CN111093648A - 治疗近视的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本文提供了用于减缓、抑制或消退近视的进展，同时使瞳孔扩大和光敏感性最小化的组合物和方法。所提供的组合物可包括毒蕈碱受体拮抗剂和缩瞳剂。

Description

治疗近视的组合物和方法

优先权申明

本申请要求在2017年7月20日提交的美国临时专利申请号第62/535,111 号的权益。前述内容的全部内容在此通过引用并入本文。

技术领域

本公开内容涉及预防、抑制、减缓或消退眼睛近视的发展。

背景技术

近视描述了折射误差，其中从远处物体进入眼睛的光聚焦在视网膜前面，导致视力模糊。该病症最通常是眼的玻璃体后房过度伸长的结果，并且增加了视网膜脱离和一些变性视网膜病症的风险。高度近视是视力损伤和失明的主要原因。近视也是全世界人口视力下降的重要原因。在美国，大约2％的人群在学校入学时是近视的，大约15％的进入高校的人群是近视的。已经观察到近视程度和患病率的种族和民族差异。例如，亚洲近视的患病率比世界其他地区更大。

青少年发病型近视通常在大约六至八岁年龄时发展，并且以每年大约 0.50D(屈光度)的速度发展至15至16岁。近视的发展在年轻时通常较快。已经提出在近视的发展中起作用的几种因素。关于近视的许多模型评估遗传影响比环境影响更大。具有两个近视父母的儿童具有更大的轴向长度，这表明与具有一个近视父母或没有近视父母的儿童相比，近视的风险更高。环境影响涉及长时间阅读或近距离工作，这与增高的近视患病率有关。较少的户外时间也与近视相关。

近视的治疗主要是利用光学装置(例如单视眼镜和隐形眼镜)或屈光手术 (例如光折射角膜切除术(PRK)和激光辅助原位角膜磨削术(LASIK))来矫正眼睛的光焦度与其长度之间的失配，这两种方法都涉及整形并由此改变角膜的光焦度。虽然这些选择恢复近视患者的敏锐的远距视力，但是它们对控制近视发展没有任何作用。在减缓近视发展方面，多焦眼镜和近视屈光误差的欠矫正被认为减少调节误差，这可以充当增加的眼睛生长的刺激。

虽然存在通过调节和调节轴长来延缓近视发展的药物，但是目前在美国还没有FDA批准用于近视治疗的药物。许多药物试剂可引起副作用，使得治疗不切实际或对于患者群体而言是不可接受的。

发明概述

本文提供了用于调整受试者的眼睛的调节和/或抑制和/或减缓受试者的眼睛的轴向伸长，同时使受试者中的副作用例如瞳孔扩张和/或光敏感性最小化的方法和组合物。在一些方面，所述组合物和方法可用于治疗，例如，受影响的眼睛中的近视。在一些方面，所述组合物和方法可用于预防、抑制、减缓或消退眼睛近视的发展。

在一方面，提供了一种组合物，该组合物包含毒蕈碱受体拮抗剂和缩瞳剂。

在一些方面，毒蕈碱受体拮抗剂可以选自非选择性毒蕈碱受体拮抗剂和选择性M3毒蕈碱受体拮抗剂。在一些方面，毒蕈碱受体拮抗剂可以是选自下组的非选择性毒蕈碱受体拮抗剂：阿托品、环喷托酯、后马托品、东莨菪碱、哌仑西平(pirenzapine)、山莨菪碱、托吡卡胺、其药学上可接受的盐及其组合的。在一些方面，毒蕈碱受体拮抗剂可以是选自下组的选择性M3毒蕈碱受体拮抗剂：达非那新、噻托溴铵、扎非那新(zamifenacin)、J104129、DAU5884、其药学上可接受的盐及其组合。

在一些方面，缩瞳药可以选自选自α-1肾上腺素能受体拮抗剂、α-2肾上腺素能受体激动剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、烟碱受体激动剂、抗精神病药、止吐药、大麻素、MAO抑制剂、EP1受体激动剂、EP4受体激动剂、FP 受体激动剂、钙通道调节剂及其组合。在一些方面，缩瞳剂选自达哌唑、莫西赛利、溴莫尼定、烟碱、阿可乐定(apraclonidin)、酚妥拉明、其药学上可接受的盐及其组合。

在一些方面，毒蕈碱受体拮抗剂以约0.001％至约2％(w/v)的浓度存在。在一些方面，缩瞳剂以约0.001％至约5％(w/v)的浓度存在。在一些方面，组合物还可包含粘度增强剂、表面活性剂、或其组合。

在一些方面，毒蕈碱受体激动剂可以是阿托品或其药学上可接受的盐；缩瞳剂可以选自溴莫尼定、布那唑嗪、莫西赛利、阿可乐定、酚妥拉明、其组合或其药学上可接受的盐。

在另一方面，提供了一种方法，包括在治疗期间向受试者的眼睛施用毒蕈碱受体拮抗剂；和缩瞳剂。

在一些方面，毒蕈碱受体拮抗剂的给药量可以足以抑制、减缓或预防眼睛近视的发展，毒蕈碱受体拮抗剂的给药量足以抑制或减缓眼睛轴长的生长，缩瞳剂的给药量足以维持直径小于约7.5mm的瞳孔扩张，或其组合。在一些方面，毒蕈碱受体拮抗剂和缩瞳剂可以同时施用或依次施用。

在一些方面，治疗期可以是约1天至约60个月。在一些方面，毒蕈碱受体拮抗剂、缩瞳剂或其组合可以在治疗期间每天给药1-6次。

在一些方面，该方法可以进一步包括在治疗期的至少一部分期间用眼部装置治疗眼睛。在一些方面，眼部装置可以是透镜。在一些方面，该方法可以进一步包括在治疗期期间用矫正透镜矫正眼睛的视力。

在另一方面，提供了治疗近视的方法，包括在治疗期期间向受试者的眼睛施用毒蕈碱受体拮抗剂；和缩瞳剂。

本文所述的方法和组合物提供了若干优点。首先，在一些方面，本文所述的方法和组合物可以抑制或减缓眼睛近视的发展。

第二，在一些方面，本文所述的方法和组合物可以预防处于风险中的受试者的近视，所述处于风险中的受试者例如被鉴定为具有近视发展的遗传因素的受试者。

第三，在一些方面，本文所述的方法和组合物可以减少、减缓或抑制眼睛中的轴向伸长。

第四，在一些方面，本文所述的方法和组合物可以在接受近视的治疗或预防性治疗的眼睛中减少瞳孔扩大或其他副作用症状。

第五，在一些方面，本文所述的方法和组合物可以调整眼睛的调节。

除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本文描述了用于本发明的方法和材料；也可使用本领域已知的其它合适的方法和材料。材料、方法和实施例仅是说明性的，而不是限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献均通过引用整体并入本文。在冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。

