KR20210046693A

KR20210046693A - 노안 치료용 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20210046693A
Application number: KR1020217006958A
Authority: KR
Inventors: 휘 오양; 민 시아
Original assignee: 세인다 파마슈티컬 광저우 코포레이션
Priority date: 2018-08-08
Filing date: 2019-08-08
Publication date: 2021-04-28
Also published as: WO2020033714A1; BR112021002168A2; EP3833340A1; US20210308102A1; CN113226300A; AU2019318536A1; CA3108992A1; EP3833340A4; JP2021534092A

Abstract

본 명세서는 노안 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 조성물에는 콜린에스테라제 억제제, 이를 테면 네오스티그민, 에초티오페이트, 디이소프로필 플로오로포스페이트, 또는 피소스티그민, 및/또는 동공축소제가 내포된다. 상기 조성물은 단독으로 또는 상승적으로 작용하여, 예를 들어 각 화합물의 부작용을 최소화하면서 눈의 조절 및 집중 능력을 향상시킬 수 있다.

Description

노안 치료용 조성물 및 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2018년 8월 8일자로 제출된 미국 가특허출원 일련 번호 62/715,915을 청구한다. 선행 출원의 명세서는 본 출원의 개시의 일부로 간주되고, 본 명세서에 참고자료에 편입된다.

기술 분야

이 문서는 일반적으로 노안 치료에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 이 문서는 노안 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조 및 적용에 관한 것이다.

정상적인 눈은 균형 잡힌 굴절력(refractive power)과 축 길이를 갖는다. 정상적인 눈은 적극적인 근육 수축 없이, 멀리 있는 물체를 선명하게 보는 수동적인 과정이다. 그러나, 정상적인 눈의 굴절력의 활성 근육 증가를 요구한 활성 과정은 가까운 물체를 선명하게 보는데 사용된다. 노안의 눈은 축 길이가 짧거나 또는 굴절력이 약할 수 있으므로, 가까운 물체에 초점을 맞추려면 활성 근육 메커니즘이 필요하다.

현재 노안을 교정하는 가장 일반적인 방법은 돋보기나 또는 이중-초점 안경을 사용하는 것이다. 노안 치료를 위해 특수 인공 수정체, 각막 레이저 재형성 및 공막 확장기를 비롯한 여러 가지 외과적 치료법이 또한 고안되었다. 노안 발병을 지연시키는 방법으로 운동이 제안되었다. 노안에 대한 약리학적 치료법도 제안되었다.

요약

노안의 의학적 치료를 위해 일부 분자가 공개되었지만, 불합리한 부작용없이, 일반 대중이 사용하기에 적합한 임상적으로 효과적인 조제물(preparations)은 이전에 기술된 바가 없다.

노안 치료용 조성물 및 방법이 본원에 기술된다. 본 발명의 조성물에는 콜린에스테라제 억제제 및/또는 동공축소제가 내포된다. 콜린에스테라제 억제제의 예시에는 피소스티그민(physostigmine), 노스티그민(nostigmine), 피리도스티그민(pyridostigmine), 갈란타민(galantamine), 도네페질(donepezil), 에초티오페이트(echothiophate), 디이소프로필 플로오로포스페이트(diisopropyl fluorophosphates)가 내포되며; 동공축소제의 예시에는 알파-1 수용체 길항제, 알파-2 수용체 작용제, β-아드레날린 수용체 길항제, 니코틴 수용체 작용제, 아데노신 수용체 길항제, 항정신병제, 항-토제, 카나비노이드, 모노아민 산화효소 (MAO) 억제제, EP1, EP4, 및 FP 수용체 작용제, 그리고 기타 등등이 내포된다.

일부 구체예들에서, 본원에 기재된 조성물은 예상외로 노안 시력 교정에 공조적으로 작용할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에 기재된 조성물은 수정체 및 이의 주변 조직의 노화 과정을 지체, 역전 또는 변형시키는 개입의 강화 또는 향상에 또한 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에 기재된 조성물은 약제학적으로 허용되는 안과용 제형으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 본원에 기재된 조성물은 비-자극성 멸균 용액 또는 현탁액으로 상기 제형을 눈에 제공함으로써 국소적으로 투여된다. 일부 구체예들에서, 제형은 눈에 사용가능한 pH를 갖는다. 보다 구체적으로, 본 명세서에 따르면, 콜린에스테라제 억제제는 노안 치료를 위해 동공축소제와 상승적 작용을 하는 것이 선택될 수 있다.

한 측면에서, 치료 기간 동안 대상체의 눈에 콜린에스테라제 억제제를 투여하는 것이 내포된 방법이 본원에 제공될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 대상체의 눈에 동공축소제의 투여를 더 내포한다. 대상체의 눈으로 치료 기간 동안 동공축소제의 투여가 더 내포된 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법에는 대상체의 눈으로 치료 기간 동안, 콜린에스테라제 억제제의 투여가 더 내포될 수 있다.

