JP3514784B2

JP3514784B2 - アリールアミド誘導体

Info

Publication number: JP3514784B2
Application number: JP32816492A
Authority: JP
Inventors: 照夫甲本; 浩之廣田; 佐藤　　進; 真理大塚; 英彦神谷; 博之水野; 忠幸倉石
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1991-12-11
Filing date: 1992-12-08
Publication date: 2004-03-31
Anticipated expiration: 2019-03-31
Also published as: JPH05262751A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なアリールアミド
誘導体又はその塩、及びこれを含有し、優れた血小板凝
集抑制作用、血管拡張作用、抗高脂血作用等を有する循
環器官用剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】トロンボキサンＡ₂（以下「ＴＸＡ₂」と
略称する）は、アラキドン酸カスケードの代謝物の一つ
であり、その主な作用として、血小板凝集作用、血管収
縮作用が知られている。

【０００３】従って、ＴＸＡ₂はこれらの作用により血
栓症や心筋梗塞の原因となることが想定され、ＴＸＡ₂
合成系に関する研究が活発に展開されてきた。この結
果、ＴＸＡ₂に基づく血小板凝集を抑制する薬剤とし
て、ダゾキシベン（Ｄａｚｏｘｉｂｅｎ）、ＯＫＹ−０
４６、ＣＶ４１５１、ダズマグレル（Ｄａｚｍａｇｒｅ
ｌ）、ＯＫＹ−１５８１、Ｒ６８０７０等のＴＸＡ₂生
成酵素抑制剤及びＡＨ２３８４８、ＧＲ３２１９１、Ｂ
Ｍ１３１７７、ＢＭ１３５０５、ＳＱ２８６６８、ＩＣ
Ｉ１９２６０５等のＴＸＡ₂受容体阻害剤が開発されて
きた。

【０００４】しかし、従来のＴＸＡ₂生成酵素抑制剤
は、インビトロでは、ＴＸＡ₂生成を抑制するにもかか
わらず、インビボにおける血栓形成の抑制は不十分であ
った。

【０００５】一方、ＴＸＡ₂受容体阻害剤は、ＴＸＡ₂に
よる直接の血小板凝集を抑制するため、血栓形成の予防
に有効と考えられているが、従来公知のＴＸＡ₂受容体
阻害剤の中に、優れたＴＸＡ₂受容体阻害作用と共に一
過性のＴＸＡ₂様作用、即ち血小板凝集誘起作用、血管
収縮作用等の副作用を伴う等の欠点があり問題となって
いた。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、強い血小板凝集抑制作用、血管拡張作用及び抗高脂
血作用を有する循環器官用剤を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】斯かる実状において本発
明者は、多数のアリールアミド誘導体を合成し、その血
小板凝集抑制作用、血管拡張作用及び抗高脂血作用につ
いて鋭意研究を行なった結果、後記一般式（１）で表わ
されるアリールアミド誘導体又はその塩が、ＴＸＡ₂受
容体阻害活性による優れた血小板凝集抑制作用、血管拡
張作用を有し、さらに抗高脂血作用を有し、かつ安全性
も高く血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、高血圧等の種々の
循環器系疾患用薬として有用であることを見い出し本発
明を完成した。

【０００８】即ち本発明は、次の一般式（１）

【０００９】

【化２】

【００１０】で表わされるアリールアミド誘導体又はそ
の塩、さらにこれを含有する出血時間延長作用、血管収
縮抑制作用及び／又はコレステロール減少作用に基く循
環器官用剤を提供するものである。

【００１１】本発明のアリールアミド誘導体は前記一般
式（１）で表わされるものであるが、式中、アルキル基
としては、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のものが好ま
しく、具体例にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基等が例示され、ハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、ハ
ロゲン原子が置換したアルキル基としては、トリフルオ
ロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基等が挙
げられ、カルボキシアルキルオキシ基としては、カルボ
キシメチルオキシ基、カルボキシエチルオキシ基、カル
ボキシプロピルオキシ基等が挙げられる。また、アルコ
キシ基としては前記アルキル基に酵素原子が結合したも
のが挙げられ、アルケニル基としては、ビニル基、プロ
ペニル基、アリル基、ブラニル基、ペンテニル基等が挙
げられ、アシルアミノ基としては、ホルミルアミノ基、
アセトアミノ基、プロピオニルアミノ基又はブチリルア
ミノ基等が挙げられ、また炭素数１〜３のアルキレン基
としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基が挙
げられる。

【００１２】アリールアミド誘導体（１）の塩として
は、例えばアルカリ金属塩、無機酸塩、有機酸塩等が挙
げられる。より具体的には、アルカリ金属塩としては、
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩等が挙げられ、無機酸塩としては、塩酸塩、硫酸塩、
硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸
塩としては、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ
酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。

【００１３】本発明化合物（１）の具体例としては、以
下のものが挙げられる。２−（４−ベンゼンスルホニルピペラジニル）β−フェ
ノキシプロピオン酸３−（４−ベンゼンスルホニルピペラジニル）β−フェ
ノキシプロピオン酸４−（４−ベンゼンスルホニルピペラジニル）β−フェ
ノキシプロピオン酸２−（４−ベンゾイルピペラジニル）β−フェノキシプ
ロピオン酸３−（４−ベンゾイルピペラジニル）β−フェノキシプ
ロピオン酸４−（４−ベンゾイルピペラジニル）β−フェノキシプ
ロピオン酸２−｛４−（４−ブロムベンゼンスルホニル）ピペラジ
ニル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛４−（４−ブロムベンゼンスルホニル）ピペラジ
ニル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛４−（４−ブロムベンゼンスルホニル）ピペラジ
ニル｝β−フェノキシプロピオン酸２−｛４−（４−ブロムベンゾイル）ピペラジニル｝β
−フェノキシプロピオン酸３−｛４−（４−ブロムベンゾイル）ピペラジニル｝β
−フェノキシプロピオン酸４−｛４−（４−ブロムベンゾイル）ピペラジニル｝β
−フェノキシプロピオン酸