本发明的其它特征和优点将从以下详细描述和权利要求中显而易见。

发明详述

睫状肌仅接收来自从睫状神经节产生的短睫状神经的副交感神经纤维。毒蕈碱受体的副交感神经激活引起睫状肌收缩，收缩的作用是减小睫状肌的环的直径。在人眼中，睫状肌通过被称为小带的悬挂悬韧带而控制晶状体的形状。小带纤维松弛，并且透镜变得更加球形，增加了其折射光的能力以用于近视力。与大多数平滑肌一样，睫状肌具有双重神经支配，接受交感神经和副交感神经纤维。在睫状肌中，调节所需的收缩是在副交感神经或胆碱能控制下。毒蕈碱受体存在于睫状肌中，其中M3是主要亚型，M1是次要亚型。人睫状体中约三分之二的毒蕈碱受体是M3亚型。较低水平的M2和M4受体 (5％至10％)也存在于这些组织中。在睫状肌和瞳孔肌中检测到M1受体(7％)。已在瞳孔肌肉中检测到M5受体(5％)。因此，毒蕈碱拮抗剂，例如阿托品和哌仑西平，已经用于收缩睫状肌和治疗近视。毒蕈碱拮抗剂也被建议用于调节儿童眼睛的轴向生长。

然而，药物制剂可引起眼部副作用。在人眼中，存在瞳孔扩张肌(在虹膜中径向延伸的平滑肌，当被刺激时，其收缩以加宽瞳孔，从而允许更多的光穿过眼睛)和瞳孔括约肌(在虹膜中圆形延伸的平滑肌，当被刺激时，其收缩以使瞳孔变窄，从而允许更少的光穿过眼睛)。瞳孔扩张肌受交感神经系统的神经支配，交感神经系统通过释放作用于α受体的去甲肾上腺素而起作用。瞳孔括约肌主要受副交感神经系统的支配。M3、M1和M5受体是存在于瞳孔括约肌中的毒蕈碱受体的主要亚型。因此，用于近视治疗的一些毒蕈碱拮抗剂也影响瞳孔括约肌和瞳孔扩张肌的功能，引起瞳孔扩张。瞳孔扩张的受试者可能经历眩光和/或潜在的对视网膜的光毒性的不良副作用。

已经研究了毒蕈碱受体拮抗剂(即阿托品和哌仑西平)、多巴胺激动剂(即阿扑吗啡、溴隐亭、喹吡罗和左旋多巴)和腺苷激动剂(即7-甲基黄嘌呤)用于近视患者。在“不同浓度的阿托品对近视儿童的近视控制的效果”(ShihY F等人， Journal of OcularPharmacology and Therapeutics)中，已经报道0.5％阿托品溶液有效减缓近视发展。Shih等人的结果总结在表1中。

表1

然而，由于瞳孔扩大的缺点，患者通常经历影响他们的日常活动的畏光。由于这些副作用，使用阿托品溶液的顺应性差，治疗脱落率高。

认识到需要不太严重的睫状肌麻痹和瞳孔扩张，还研究了使用低浓度(例如0.05％和0.01％)阿托品滴眼液(美国专利申请公开第20070254914号；美国专利申请公开第20160067238号；WO2012161655A1)。尽管在低浓度阿托品溶液处理中观察到较小的畏光比率，但是其仍然显著高于对照组。据报道，在使用0.05％阿托品溶液的治疗组中，瞳孔扩张直径为5.52mm，显著高于报道2.93mm瞳孔直径的对照组。低浓度阿托品组中的畏光比率仍然高，报道为约66.67％，这可能导致治疗的不良依从性。

为了限制瞳孔和睫状肌的毒蕈碱受体的活性，同时更选择性地阻断特定受体亚型，以治疗近视发展，本公开提出了一种治疗近视同时对眼睛引起最小副作用的新型药物组合物。

本发明提供了包含毒蕈碱受体拮抗剂和缩瞳剂的组合物。不希望受理论的束缚，认为毒蕈碱受体拮抗剂通过作用于毒蕈碱受体引起睫状肌的纵向纤维收缩。可用于实施本发明的化合物是任何毒蕈碱拮抗剂。如本文所用，术语“毒蕈碱拮抗剂”是指在自主神经有效连接处产生净抗交感神经反应的任何化合物。阻断副交感神经系统的副交感神经阻滞剂是毒蕈碱拮抗剂，刺激副交感神经系统的副交感神经模拟剂是毒蕈碱激动剂。如果被毒蕈碱激动剂如乙酰胆碱激活，则认为神经有效连接是胆碱能的。

虹膜具有两组肌肉：引起虹膜收缩并由副交感神经系统如毒蕈碱受体提供的瞳孔括约肌，和引起虹膜扩张并由交感神经系统如肾上腺素能受体提供的瞳孔扩张肌。不希望受理论的束缚，据信在本文所述的近视治疗中，当使用毒蕈碱受体拮抗剂调节睫状肌以实现正常调节并调节轴长时，毒蕈碱受体拮抗剂通常松弛瞳孔括约肌以引起瞳孔扩张。不希望受理论的束缚，据信，在一些实施方案中，不抵消毒蕈碱活性的缩瞳剂应当减少瞳孔扩张的副作用。例如，在一些实施方案中，作为缩瞳剂的α受体拮抗剂可以松弛瞳孔扩张肌以减小瞳孔大小。在一些实施方案中，α受体拮抗剂可通过不同的机制和/或不同的信号传导途径起作用，因此认为α受体拮抗剂可不干扰毒蕈碱受体拮抗剂对瞳孔括约肌的作用和/或轴向延长的减少。因此，不希望受理论的束缚，据信在一些实施方案中，缩瞳剂可以限制可能由毒蕈碱受体拮抗剂引起的瞳孔扩张和光敏感性，而不干扰毒蕈碱受体拮抗剂对减缓近视发展的作用。

如本文所用，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。

术语“包括”及其变体在这些术语出现在说明书和权利要求书中时不具有限制性含义。

本文所用的术语“治疗”是指在受试者中延迟疾病或其症状的发作、预防、抑制、减轻疾病或其症状的作用或使疾病或其症状消退。

如本文所用，术语“治疗有效量”和“有效量”是指本文所述的组合物或治疗的量或浓度，其用于在其施用的上下文中有效引起预期效果或生理结果的一段时间(包括急性或慢性施用和周期性或连续施用)。例如，毒蕈碱受体拮抗剂的治疗有效量是足以抑制、减缓或防止眼睛近视发展的量。作为另一个实例，毒蕈碱受体拮抗剂的治疗有效量是足以抑制或减缓眼轴长度生长的量。作为另一个实例，缩瞳剂的治疗有效量是足以维持瞳孔扩张例如直径小于大约8 mm、小于大约7.9mm、小于大约7.8mm、小于大约7.7mm、小于大约7.6mm、小于大约7.5mm、小于大约7.4mm、小于大约7.3mm、小于大约7.25mm、小于大约7.2mm、小于大约7.1mm、小于大约7mm、小于大约6.75mm或小于大约6.5mm的量。