실행에 있어서 다음 속성 중 하나 또는 그 이상이 내포될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제는 피소스티그민, 네오스티그민, 피리도스티그민(pyridostigmine), 암베노늄(ambenonium), 데메카리움 브로마이드(demecarium bromide), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine), 카페인, 로즈마린산(rosmarinic acid), 알파-피넨(pinene), 도네페질(donepezil), 타크린(tacrine), 에드로포늄(edrophonium), 후페르진 A, 라도스티길(ladostigil), 운게르민(ungeremine), 락투코피크린(lactucopicrin), 에초티오페이트(echothiophate), 디이소프로필 플로오로포스페이트(diisopropyl fluorophosphates), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제는 피소스티그민, 네오스티그민, 데메카리움 브로마이드, 디이소프로필 플루오로포스페이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제에는 피소스티그민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 내포될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제에는 네오스티그민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 내포될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제에는 데메카리움 브로마이드가 내포될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제에는 디이소프로필 플루오로포스페이트가 내포될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제는 약 0.01% 내지 약 2.0% (w/v)의 농도로 투여될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제는 약 0.05% 내지 약 1.50% (w/v)의 농도로 투여될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제는 약 0.05% (w/v)의 농도로 투여될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제는 약 0.25% (w/v)의 농도로 투여될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제는 약 0.75% (w/v)의 농도로 투여될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제는 약 0.083% (w/v)의 농도로 투여될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제는 약 1.0% (w/v)의 농도로 투여될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제는 약 1.5% (w/v)의 농도로 투여될 수 있다. 동공축소제는 무스카린 수용체 작용제, 알파-1 아드레날린 수용체 길항제, 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, β(베타)-아드레날린 수용체 길항제, 니코틴 수용체 작용제, 아데노신 수용체 길항제, 항정신병제, 항-토제, 카나비노이드, 모노아민 산화효소 (MAO) 억제제, 프로스타글랜딘 E2 수용체 1 (EP1) 수용체 작용제, 프로스타글랜딘 E2 수용체 4 (EP4) 수용체 작용제, 그리고 프로스타글랜딘 F (FP) 수용체 작용제, 이의 약제학 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 동공축소제에는 무스카린 수용체 작용제가 내포된다. 무스카린 수용체 작용제는 콜린, 아세틸콜린, 니코틴, 메타콜린, 카르바콜(carbachol), 세비멜린(cevimeline), CI-1017, 베탄콜, 밀라멜린(milameline), 무스카린(muscarine), 옥소트레모린(oxotremorine), 사브코멜린(sabcomeline), 탈사클리딘(talsaclidine), 타조멜린(tazomeline), 베다클리딘(vedaclidine), VU0152100, VU0238429, 제노메린, AF102B, AF150(S), AF267B, 아세클리딘(aceclidine), 아레콜린(arecoline), 필로카르핀, 세비멜린, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 동공축소제에는 알파-1 아드레날린 수용체 길항제가 내포될 수 있다. 알파-1 아드레날린 수용체 길항제는 펜옥시벤자민(phenoxybenzamine), 펜톨아민(phentolamine), 톨라졸린(tolazoline), 트라조돈(trazodone), 알푸조신(alfuzosin), 다피프라졸(dapiprazole), 티목사민(thymoxamine), 독사조신(doxazosin), 프라조신(prazosin), 탐술로신(tamsulosin), 부네조신(bunezosin), 테라조신(terazosin), 트리마조신(trimazosin), 실로도신(silodosin), 아티파메졸(atipamezole), 이다조산, 미르타자핀(mirtazapine), 요임빈(yohimbine), 카르베디롤(carvedilol), 라베타롤(labetalol), 우라피딜(urapidil), 아바노퀼(abanoquil), 아디모롤(adimolol), 아지말리신(ajmalicine), 아모술라롤(amosulalol), 아로티놀롤(arotinolol), 아티프로신(atiprosin), 베녹사티안(benoxathian), 부플루메딜(buflomedil), 부나조신(bunazosin), 카르베디롤, CI-926, 코리난틴(corynanthine), DL-017, 도메스티신(domesticine), 유게노디롤, 펜스프리드(fenspiride), GYKI-12743, GYKI-16084, 인도라민(indoramin), 케탄세린(ketanserin), L-765314, 메펜디옥산(me펜디옥산), 메타조신(metazosin), 모나테필(monatepil), 나프토피딜(naftopidil), 난테닌(nantenine), 넬다조신(neldazosin), 니세르골린(nicergoline), 니굴디핀, 페란세린(pelanserin), 펜디옥산(phendioxan), 피페록산(piperoxan), 퀴나조신(quinazosin), 리탄세린(ritanserin), RS-97078, SGB-1534, SL-890591, 스피페론(spiperone), 탈리펙솔(talipexole), 티발로신, 티오다조신(tiodazosin), 티펜토신, 톨라졸린, 우피도신, 조레르틴(zolertine),약제학적으로 허용되는 이의 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 동공축소제에는 알파-2 아드레날린 수용체 작용제가 내포될 수 있다. 알파-2 아드레날린 수용체 작용제알파-2 수용체 작용제의 비-제한적인 예로는 아프라클니딘, 브리모니딘, 클로니딘(clonidine), 미바제롤(mivazerol), 나파졸린(naphazoline), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 테트라히드로졸린(tetrahydrozoline), 구안파신(guanfacine), 구아나벤즈(guanabenz), 구아노옥사벤즈(guanoxabenz), 구아네티딘(guanethidine), 실라진(xylazine), 티자니딘(tizanidine), 메데토미딘(medetomidine), 메틸도파, 메틸노르에피네프린(norepinephrine), 모옥사니딘(moxonidine), 릴메니딘(rilmenidine), 파돌미딘(fadolmidine), 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 아미트라즈(amitraz), 카나비바린(cannabivarin), 데토미딘(detomidine), 디히드로에르고타민(dihydroergotamine), 디피베프린(dipivefrine), 도파민, 에페드린(ephedrine), 에르고타민(ergotamine), 에스프로퀸(esproquin), 에틸에프린(etilefrine), 에틸노르에피네프린(e에틸norepinephrine), 6-플로오로노르페리네프린(fluoronorepinephrine), 레보노르데프린(levonordefrin), 로페시딘(lofexidine), 나파졸린(naphazoline), 4-NEMD, (R)-3-니트로비페닐린(nitrobiphenyline), 노르에피네프린(norepinephrine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 피페록산(piperoxan), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 릴메니딘(rilmenidine), 로미피딘(romifidine), 타리페솔(talipexole), 테트라히드로졸린(tetrahydrozoline), 톨로니딘(tolonidine), 실로메타졸린(xylometazoline), 그리고 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 동공축소제는 약 0.01% 내지 약 2.0% (w/v)의 농도로 투여될 수 있다. 상기 동공축소제는 약 0.05% 내지 약 1.50% (w/v)의 농도로 투여될 수 있다. 대상체의 눈은 노안이거나 또는 노안으로 발달될 위험에 처해 있을 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 눈의 노안 진행을 억제, 지연, 또는 예방하는데 충분한 양일 수 있다. 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 최소한 약 2.0 mm의 동공 확장을 유지하는데 충분한 양일 수 있다. 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 최소한 약 2.5 mm의 동공 확장을 유지하는데 충분한 양일 수 있다. 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 최소한 약 3.0 mm의 동공 확장을 유지하는데 충분한 양일 수 있다. 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 최소한 약 3.5 mm의 동공 확장을 유지하는데 충분한 양일 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 약 0.3 미만의 LogMAR 시력을 얻는데 충분할 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 약 0.28 미만의 LogMAR 시력을 얻는데 충분할 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 약 0.25 미만의 LogMAR 시력을 얻는데 충분할 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 약 0.20 미만의 LogMAR 시력을 얻는데 충분할 수 있다. LogMAR 시력은 40cm에서 근거리 교정 시력 (DCNVA)을 사용하여 평가될 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제와 동공축소제는 동시 투여될 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제 및 동공축소제는 별도 제제로 동시 투여될 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제 및 동공축소제는 단일 제형으로 동시 투여될 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제 및 동공축소제는 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제는 상기 동공축소제보다 먼저 투여될 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제는 상기 동공축소제 다음에 투여될 수 있다. 치료 기간은 약 1 일 내지 약 60 개월일 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제는 치료 기간 동안 일일 1-6회 투여될 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제는 적용당 약 30 μL 내지 약 80 μL의 양으로 투여될 수 있다. 상기 동공축소제는 치료 기간 동안 1-6회 투여될 수 있다. 상기 동공축소제는 적용당 약 30 μL 내지 약 80 μL의 양으로 투여될 수 있다. 상기 방법은 치료 기간중 최소한 일부 기간 동안 안구 장치로 눈을 치료하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 안구 장치는 렌즈 또는 임플란트일 수 있다. 상기 안구 장치는 교정 렌즈일 수 있다. 상기 방법에는 눈의 시력을 치료 기간 동안 교정 렌즈를 이용하여 교정하는 것이 더 내포될 수 있다. 교정 렌즈로 눈의 시력 교정을 위한 대상체의 필요성은 치료 기간 동안 감소될 수 있다. 교정 렌즈로 눈의 시력 교정을 위한 대상체의 필요성은 치료 기간 동안 사라질 수 있다.

콜린에스테라제 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체가 내포된 조성물이 본원에서 또한 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 조성물에는 동공축소제가 더 내포될 수 있다. 동공축소제 및 약제학적으로 허용되는 담체가 내포된 조성물이 본원에서 또한 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 조성물에는 콜린에스테라제 억제제가 더 내포될 수 있다.