【００１４】２−（１−ベンゼンスルホニルピペリジン
−４−イル）β−フェノキシプロピオン酸３−（１−ベンゼンスルホニルピペリジン−４−イル）
β−フェノキシプロピオン酸４−（１−ベンゼンスルホニルピペリジン−４−イル）
β−フェノキシプロピオン酸２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）β−フェ
ノキシプロピオン酸３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）β−フェ
ノキシプロピオン酸４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）β−フェ
ノキシプロピオン酸２−｛１−（４−ブロムベンゼンスルホニル）ピペリジ
ン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛１−（４−ブロムベンゼンスルホニル）ピペリジ
ン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛１−（４−ブロムベンゼンスルホニル）ピペリジ
ン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸２−｛１−（４−ブロムベンゾイル）ピペリジン−４−
イル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛１−（４−ブロムベンゾイル）ピペリジン−４−
イル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛１−（４−ブロムベンゾイル）ピペリジン−４−
イル｝β−フェノキシプロピオン酸

【００１５】２−（１−ベンゼンスルホニルピペリジン
−３−エン−４−イル）β−フェノキシプロピオン酸３−（１−ベンゼンスルホニルピペリジン−３−エン−
４−イル）β−フェノキシプロピオン酸４−（１−ベンゼンスルホニルピペリジン−３−エン−
４−イル）β−フェノキシプロピオン酸２−（１−ベンゾイルピペリジン−３−エン−４−イ
ル）β−フェノキシプロピオン酸３−（１−ベンゾイルピペリジン−３−エン−４−イ
ル）β−フェノキシプロピオン酸４−（１−ベンゾイルピペリジン−３−エン−４−イ
ル）β−フェノキシプロピオン酸２−｛１−（４−ブロムベンゼンスルホニル）ピペリジ
ン−３−エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛１−（４−ブロムベンゼンスルホニル）ピペリジ
ン−３−エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛１−（４−ブロムベンゼンスルホニル）ピペリジ
ン−３−エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸２−｛１−（４−ブロムベンゾイル）ピペリジン−３−
エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛１−（４−ブロムベンゾイル）ピペリジン−３−
エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛１−（４−ブロムベンゾイル）ピペリジン−３−
エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸

【００１６】２−（１−ベンゼンスルホニル−４−ヒド
ロキシピペリジン−４−イル）β−フェノキシプロピオ
ン酸３−（１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシピペリ
ジン−４−イル）β−フェノキシプロピオン酸４−（１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシピペリ
ジン−４−イル）β−フェノキシプロピオン酸２−（１−ベンゾイル−４−ヒドロキシピペリジン−４
−イル）β−フェノキシプロピオン酸３−（１−ベンゾイル−４−ヒドロキシピペリジン−４
−イル）β−フェノキシプロピオン酸４−（１−ベンゾイル−４−ヒドロキシピペリジン−４
−イル）β−フェノキシプロピオン酸２−｛１−（４−ブロムベンゼンスルホニル）−４−ヒ
ドロキシピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピ
オン酸３−｛１−（４−ブロムベンゼンスルホニル）−４−ヒ
ドロキシピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピ
オン酸４−｛１−（４−ブロムベンゼンスルホニル）−４−ヒ
ドロキシピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピ
オン酸２−｛１−（４−ブロムベンゾイル）−４−ヒドロキシ
ピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛１−（４−ブロムベンゾイル）−４−ヒドロキシ
ピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛１−（４−ブロムベンゾイル）−４−ヒドロキシ
ピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸

【００１７】２−｛４−（１−ナフタレンスルホニル）
ピペラジニル｝フェノキシ酢酸２−｛４−（１−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝β−フェノキシプロピオン酸２−｛４−（１−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェノキシ酪酸３−｛４−（１−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝フェノキシ酢酸３−｛４−（１−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛４−（１−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェノキシ酪酸４−｛４−（１−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝フェノキシ酢酸４−｛４−（１−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛４−（１−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェノキシ酪酸２−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝フェノキシ酢酸２−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝β−フェノキシプロピオン酸２−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェノキシ酪酸３−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝フェノキシ酢酸３−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェノキシ酪酸４−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝フェノキシ酢酸４−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェノキシ酪酸

【００１８】２−｛４−（２−ナフタレンスルホニル）
ピペラジニル｝フェノキシ酢酸２−｛４−（２−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝β−フェノキシプロピオン酸２−｛４−（２−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェノキシ酪酸３−｛４−（２−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝フェノキシ酢酸３−｛４−（２−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛４−（２−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェノキシ酪酸４−｛４−（２−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝フェノキシ酢酸４−｛４−（２−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛４−（２−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェノキシ酪酸２−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝フェノキシ酢酸２−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝β−フェノキシプロピオン酸２−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェノキシ酪酸３−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝フェノキシ酢酸３−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェノキシ酪酸４−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝フェノキシ酢酸４−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェノキシ酪酸

【００１９】２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）
ピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェノキシ酪酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェノキシ酪酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝フェノキシ酢酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェノキシ酪酸２−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝フェノキシ酢酸２−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸２−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェノキシ酪酸３−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェノキシ酪酸４−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝フェノキシ酢酸４−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェノキシ酪酸２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝フェノキシ酢酸２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェノキシ酪酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェノキシ酪酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝フェノキシ酢酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェノキシ酪酸

【００２０】２−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）
ピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸２−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸２−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェノキシ酪酸３−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェノキシ酪酸４−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝フェノキシ酢酸４−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェノキシ酪酸２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェノキシ酢酸２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェノキシ酢酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸２−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェノキシ酢酸２−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸２−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸３−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸４−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェノキシ酢酸４−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸

【００２１】２−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）
ピペリジン−３−エン−４−イル｝フェノキシ酢酸２−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸２−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸３−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸４−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェノキシ酢酸４−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸２−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェノキシ酢酸２−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸２−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸３−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸３−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸４−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェノキシ酢酸４−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン酸４−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸２−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸２−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン
酸２−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸３−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン
酸３−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸４−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸４−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン
酸４−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸

【００２２】２−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）
−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢
酸２−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン
酸２−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸３−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン
酸３−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸４−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸４−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン
酸４−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン
酸２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン
酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン
酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸２−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸２−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン
酸２−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸３−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン
酸３−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸４−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸４−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェノキシプロピオン
酸４−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェノキシ酪酸