术语“受试者”在整个说明书中用于描述动物、人或非人，向其提供根据本公开的方法的治疗。本公开内容预期人类和兽医应用。该术语包括但不限于鸟类、爬行动物、两栖动物和哺乳动物，例如人、其它灵长类动物、猪、啮齿类动物，例如小鼠和大鼠、兔、豚鼠、仓鼠、马、牛、猫、狗、绵羊、鸡和山羊。在一些实施方案中，所述受试者是人、鸡或小鼠。在一些方面，所述受试者是人。儿童和成人受试者都包括在内。例如，在本文所述的任何方法中，受试者可以是至少6个月大(例如，6个月或更大、12个月或更大、 18个月或更大、2岁或更大、4岁或更大、6岁或更大、10岁或更大、13岁或更大、16岁或更大、18岁或更大、21岁或更大、25岁或更大、30岁或更大、35岁或更大、40岁或更大、45岁或更大、50岁或更大、60岁或更大、65岁或更大、70岁或更大、75岁或更大、80岁或更大、85岁或更大、90岁或更大、或2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、15、16、18、20、 21、24、25、27、28、30、33、35、37、39、40、42、44、45、48、50、52、 55、60、65、70、75、80、85、90、97、90、95、97、98、96、102、103或 100岁)。

除了已经诊断患有近视的个体之外，认为处于发展近视的风险的个体可以从本公开受益，例如，因为预防性治疗可以在有病症的任何证据和/或诊断之前开始。“处于风险中”的个体包括例如具有与近视发展相关的遗传或环境因素的个体，例如具有至少一个近视亲本的个体、在户外花费有限时间的个体、具有更长轴长的个体等。类似地，处于近视的非常早期阶段的个体可以受益于预防性治疗。

熟练的技术人员将理解，患者可以例如由医学专业人员，例如医师或护士(或兽医，视诊断患者而定)，使用本领域已知的任何方法，例如通过评估患者的病史、进行诊断测试和/或通过采用成像技术，诊断为患有本文所述的病症(例如近视)或处于所述病症的风险中。在本领域中已知各种方法来确定近视和/或测量轴向长度。

熟练的技术人员还将理解，治疗不需要由诊断患者的相同个体(或为患者开治疗处方的相同个体)向患者施用。治疗可以例如通过诊断和/或开处方个体和/或任何其他个体(包括患者她/他自己(例如，其中患者能够自我施用))来施用(和/或施用可以被监督)。

本文还提供了包含毒蕈碱受体拮抗剂和缩瞳剂的药物组合物。配制药物组合物以与其预期的给药途径相容。给药途径的实例包括眼部施用，例如局部眼部施用、可注射施用、眼部植入物施用，或与眼部医疗装置诸如晶状体组合。本文所用的术语“药学上可接受的载体“”包括与药物施用相容的溶剂、分散介质、等渗剂和吸收延迟剂等。补充的活性化合物也可以掺入组合物中。

本文所述的组合物和方法包括毒蕈碱受体拮抗剂。毒蕈碱受体拮抗剂是副交感神经溶解剂，阻断副交感神经系统。这些拮抗剂对毒蕈碱受体具有较高的亲和力，但它们也以较低的亲和力结合其它受体亚型。毒蕈碱受体激动剂的组合也可用于本文所述组合物和方法的一些方面。毒蕈碱受体激动剂的药学上可接受的盐也可用于本文所述的组合物和方法的一些方面。用于本文公开的组合物和方法的一些方面的毒蕈碱受体拮抗剂的非限制性实例包括4-DAMP、阿比妥、阿地溴铵、AFDX-384、阿米替林、阿莫沙平、阿克他明、阿托品、苯扎托品、苯偶酰胆碱氮芥、苯吡氯铵、冰片、溴苯那敏、氰托替平、环戊酯、达非那新、地非索罗定、desfesoterodine、dexetimide、双环维林、茶苯海明、硫酸双苯美坦、苯海拉明、依美溴铵、乙苯托品、fesotrodine、黄酮酸酯、格隆溴铵、六环铵、喜巴辛、后巴辛、后马托品、东莨菪碱、莨菪碱、咪达那新、丙咪嗪、茚达特罗/格隆溴铵、异丙托溴铵、甲胺、安息香酸盐、甲胺太林、甲氧乙胺、甲托品、甲溴铵、八托品溴甲烷、奥氮平、吗啉代林、奥替溴铵、奥昔布宁、氧代苯溴铵、PD-102807、PD-0298029、戊噻吩酸盐、溴哌喷酯、哌啶醇盐、哌仑西平、poldine、溴化普氯芬尼、丙环定，溴丙胺太林、丙酰马嗪、索非那新、替仑西平、替莫碘铵、噻托溴铵、托特罗定、三苯尼基、曲替曲胺、托品酰胺、芜地溴铵、维克利定、扎非那新等，和/或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。。

在一些方面，毒蕈碱拮抗剂包括但不限于阿托品、环喷托酯、后马托品、东莨菪碱、哌仑西平、山莨菪碱、托吡卡胺和/或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。

一些毒蕈碱受体拮抗剂的性质总结见表2：

表2

在一些方面，毒蕈碱受体拮抗剂可以包括M3受体选择性拮抗剂、M3受体选择性拮抗剂的组合、或M3受体选择性拮抗剂与一种或多种其它毒蕈碱受体拮抗剂(例如非选择性毒蕈碱受体拮抗剂)的组合。M3受体选择性拮抗剂的非限制性实例包括达非那新、噻托溴铵、扎非那新、J104129((2R)-N-[1-(4- 甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺)、DAU5884(8-甲基-8-氮杂双环-3-内[3.2.1]辛-3-基-1，4-二氢-2-氧代-3(2H)-喹唑啉羧酸酯)等，和/ 或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。

一些M3受体选择性拮抗剂的性质总结于表3中：

表3

本文所述的组合物和方法还包括起毒蕈碱拮抗剂作用的毒蕈碱受体拮抗剂的类似物。可以使用本领域已知的方法容易地测试这些类似物减缓近视发展的能力。

本文所述的组合物和方法包括缩瞳剂。缩瞳剂是可以收缩瞳孔扩张肌的化合物或组合物。在一些方面，缩瞳剂是不抵消毒蕈碱受体拮抗剂的毒蕈碱活性的缩瞳剂。在一些方面，缩瞳剂不是毒蕈碱激动剂。在一些方面，缩瞳剂不干扰毒蕈碱拮抗剂的活性。在一些方面，缩瞳剂不是胆碱酯酶抑制剂，其可能干扰毒蕈碱拮抗剂的活性。可用于本文所述的方法和组合物中的示例性缩瞳剂包括但不限于α-1受体拮抗剂、α-2受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、烟碱受体激动剂、腺苷受体拮抗剂、抗精神病药、止吐药、大麻素、单胺氧化酶(MAO)抑制剂、EP1受体激动剂、EP4受体激动剂和FP受体激动剂，和/或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。