실행에 있어서 다음 속성 중 하나 또는 그 이상을 가질 수 있다. 콜린에스테라제 억제제는 피소스티그민, 네오스티그민, 피리도스티그민(pyridostigmine), 암베노늄(ambenonium), 데메카리움 브로마이드(demecarium bromide), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine), 카페인, 로즈마린산(rosmarinic acid), 알파-피넨(pinene), 도네페질(donepezil), 타크린(tacrine), 에드로포늄(edrophonium), 후페르진 A, 라도스티길(ladostigil), 운게르민(ungeremine), 락투코피크린(lactucopicrin), 에초티오페이트(echothiophate), 디이소프로필 플로오로포스페이트(diisopropyl fluorophosphates), 약제학적으로 허용되는 이의 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제는 피소스티그민, 네오스티그민, 데메카리움 브로마이드, 디이소프로필 플루오로포스페이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제에는 피소스티그민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 내포될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제에는 네오스티그민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 내포될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제에는 데메카리움 브로마이드가 내포될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제에는 디이소프로필 플루오로포스페이트가 내포될 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.01% 내지 약 2.0% (w/v)의 농도로 존재할 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.05% 내지 약 1.50% (w/v)의 농도로 존재할 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.05% (w/v)의 농도로 존재할 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.25% (w/v)의 농도로 존재할 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.75% (w/v)의 농도로 존재할 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.083% (w/v)의 농도로 존재할 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 1.0% (w/v)의 농도로 존재할 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 1.5% (w/v)의 농도로 존재할 수 있다. 동공축소제는 무스카린 수용체 작용제, 알파-1 아드레날린 수용체 길항제, 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, β(베타)-아드레날린 수용체 길항제, 니코틴 수용체 작용제, 아데노신 수용체 길항제, 항정신병제, 항-토제, 카나비노이드, 모노아민 산화효소 (MAO) 억제제, 프로스타글랜딘 E2 수용체 1 (EP1) 수용체 작용제, 프로스타글랜딘 E2 수용체 4 (EP4) 수용체 작용제, 그리고 프로스타글랜딘 F (FP) 수용체 작용제, 이의 약제학 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 동공축소제에는 무스카린 수용체 작용제가 내포될 수 있다. 무스카린 수용체 작용제는 콜린, 아세틸콜린, 니코틴, 메타콜린, 카르바콜(carbachol), 세비멜린(cevimeline), CI-1017, 베탄콜, 밀라멜린(milameline), 무스카린(muscarine), 옥소트레모린(oxotremorine), 사브코멜린(sabcomeline), 탈사클리딘(talsaclidine), 타조멜린(tazomeline), 베다클리딘(vedaclidine), VU0152100, VU0238429, 제노메린, AF102B, AF150(S), AF267B, 아세클리딘(aceclidine), 아레콜린(arecoline), 필로카르핀, 세비멜린, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 동공축소제에는 알파-1 아드레날린 수용체 길항제가 내포될 수 있다. 알파-1 아드레날린 수용체 길항제는 펜옥시벤자민(phenoxybenzamine), 펜톨아민(phentolamine), 톨라졸린(tolazoline), 트라조돈(trazodone), 알푸조신(alfuzosin), 다피프라졸(dapiprazole), 티목사민(thymoxamine), 독사조신(doxazosin), 프라조신(prazosin), 탐술로신(tamsulosin), 부네조신(bunezosin), 테라조신(terazosin), 트리마조신(trimazosin), 실로도신(silodosin), 아티파메졸(atipamezole), 이다조산, 미르타자핀(mirtazapine), 요임빈(yohimbine), 카르베디롤(carvedilol), 라베타롤(labetalol), 우라피딜(urapidil), 아바노퀼(abanoquil), 아디모롤(adimolol), 아지말리신(ajmalicine), 아모술라롤(amosulalol), 아로티놀롤(arotinolol), 아티프로신(atiprosin), 베녹사티안(benoxathian), 부플루메딜(buflomedil), 부나조신(bunazosin), 카르베디롤, CI-926, 코리난틴(corynanthine), DL-017, 도메스티신(domesticine), 유게노디롤, 펜스프리드(fenspiride), GYKI-12743, GYKI-16084, 인도라민(indoramin), 케탄세린(ketanserin), L-765314, 메펜디옥산(me펜디옥산), 메타조신(metazosin), 모나테필(monatepil), 나프토피딜(naftopidil), 난테닌(nantenine), 넬다조신(neldazosin), 니세르골린(nicergoline), 니굴디핀, 페란세린(pelanserin), 펜디옥산(phendioxan), 피페록산(piperoxan), 퀴나조신(quinazosin), 리탄세린(ritanserin), RS-97078, SGB-1534, SL-890591, 스피페론(spiperone), 탈리펙솔(talipexole), 티발로신, 티오다조신(tiodazosin), 티펜토신, 톨라졸린, 우피도신, 조레르틴(zolertine),약제학적으로 허용되는 이의 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 동공축소제에는 알파-2 아드레날린 수용체 작용제가 내포될 수 있다. 알파-2 아드레날린 수용체 작용제알파-2 수용체 작용제의 비-제한적인 예로는 아프라클니딘, 브리모니딘, 클로니딘(clonidine), 미바제롤(mivazerol), 나파졸린(naphazoline), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 테트라히드로졸린(tetrahydrozoline), 구안파신(guanfacine), 구아나벤즈(guanabenz), 구아노옥사벤즈(guanoxabenz), 구아네티딘(guanethidine), 실라진(xylazine), 티자니딘(tizanidine), 메데토미딘(medetomidine), 메틸도파, 메틸노르에피네프린(norepinephrine), 모옥사니딘(moxonidine), 릴메니딘(rilmenidine), 파돌미딘(fadolmidine), 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 아미트라즈(amitraz), 카나비바린(cannabivarin), 데토미딘(detomidine), 디히드로에르고타민(dihydroergotamine), 디피베프린(dipivefrine), 도파민, 에페드린(ephedrine), 에르고타민(ergotamine), 에스프로퀸(esproquin), 에틸에프린(etilefrine), 에틸노르에피네프린(eEthylnorepinephrine), 6-플로오로노르페리네프린(fluoronorepinephrine), 레보노르데프린(levonordefrin), 로페시딘(lofexidine), 나파졸린(naphazoline), 4-NEMD, (R)-3-니트로비페닐린(nitrobiphenyline), 노르에피네프린(norepinephrine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 피페록산(piperoxan), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 릴메니딘(rilmenidine), 로미피딘(romifidine), 타리페솔(talipexole), 테트라히드로졸린(tetrahydrozoline), 톨로니딘(tolonidine), 실로메타졸린(xylometazoline), 그리고 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 동공축소제는 약 0.01% 내지 약 2.0% (w/v)의 농도로 존재할 수 있다. 상기 동공축소제는 약 0.05% 내지 약 1.50% (w/v)의 농도로 존재할 수 있다. 상기 조성물에는 염이 더 내포될 수 있다. 상기 염은 약 0.2% 내지 약 0.4% (w/v)의 농도로 존재할 수 있다. 상기 염에는 염화나트륨, 황산 아연, 염화칼륨, 또는 이의 조합이 내포될 수 있다. 상기 조성물에는 완충액에 더 내포될 수 있다. 상기 완충액은 약 0.8% 내지 약 1.2% (w/v)의 양으로 존재할 수 있다. 상기 완충액에는 붕산, 구연산, 또는 이의 조합이 내포될 수 있다. 상기 조성물에는 보존제가 더 내포될 수 있다. 상기 보존제는 약 0.08% 내지 약 0.15% (w/v)의 양으로 존재할 수 있다. 상기 보존제는 염화 벤잘코늄, 에데테이트 이나트륨, 또는 이의 조합이 내포될 수 있다. 상기 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 7.5일 수 있다. 상기 조성물에는 점도 조절제를 더 내포할 수 있다. 상기 점도 조절제에는 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이의 조합이 내포될 수 있다. 상기 조성물에는 삼투제(osmotic agent)가 더 내포될 수 있다. 상기 삼투제에는 만니톨, 솔비톨, 또는 이의 조합이 내포될 수 있다. 상기 조성물에는 계면활성제, 가용화제, 습윤제, 리포좀, DMSO, 또는 이의 조합이 더 내포될 수 있다. 상기 가용화제에는 시클로덱스트린이 내포될 수 있다. 상기 계면활성제에는 음이온 계면활성제, 비-이온성 계면활성제, 또는 이의 조합이 내포될 수 있다. 상기 조성물은 국소 조제물일 수 있다. 상기 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 또는 서방형 제형일 수 있다. 상기 조성물은 안과용 조제물일 수 있다.

노안 치료 방법이 또한 본원에서 제공되는데, 이 방법은 이러한 치료를 요하는 대상체의 아픈 눈으로 본원에서 제공된 임의의 하나 또는 그 이상의 조성물의 치료요법적 효과량을 투여하는 것이 내포된다.

노안 치료용 약품 제조용으로 본원에서 제공된 임의의 하나 또는 그 이상의 조성물의 용도를 또한 본원에서 제공한다.

본원에서 제공된 임의의 하나 또는 그 이상의 조성물이 내포된 키트를 또한 본원에서 제공한다.

노안 치료를 위하여 콜린에스테라제 억제제가 내포된 안과용 조성물이 또한 본원에서 제공되는데, 이때 이 억제제는 가역적, 비-가역적, 또는 준(quasi)-가역적 콜린에스테라제 억제제일 수 있으며, 단독으로 또는 다른 약제학적 제제와 복합 사용될 수 있다.

실행에 있어서 다음 속성 중 하나 또는 그 이상이 내포될 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제는 피소스티그민, 네오스티그민, 카페인, 도네페질, 에초티오페이트, 디이소프로필 플로오로포스페이트, 데메카리움(demecarium)으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

노안 치료를 위하여 동공축소제가 내포된 안과용 조성물이 또한 본원에서 제공되는데, 이때 이는 단독으로 또는 다른 약제학적 제제와 복합 사용될 수 있다.

실행에 있어서 다음 속성 중 하나 또는 그 이상이 내포될 수 있다. 상기 동공축소제는 알파-1 아드레날린 수용체 길항제, 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, 베타-아드레날린 수용체 길항제, 니코틴 수용체 작용제, 항정신병제, 항-토제, 카나비노이드, MAO 억제제, EP1, EP4, 및 FP 수용체 작용제, 또는 칼슘 채널 조절제일 수 있다. 상기 동공축소제는 알파-1 아드레날린 수용체 길항제일 수 있다. 상기 동공축소제는 다피프라졸, 티목사민, 브리모니딘(brimonidine), 니코틴, 아프라클로니딘(apraclonidin), 부나조신, 펜톨아민, 및 코리나틴(corynathine)으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

콜린에스테라제 억제제와 동공축소제와 조합된 노안 치료용 안과용 조성물이 또한 본원에서 제공되는데, 이들은 눈의 촛점 깊이를 증가시키는데 공조적으로 작용한다.

실행에 있어서 다음 속성 중 하나 또는 그 이상이 내포될 수 있다. 상기 콜린에스테라제 억제제 농도 범위는 0.001%-2%일 수 있고, 상기 동공축소제 농도 범위는 0.001%-5%일 수 있다. 상기 조성물은 점도 증강제 및 음이온 계면활성제, 비-이온성 계면활성제로 구성된 군에서 선택된 계면활성제, 및 이의 조합을 더 내포할 수 있다. 상기 점도 증강제는 카르복시메틸 셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스일 수 있다. 상기 음이온 계면활성제는 감마 시클로덱스트린, 설포부틸에테르 β-시클로덱스트린, 라우릴 술페이트 나트륨 및 라우릴 술페이트 에스테르 나트륨으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 비-이온성 계면활성제는 폴옥사머, 폴리소르베이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리옥실 알킬, 시클로덱스트린 및 이의 유도체들로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 조성물에는 설포부틸에테르 β-시클로덱스트린, 폴리옥실 40 스테아레이트, 또는 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린이 내포될 수 있다. 상기 조성물에는 항산화제는 아스코르브산, 글루타티온, 아세틸시스테인, 모노티오글리세롤, 메타중아황산 염, 아황산 염 (중아황산염), 디티오테이톨 (DTT), 디티오부틸아민 (DTBA), 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 조성물에는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), EDTA 칼슘 이나트륨, EDTA 이나트륨, 펜테트산 (DTPA), 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된 킬레이팅 제제가 더 내포될 수 있다.

다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 통상적 숙련자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위한 방법 및 재료가 본 명세서에 기술되어있다; 당업계에 공지된 다른 적합한 방법 및 재료가 또한 사용될 수 있다. 재료, 방법, 그리고 실례는 단지 예시이고, 이에 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목 및 기타 참고 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 충돌이 있는 경우, 정의를 비롯하여 본 명세서의 내용이 우선한다.

본 발명의 다른 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명 및 도면 및 청구 범위로부터 명백해질 것이다.