【００２３】２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）
−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝α，α−ジメ
チルフェノキシ酢酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキ
シ酢酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキ
シ酢酸２−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキ
シ酢酸３−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキ
シ酢酸４−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキ
シ酢酸２−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキ
シ酢酸３−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキ
シ酢酸４−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキ
シ酢酸２−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキ
シ酢酸３−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキ
シ酢酸４−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキ
シ酢酸２−｛４−（１−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝β−フェニルプロピオン酸２−｛４−（１−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェニル酪酸３−｛４−（１−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝β−フェニルプロピオン酸３−｛４−（１−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェニル酪酸４−｛４−（１−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝β−フェニルプロピオン酸４−｛４−（１−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェニル酪酸２−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝フェニル酢酸２−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝β−フェニルプロピオン酸２−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェニル酪酸３−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝フェニル酢酸３−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝β−フェニルプロピオン酸３−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェニル酪酸４−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝フェニル酢酸４−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝β−フェニルプロピオン酸４−｛４−（１−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェニル酪酸

【００２４】２−｛４−（２−ナフタレンスルホニル）
ピペラジニル｝β−フェニルプロピオン酸２−｛４−（２−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェニル酪酸３−｛４−（２−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝β−フェニルプロピオン酸３−｛４−（２−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェニル酪酸４−｛４−（２−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝β−フェニルプロピオン酸４−｛４−（２−ナフタレンスルホニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェニル酪酸２−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝フェニル酢酸２−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝β−フェニルプロピオン酸２−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェニル酪酸３−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝フェニル酢酸３−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝β−フェニルプロピオン酸３−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェニル酪酸４−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝フェニル酢酸４−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝β−フェニルプロピオン酸４−｛４−（２−ナフタレンカルボニル）ピペラジニ
ル｝γ−フェニル酪酸

【００２５】２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）
ピペリジン−４−イル｝フェニル酢酸２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェニルプロピオン酸２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェニル酪酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝フェニル酢酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェニルプロピオン酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェニル酪酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝フェニル酢酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェニルプロピオン酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェニル酪酸２−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝フェニル酢酸２−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェニルプロピオン酸２−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェニル酪酸３−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝フェニル酢酸３−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェニルプロピオン酸３−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェニル酪酸４−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝フェニル酢酸４−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェニルプロピオン酸４−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェニル酪酸

【００２６】２−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）
ピペリジン−４−イル｝フェニル酢酸２−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェニルプロピオン酸２−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェニル酪酸３−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝フェニル酢酸３−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェニルプロピオン酸３−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェニル酪酸４−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝フェニル酢酸４−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェニルプロピオン酸４−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェニル酪酸２−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝フェニル酢酸２−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェニルプロピオン酸２−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェニル酪酸３−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝フェニル酢酸３−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェニルプロピオン酸３−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェニル酪酸４−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝フェニル酢酸４−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝β−フェニルプロピオン酸４−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝γ−フェニル酪酸２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェニル酢酸２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェニルプロピオン酸２−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェニル酪酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェニル酢酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェニルプロピオン酸３−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェニル酪酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェニル酢酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェニルプロピオン酸４−｛１−（１−ナフタレンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェニル酪酸２−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェニル酢酸２−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェニルプロピオン酸２−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェニル酪酸３−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェニル酢酸３−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェニルプロピオン酸３−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェニル酪酸４−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェニル酢酸４−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝β−フェニルプロピオン酸４−｛１−（１−ナフタレンカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝γ−フェニル酪酸

【００２７】２−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）
−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝フェニル酢酸２−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェニルプロピオン酸２−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェニル酪酸３−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェニル酢酸３−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェニルプロピオン酸３−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェニル酪酸４−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェニル酢酸４−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェニルプロピオン酸４−｛１−（２−ナフタレンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェニル酪酸２−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェニル酢酸２−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェニルプロピオン酸２−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェニル酪酸３−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェニル酢酸３−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェニルプロピオン酸３−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェニル酪酸４−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェニル酢酸４−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝β−フェニルプロピオン酸４−｛１−（２−ナフタレンカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝γ−フェニル酪酸

【００２８】３−（４−ニコチノイルピペラジニル）フ
ェノキシ酢酸３−｛４−（３−ピリジンスルホニル）ピペラジニル｝
フェニル酢酸３−（４−ニコチノイルピペラジニル）フェニル酢酸３−｛１−（３−ピリジンスルホニル）ピペリジン−４
−イル｝フェノキシ酢酸３−（１−ニコチノイルピペリジン−４−イル）フェノ
キシ酢酸３−｛１−（３−ピリジンスルホニル）ピペリジン−４
−イル｝フェニル酢酸３−（１−ニコチノイルピペリジン−４−イル）フェニ
ル酢酸３−｛１−（３−ピリジンスルホニル）ピペリジン−３
−エン−４−イル｝フェニル酢酸３−（１−ニコチノイルピペリジン−３−エン−４−イ
ル）フェニル酢酸

【００２９】３−｛１−（３−ピリジンスルホニル）−
４−ヒドロキシピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−（１−ニコチノイル−４−ヒドロキシピペリジン−
４−イル）フェノキシ酢酸３−｛１−（３−ピリジンスルホニル）−４−ヒドロキ
シピペリジン−４−イル｝フェニル酢酸３−（１−ニコチノイル−４−ヒドロキシピペリジン−
４−イル）フェニル酢酸

【００３０】３−｛４−（２−フランスルホニル）ピペ
ラジニル｝フェノキシ酢酸３−｛４−（２−フランカルボニル）ピペラジニル｝フ
ェノキシ酢酸３−｛４−（２−フランスルホニル）ピペラジニル｝フ
ェニル酢酸３−｛４−（２−フランカルボニル）ピペラジニル｝フ
ェニル酢酸３−｛１−（２−フランスルホニル）ピペリジン−４−
イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（２−フランカルボニル）ピペリジン−４−
イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（２−フランスルホニル）ピペリジン−４−
イル｝フェニル酢酸３−｛１−（２−フランカルボニル）ピペリジン−４−
イル｝フェニル酢酸３−｛１−（２−フランスルホニル）ピペリジン−３−
エン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（２−フランカルボニル）ピペリジン−３−
エン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（２−フランスルホニル）−４−ヒドロキシ
ピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（２−フランカルボニル）−４−ヒドロキシ
ピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（２−フランスルホニル）−４−ヒドロキシ
ピペリジン−４−イル｝フェニル酢酸３−｛１−（２−フランカルボニル）−４−ヒドロキシ
ピペリジン−４−イル｝フェニル酢酸３−｛１−（２−フランスルホニル）−４−ヒドロキシ
ピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキシ酢
酸３−｛１−（２−フランカルボニル）−４−ヒドロキシ
ピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキシ酢
酸