α-1受体拮抗剂的非限制性实例包括酚苄明、酚妥拉明、妥拉唑林、曲唑酮、阿夫唑嗪、达哌唑、莫西赛利、多沙唑嗪、哌唑嗪、坦洛新、布尼唑嗪、特拉唑嗪、曲马唑嗪、西洛多辛、阿替哌唑、依达唑嗪、米氮平、育亨宾、卡维地洛、拉贝洛尔、乌拉地尔、阿巴芬喹、阿地莫洛尔、阿吗灵、阿莫洛尔、阿罗洛尔、替诺林、替泊硫唑嗪、苄沙噻、丁咯地尔、布那唑嗪、卡维地洛、CI-926、棒炔诺、DL-017、南天竹碱、eugenodilol、芬司必利、GYKI-43、 GYL-16084、吲哚酮、酮色林、L-765314、美哌齐、莫那非、莫那匹尔、萘哌地尔、南天宁碱、奈达唑嗪、尼麦角林、尼古地平、哌仑西林、phendioxan、哌罗沙林、喹唑嗪、利坦色林、RS-97078、SGB-1534、SL-890591、spiperone、他利克索、替巴洛新、硫大唑嗪、替喷唑嗪、托拉唑嗪、异吡多辛、唑来汀等，和/或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。

α-2受体激动剂的非限制性实例包括阿可乐定、溴莫尼定、可乐定、米伐折醇、萘甲唑啉、羟甲唑啉、四氢唑啉、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、二甲拉嗪、替扎尼定、美托咪定、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、莫索尼定、利美尼定、法多拉定、右旋美托咪定、阿米曲茨、大麻曲酮、地托咪定、双氢麦角胺、地匹福林、多巴胺、麻黄碱、麦角胺、依普喹、依替福林、去甲肾上腺素、6-氟去甲肾上腺素、左去甲肾上腺素、洛非西定、萘甲唑啉、 4-NEMD、(R)-3-硝基联苯、去甲肾上腺素、苯丙醇胺、哌罗哌汀、伪麻黄碱、利美定、罗米非定、培他索、四氢唑啉、托洛尼定、赛洛唑啉等，和/或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。

β-肾上腺素能受体拮抗剂的非限制性实例包括醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、异丙肾上腺素、左布诺洛尔、美托洛尔、喷布洛尔、纳多洛尔、萘必洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、索他洛尔等，和/或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。

烟碱受体激动剂的非限制性实例包括烟碱、伐仑克林、加兰他敏、地巴替定、洛贝林、十甲铵、胞嘧啶、硝苯啶、二甲基苯基哌嗪

等，和/或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。

腺苷受体拮抗剂的非限制性实例包括7-甲基黄嘌呤、咖啡因、茶碱、可可碱等，和/或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。

抗精神病药的非限制性实例包括维思通、氟哌啶醇、氯丙嗪、奥氮平、喹硫平、米氮平、氯丙嗪、丙氯拉嗪、阿立必利、甲氧氯普胺、咪达唑仑、劳拉西泮等，和/或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。

止吐剂的非限制性实例包括昂丹司琼、氟哌利多、氟哌利多、甲氧氯普胺、多拉司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼、多潘立酮、阿瑞吡坦、卡泊匹坦、洛阿匹坦、赛克力烯、苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、美克洛嗪、异丙嗪、羟嗪等，和/或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。

大麻素的非限制性实例包括大麻、dronebinol、大麻隆、sativex等，和/ 或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。

单胺氧化酶(MAO)抑制剂的非限制性实例包括司来吉兰、贝氟沙通、吗氯贝胺、异卡波肼、烟拉米特、苯乙嗪、肼苯哒嗪、乙基苯丙胺、二苯米伦、吡吲哚、托洛沙酮、雷沙吉兰、利奈唑胺、亚甲蓝等，和/或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。

EP1受体激动剂、EP4受体激动剂和FP受体激动剂的非限制性实例包括 PGE2、PGE1、PGF2α、PGD2、PGE2、PGI2、TXA2、氯前列醇、flupostenol、拉坦前列素、他氟前列素、恩前列素、硫前列酮、U46619、卡巴环素和伊洛前列素、ONO-D1-OO4、1-羟基-PGE1、rivenprost(ONO-4819)、OOG-308、 ONO-AE1-329、AGN205203、ONO-4819、CP-734432、AE1-329、SC-19220、 SC-51089、EP4RAG等，和/或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。

可用于本文所述组合物和方法的其它缩瞳剂的非限制性实例包括喜树碱和衍生物(癌症药物)、离子霉素(Ca²⁺通道调节剂)、毒胡萝卜素(Ca²⁺通道调节剂)、利血平(去甲肾上腺素耗竭剂)等，和/或前述化合物中任一种的药学上可接受的盐。

在此描述的组合物和方法也包括作为缩瞳剂起作用的缩瞳剂的类似物。当与毒蕈碱受体拮抗剂组合用于本文所述的组合物和方法中时，可以使用本领域已知的方法容易地测试此类类似物防止或抑制过度瞳孔扩张的能力。

本文所述的毒蕈碱激动剂或缩瞳剂可以本身或以药学可接受的盐的形式施用。当用于制剂时，所述盐应是药理学和药学上可接受的，但非药学上可接受的盐可以方便地用于制备活性游离化合物或其药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是保留母体化合物的活性并且与母体化合物相比不会对其所施用的受试者和在其所施用的上下文中赋予任何另外的有害或不利影响的任何盐。酸性官能团的药学上可接受的盐可衍生自有机或无机碱。所述盐可以包含单价或多价离子。特别感兴趣的是无机离子，锂、钠、钾、钙和镁。有机盐可以用胺，特别是铵盐如单-、二-和三烷基胺或乙醇胺制备。盐也可与咖啡因、氨丁三醇和类似分子形成。盐酸或一些其它药学上可接受的酸可以与包括碱性基团如胺或吡啶环的化合物形成盐。术语“药学上可接受的盐”还意在包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上发现的特定取代基部分。当用于本文所述组合物和方法的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可通过使中性形式的这类化合物与足量的所需碱在纯溶剂或合适的惰性溶剂中接触而获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当用于本文所述组合物和方法的化合物含有相对碱性的官能团时，可通过使中性形式的这类化合物与足量的所需酸在纯溶剂或合适的惰性溶剂中接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸的盐，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见，例如Berge等，“Pharmaceutical Salts”，Journalof Pharmaceutical Science，1977，66：1-19)，其通过引用并入本文。在一些方面，可用于本文所述的组合物和方法的化合物可含有碱性和酸性官能团两者，其允许化合物转化为碱加成盐或酸加成盐。

本文所述的许多化合物在本领域中是已知的，并且已知在常规使用条件下是安全的。因此，在一些方面，本发明的治疗可以通过基本上常规的方式施用，与已知的眼睛治疗相一致，同时避免刺激、不常见应用程序需求的不适。

本文所述的组合物含有毒蕈碱受体拮抗剂和/或缩瞳剂，并且在一些方面，可以配制为眼科组合物或制剂。在本文所述方法的一些方面，毒蕈碱受体拮抗剂和缩瞳剂可以以分开的制剂提供。用于本文所述的组合物和方法的制剂可以包括其中本文所述的组合物和/或化合物可以递送至眼睛的任何制剂。在一些方面，本发明的毒蕈碱激动剂和/或缩瞳剂以局部制剂的形式施用于眼睛。局部制剂是指适于施用于眼睛表面的制剂。