도 1은 실시예 2에 따른 약물 투여 후 시간에 따른 동공 크기 변화의 플롯이다.
도 2는 실시예 2에 따른 약물 투여 후 시간에 따른 DCNVA (근거리 교정된 시력) 변화의 플롯이다.

상세한 설명

본원에서 사용된 바와 같이, 단수 관사("a", "an", "the"), "최소한 하나", 그리고 "하나 또는 그 이상"은 호환 이용된다.

용어 "포함한다" 및 이의 변형은 이러한 용어가 상세한 설명 및 청구 범위에 나타나는 제한적인 의미를 갖지 않는다.

본원에서 용어 "치료하다(치료)" 또는 "치료하는"이란 대상에서 질환 또는 이의 증상의 발병 지연, 예방, 억제, 영향의 완화 또는 질환 퇴행을 나타내는 것으로 사용된다.

본원에 사용된 용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 본원에 기술된 조성물 또는 치료의 양 또는 농도를 지칭하며, 이는 일정 기간 (급성 또는 만성 투여 및 주기적 또는 연속 투여 포함) 동안 사용되어, 의도된 효과 또는 생리학적 결과를 야기하기 위해 투여의 맥락내에서 효과적이란 것을 지칭한다. 예를 들면, 치료료법적으로 효과량의 무스카린 수용체 작용제는 눈의 노안 진행을 억제, 둔화 또는 예방하는데 충분한 양이다. 또다른 예로써, 치료료법적으로 효과량의 무스카린 수용체 작용제는 눈의 축 길이에서 위축(shrinkage)을 억제 또는 둔화시키는데 충분한 양이다.

용어 "대상체"는 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어로써, 본 명세서의 방법에 따른 치료가 제공되는 동물, 인간 또는 비-인간을 설명한다. 인간 및 수의학 응용은 본 개시에 의해 예상된다. 이 용어는 조류, 파충류, 양서류 및 포유 동물, 예를 들어 인간, 다른 영장류, 돼지, 설치류, 예컨대 마우스 및 렛(rats), 토끼, 기니피그, 햄스터, 말, 소, 고양이, 개, 양, 닭과 염소를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 인간, 닭, 또는 마우스다. 일부 측면들에서, 이 대상체는 인간이다. 소아과 성인 대상체 모두 포함된다. 예를 들면, 본원에서 기술된 임의의 방법에서, 상기 대상은 최소한 6 세 (가령, 6 월령 또는 그 이상, 12 월령 또는 그 이상, 18 월령 또는 그 이상, 2 세 또는 그 이상, 4 세 또는 그 이상, 6 세 또는 그 이상, 10 세 또는 그 이상, 13 세 또는 그 이상, 16 세 또는 그 이상, 18 세 또는 그 이상, 21 세 또는 그 이상, 25 세 또는 그 이상, 30 세 또는 그 이상, 35 세 또는 그 이상, 40 세 또는 그 이상, 45 세 또는 그 이상, 50 세 또는 그 이상, 60 세 또는 그 이상, 65 세 또는 그 이상, 70 세 또는 그 이상, 75 세 또는 그 이상, 80 세 또는 그 이상, 85 세 또는 그 이상, 90 세 또는 그 이상, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16 ,18, 20, 21, 24, 25, 27, 28, 30, 33, 35, 37, 39, 40, 42, 44, 45, 48, 50, 52, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104 세 또는 이보다 더 많은 나이)일 수 있다.

노안으로 진단받은 개인 이외에도, 노안 발생 위험이 있는 것으로 간주되는 개인은 본 명세서로부터 혜택을 받을 수 있는데, 예를 들어, 예방적 치료는 장애의 증거 및/또는 진단이 있기 전에 시작될 수 있기 때문이다. "위험에 처한" 개인은 예를 들어, 노안 발생과 관련된 유전적 또는 환경적 요인을 가진 개인, 예를 들어, 적어도 한 명의 원시 부모를 갖는 개인, 제한된 시간을 야외에서 보낸 개인, 축 길이가 더 짧은 개인 등을 포함한다. 유사하게, 노안의 초기 단계에 있는 개인은 예방 치료로부터 혜택을 받을 수 있다.

숙련된 개업의는 환자가 예를 들어, 의료 전문가, 예를 들어, 의사 또는 간호사 (또는 진단받는 환자에 적합한 수의사)에 의해, 예를 들어, 당업계에 공지된 임의의 방법, 가령, 환자의 병력을 평가하고, 진단 테스트를 수행하거나 및/또는 영상 기술을 이용함으로써, 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여, 본원에 기술된 상태, 가령, 노안을 앓고 있거나 또는 그에 걸릴 위험이 있는 것으로 진단될 수 있음을 이해할 것이다. 노안을 결정 및/또는 축 길이를 측정하는 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있다.

숙련된 개업의는 또한 환자를 진단한 동일한 개인 (또는 환자를 위해 치료를 처방한 동일한 개인)이 환자를 치료제를 투여할 필요는 없음을 이해할 것이다. 치료는, 예를 들어, 진단 및/또는 처방 개인 및/또는 환자 자신을 포함하는 임의의 다른 개인 (예를 들어, 환자가 자가 관리할 수 있는 경우)에 의해 투여될 수 있다 (및/또는 투여를 감독할 수 있다)).

인간의 눈을 집중시키는 활동적인 근육 메커니즘은 눈의 굴절력을 더욱 증가시키는 눈의 섬 모근의 수축에 의해 생성되는 수정체의 모양과 위치의 변화를 포함한다. 그러나, 수정체는 어린 시절부터 점차 탄력을 잃기 시작하고 섬 모근의 수축에 반응하여 모양과 위치를 변경시킬 수 있는 능력을 잃기 시작한다. 40 세 무렵, 눈에서 약 40 센티미터 미만의 가까운 물체에 편안한 방식으로 초점을 맞출 수 없을 때, 정상적인 눈에 영향을 미치기 탄력 상실이 시작된다. 광학적 관점에서 볼 때, 노안은 일반적으로 굴절력을 증가시켜 명확하게 볼 수 있기 때문에 이러한 탄력 상실에 의해 먼저 영향을 받는다.

인간의 눈에서 모양체 근육은 수정체소대(zonules)라고 불리는 매달린 지지인대(suspensory ligaments)를 통해 렌즈의 모양을 제어하고, 섬 모근은 아세틸콜린 및 이의 무스카린 수용체를 통하여 부교감 신경계에 의해 조절된다. 교감 신경계는 이의 알파 및 베타 수용체를 통하여 이차적인 역할을 한다. 무스카린 작용제는 섬 모근 수축을 증가시키고, 이로 인해 눈의 굴절력이 증가된다. 콜린에스테라제 억제제는 아세틸콜린에스테라제 효소가 아세틸콜린을 분해하는 것을 억제시킬 수 있고, 이로써 신경전달물질 아세틸콜린의 수준 및 작용 기간 모두 증가될 수 있다.

노안을 치료하는 또 다른 메커니즘은 동공의 직경을 변화시키는 홍채의 확장 근육과 괄약근 근육에 미치는 영향이다. 홍채 괄약근은 무스카린 수용체를 통하여 부교감 조절하에 주로 있다. 홍채 확장 근육은 교감 신경 조절 하에 주로 알파-1 및 알파-2 아드레날린 수용체의 조절 하에 있는데, 알파-1 작용제는 확장을 시키고, 알파-2 작용제는 확장을 제한시킨다. 동공의 직경을 줄임으로써 눈의 시야 깊이를 증가시킬 수 있다. 이것은 조리개가 좁아짐에 따라 피사계 심도가 증가하는 사진 카메라와 유사하다. 동공축소제 (즉, 홍채 괄약근을 활성화시키는 무스카린 작용제 또는 홍채의 확장 근육을 이완시키는 알파-2 작용제)의 사용은 동공을 수축시킬 수 있고, 이로 인하여 눈의 촛점 깊이가 증가될 수 있다.

신경전달 동안, 아세틸콜린은 신경으로부터 시냅스 클렙트로 방출되고, 시냅스-후 막에 있는 아세틸콜린 수용체 (즉, 니코틴 및 무스카린 수용체)에 결합하여 신경우로부터 신호를 전달시킨다. 시냅스-후 막에 있는 또한 위치한 아세틸콜린 에스테라제는 아세틸콜린을 가수분해시킴으로써 신호 전달을 종료시킨다. 본원에 기재된 바와 같이, 콜린에스테라제 억제제는 내생성 아세틸콜린의 효과를 강화시켜, 이는 아세틸콜린 축적, 니코틴 및 무스카린 수용체의 과다-자극, 그리고 신경전달의 방해로 이어질 수 있다. 콜린에스테라제 억제제는 이들의 주요 표적인 효소와 상호작용하여, 관련 약물 또는 독소로 적용될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제는 가역적, 비-가역적, 또는 준-가역적일 수 있다.

섬 모근은 섬모 신경절에서 발생하는 짧은 섬모 신경의 부교감 신경만을 수용한다. 콜린에스테라제 억제제에 의한 부교감 자극으로 섬 모근 수축이 유발될 수 있다. 수축 효과는 섬 모근 고리의 직경을 감소시킨다. 상기 수정체소대 섬유는 이완되고, 렌즈는 더 원형이 되어 근거리 시력(near vision)을 위해 빛을 굴절시키는 힘을 증가시킨다.