【００３１】３−｛１−（２−フランスルホニル）ピペ
リジン−３−エン−４−イル｝フェニル酢酸３−｛１−（２−フランカルボニル）ピペリジン−３−
エン−４−イル｝フェニル酢酸３−｛１−（３−ピリジンスルホニル）−４−ヒドロキ
シピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキシ
酢酸３−｛１−（４−ピリジンスルホニル）−４−ヒドロキ
シピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキシ
酢酸３−（１−イソニコチノール−４−ヒドロキシピペリジ
ン−４−イル）α，α−ジメチルフェノキシ酢酸

【００３２】３−｛４−（２−チオフェンスルホニル）
ピペラジニル｝フェノキシ酢酸３−（４−テノイルピペラジニル）フェノキシ酢酸３−｛４−（２−チオフェンスルホニル）ピペラジニ
ル｝フェニル酢酸３−（４−テノイルピペラジニル）フェニル酢酸３−｛１−（２−チオフェンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝フェノキシ酢酸３−（１−テノイルピペリジン−４−イル｝フェノキシ
酢酸３−｛１−（２−チオフェンスルホニル）ピペリジン−
４−イル｝フェニル酢酸３−（１−テノイルピペリジン−４−イル）フェニル酢
酸３−｛１−（２−チオフェンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−（１−テノイルピペリジン−３−エン−４−イル｝
フェノキシ酢酸３−｛１−（２−チオフェンスルホニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェニル酢酸３−（１−テノイルピペリジン−３−エン−４−イル）
フェニル酢酸３−｛１−（２−チオフェンスルホニル）−４−ヒドロ
キシ−ピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−（１−テノイル−４−ヒドロキシピペリジン−４−
イル）フェノキシ酢酸３−｛１−（２−チオフェンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキ
シ酢酸３−（１−テノイル−４−ヒドロキシピペリジン−４−
イル）α，α−ジメチルフェノキシ酢酸３−｛１−（２−チオフェンスルホニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェニル酢酸３−（１−テノイル−４−ヒドロキシピペリジン−４−
イル）フェニル酢酸

【００３３】３−｛４−（４−キノリンスルホニル）ピ
ペラジニル｝フェノキシ酢酸３−｛４−（４−キノリンカルボニル）ピペラジニル｝
フェノキシ酢酸３−｛４−（４−キノリンスルホニル）ピペラジニル｝
フェニル酢酸３−｛４−（４−キノリンカルボニル）ピペラジニル｝
フェニル酢酸３−｛１−（４−キノリンスルホニル）ピペリジン−４
−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（４−キノリンカルボニル）ピペリジン−４
−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（４−キノリンスルホニル）ピペリジン−４
−イル｝フェニル酢酸３−｛１−（４−キノリンカルボニル）ピペリジン−４
−イル｝フェニル酢酸３−｛１−（４−キノリンスルホニル）−４−ヒドロキ
シピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（４−キノリンカルボニル）−４−ヒドロキ
シピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（４−キノリンスルホニル）−４−ヒドロキ
シピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキシ
酢酸３−｛１−（４−キノリンカルボニル）−４−ヒドロキ
シピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキシ
酢酸３−｛１−（４−キノリンスルホニル）−４−ヒドロキ
シピペリジン−４−イル｝フェニル酢酸３−｛１−（４−キノリンカルボニル）−４−ヒドロキ
シピペリジン−４−イル｝フェニル酢酸

【００３４】３−｛４−（２−インドールカルボニル）
ピペラジニル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（２−インドールカルボニル）ピペリジン−
４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（２−インドールカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（２−インドールカルボニル）ピペリジン−
３−エン−４−イル｝フェノキシ酢酸３−｛１−（２−インドールカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキ
シ酢酸

【００３５】本発明のアリールアミド誘導体（１）は、
例えば、次の反応式１〜５に従って製造することができ
る。

【００３６】

【化３】

【００３７】（式中、Ａはハロゲン原子を、Ｒ⁷はアル
キル基を示し、Ａｒ、Ｘ、Ｚ及びｍは前記と同じ意味を
示す）即ち、１−アリールピペラジン誘導体（２）にアリール
スルホニルハライド又はアリールカルボニルハライド
（３）を反応させ、化合物（４）となし、これを脱メチ
ル化し、化合物（５）を得る。次いで当該化合物（５）
に化合物（６）を反応させれば、本発明のアリールアミ
ド誘導体（１ａ）が得られる。さらに（１ａ）にアミノ
酸誘導体（７）を反応せしめて化合物（８）とし、これ
を加水分解すれば本発明のアリールアミド誘導体（１
ｂ）が得られる。

【００３８】以下、各反応工程を詳述する。１−アリー
ルピペラジン誘導体（２）とアリールスルホニルハライ
ド又はアリールカルボニルハライド（３）との反応は、
テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、エーテル、
クロロホルム、塩化メチレン等の反応に不活性な溶媒
中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、０
℃〜室温で行なうのが好ましい。化合物（４）の脱メチ
ル化は、塩化メチレン、クロロホルム等の反応に不活性
な溶媒中、エタンチオール／無水塩化アルミニウム、三
塩化ホウ素、三臭化ホウ素を０℃〜室温にて反応させる
か、ピリジン塩酸塩等のピリジニウム塩と１３０〜２０
０℃で加熱溶融させることにより行なわれる。

【００３９】化合物（５）と化合物（６）との反応は、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、０
〜１００℃で行なわれる。

【００４０】また、（１ａ）と化合物（７）との反応
は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、トルエン、エーテル等の反応に不活性な
溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、
０℃〜室温にて行なうのが好ましい。

【００４１】化合物（８）の加水分解は、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等の塩基存在下、水、ジオキサ
ン、アルコール等の混合溶媒中、室温にて行なわれる。