在本文所述的局部制剂的一些方面，制剂的治疗性化合物可接触眼睛表面并渗透到眼睛的更深组织中。在一些方面，局部制剂具有液体载体并且可以是水溶液或悬浮液或乳液。在一些方面，局部制剂可以包括溶液、悬浮液、乳液、凝胶或持续释放制剂，包括例如植入物或眼部装置如晶状体。在一些方面，本文所述的毒蕈碱剂和/或缩瞳剂可以以制剂提供，所述制剂增强所述组合物对神经有效连接的活性的持续时间。因此，这样的制剂可以包括本文所述的任何毒蕈碱拮抗剂或缩瞳剂。

本发明的化合物可以以药学上可接受的眼用制剂的形式应用。在一些方面，药学上可接受的眼用制剂可以产生医学上期望的治疗效果，而同时不会引起临床上显著的副作用。临床上显著的副作用是指制剂不可接受的副作用，包括医学或美容上不可接受的作用。不可接受的副作用的实例包括眼睛发红或发炎、远距视力受损、眼内压升高、眉痛、瞳孔过度扩张、不可接受的光敏感性等。在一些实施例中，直径大于7.5mm的示例性瞳孔扩张被认为是过度的。

本发明的化合物可以以治疗有效量施用。如上所述，在一些方面，治疗有效量包括以最小瞳孔扩张减缓近视发展的量。化合物通常以占整个制剂的约0.001wt％至约5wt％的浓度加入到本发明的眼用制剂中。

在一些方面，毒蕈碱受体拮抗剂以按所述组合物或制剂的重量计约 0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1.5％、约0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、约0.001％至约0.2％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.005％、约0.01％至约0.05％、约0.01％至约0.1％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约1％、约0.001％、约0.002％、约0.005％、约0.01％、约0.05％、约0.1％、约1.5％、约1.1％、约1％、约1.5％、约1％或约8％的浓度存在于本文所述组合物或制剂中。

在一些方面，缩瞳剂以按组合物的重量计约0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1.5％、约 0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、约0.001％至约0.2％、约0.001％至约 0.1％、约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.005％、约0.01％至约0.05％、约0.01％至约0.1％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约 1％、约0.1％至约0.001％、约0.002％、约0.005％、约0.01％、约0.05％、约 0.1％、约1.5％、约1.1％、约1％、约1.5％、约1％、约8％、约1％、约8％或约4％的浓度存在于本文所述的组合物或制剂中。

在一些方面，本发明的化合物优选局部施用，并以医学上可接受的、基本上无菌的、无刺激性的眼用制剂递送。眼用制剂可以含有药学上可接受浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、粘度调节剂、渗透剂和递送增强剂。可以使用的示例性非限制性盐包括氯化钠、硫酸锌和氯化钾。可使用的示例性非限制性缓冲剂包括硼酸和柠檬酸。可使用的示例性非限制性防腐剂包括苯扎氯铵和依地酸二钠。可以使用的示例性非限制性粘度调节剂包括甲基纤维素、甘油和聚乙二醇。可以使用的示例性非限制性渗透剂包括甘露醇和山梨醇。促进本发明治疗化合物递送到房水中的示例性非限制性递送增强剂包括增加角膜渗透性的物质，例如表面活性剂、润湿剂、脂质体、DMSO等。

润湿剂是通过温和地破坏角膜外表面而促进角膜渗透的物质。在一些方面，润湿剂是苯扎氯铵。润湿剂的其它非限制性实例包括脱水山梨糖醇酯和聚氧乙烯醚。应当理解，尽管已经定义了具体的配方，但是许多变化是可能的。在优选的形式中，用于眼睛的眼用制剂对眼睛无刺激性和不损伤，并且有效提供所需的结果。

在一些方面，制剂可以在液体载体中施用。在一些方面，载体是水性载体。在一些方面，药物的速溶形式可以以粉末形式施用或从各种类型的涂药器擦入眼中。可以使用喷雾、滴眼剂和其它施用方法。

在一些方面，制剂作为无菌溶液包装在滴瓶中，如在眼用制剂中的标准。也可使用其它容器，包括洗眼杯。在一些方面，制剂可以与使用制剂治疗近视的说明书一起包装，在一些方面，指导使用制剂向每只眼睛施用1至2滴溶液。

在一些方面，组合物可以以药学上可接受的眼用制剂施用，例如通过将制剂以无刺激性的无菌溶液或悬浮液施用于眼部来局部施用。在这方面，制剂优选在与眼睛相容的pH下。在一些方面，可以选择毒蕈碱拮抗剂以作用于睫状肌的M受体，而通过缩瞳剂减轻的副作用最小。

剂量水平将根据待治疗的个体、病症的进展和所用的具体药物而极大地变化。本领域普通技术人员，例如健康护理提供者，可以确定适当的剂量而无需过多的实验并根据本领域的标准程序。可用于本文所述方法的一些实施方案中的示例性剂量包括每次施用1-2滴。在一些实施方式中，液滴尺寸的范围为约30μL至约80μL。在一些实施方式中，示例性的剂量范围为每次施用约30μL至约480μL。在本文所述方法的一些方面中有用的示例性剂量方案包括每天1次施用、每天两次施用、每天三次施用、每天四次施用、每天五次施用、每隔一天一次施用、每周两次施用或每周三次施用。

在一些实施方案中，本文所述的组合物(例如，具有约0.001％至约2％(w/v) 毒蕈碱受体拮抗剂浓度和/或具有约0.001％至约5％(w/v)缩瞳剂浓度的组合物)可以以每次施用约1μL至约480μL的量的施用方式施用。在一些实施方式中，每次施用的施用量可为约10μL至约40μL、约20μL至约300μL、约20μL至约250μL、约20μL至约200μL、约20μL至约150μL、约20μL 至约100μL、约25μL至约90μL、约25μL至约85μL、约30μL至约80μL、约25μL至约50μL、约25μL至约45μL、约25μL至约40μL、约30μL至约40μL、约55μL至约90μL、约60μL至约85μL或约60μL至约80μL。

在一些实施方案中，本文所述的组合物(例如，包括毒蕈碱受体拮抗剂、缩瞳剂或其组合的组合物)可以在治疗期间施用。在一些方面，示例性治疗期包括1天、至多约5天、至多约10天、至多约30天、至多约1周、至多约2 周、至多约3周、至多约4周、至多约5周、至多约1个月、至多约2个月、至多约3个月、至多约4个月、至多约5个月、至多约6个月、至多约7个月、至多约8个月、至多约9个月、至多约10个月、至多约11个月、至多约1年、至多约2年、至多约3年、至多约4年、至多约5年或至多约10年、约1天至约10年、约1个月至约10年、约2个月至约10年、约3个月至约 10年、约4个月至约10年、约5个月至约10年、约6个月至约9年、约6 年至约6年、约6年至约6年，约6个月至约5年、约1天至约60个月、约 6个月至约4年、约6个月至约3年、约6个月至约2年、约6个月至约1 年等。在本文所述方法的一些方面，治疗方案可根据受试者的需要周期性地停止和重新开始。