본 명세서에 따르면, 콜린에스테라제 억제제는 섬 모근의 종방향 섬유 수축을 유발시킬 수 있다. 콜린에스테라제 억제제는 콜린에스테라제 효소에 결합하여 이것이 아세틸콜린을 분해하는 것을 방해할 수 있는 화합물일 수 있다. 이것은 신경전달물질 활동의 수준과 기간을 모두 증가시킬 수 있다. 열거된 특정 군 및 화합물로 본원 명세서를 제한시키지 않고, 본 명세서에서 유용한 대표적인 콜린에스테라제 억제제의 목록이 다음에 제시된다: 피소스티그민, 네오스티그민, 피리도스티그민, 암베노늄, 데메카리움 브로마이드, 리바스티그민, 갈란타민, 카페인, 로즈마린산, 알파-피넨, 도네페질, 타크린, 에드로포늄, 후페르진 A, 라도스티길, 운게르민, 락투코피크린, 에초티오페이트, 및 디이소프로필 플로오로포스페이트.

다음은 안과용 콜린에스테라제 억제제의 몇 가지 속성을 요약한 것이다:

홍채는 2 가지 근육 세트를 보유한다: 홍채 수축을 유발하고, 무스카린 수용체와 같은 부교감신경계에 의해 공급되는 동공 괄약근, 그리고 홍채의 확장을 유발하고 아드레날린 수용체와 같은 교감 시스템에 의해 공급되는 동공 확장기 근육. 노안 치료를 위해, 콜린에스테라제 억제제를 사용하여 섬 모근을 조절하여 정상적인 조절을 달성하면, 콜린에스테라제 억제제가 동공 수축을 유발하는 동공 괄약근을 수축시킨다. 축동적 눈(miotic eye)은 시야 깊이가 더 깊고, 따라서 촛점의 깊이가 더 깊지 때문에, 동공축소제와 콜린에스테라제 억제제의 조합으로 노안 환자의 시력을 향상시킬 수 있다. 콜린에스테라제 억제제 활성을 간섭하지 않는 동공축소제는 동공 수축에 공조적 작용을 할 것이라는 놀라운 사실이 밝혀졌다.

본원에서 기술된 조성물 및 방법에는 동공축소제가 내포될 수 있다. 동공축소제는 동공 괄약근 (또한 홍채 괄약근이라고도 함)을 수축시킬 수 있는 화합물 또는 조성물, 또는 섬모근을 수축시키는 화합물 또는 조성물이다. 일부 구체예들에서, 상기 동공축소제는 무스카린 수용체 길항제의 무스카린 활성을 방해하지 않는 동공축소제다. 일부 측면들에서, 상기 동공축소제는 무스카린 작용제다. 일부 구체예들에서, 상기 동공축소제는 동공 확장 근육을 수축시키고, 상기 동공축소제는 부교감신경계를 간섭하지 않는다.

본원에 기재된 방법 및 조성물에 유용한 동공축소제는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 무스카린 수용체 작용제, 알파-1 아드레날린 수용체 길항제, 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, β(베타)-아드레날린 수용체 길항제, 니코틴 수용체 작용제, 아데노신 수용체 길항제, 항정신병제, 항-토제, 카나비노이드, 모노아민 산화효소 (MAO) 억제제, 프로스타글랜딘 E₂ 수용체 1 (EP1) 수용체 작용제, 프로스타글랜딘 E₂ 수용체 4 (EP4) 수용체 작용제, 및 프로스타글랜딘 F (FP) 수용체 작용제, 전술한 임의의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 조합.

무스카린 수용체 작용제의 비-제한적인 예시에는 콜린, 아세틸콜린, 니코틴, 메타콜린, 카르바콜, 세비멜린, CI-1017, 베탄콜, 밀라멜린, 무스카린, 옥소트레모린, 사브코멜린, 탈사클리딘, 타조멜린, 베다클리딘, VU0152100, VU0238429, 제노메린, AF102B, AF150(S), AF267B, 아세클리딘, 아레콜린, 필로카르핀, 세비멜린, 및 이와 유사한 것들, 및/또는 전술한 임의의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 조합이 내포된다.

알파-1 수용체 길항제의 비-제한적인 예시에는 펜옥시벤자민, 펜톨아민, 톨라졸린, 트라조돈, 알푸조신, 다피프라졸, 티목사민, 독사조신, 프라조신, 탐술로신, 부네조신, 테라조신, 트리마조신, 실로도신, 아티파메졸, 이다조산, 미르타자핀, 요임빈, 카르베디롤, 라베타롤, 우라피딜, 아바노퀼, 아디모롤, 아지말리신, 아모술라롤, 아로티놀롤, 아티프로신, 베녹사티안, 부플루메딜, 부나조신, 카르베디롤, CI-926, 코리난틴, DL-017, 도메스티신, 유게노디롤, 펜스프리드, GYKI-12743, GYKI-16084, 인도라민, 케탄세린, L-765314, 메펜디옥산, 메타조신, 모나테필, 나프토피딜, 난테닌, 넬다조신, 니세르골린, 니굴디핀, 페란세린, 펜디옥산, 피페록산, 퀴나조신, 리탄세린, RS-97078, SGB-1534, SL-890591, 스피페론, 탈리펙솔, 티발로신, 티오다조신, 티펜토신, 톨라졸린, 우피도신, 조레르틴, 및 이와 유사한 것들, 및/또는 전술한 임의의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 조합이 내포된다.

알파-2 수용체 작용제의 비-제한적인 예시에는 아프라클니딘, 브리모니딘, 클로니딘(clonidine), 미바제롤(mivazerol), 나파졸린(naphazoline), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 테트라히드로졸린(tetrahydrozoline), 구안파신(guanfacine), 구아나벤즈(guanabenz), 구아노옥사벤즈(guanoxabenz), 구아네티딘(guanethidine), 실라진(xylazine), 티자니딘(tizanidine), 메데토미딘(medetomidine), 메틸도파, 메틸노르에피네프린(norepinephrine), 모옥사니딘(moxonidine), 릴메니딘(rilmenidine), 파돌미딘(fadolmidine), 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 아미트라즈(amitraz), 카나비바린(cannabivarin), 데토미딘(detomidine), 디히드로에르고타민(dihydroergotamine), 디피베프린(dipivefrine), 도파민, 에페드린(ephedrine), 에르고타민(ergotamine), 에스프로퀸(esproquin), 에틸에프린(etilefrine), 에틸노르에피네프린(e에틸norepinephrine), 6-플로오로노르페리네프린(fluoronorepinephrine), 레보노르데프린(levonordefrin), 로페시딘(lofexidine), 나파졸린(naphazoline), 4-NEMD, (R)-3-니트로비페닐린(nitrobiphenyline), 노르에피네프린(norepinephrine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 피페록산(piperoxan), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 릴메니딘(rilmenidine), 로미피딘(romifidine), 타리페솔(talipexole) , 테트라히드로졸린(tetrahydrozoline), 톨로니딘(tolonidine), 실로메타졸린(xylometazoline), 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 조합을 포함한다.

β-아드레날린 수용체 길항제의 비-제한적인 예에는 아세부토롤(acebutolol), 에타노롤(atenolol), 베타솔롤(betaxolol), 비소프로롤(bisoprolol), 카르테오롤 에스몰롤(carteolol esmolol), 이소프로테레놀(isoproterenol), 레보부노롤(levobunolol), 메토프로롤(metoprolol), 펜부토롤 나돌롤(penbutolol nadolol), 네비보롤(nebivolol), 핀돌롤(pindolol), 프로프라놀롤(propranolol), 티모롤(timolol), 소타롤(sotalol), 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 염을 내포한다.

니코틴 수용체 작용제의 비-제한적인 예에는 니코틴, 바레니클린(varenicline), 갈란타민(galantamine), 에피바티딘(epibatidine), 로벨린(lobeline), 데카메토니움(decamethonium), 시토신(cytosine), 니펜(nifene), 디메틸페닐피페라지니움, 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 조합을 내포한다

아데노신 수용체 길항제의 비-제한적엔 예에는 7-메틸산틴, 카페인, 테오필린, 테오브로민, 및 이와 유사한 것들, 및/또는 전술한 임의의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 조합이 내포된다.

항-정신병약의 비-제한적인 예로는 리스페르달(risperdal), 할로페리돌(haloperidol), 토라진(thorazine), 오란자핀(olanzapine), 퀴티아핀(quetiapine), 미르타자핀(mirtazapine), 클로르프라마진(chlorpromazine), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 알리자프리드(alizapride), 메토클로프라미드(metoclopramide), 미다조람(midazolam), 로라제팜(lorazepam), 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 조합이 내포된다.

항-토제의 비-제한적인 예로는 온단세트론(ondansetron), 드로페리돌(droperidol), 메토클로프라미드(metoclopramide), 돌라세트론(dolasetron), 그라니세트론(granisetron), 트로피세트론(tropisetron), 팔로노세트론(palonosetron), 돔페리돈(domperidone), 아프레피탄트(aprepitant), 카소피탄트(casopitant), 로라피탄트(rolapitant), 시클리젠(cyclizene), 디펜히드라민(diphenhydramine), 디멘히디네이트(dimenhydinate), 옥실아민(doxylamine), 메클리진(meclizine), 프로메타진(promethazine), 히드록실진(hydroxylzine), 및 이와 유사한 것들, 및/또는 선행 화합물중 임의의 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 염이 내포된다.