【００４２】

【化４】

【００４３】（式中、Ａｒ、Ｘ、Ａ、Ｚ、Ｒ⁷及びｍは
前記と同じ意味を示す）即ち、１−ベンジル−４−ピペリドン（９）にアリール
マグネシウムハライド（１０）を反応させ、化合物（１
１）となし、これを脱水し化合物（１２）を得、これを
還元して４−アリールピペリジン誘導体（１３）を得
る。次いで、当該化合物（１３）にアリールスルホニル
ハライド又はアリールカルボニルハライド（３）を反応
させ化合物（１４）となし、これを脱メチル化し化合物
（１５）を得る。さらに、当該化合物（１５）に化合物
（６）を反応させれば、本発明のアリールアミド誘導体
（１ｃ）が得られる。次いで（１ｃ）にアミノ酸誘導体
（７）を反応させて化合物（１６）とし、これを加水分
解すれば本発明のアリールアミド誘導体（１ｄ）が得ら
れる。

【００４４】以下、各反応工程について詳述する。１−
ベンジル−４−ピペリドン（９）とアリールマグネシウ
ムハライド（１０）の反応は、テトラヒドロフラン、エ
ーテル等の溶媒中、通常のグリニヤー反応として行なわ
れる。化合物（１１）の脱水反応は、ベンゼン、トルエ
ン等の溶媒中、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸等の酸の存在下、加熱還流することにより行
なわれる。

【００４５】化合物（１２）の還元は、通常の接触還
元、例えばパラジウム−炭素を触媒として水素添加すれ
ばよい。

【００４６】化合物（１３）から本発明のアリールアミ
ド誘導体（１ｃ）への反応は、反応式１の化合物（２）
から化合物（１ａ）の合成と同様の方法により行なうこ
とができる。また、（１ｃ）から本発明のアリールアミ
ド誘導体（１ｄ）への反応は、反応式１の化合物（１
ｂ）の合成と同様の方法により行なうことができる。

【００４７】

【化５】

【００４８】（式中、Ａｒ、Ｘ、Ａ、Ｚ及びｍは前記と
同じ意味を示し、Ｒ⁸はアルキル基を示す）即ち、１−ベンジル−４−ピペリドン（９）にアリール
マグネシウムハライド（１７）を反応させ化合物（１
８）となし、これを還元し化合物（１９）を得、これに
アリールスルホニルハライド又はアリールカルボニルハ
ライド（３）を反応させ化合物（２０）となし、さらに
加水分解して化合物（２１）を得る。次いで当該化合物
（２１）に化合物（６）を反応させれば、本発明のアリ
ールアミド誘導体（１ｅ）が得られる。同様に、化合物
（２１）に化合物（２４）を反応させ、加水分解するこ
とにより、本発明のアリールアミド誘導体（１ｅ）が得
られる。さらに化合物（２１）を脱水し化合物（２３）
となし、これに化合物（６）を反応させれば、本発明の
アリールアミド誘導体（１ｆ）が得られる。

【００４９】詳細には、１−ベンジル−４−ピペリドン
（９）とアリールマグネシウムハライド（１７）を反応
させて化合物（１８）を製造するには、反応式２の化合
物（９）から（１１）を得る方法に準じて行なえばよ
い。化合物（１８）から（１９）への還元反応は、反応
式２の化合物（１２）から（１３）を得る方法に準じて
行なうことができる。

【００５０】化合物（１９）から（２０）の反応は、反
応式１の化合物（２）から（４）の反応に準じて行なう
ことができ、化合物（２０）及び化合物（２２）の加水
分解は、反応式１の化合物（８）から（１ｂ）の反応に
準じて行なうことができる。さらに化合物（２１）から
（１ｅ）及び（２２）への反応は、反応式１の化合物
（５）から（１ａ）の反応に準じて行なうことができ、
化合物（２１）から（２３）への脱水反応は、反応式２
の化合物（１１）から（１２）の合成方法に準じて行な
うことができ、化合物（２３）から（１ｆ）への反応
は、反応式１の化合物（５）から（１ａ）の合成方法に
準じて行なうことができる。

【００５１】

【化６】

【００５２】（式中、Ａｒ、Ｘ、Ａ、Ｚ及びＲ⁸は前記
と同じ意味を示す）即ち、アリールアミノカルボン酸誘導体（２５）に、ビ
ス（２−ハロエチル）アミン塩酸塩（２６）を反応さ
せ、化合物（２７）となし、これにアリールスルホニル
ハライド又はアリールカルボニルハライド（３）を反応
させ、化合物（２８）を得る。次いで、これを加水分解
すれば本発明のアリールアミド誘導体（１ｇ）が得られ
る。以下各反応工程を詳述する。アリールアミノカルボ
ン酸誘導体（２５）とビス（２−ハロエチル）アミン塩
酸塩（２６）との反応は、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン、トルエン、エタノール、メタノール等の反応に不活
性な溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存
在下、加熱還流下行なわれる。

【００５３】化合物（２７）から（２８）の反応は、反
応式１の化合物（２）から（４）の反応に準じて行なう
ことができ、（２８）の加水分解は、反応式１の化合物
（８）から（１ｂ）の反応に準じて行なうことができ
る。

【００５４】

【化７】

【００５５】（式中、Ａｒ、Ｘ、Ａ及びＺは前記と同じ
意味を表わす）即ち、アリールハロゲノ誘導体（２９）をＭｇと反応さ
せグリニヤー試薬（３０）となし、これと１−ベンジル
−４−ピペリドン（９）と反応させ化合物（３１）を得
る。次いでこれを加水分解し、化合物（３２）となし、
これを還元し化合物（３３）を得る。さらに、アリール
スルホニルハライド又はアリールカルボニルハライド
（３）を反応させれば本発明のアリールアミド誘導体
（１ｈ）が得られる。

【００５６】以下、各反応工程を詳述する。グリニヤー
試薬（３０）は、アリールハロゲノ誘導体（２９）をエ
ーテル、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒
中、触媒量のＩ₂存在下Ｍｇと加熱還流することにより
調製できる。化合物（９）とグリニヤー試薬（３０）の
反応は、反応式２の化合物（９）から（１１）の合成と
同様の方法により行なうことができる。

【００５７】化合物（３１）の加水分解は、通常の酸加
水分解、例えばエタノール中、希塩酸を加え加熱還流す
ればよい。化合物（３２）の還元は、水酸化パラジウム
−炭素を触媒として水素添加すればよい。化合物（３
３）から本発明のアリールアミド誘導体（１ｈ）への反
応は、反応式１の（２）から（４）の反応に準じて行な
うことができる。