在一些方面，本文所述的组合物(例如，包含毒蕈碱受体拮抗剂、缩瞳剂或其组合的组合物)可以在治疗期间每天施用1至6次、每天1至5次、每天 1至4次、每天1至3次或每天1至2次。在一些实施方案中，本文所述的组合物(例如，包括毒蕈碱受体拮抗剂、缩瞳剂或其组合的组合物)可以在受试者睡眠期之前例如2小时、1小时、45分钟、30分钟、15分钟、10分钟或5 分钟内施用于受试者。

本文提供了用于抑制和/或减缓受试者眼睛的轴向伸长，同时使受试者的副作用诸如例如瞳孔扩张和/或光敏感性最小化的方法。在一些方面，所述方法可用于治疗例如受影响的眼睛的近视。在一些方面，所述组合物和方法可用于预防、抑制、减缓或消退眼睛中近视的进展，同时使副作用诸如受试者中的瞳孔扩张和/或光敏感性最小化。示例性方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的任何组合物，所述组合物包含毒蕈碱受体拮抗剂和缩瞳剂。其它示例性方法包括向受试者施用治疗有效量的毒蕈碱受体拮抗剂和缩瞳剂中的每一种。在本文所述方法的一些方面，毒蕈碱受体拮抗剂和缩瞳剂可以同时给药。在本文所述方法的一些方面，毒蕈碱受体拮抗剂和缩瞳剂可以随后给药。在本文所述方法的一些方面，毒蕈碱受体拮抗剂可以在施用缩瞳剂之前施用。在本文所述方法的一些方面，毒蕈碱受体拮抗剂可以在缩瞳剂之后给药。在本文所述方法的各个方面，所述方法可以治疗受试者的疾病。

在本文所述的任何方法的一些方面，受试者在至少一只眼睛中具有近视或处于发展近视的风险中。例如，在一些方面，本文所述的方法还可用于治疗近视。作为另一个例子，在一些方面，本文所述的方法也可以用于预防性治疗近视。如本文所用，治疗包括“预防性治疗”，其意指降低处于发展疾病 (例如近视)风险的受试者的疾病(例如近视)的体征或症状的发生率或预防疾病(例如近视)的体征或症状(或降低疾病(例如近视)的风险)。本文所述的方法特别适用于没有使用毒蕈碱激动剂或缩瞳剂进行眼科治疗的适应症的个体。在本文所述方法的一些方面，毒蕈碱受体拮抗剂以足以抑制、减缓或预防眼睛近视发展的量施用。在本文所述方法的一些方面，毒蕈碱受体拮抗剂以足以抑制或减缓眼轴长度生长的量给药。在本文所述方法的一些方面，缩瞳剂以足以维持瞳孔扩张例如直径小于约8mm、小于约7.9mm、小于约7.8mm、小于约7.7mm、小于约7.6mm、小于约7.5mm、小于约7.4mm、小于约7.3mm、小于约7.25mm、小于约7.2mm、小于约7.1mm、小于约7mm、小于约6.8mm、小于约6.75mm、小于约6.5mm、小于约6.4mm、小于约6.3mm、小于约6.25mm、小于约6.2mm、小于约6.1mm或小于约6mm的量施用。

在一些方面，本文描述的方法可以包括在治疗期期间用眼部装置治疗眼睛。在一些方面，眼部装置可以是透镜，例如接触透镜、植入透镜或与外部装置例如眼镜相关的透镜。在一些方面，眼部装置可以是矫正透镜。在一些方面，隐形眼镜或可植入镜片可含有或用本文所述的任何组合物处理以提供组合物的施用途径。

在本文所述的方法的一些方面，受试者眼睛中的副交感/胆碱能/睫状体收缩被降低，以便允许近视眼的正常调节。不希望受理论的束缚，据信睫状肌在副交感神经支配下的这种作用提供了小带收缩，这可以允许晶状体呈现不太球形的形状。

在一些方面，方法可包括对近视受试者施用有效量的毒蕈碱拮抗剂与缩瞳剂的组合。选择毒蕈碱拮抗剂与缩瞳剂的组合可以减缓近视的发展并使对瞳孔肌肉的影响最小化以减少潜在的副作用。

本文所述的组合物可以包括另外的治疗剂。本文所述的方法还可以包括施用另外的治疗剂。术语“治疗剂”是指涉及向受试者施用治疗剂的治疗性治疗，所述治疗剂已知可用于治疗疾病例如近视，或已知可用于向一种或多种眼病、不适或症状提供治疗益处，无论是否与特定眼病相关。在一些方面，治疗剂可以增加受试者眼睛的舒适度。例如，治疗剂可以包括已知缓解受试者的干眼的物质。

治疗剂的非限制性实例包括抗生素、类固醇、人工泪液、降低眼内压(IOP) 剂、免疫抑制剂、干眼治疗剂等。

本文还提供了试剂盒，其包括具有毒蕈碱受体拮抗剂的组合物或制剂，和具有缩瞳剂的组合物或制剂。在一些情况下，试剂盒可以包括用于进行本文所述的任何方法的说明书。在一些方面，试剂盒可以包括至少一剂本文所述的任何药物组合物。本文所述的试剂盒不受此限制；其它变化对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。

实施方案：

实施方案1.组合物，其包含：

毒蕈碱受体拮抗剂；和

缩瞳剂。

实施方案2.实施方案1的组合物，其中所述毒蕈碱受体拮抗剂选自非选择性毒蕈碱受体拮抗剂和选择性M3毒蕈碱受体拮抗剂。

实施方案3.实施方案1或2中的任一项的组合物，其中毒蕈碱受体拮抗剂是选自下组的非选择性毒蕈碱受体拮抗剂：阿托品、环喷托酯、后马托品、东莨菪碱、哌仑西平、山莨菪碱、托吡卡胺、其药学上可接受的盐及其组合。

实施方案4.实施方案1或2中的任一项所述的组合物，其中毒蕈碱受体拮抗剂是选自下组的选择性M3毒蕈碱受体拮抗剂：达非那新、噻托溴铵、扎米芬新、J104129、DAU5884、其药学上可接受的盐及其组合。

实施方案5.实施方案1-4中的任一项所述的组合物，其中缩瞳剂选自_α-1 肾上腺素能受体拮抗剂、α-2肾上腺素能受体激动剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、烟碱受体激动剂、抗精神病药、止吐药、大麻素、MAO抑制剂、EP1受体激动剂、EP4受体激动剂、FP受体激动剂、钙通道调节剂及其组合。

实施方案6.实施方案1-5中的任一项所述的组合物，其中缩瞳剂是_α-1 肾上腺素能受体拮抗剂。

实施方案7.实施方案1-5中的任一项所述的组合物，其中缩瞳剂选自达哌唑、莫西赛利、溴莫尼定、烟碱、阿可乐定、酚妥拉明、其药学上可接受的盐及其组合。

实施方案8.实施方案1-7中的任一项所述的组合物，其中毒蕈碱受体拮抗剂以约0.001％至约2％(w/v)的浓度存在。

实施方案9.实施方案1-8中的任一项所述的组合物，其中缩瞳剂以约 0.001％至约5％(w/v)的浓度存在。

实施方案10.实施方案1-9中的任一项所述的组合物，其还包含粘度增强剂。

实施方案11.实施方案10的组合物，其中所述粘度增强剂选自羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其组合。