카나비노이드의 비-자한적인 예로는 카나비스(cannabis), 드로네비놀(dronebinol), 나빌론(nabilone), 사비벡스(sativex), 및 이와 유사한 것들, 및/또는 전술한 임의의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 조합이 내포된다.

모노아민 산화효소 (MAO) 억제제의 비-제한적인 예로는 세레글리(selegiline), 베플록사톤 모클로베미드(befloxatone moclobemide), 이소카르복사지드(isocarboxazid), 니알라미드(nialamide), 페네이진(pheneizine), 히드라카르바진(hydracarbazine),트라일시프로민(traylcypromine), 비페메란(bifemelane), 피르린돌(pirlindole), 톨옥사톤(toloxatone), 라사글린(rasagiline), 리네졸리드(linezolid), 메틸렌 블루(mmethylene blue), 및 이와 유사한 것들, 및/또는 전술한 임의의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 조합이 내포된다.

EP1 수용체 작용제, EP4 수용체 작용제, 및 FP 수용체 작용제의 비-제한적인 예로는 PGE2, PGE1, PGF2α, PGD2, PGE2, PGI2, TXA2, 클로프로스테놀(cloprostenol), 플루포스테놀(flupostenol), 라타노프로스트(latanoprost), 타플루프로스프(tafluprost), 엔프로스틸(enprostil), 술프로스톤(sulprostone), U46619, 카르바사이클린(carbacyclin), 및 이로프로스트(iloprost), ONO-D1-OO4, 1-히드록시-PGE₁, 리벤프로스트 (ONO-4819), OOG-308, ONO-AE1-329, AGN205203, ONO-4819, CP-734432, AE1-329, SC-19220, SC-51089, EP4RAG, 및 이와 유사한 것들, 및/또는 전술한 임의의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 조합이 내포된다.

본원에 기술된 상기 조성물 및 방법에 유용한 다른 동공축소제의 비-제한적인 예로는 캄포토테신(camptothecin)(암 약물로 일반적으로 알려짐) 및 유도체 (암 약물), 이오노마이신 (Ca²⁺ 채널 조절제), 탑시가르긴(thapsigargin) (Ca²⁺ 채널 조절제), 레세르핀 (노르에피네트린 감소제), 및 이와 유사한 것들, 및/또는 전술한 임의의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 조합이 내포된다.

동공축소제로 기능을 하는 동공축소제의 유사체들이 본원에 기술된 상기 조성물 및 방법에 또한 포괄된다. 유사체 효과를 나타내는 이러한 유사체의 능력은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 테스트할 수 있다.

콜린에스테라제 억제제 및/또는 동공축소제가 내포된 약제학적 조성물이 또한 본원에서 제공된다. 약학 조성물은 의도된 투여 경로에 양립될 수 있도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 안구 투여, 예를 들어 국소 안구, 주사용, 안구 임플란트 투여, 또는 렌즈와 같은 안구 의료 장치와의 조합을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 약제학적 투여에 적합한 용매, 분산 매질, 등장성 및 흡수 지연제 등이 내포될 수 있다. 보충 활성 화합물 또한 상기 조성물에 혼합될 수 있다.

상기 콜린에스테라제 억제제 및/또는 동공축소제는 그 자체로 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있다. 제제에 사용되는 경우, 염은 약리학적 및 약학적으로 허용되어야 하지만, 그러나, 비-약학적으로 허용되는 염이 활성 유리(free) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는데 편리하게 사용될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"은 모(parent) 화합물의 활성을 보유하고, 모 화합물과 비교하여 그것이 투여되는 대상 및 그것이 투여되는 상황에서 추가적인 유해하거나 무의미한 영향을 주지 않는 임의의 염일 수 있다. 산성 작용기의 약학적으로 허용가능 염은 유기 또는 무기 염기로부터 유래될 수 있다. 상기 염은 1가 또는 다가(polyvalent) 이온을 포함할 수 있다. 무기 이온, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘이 특히 중요하다. 유기 염은 아민, 특히 모노-, 디- 및 트리-알킬 아민 또는 에탄올 아민과 같은 암모늄 염으로 제조될 수 있다. 염은 또한 카페인, 트로메타민 및 유사한 분자로 형성될 수 있다. 염산 또는 일부 다른 약학적으로 허용되는 산은 아민 또는 피리딘 고리와 같은 염기성기를 포함하는 화합물과 염을 형성할 수 있다. 일부 구체예들에서, 약제학적으로 허용되는 염에는 본원에 기술된 화합물에서 발견된 특정 치환체 모이어티에 따라, 상대적 비독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염이 내포될 수 있다. 본 발명에 기술된 조성물 및 방법에 유용한 화합물이 상대적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 순수(neat)한 바람직한 염기 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 수용가능한 염기 부가 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명에 기술된 조성물 및 방법에 유용한 화합물이 상대적 염기 작용기를 함유하는 경우, 산성 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 순수(neat)한 바람직한 산 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 수용가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화 수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 수산 또는 인산 등과 같은 무기산 및 이들로부터 유도된 염 뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산,이소부티르산, 옥살산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 라틱산, 만델릭산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비독성의 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락토누르산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다(예를 들면, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19-이는 참고문헌에 편입된다). 일부 측면들에서, 본원에 기술된 상기 조성물 및 방법에 유용한 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있게 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 함유할 수 있다.

본원에 기재된 일부 화합물은 이의 목적으로 당업계에 공지되어 있으며, 통상의 사용 조건 하에서 안전하다고 알려져 있다. 따라서, 일부 측면에서, 본 명세서의 치료는 공지된 눈 치료와 일치하면서, 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있으며, 비정상적인 적용 절차에 대한 필요성의 자극, 불편함을 피할 수 있다.

콜린에스테라제 억제제 및/또는 동공축소제를 함유하는 본원에 기술된 조성물은 일부 측면들에서, 안약 조성물 또는 제제로 제형화될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 콜린에스테라제 억제제와 동공축소제는 별도의 제형으로 제공될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 콜린에스테라제 억제제와 동공축소제는 단일 제형 안에 제공될 수 있다. 본원에 기술된 상기 조성물 및 방법에 유용한 제제는 본원에서 기술되는 조성물 및/또는 화합물이 눈으로 운반될 수 있도록 하는 임의의 제제를 포함할 수 있다. 일부 측면들에서, 본 발명의 상기 콜린에스테라제 억제제 및/또는 동공축소제는 국소 조제물로써 눈에 적용된다. 국소 조제물은 눈의 표면에 적용되도록 구성된 조제물을 의미한다.

본원에 기재된 국소 조제물의 일부 측면에서, 제제의 치료 화합물은 눈의 표면과 접촉하여 눈의 더 깊은 조직 내로 침투할 수 있다. 일부 측면들에서, 국소 조제물은 액체 담체를 가지며, 수용액 또는 현탁액, 또는 에멀젼일 수 있다. 일부 측면들에서, 국소 제제는 용액, 현탁액, 유제, 겔, 또는 예를 들어 임플란트 또는 렌즈와 같은 안구 장치를 포함하는 서방성 제형(formulation)을 포함할 수 있다. 일부 측면들에서, 본원에 기술된 콜린에스테라제 억제제 및 동공축소제는 신경-유효 정션(neuro-effective junctions)에서 해당 조성물의 활성 지속 시간을 향상시키는 제형으로 제공될 수 있다. 따라서, 이러한 제형에는 본원에서 기술된 임의의 콜린에스테라제 억제제 또는 동공축소제가 내포될 수 있다.

본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 안구 조제물에 적용될 수 있다. 경우에 따라 이러한 적용에 의해 유해효과 (예를 들면, 부작용)가 있을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 안구 조제물은 일부 측면들에서, 임상적으로 유의미한 부작용을 유발하지 않으면서 의학적으로 바람직한 치료 효과를 생성한다. 임상적으로 유의미한 부작용은 의학적 또는 미용상 허용되지 않는 효과를 비롯한, 조제물의 허용되지 않는 부작용을 지칭할 수 있다. 가능한 부작용의 비-제한적인 예시에는 안구 및/또는 눈꺼풀 경련, 눈 깜박임 횟수 증가, 눈 움직임이 약간 경직됨, 눈 자극, 눈 충혈, 가려움증, 윗 눈꺼풀과 안구의 점착, 윗 눈꺼풀과 안구가 약간 약화됨, 두통, 눈이 불편함, 눈의 통증 (예를 들어, 심한 눈의 통증), 결막 울혈(congestion), 장거리 시야 손상, 상승된 안압, 눈썹 통증, 과도한 동공 수축, 수용불가한 광 민감성 및 이와 유사한 것들이 내포된다. 일부 경우에서, 유해 효과는 수용가능할 수 있다(가령, 그리고 치료를 지속할 수 있음). 허용되는 부작용의 있을 수 있는 예시에는 안구 및/또는 눈꺼풀 경련, 눈 깜박임 횟수 증가, 눈 움직임이 약간 경직됨, 눈 자극, 눈 충혈, 가려움증, 윗 눈꺼풀과 안구의 점착, 윗 눈꺼풀과 안구가 약간 약화됨, 결막 울혈(congestion) 및 이와 유사한 것들이 내포된다. 일부 경우들에서, 임상 징후가 수용불가능할 수 있다(가령, 대상체 또는 의료진이 치료를 중단함). 수용불가능한 부작용의 있을 수 있는 예시에는 눈이 붉어지거나 또는 자극을 받음, 장거리 시력 손상, 상승된 안압, 눈썹 통증, 두통, 심한 눈 통증, 과도한 동공 수축, 수용불가능한 광 민감성, 및 이와 유사한 것들이 내포될 수 있으며; 그러나 환자 및/또는 의료진은 부작용의 정도에 따라 수용불가능 여부를 결정할 수 있다. 일부 구체예들에서, 직경이 2.0mm 미만 (예를 들어, 1.5mm 또는 1.0mm 미만)의 예시적인 동공 수축은 과도한 것으로 간주된다.