【００５８】このようにして得られた本発明のアリール
アミド誘導体（１）の粗生成物は、溶媒抽出、再結晶、
カラムクロマトグラフィー等の常法により精製すること
ができる。

【００５９】次に本発明のアリールアミド誘導体（１）
の薬理作用を示す。

【００６０】１．出血時間の延長作用（インビボ）実験動物として、１群５匹のマウスを用い、試験を行な
った。下記表１に示す被験化合物を経口投与し、その１
時間後に尾の先端を切り、直ちにマウスをホルダーに入
れ、尾の先端約２cmを３７℃の生理食塩水に垂直に浸し
た。尾を１５秒間隔で上下させ、出血しなくなるまでこ
れを繰返した。評価は、対照群より５０％以上の出血時
間の延長が観察された場合を有意差有りと判定し、その
最小有効量（ＭＥＤ）を求めることにより行なった。結
果を表１に示す。

【００６１】

【表１】

【００６２】２．トロンボキサンＡ₂（ＴＸＡ₂）受容体
拮抗作用（インビトロ）らせん状に切ったラット大動脈標本を用いて試験を行な
った。０．１μｇ／mlのアトロピン、フェントラミン、
メピラミン、シプロヘプタジン及び１μｇ／mlのプロプ
ラノロール、インドメタシンを含む生理食塩水を浴槽内
に入れ３７℃に加温した。これに上記標本を懸垂し、ト
ロンボキサンアゴニストのＵ−４６６１９（０．０１μ
ｇ／ml）を加え収縮させた。次いで表２の被験化合物を
加え、この収縮を５０％以上抑制する最小阻害濃度（Ｍ
ＩＣ）を求めた。結果を表２に示す。

【００６３】

【表２】

【００６４】３．コレステロール減少作用実験動物は、高コレステロール−コレイン酸の食餌を７
日間与え過コレステロール血症としたマウス６匹（１群
３匹）を使用した。被験化合物は、６日目と７日目にそ
れぞれ全投与量の半分ずつを経口投与した。次いで一夜
絶食後、血清コレステロール濃度を測定し、対照群より
１５％以上の血清コレステロール濃度を減少させたもの
を有意差有りと判定した。その最小有効量（ＭＥＤ）を
表３に示した。

【００６５】

【表３】

【００６６】上記の如く、本発明のアリールアミド誘導
体（１）は、優れた出血時間延長作用、トロンボキサン
Ａ₂受容体拮抗作用に基づく血小板凝集抑制作用、血管
拡張作用、さらにコレステロール減少作用を有してい
る。また、本発明のアリールアミド誘導体（１）は、マ
ウスに３００mg／kg経口投与しても死亡例はなく安全で
あった。本発明のアリールアミド誘導体（１）又はその
塩を循環器官用剤として使用する場合、その投与量は、
患者の体重、年齢、性別、投与方法、体調、病状等によ
り異なるが、経口投与の場合、一日１０〜２００mg、非
経口投与の場合は、一日０．１〜２０mg程度が適当であ
る。

【００６７】本発明のアリールアミド誘導体（１）は通
常の方法で錠剤、顆粒剤、硬カプセル剤、軟カプセル
剤、散剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、注射剤、座薬、点滴
剤、あるいはシロップ剤等の種々の剤形の医薬製剤とし
て用いることができる。

【００６８】固型製剤を製造するには、本発明のアリー
ルアミド誘導体（１）に賦形剤、さらに必要に応じて結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、
被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤、座薬等とすることが好ましい。
注射剤を調製する場合は、アリールアミド誘導体（１）
を注射用蒸留水等の水性担体にあらかじめ溶解、分散、
乳化等するか、又は注射用の粉末にして、用事に溶解等
すればよい。注射剤の投与方法としては、静脈内投与、
門脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与等が挙
げられる。

【００６９】

【発明の効果】本発明のアリールアミド誘導体（１）
は、強い出血時間延長作用を有し、また、トロンボキサ
ンＡ₂受容体拮抗作用に基づく血小板凝集抑制作用及び
血管拡張作用を有し、さらに抗高脂血作用が認められる
ため、脳血栓症、冠状動脈血栓症、肺血栓症等の各種血
栓症及び肺塞栓症、末梢血管塞栓症等の塞栓症並びに、
動脈硬化症、高血圧症などの循環器系疾患の治療及び予
防のために有用である。

【００７０】

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。実施例１１−（４−クロルベンゼンスルホニル）−４−（３−メ
トキシフェニル）ピペリジン（化合物番号３４−１０）

【００７１】４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン
０．３２ｇ（１．７mmol）を無水テトラヒドロフラン３
０mlに溶解し、さらにトリエチルアミンを加えた後室温
攪拌下、ｐ−クロルベンゼンスルホニルクロリド０．４
ｇ（１．９mmol）を少しずつ加えた。室温にて５時間攪
拌後溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに転溶し、
水洗した。無水Ｎａ₂ＳＯ₄にて乾燥後、クロロホルムを
減圧留去し、残渣をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム溶出画分より無色結晶の目的物
０．４７ｇ（収率７７％）を得た。

【００７２】実施例２１−（４−クロルベンゼンスルホニル）−４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）ピペリジン（化合物番号３４−２）１−（４−クロルベンゼンスルホニル）−４−（３−メ
トキシフェニル）ピペリジン０．４７ｇ（１．３mmol）
を無水塩化メチレン１５mlに溶解し、これにエタンチオ
ール０．６０ml（８．０mmol）及び無水塩化アルミニウ
ム０．５０ｇ（３．８mmol）を加え、室温にて３．５時
間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に氷
水を加え、クロロホルムにて抽出し、水洗した。無水Ｎ
ａ₂ＳＯ₄にて乾燥後、クロロホルムを減圧留去すること
により無色結晶の目的物０．４５ｇ（収率９９％）を得
た。

【００７３】実施例３１−（４−クロルベンゼンスルホニル）−４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）ピペリジン−３−エン（化合物番号
３４−８）１−（４−クロルベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキ
シ−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン１．０
ｇ（２．７mmol）をトルエン１００mlに溶解し、ｐ−ト
ルエンスルホン酸・１水和物０．１ｇを加えて、ディー
ン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）水分離器を取り
付け、１０時間攪拌還流した。反応終了後、トルエンを
留去することにより淡黄色油状物の目的物０．７７ｇ
（収率８１％）を得た。