实施方案12.实施方案1-11中的任一项所述的组合物，其还包含表面活性剂。

实施方案13.实施方案12的组合物，其中表面活性剂选自阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂及其组合。

实施方案14.实施方案13的组合物，其中阴离子表面活性剂选自γ环糊精、磺丁基醚β-环糊精、月桂基硫酸钠、及其组合。

实施方案15.实施方案13的组合物，其中非离子表面活性剂选自泊洛沙姆、聚山梨酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基、环糊精衍生物及其组合。

实施方案16.实施方案12的组合物，其中表面活性剂选自磺丁基醚β- 环糊精、硬脂酸聚烃氧40酯、2-羟丙基β-环糊精及其组合。

实施方案17.实施方案1-16中的任一项所述的组合物，其中：

所述毒蕈碱受体激动剂是阿托品或其药学上可接受的盐；和

缩瞳剂是溴莫尼定或其药学上可接受的盐。

实施方案18.实施方案1-16中的任一项所述的组合物，其中：

所述毒蕈碱受体激动剂是阿托品或其药学上可接受的盐；和

缩瞳剂为布那唑嗪或其药学上可接受的盐。

实施方案19.实施方案1-16中的任一项所述的组合物，其中：

所述毒蕈碱受体激动剂是阿托品或其药学上可接受的盐；和

缩瞳剂是莫西赛利或其药学上可接受的盐。

实施方案20.实施方案1-16中的任一项所述的组合物，其中：

所述毒蕈碱受体激动剂是阿托品或其药学上可接受的盐；和

缩瞳剂为阿普可尼定或其药学上可接受的盐。

实施方案21.实施方案1-16中的任一项所述的组合物，其中：

所述毒蕈碱受体激动剂是阿托品或其药学上可接受的盐；以及

缩瞳剂为酚妥拉明或其药学上可接受的盐。

实施方案22.实施方案1-21中的任一项所述的组合物，其中所述组合物为眼科组合物。

实施方案23。一种方法，包括在治疗期间向受试者的眼睛施用：

毒蕈碱受体拮抗剂；以及

缩瞳剂。

实施方案24。如实施方案23所述的方法，其中所述受试者的眼睛是近视的或处于发展近视的风险中。

实施方案25.实施方案23或24中的任一项所述的方法，其中以足以抑制、减缓或预防眼睛近视的发展、调节眼睛的调节或其组合的量给予毒蕈碱受体拮抗剂。

实施方案26.实施方案23-25中的任一项所述的方法，其中给予足以抑制或减缓眼轴长度生长、调节眼的调节或其组合的量的毒蕈碱受体拮抗剂。

实施方案27.实施方案23至26中的任一项所述的方法，其中缩瞳剂以足以维持直径小于约7.5mm的瞳孔扩张的量施用。

实施方案28.实施方案23-27中的任一项所述的方法，其中所述毒蕈碱受体拮抗剂和缩瞳剂同时给药。

实施方案29.实施方案23-27中的任一项所述的方法，其中依次施用毒蕈碱受体拮抗剂和缩瞳剂。

实施方案30.实施方案23-29中的任一项所述的方法，其中所述毒蕈碱受体拮抗剂选自非选择性毒蕈碱受体拮抗剂和选择性M3毒蕈碱受体拮抗剂。

实施方案31.实施方案23-30中的任一项所述的方法，其中，毒蕈碱受体拮抗剂是选自下组的非选择性毒蕈碱受体拮抗剂：阿托品、环喷托酯、后马托品、东莨菪碱、哌仑西平(pirenzapine)、山莨菪碱、托吡卡胺、其药学上可接受的盐及其组合。

实施方案32.实施方案23-30任一项所述的方法，其中毒蕈碱受体拮抗剂是选自下组的选择性M3毒蕈碱受体拮抗剂达非那新、噻托溴铵、扎米芬新、J104129、DAU5884、其可药用盐、及其组合。

实施方案33.实施方案23-32中的任一项所述的方法，其中缩瞳药选自α-1肾上腺素能受体拮抗剂、α-2肾上腺素能受体激动剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、烟碱受体激动剂、抗精神病药、止吐药、大麻素、MAO抑制剂、EP1 受体激动剂、EP4受体激动剂、FP受体激动剂、钙通道调节剂及其组合。

实施方案34.实施方案23至33中的任一项所述的方法，其中缩瞳剂选自达哌唑、莫西赛利、溴莫尼定、烟碱、阿可乐定、酚妥拉明、其药学上可接受的盐及其组合。

实施方案35.实施方案23-34中的任一项所述的方法，其中，毒蕈碱受体拮抗剂以浓度为约0.001％至约2％(w/v)的毒蕈碱受体拮抗剂的组合物给药。

实施方案36.实施方案23至35中的任一项所述的方法，其中缩瞳剂以具有约0.001％至约5％(w/v)缩瞳剂浓度的组合物施用。

实施方案37.实施方案23-36所述的方法，其中所述毒蕈碱受体拮抗剂以每次施用浓度为约0.001％至约2％(w/v)的毒蕈碱受体拮抗剂的组合物约30 μL至约80μL的量施用。

实施方案38.实施方案23-37的方法，其中缩瞳剂在每次施用具有约0.001％至约5％(w/v)缩瞳剂浓度的组合物时，以约30μL至约80μL的量施用。

实施方案39.实施方案23-38中的任一项所述的方法，其中治疗期为约1 天至约60个月。

实施方案40.实施方案23-39中的任一项所述的方法，其中在治疗期间每天施用1至6次毒蕈碱受体拮抗剂、缩瞳剂或其组合。

实施方案41.实施方案23-40中的任一项所述的方法，还包括在治疗期的至少一部分期间用眼部装置治疗眼睛。

实施方案42.实施方案41的方法，其中眼部装置是晶状体。

实施方案43.实施方案41的方法，其中眼部装置是矫正透镜。

实施方案44。根据实施方案23-43中的任一项所述的方法，还包括在治疗期间用矫正透镜矫正眼睛的视力。

实施方案45。一种方法，其包括在治疗期期间向受试者的眼睛施用治疗有效量的根据权利要求1-22中的任一项所述的组合物。

实施方案46.实施方案45的方法，其中受试者的眼睛是近视的或处于发展近视的风险中。

实施方案47.实施方案45或46中的任一项所述的方法，其中以足以抑制、减缓或预防眼睛近视发展的量给予毒蕈碱受体拮抗剂。

实施方案48.实施方案45-47中的任一项所述的方法，其中给予足以抑制或减缓眼轴长度生长的量的毒蕈碱受体拮抗剂。

实施方案49.实施方案45至48中的任一项所述的方法，其中缩瞳剂以足以维持直径小于约7.5mm的瞳孔扩张的量施用。

实施方案50.实施方案45-49的方法，其中，在应用中以每次应用约30μL 至约80μL的量给予组合物。

实施方案51.实施方案45-50中的任一项所述的方法，其中治疗期为约1 天至约60个月。

实施方案52.实施方案45-51中的任一项所述的方法，其中在治疗期间每天施用组合物1至6次。

实施方案53.实施方案45-52中的任一项所述的方法，其还包括在治疗期的至少一部分期间用眼部装置治疗眼睛。

实施方案54.实施方案53的方法，其中所述眼部装置是晶状体或植入物。

实施方案55.实施方案53的方法，其中所述眼部装置是矫正透镜。

实施方案56。根据实施方案45到55中任一实施方案所述的方法，其进一步包括在所述治疗周期期间用矫正透镜矫正所述眼睛中的视力。

实施例

在以下实施例中进一步描述本发明，其并不限制权利要求中描述的本发明的范围。

实施例1

测试各种制剂的功效。

制剂

基础溶液可以如下配制：氯化钠0.3％；依地酸二钠0.1％；硼酸1.0％；苯扎氯铵0.01％氢氧化钠(调pH至7.0)和水。将一定浓度的毒蕈碱受体拮抗剂和缩瞳剂加入到基础溶液中。