본 발명의 화합물은 치료요법적 효과량으로 투여될 수 있다. 상기에 기술된 바와 같이, 치료요법적 효과량은 일부 측면들에서, 동공 확장을 최소화하면서, 노안 진행을 둔화시키는 양을 포함한다 화합물은 상기 조성물 또는 제형에서 약 0.001% 내지 약 10% (예를 들면, 0.001% 내지 약 5%)의 농도로 본 명세서의 안과용 조제물에 전형적으로 추가된다.

일부 측면들에서, 콜린에스테라제 억제제는 상기 조성물 또는 제형 안에 해당 조성물 또는 제형의 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 2%, 약 0.001% 내지 약 1.5%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.001% 내지 약 0.2%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 0.05%, 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.005%, 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.083%, 약 0.1%, 약 0.25%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.5%, 약 1.8%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 또는 약 5%의 농도로 존재한다.

일부 측면들에서, 상기 동공축소제는 본원에서 기술된 조성물 또는 제형 안에 해당 조성물 또는 제형의 약 0.001% 내지 약 5%, 약 0.001% 내지 약 4%, 약 0.001% 내지 약 3%, 약 0.001% 내지 약 2%, 약 0.001% 내지 약 1.5%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.5%, 약 0.001% 내지 약 0.2%, 약 0.001% 내지 약 0.1%, 약 0.001% 내지 약 0.05%, 약 0.001% 내지 약 0.01%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.005%, 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.5%, 약 1.8%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 또는 약 5%, (w/v)의 농도로 존재한다.

일부 측면들에서, 본 명세서의 화합물은 의학적으로 허용가능한, 실질적으로 멸균된, 비-자극성 조성물 또는 제형 (예를 들면, 안과용 조제물)로 바람직하게 투여되고, 전달된다. 상기 조성물 또는 제형 (예를 들면, 안과용 조제물)은 약학적으로 허용되는 농도의 염, 완충제, 방부제, 점도 조절제, 삼투제 및 전달 강화제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 비-제한적 염은 염화나트륨, 황산 아연 및 염화칼륨을 포함한다. 염은 임의의 적절한 농도로 이용될 수 있다. 예를 들어, 염 (예를 들면, 염화나트륨)은 약 0.1% 내지 약 0.5% (w/v) (예를 들면, 약 0.2% 내지 약 0.4%, 약 0.1% 내지 약 0.3%, 약 0.3% 내지 약 0.5%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 또는 약 0.5% (w/v))의 농도로 이용될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 비-제한적 완충제는 붕산 및 시트르산을 포함한다. 완충제는 임의의 적절한 농도로 이용될 수 있다. 예를 들어, 완충제 (예를 들면, 붕산)는 약 0.5% 내지 약 2.0% (w/v) (예를 들면, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 약 1.0% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 2.0%, 약 1% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 1.5%, 약 0.75% 내지 약 1.25%, 약 0.9% 내지 약 1.1%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1.0%, 약 1.25%, 약 1.5%, 약 1.75%, 또는 약 2.0% (w/v))의 농도로 이용될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 비-제한적 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드 및 에데테이트이 나트륨을 포함한다. 보존제는 임의의 적절한 농도로 이용될 수 있다. 예를 들어, 보존제는 약 0.005% 내지 약 0.5% (w/v) (예를 들면, 약 0.005% 내지 약 0.01%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.005% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.005%, 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 또는 약 0.5% (w/v))의 농도로 이용될 수 있다. 예를 들어, 염화 벤잘코늄은 0.005% 내지 약 0.05% (예를 들면, 약 0.005% 내지 약 0.007%, 약 0.007% 내지 약 0.009%, 약 0.011%, 약 0.01% 내지 약 0.02%, 약 0.02% 내지 약 0.03%, 약 0.03% 내지 약 0.04%, 약 0.04% 내지 약 0.05%, 약 0.005% 내지 약 0.02%, 약 0.005%, 약 0.007%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 또는 약 0.05% (w/v))의 농도로 이용될 수 있다. 예를 들어, 에데테이트 이나트륨은 약 0.05% 내지 약 5% (w/v) (예를 들면, 약 0.05% 내지 약 0.07%, 약 0.07% 내지 약 0.09%, 약 0.09% 내지 약 0.11%, 약 0.1% 내지 약 0.2%, 약 0.2% 내지 약 0.3%, 약 0.3% 내지 약 0.4%, 약 0.4% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.2%, 약 0.05%, 약 0.07%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 또는 약 0.5% (w/v))의 농도로 이용될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 비-제한적 점도 조절제에는 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스,히드록시프로필메틸 셀룰로스), 글리세롤, 및 폴리에틸렌 글리콜이 내포된다. 점도 조절제는 임의의 적절한 농도로 이용될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 비-제한적 삼투제는 만니톨 및 소르비톨을 포함한다. 삼투제는 임의의 적절한 농도로 이용될 수 있다. 수성 유체에 본 명세서의 치료요법적 화합물(들)의 운반을 촉진시키는 예시적인 비-제한적 운반 강화제는 각막 침투성을 증가시키는 물질이 내포되는데, 이를 테면, 계면활성제 (예를 들면, 음이온 계면활성제, 비-이온성 계면활성제, 또는 이의 조합), 가용화제, 습윤제, 리포좀, DMSO, 및 이와 유사한 것들이 내포되며, 이들 각각은 임의의 적절한 농도로 이용될 수 있다. 예시적인 가용화제에는 시클로덱스트린 (예를 들면, 감마 시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린 (예를 들면, 설포부틸에테르 β-시클로덱스트린 또는 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린))이 내포된다. 예시적인 음이온 계면활성제에는 라우릴 술페이트 나트륨 및 라우릴 술페이트 에스테르 나트륨이 내포된다. 예시적인 비-이온성 계면활성제에는 폴옥사머, 폴리소르베이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥실 스테아레이트 (예를 들면, 폴리올릴 40 스테아레이트), 폴리옥실 알킬, 및 이의 유도체들이 내포된다.

일부 구체예들에서, 조성물 또는 제형 (예를 들면, 안과용 조제물)에는 콜린에스테라제 억제제 (예를 들면, 약 0.01% 내지 약 2.0% (w/v) (예를 들면, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 약 1.0% 내지 약 2.0%, 약 1.0% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 2.0%, 약 0.05%, 약 0.083%, 약 0.1%, 약 0.25%, 약 0.75%, , 약 1.0%, 또는 약 1.5% (w/v))), 동공축소제 (예를 들면, 약 0.01% 내지 약 5.0% (w/v) (예를 들면, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 약 1.0% 내지 약 2.0%, 약 2.0 내지 약 5.0%, 약 1.0% 내지 약 1.5%, 약 1.5% 내지 약 2.0%, 약 0.05%, 약 0.083%, 약 0.1%, 약 0.25%, 약 0.75%, 약 1.0%, 또는 약 1.5% (w/v))), 약 0.0.01, 또는 이의 조합, 그리고 약 0.2% 내지 약 0.4% (예를 들면, 약 0.3%)의 염(예를 들면, 염화나트륨), 약 0.8% 내지 약 1.2% (예를 들면, 약 1.0%) (w/v)의 완충제 (예를 들면, 붕산), 약 0.08% 내지 약 0.15% (예를 들면, 약 0.1% 또는 약 0.11%) (w/v)의 보존제(예를 들면, 에데테이트 이나트륨 및/또는 염화 벤잘코늄) (예를 들면, 약 0.08% 내지 약 0.12% (예를 들면, 약 0.1%) (w/v)의 에데테이트 이나트륨과 약 0.008% 내지 약 0.012% (예를 들면, 약 0.01%) (w/v)의 염화 벤잘코늄)), pH 약 6.5 내지 약 7.5 (예를 들면, 약 6.8 내지 약 7.2 또는 약 7.0)이 내포될 수 있다.

항산화제는 일반적으로 공기중 자유 라디칼 및 산소에 의한 산화로부터 조성물 또는 제형 (예를 들면, 안과용 조제물) (예를 들면, 용액)을 안정화시키는데 사용된다. 통상적인 항산화제에는 아스코르브산, 글루타티온, 아세틸시스테인, 모노티오글리세롤, 메타중아황산 염, 중아황산염 염, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP), 디티오트레톨 (DTT), 디티오부틸아민 (DTBA), 트리스(3-히드록시프로필)포스핀 (THPP)이 내포된다. 항산화제는 임의의 적절한 농도로 이용될 수 있다.