【００７４】実施例４１−（４−クロルベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキ
シ−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（化合
物番号３４−７）４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペ
リジン２．３ｇ（１２mmol）を無水テトラヒドロフラン
１００mlに溶解し、トリエチルアミン２ml（１４．３mm
ol）存在下、ｐ−クロルベンゼンスルホニルクロリド
２．６ｇ（１２mmol）を、室温で攪拌しながら少しずつ
加えた。同温度で２４時間攪拌後反応混液を減圧留去
し、残渣をクロロホルム及びメタノールの混合溶媒に転
溶し、水洗した。無水Ｎａ₂ＳＯ₄にて乾燥後、溶媒を減
圧留去し残渣をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム溶出画分より無色結晶の目的物２．６
ｇ（収率５８％）を得た。

【００７５】以上、実施例１〜４で得られた化合物及び
これらの実施例に準じて製造した化合物のデータを表４
〜７に示す。

【００７６】

【表４】

【００７７】

【表５】

【００７８】

【表６】

【００７９】

【表７】

【００８０】実施例５〔３−｛４−（クロルベンゼンスルホニル）ピペラジニ
ル｝フェノキシ〕酢酸（化合物番号９）１−（４−クロルベンゼンスルホニル）−４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン０．４５ｇ（１．３mmo
l）を５％水酸化ナトリウム水溶液２０mlに溶解し、次
いで１０％モノクロル酢酸水溶液１０mlを加え、還流攪
拌した。２時間後に１０％モノクロル酢酸１０mlを追加
し２時間還流攪拌した後、さらに５％水酸化ナトリウム
水溶液２０ml及び１０％モノクロル酢酸１０mlを追加し
２時間還流攪拌した。反応終了後、反応混液に希塩酸を
加え酸性とし、クロロホルムで抽出した。無水Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄にて乾燥後クロロホルムを減圧留去し、残留物を酢
酸エチル−石油エーテルにて結晶化し、無色結晶の目的
物０．４３ｇ（収率８１％）を得た。

【００８１】実施例６〔３−｛４−（４−クロルベンゼンスルホニル）ピペラ
ジニル｝フェノキシ〕酢酸（３−カルボキシプロピル）
アミド（化合物番号２９）〔３−｛４−（４−クロルベンゼンスルホニル）ピペラ
ジニル｝フェノキシ〕酢酸（化合物番号９）１．０ｇ
（２．４mmol）を無水塩化メチレン２０ml及び無水テト
ラヒドロフラン２０mlの混液に溶解し、これにカルボジ
イミダゾール０．６０ｇ（３．７mmol）を加え、２時間
室温にて攪拌した。次いでトリエチルアミン０．５０ml
（３．６mmol）を加えた後、γ−アミノ−ｎ−酪酸エチ
ル塩酸塩０．５０ｇ（３．０mmol）を加え、２４時間室
温にて攪拌した。反応終了後、反応混液を減圧留去し、
残留物をエタノール−エーテルにて結晶化し、エチルエ
ステル１．１４ｇ（収率９０％）を得た。

【００８２】¹H-NMR δppm(CDCl₃)：1.24(t,3H), 1.88
(m,2H), 2.36(t,2H), 3.20(m,8H), 3.44(t,2H),4.14(q,
2H), 4.46(s,2H), 6.52(m,3H), 6.84(br,1H), 7.24(t,1
H),7.60(d,2H), 7.82(d,2H). 上記の結晶１．０７ｇ（２．０mmol）をジオキサン２０
ml及びメタノール２０mlの混液に溶解し、これに０．５
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え室温にて２時間攪拌し
た。反応終了後、反応混液に希塩酸を加え酸性とし、ク
ロロホルムで抽出した。無水Ｎａ₂ＳＯ₄にて乾燥後、ク
ロロホルムを減圧留去し、残留物を酢酸エチルにて結晶
化し、無色結晶の目的物０．８４ｇ（収率８３％）を得
た。

【００８３】実施例７３−｛１−（４−クロルベンゼンスルホニル）ピペリジ
ン−４−イル｝フェノキシ酢酸（化合物番号２１）１−（４−クロルベンゼンスルホニル）−４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）ピペリジン０．４５ｇ（１．３mmo
l）をジオキサン３０mlに溶解し、これに２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液３０ml及びモノクロル酢酸３．０ｇ（３
１mmol）を含む水溶液２０mlを加え、２時間還流攪拌し
た。さらに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０ml及びモノ
クロル酢酸３．０ｇ（３１mmol）を含む水溶液２０mlを
加え、２時間還流攪拌したのち、再度同量の水酸化ナト
リウム水溶液及びモノクロル酢酸水溶液を加え、２時間
還流攪拌した。

【００８４】反応終了後、反応混液に希塩酸を加え酸性
とし、クロロホルムで抽出し、水洗し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄
で乾燥した。クロロホルムを減圧留去し、残留物を酢酸
エチル−石油エーテルにて結晶化し、無色結晶の目的物
０．４４ｇ（収率８３％）を得た。

【００８５】実施例８３−｛１−（４−クロルベンゼンスルホニル）ピペリジ
ン−３−エン−４−イル｝フェノキシ酢酸（化合物番号
２６）１−（４−クロルベンゼンスルホニル）−４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）ピペリジン−３−エン０．４３ｇ
（１．２mmol）をジオキサン３０mlに溶解し、これに２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０ml及びモノクロル酢酸
３．０ｇ（３１mmol）を含む水溶液２０mlを加え、２時
間還流攪拌した。以下、実施例７と同様にして反応を行
ない無色結晶の目的物０．４２ｇ（収率８４％）を得
た。

【００８６】実施例９３−｛１−（４−クロルベンゼンスルホニル）−４−ヒ
ドロキシピペリジン−４−イル｝フェノキシ酢酸（化合
物番号２５）１−（４−クロルベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキ
シ−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン０．４
７ｇ（１．３mmol）をジオキサン３０mlに溶解し、これ
に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０ml及びモノクロル酢
酸３．０ｇ（３１mmol）を含む水溶液２０mlを加え、２
時間還流攪拌した。以下、実施例７と同様にして反応を
行ない無色結晶の目的物０．４５ｇ（収率８１％）を得
た。