方法

将表1中所示的制剂施用于青少年或患有近视的成人的眼睛，所述近视表现为他/她在阅读时的不适，或不能阅读远处的精细印刷。在施用滴眼剂后改善视力。在同一观察者进行远距离Hartinger折射法之前和之后，将一滴眼用溶液局部施用于近视患者的眼睛。瞳孔尺寸通过瞳孔计测量。在滴注眼科用溶液之前，由同一观察者用Hartinger折射仪进行远距离折射。瞳孔尺寸通过瞳孔计测量。在安装眼用溶液之前的基线处，在远处的右眼和左眼中测量折射和瞳孔尺寸。在安装眼用溶液后30、60和120分钟，测量右眼和左眼在远处的折射和瞳孔尺寸。在近视眼中，将评价远和近近视矫正的变化。还评估瞳孔大小。还评价所选眼用溶液的长期治疗。

测试表4中的组合物1-5的毒蕈碱受体拮抗剂的功效：

表4

实施例2

在健康志愿者中研究阿托品和缩瞳剂对瞳孔大小、调节和视敏度的短期作用。

制剂

如下表5所述制备五种眼用制剂。所有的制剂都是澄清的水溶液。

表5

程序

年龄为18-45岁的受试者，双眼近视屈光不到-3.5D，健康无其它疾病，无过敏史，被招募并签署研究同意书。本研究排除了患有眼病、心血管病或心血管病家族史的受试者。

每组包括5名受试者。相同的受试者接受每种制剂。在每次治疗之间存在至少一周的清除期。研究是开放标示的。

在给药前，测量瞳孔大小、短距离和长距离的视敏度和调节。每个受试者每只眼睛服用一滴上述制剂。然后在给药后2、7和24小时测量相同的参数。瞳孔尺寸通过角膜地形图测量。调节通过推出法测量。在正常日光下，在0.4和5.0米处测量最佳校正视敏度logMAR。

结果

结果示于下表6中。

其他实施方案

应当理解，尽管已经结合本发明的详细描述对本发明进行了描述，但是前面的描述旨在说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其它方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。

Claims (20)

1.组合物，其包含：

毒蕈碱受体拮抗剂；和

缩瞳剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述毒蕈碱受体拮抗剂选自非选择性毒蕈碱受体拮抗剂和选择性M3毒蕈碱受体拮抗剂。

3.根据权利要求1或2中的任一项所述的组合物，其中所述毒蕈碱受体拮抗剂为选自下组的非选择性毒蕈碱受体拮抗剂：阿托品、环喷托酯(cyclopentolate)、后马托品、东莨菪碱、哌仑西平(pirenzapine)、山莨菪碱、托吡卡胺、其药学上可接受的盐及其组合。

4.根据权利要求1或2中的任一项所述的组合物，其中所述毒蕈碱受体拮抗剂是选自下组的选择性M3毒蕈碱受体拮抗剂：达非那新(darifenacin)、噻托溴铵、扎非那新(zamifenacin)、J104129、DAU5884、其药学上可接受的盐及其组合。

5.根据权利要求1-4的中任一项所述的组合物，其中所述缩瞳剂选自α-1肾上腺素能受体拮抗剂、α-2肾上腺素能受体激动剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、烟碱受体激动剂、抗精神病药、止吐药、大麻素、MAO抑制剂、EP1受体激动剂、EP4受体激动剂、FP受体激动剂、钙通道调节剂及其组合。

6.根据权利要求1-5中的任一项所述的组合物，其中所述缩瞳剂是α-1肾上腺素能受体拮抗剂。

7.根据权利要求1-5中的任一项所述的组合物，其中所述缩瞳剂选自达哌唑、莫西赛利(thymoxamine)、溴莫尼定(brimonidine)、烟碱、阿可乐定(apraclonidin)、酚妥拉明、其药学上可接受的盐及其组合。

8.根据权利要求1-7中的任一项所述的组合物，其中所述毒蕈碱受体拮抗剂以约0.001％至约2％(w/v)的浓度存在。

9.根据权利要求1-8中的任一项所述的组合物，其中所述缩瞳剂以约0.001％至约5％(w/v)的浓度存在。

10.根据权利要求1-9中的任一项所述的组合物，还包含粘度增强剂、表面活性剂，或其组合。

11.根据权利要求1-10中的任一项所述的组合物，其中：

所述毒蕈碱受体激动剂是阿托品或其药学上可接受的盐；和

所述缩瞳剂选自溴莫尼定、布那唑嗪、莫西赛利、阿可乐定、酚妥拉明、其组合或其药学上可接受的盐。

12.一种方法，包括在治疗期期间向受试者的眼睛施用：

毒蕈碱受体拮抗剂；和

缩瞳剂。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述毒蕈碱受体拮抗剂以足以抑制、减缓或预防眼睛近视发展的量给药，所述毒蕈碱受体拮抗剂以足以抑制或减缓眼睛轴长生长的量给药，所述毒蕈碱受体拮抗剂以足以调节眼睛调节的量给药，所述缩瞳剂以足以维持直径小于约7.5mm的瞳孔扩张的量给药，或其组合。

14.根据权利要求12-13中的任一项所述的方法，其中所述毒蕈碱受体拮抗剂和所述缩瞳剂同时施用或依次施用。

15.根据权利要求12-14中的任一项所述的方法，其中所述治疗期为约1天至约60个月。

16.根据权利要求12-15中的任一项所述的方法，其中在所述治疗期期间每天施用1-6次所述毒蕈碱受体拮抗剂、所述缩瞳剂、或其组合。

17.根据权利要求12-16中的任一项所述的方法，还包括在所述治疗期的至少一部分期间用眼部装置治疗所述眼睛。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述眼部装置是晶状体或植入物。

19.根据权利要求12-16中的任一项所述的方法，还包括在治疗期期间用矫正透镜矫正眼睛的视力。

20.根据权利要求12-19中的任一项所述的方法，其中施用所述毒蕈碱受体拮抗剂和所述缩瞳剂包括施用治疗有效量的根据权利要求1-11中的任一项所述的组合物。