【００８７】実施例５〜９及びこれら実施例に準じて製
造された化合物のデータを表８〜表１５に示す。

【００８８】

【表８】

【００８９】

【表９】

【００９０】

【表１０】

【００９１】

【表１１】

【００９２】

【表１２】

【００９３】

【表１３】

【００９４】

【表１４】

【００９５】

【表１５】

【００９６】実施例１０３−｛１−（４−ブロムベンゾイル）−４−ヒドロキシ
ピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノキシ酢
酸（化合物番号６０）｛１−（４−ブロムベンゾイル）−４−（２−ヒドロキ
シフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン８０１mgを炭
酸カリウム１．２０ｇ（８．６８mmol）存在下、α−ブ
ロモイソ酪酸エチル４．００ｇ（２０．５ml）中で外温
１００℃にて９時間攪拌した。反応終了後反応混液を冷
却し、さらに水を加えた後、クロロホルムにて抽出し
た。次いで芒硝乾燥後、クロロホルム及び残存α−ブロ
モイソ酪酸エチルを減圧留去し、３−｛１−（４−ブロ
ムベンゾイル）−４−ヒドロキシピペラリジン−４−イ
ル｝α，α−ジメチルフェノキシ酢酸エチルの油状物９
０２mg（８６．４％）を得た。

【００９７】このようにして得られた、３−｛１−（４
−ブロムベンゾイル）−４−ヒドロキシピペリジン−４
−イル｝α，α−ジメチルフェノキシ酢酸エチル７８mg
をメタノール５．０ml、ジオキサン５．０mlの混合溶液
に溶解し、さらに１規定水酸化ナトリウム水溶液５．０
mlを加え、１時間室温にて攪拌した。反応終了後、希塩
酸を加えて液性を酸性とした後、クロロホルムにて抽出
し、芒硝乾燥した。次いでクロロホルムを減圧留去後得
られた結晶をエーテル及び石油エーテルの混合溶媒で粉
砕し、３−｛１−（４−ブロムベンゾイル）−４−ヒド
ロキシピペリジン−４−イル｝α，α−ジメチルフェノ
キシ酢酸の無色結晶６３mg（８５％）を得た。

【００９８】実施例１１３−｛４−（４−ブロムベンゼンスルホニル）ピペラジ
ニル｝フェニル酢酸（化合物番号３６）３−アミノフェニル酢酸エチル４８０mg（２．６８mmo
l）、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩４８０mg
（２．７０mmol）及びトリエチルアミン０．５０ml
（３．６１mmol）をメタノール中に加え、１００時間還
流攪拌を行なった。反応終了後反応混液を減圧留去し、
残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、液性を弱ア
ルカリ性とした後、クロロホルムにて抽出し、芒硝乾燥
後、減圧留去した。次いで残渣油状物をシリカゲル３０
ｇを用いてカラムクロマトグラフィーを行ない、１０％
ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃溶出部を減圧留去し、３−（１−
ピペラジニル）フェニル酢酸エチルの油状物３５０mg
（５２．７％）を得た。

【００９９】このようにして得られた、３−（１−ピペ
ラジニル）フェニル酢酸エチル２２０ｇ（０．８８７mm
ol）を無水テトラヒドロフラン２０mlに溶解し、さら
に、トリエチルアミン０．５０ml（３．６１mmol）を加
えた後、室温攪拌にて少量ずつ、ｐ−ブロモベンゼンス
ルホニルクロライド３００mg（１．１７mmol）を加え、
その後、一夜室温にて攪拌した。反応終了後、反応混液
を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗後芒
硝乾燥した。次いでクロロホルムを減圧留去し、３−
｛４−（４−ブロムベンゼンスルホニル）ピペラジニ
ル｝フェニル酢酸エチル４１４mg（定量的）を得た。

【０１００】このようにして得られた、３−｛４−（４
−ブロムベンゼンスルホニル）ピペラジニル｝フェニル
酢酸エチル４１４mg（０．８８７mmol）をジオキサン１
０ml、メタノール１０mlの混合溶媒に溶解し、さらに１
規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温にて１時間攪
拌した。反応終了後、希塩酸を加えて液性を酸性とした
後、クロロホルムにて抽出し、芒硝乾燥した。次いでク
ロロホルムを減圧留去後、得られた結晶をエーテル及び
石油エーテルの混合溶媒で粉砕し、３−｛４−（４−ブ
ロムベンゼンスルホニル）ピペラジニル｝フェニル酢酸
の無色結晶３２５mg（８３．５％）を得た。

【０１０１】実施例５〜１１の方法に準じて、次の表１
６〜表２４に示す本発明化合物（１）を製造した。これ
らのデータを同表に示す。

【０１０２】

【表１６】

【０１０３】

【表１７】

【０１０４】

【表１８】

【０１０５】

【表１９】

【０１０６】

【表２０】

【０１０７】

【表２１】

【０１０８】

【表２２】

【０１０９】

【表２３】

【０１１０】

【表２４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/08 9/08 9/10 １０１ 9/10 １０１ 9/12 9/12 Ｃ０７Ｄ 209/30 Ｃ０７Ｄ 209/30 209/42 209/42 211/22 211/22 211/34 211/34 211/52 211/52 211/70 211/70 211/96 211/96 213/71 213/71 213/82 213/82 215/36 215/36 215/48 215/48 295/22 295/22 Ａ 307/38 307/38 307/54 307/54 333/18 333/18 333/24 333/24 401/06 401/06 401/12 401/12 405/06 405/06 405/12 405/12 409/06 409/06 409/12 409/12 (72)発明者神谷英彦千葉県成田市吾妻２−２−21−404 (72)発明者水野博之千葉県印旛郡富里町日吉台１−24−19 (72)発明者倉石忠幸千葉県習志野市香澄２−５−４ (56)参考文献特開昭58−72575（ＪＰ，Ａ) 米国特許3801581（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 295/18 C07D 209/30 C07D 209/42 C07D 211/22 C07D 211/34 C07D 211/52 C07D 211/70 C07D 211/96 C07D 213/71 C07D 213/82 C07D 215/36 C07D 215/48 C07D 295/22 C07D 307/38 C07D 307/54 C07D 333/18 C07D 333/24 C07D 401/06 C07D 401/12 C07D 405/06 C07D 405/12 C07D 409/06 C07D 409/12 A61K 31/445 A61K 31/47 A61K 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（１）【化１】で表わされるアリールアミド誘導体又はその塩。
【請求項２】請求項１記載のアリールアミド誘導体又
はその塩を有効成分とする出血時間延長作用、血管収縮
抑制作用及び／又はコレステロール減少作用に基く循環
器官用剤。