킬레이트 제제는 조성물 또는 제형 (예를 들면, 안과용 조제물) (예를 들면, 용액)으로부터 금속 이온을 제거할 수 있고, 따라서 금속 이온 촉매된 산화 반응 가능성을 줄일 수 있다. 일반적으로 사용되는 약제학적 킬레이팅 성분에는 다음이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 칼슘 이나트륨 EDTA, 이나트륨 EDTA (또한 소위 에데테이트 이나트륨으로도 지칭됨), 펜테트산 (DTPA), N-(2-히드록시에틸)에틸렌디아민트리아세트산 (HEDTA), 니트릴로트리아세트산 (NTA), 메틸글리신디아세트산 (MGDA), 에틸렌디아민디숙신산 (EDDS), 그리고 이미노디숙신산 (IDS). 킬레이트 제제는 적절한 농도로 사용할 수 있다.

습윤제는 외부 각막 표면을 가볍게 교란시켜 각막 침투를 촉진시키는 물질이다. 일부 측면들에서, 상기 습윤제는 염화 벤잘코늄이다. 습윤제의 다른 비-제한적인 예는 소르비탄 에스테르 및 폴리옥시 에틸렌 에테르를 포함한다. 특정 제형이 정의되었지만, 많은 변형이 가능하다는 것을 이해해야 한다. 눈에 유용한 조성물 또는 제형 (예를 들면, 안과용 조제물)은 바람직한 형태로 눈에 비-자극성 및 비-손상성이며, 원하는 결과를 제공하는데 효과적이다. 습윤제는 적절한 농도로 사용할 수 있다.

일부 측면들에서, 조성물 또는 제형 (예를 들면, 안과용 조제물)은 액체 담체로 적용될 수 있다. 일부 측면들에서, 상기 담체는 수성 담체다. 일부 측면들에서, 상기 담체는 물이다. 일부 측면들에서, 의약의 빠른 용해 형태는 분말 형태로 투여되거나 또는 다양한 유형의 어플리케이터(applicators)로부터 눈에 문지르는 것일 수 있다. 안구 분무, 점안제 및 다른 적용 방법이 사용될 수 있다.

일부 측면들에서, 조제물은 안과용 조제물에서 표준인 점적(dropper) 병에 멸균 용액으로 포장된다. 눈 컵(eye cups)을 비롯한 다른 용기들이 또한 사용될 수 있다. 상기 조제물은 일부 측면들에서, 노안을 치료하기 위한 조세물을 사용하는 지침과 함께 포장될 수 있는데 일부 측면들에서, 이 용액의 1 내지 2 방울을 각 눈에 투여하는 조제물의 사용 지침이 있다.

일부 측면들에서, 본원에 기재된 바와 같이 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 허용되는 제형 (예를 들면, 안과용 조제물)형으로 투여될 수 있는데, 예를 들면, 비-자극 멸균 용액 또는 현탁액에서 눈에 이 제형을 국소적으로 제공하여 투여될 수 있다. 이점에 있어서, 바람직하게는 상기 제형의 pH는 눈에 양립가능하다(예를 들면, 약 6.5 내지 약 7.5).

투여량 수준 치료할 개인, 장애의 진행 및 사용되는 특정 의약 (들)에 따라 크게 달라질 것이다. 건강 관리 제공자와 같은 당업자는 과도한 실험없이 그리고 당해 기술 분야의 표준 절차에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있다. 본원에 기재된 방법의 일부구체예 유용한 예시적인 투여량은 적용 당 1-2 방울을 포함한다. 일부 구체예들에서, 방울 크기는 약 30 μL 약 내지 80 μL 범위다. 일부 구체예들에서, 예시적인 투여량은 적용당 약 30 μL 내지 약 480 μL 범위다. 본원에 기재된 방법의 일부 측면에서 유용한 예시적인 투여 요법은 1 일 1 회 적용, 1 일 2 회 적용, 1 일 3 회 적용, 1 일 4 회 적용, 하루 5 회 적용, 하루 6 회 적용, 격일로 1 회 적용, 주당 1 회 적용, 2 회 적용, 또는 주당 3 회 적용을 포함한다.

일부 구체예들에서, 본원에 기술된 조성물(가령, 약 0.001% 내지 약 2% (w/v) 농도의 콜린에스테라제 길항제를 갖거나, 및/또는 약 0.001% 내지 약 5% (w/v) 농도의 상기 동공축소제를 갖는 조성물)은 적용 당 약 0.001 μL 내지 약 480 μL의 양이 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 적용 양은 적용 당 약 10 μL 내지 약 400 μL, 약 20 μL 내지 약 300 μL, 약 20 μL 내지 약 250 μL, 약 20 μL 내지 약 200 μL, 약 20 μL 내지 약 150 μL, 약 20 μL 내지 약 100 μL, 약 25 μL 내지 약 90 μL, 약 25 μL 내지 약 85 μL, 약 30 μL 내지 약 80 μL, 약 25 μL 내지 약 50 μL, 약 25 μL 내지 약 45 μL, 약 25 μL 내지 약 40 μL, 약 30 μL 내지 약 40 μL, 약 55 μL 내지 약 90 μL, 약 60 μL 내지 약 85 μL, 또는 약 60 μL 내지 약 80 μL의 범위일 수 있다.

일부 구체예들에서, 본원에 기술된 조성물 또는 제형 (예를 들면, 상기 콜린에스테라제 길항제, 상기 동공축소제, 또는 이의 조합이 내포된 조성물 또는 제형)은 치료 기간 동안 투여될 수 있다. 일부 측면들에서, 예시적인 치료 기간은 1 일, 최대 약 5 일, 최대 약 10 일, 최대 약 30 일, 최대 약 1 주, 최대 약 2 주, 최대 약 3 주, 최대 약 4 주, 최대 약 5 주, 최대 약 1 개월, 최대 약 2 개월, 최대 약 3 개월, 최대 약 4 개월, 최대 약 5 개월, 최대 약 6 개월, 최대 약 7 개월, 최대 약 8 개월, 최대 약 9 개월, 최대 약 10 개월, 최대 약 11 개월, 최대 약 1 년, 최대 약 2 년, 최대 약 3 년, 최대 약 4 년, 최대 약 5 년, 또는 최대 약 10 년, 약 1 일 내지 약 10 년, 약 1 개월 내지 약 10 년, 약 2 개월 내지 약 10 년, 약 3 개월 내지 약 10 년, 약 4 개월 내지 약 10 년, 약 5 개월 내지 약 10 년, 약 6 개월 내지 약 10 년, 약 6 개월 내지 약 9 년, 약 6 개월 내지 약 8 년, 약 6 개월 내지 약 7 년, 약 6 개월 내지 약 6 년, 약 6 개월 내지 약 5 년, 약 1 일 내지 약 60 개월, 약 6 개월 내지 약 4 년, 약 6 개월 내지 약 3 년, 약 6 개월 내지 약 2 년, 약 6 개월 내지 약 1 년, 및 이와 유사한 기간들을 포함한다. 본원에 기재된 방법의 일부 측면에서, 치료 요법은 대상의 필요에 따라 주기적으로 중단 및 재개될 수 있다.

일부 측면들에서, 본원에 기술된 조성물 또는 제형 (예를 들면, 상기 콜린에스테라제 길항제, 상기 동공축소제, 또는 이의 조합이 내포된 조성물 또는 제형)은 치료 기간 동안 일일 1 내지 6 회, 1 내지 5 회, 1 내지 4 회, 1 내지 3 회, 또는 1 내지 2 회 투여될 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에 기술된 조성물 또는 제형 (예를 들면, 상기 콜린에스테라제 길항제, 상기 동공축소제, 또는 이의 조합이 내포된 조성물 또는 제형)은 대상이 잠들기 전, 가령, 2 시간, 1 시간, 45 분, 30 분, 15 분, 10 분, 또는 5 분 안에 대상에게 투여될 수 있다.

치료 기간 동안 대상체의 눈으로 콜린에스테라제 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는 방법들이 본원에서 제공된다. 치료 기간 동안 대상체의 눈으로 치료 기간 동안, 동공축소제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는 방법들이 본원에서 또한 제공된다. 일부 측면들에서, 치료 기간 동안 대상체의 눈으로 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 그리고약제학적으로 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는 방법들이 본원에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 방법들은 대상체의 노안을 치료하는 방법들이며, 이 방법은 노안이 있는 대상체의 눈으로 치료요법적 유효량의 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합, 그리고 약제학적으로 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함한다. 대상체의 발병된 눈의 축 방향 단축을 억제하거나 및/또는 둔화시키면서, 한편으로 대상에서 가령, 동공 수축 및/또는 광 감도와 같은 부작용을 최소화하는 위한 방법이 본원에 제공된다. 일부 측면들에서, 상기 방법은 영향을 받는 눈에서 노안을 치료하는데 유용할 수 있다. 또한 본 명세서에는 대상체의 발병된 눈에서 노안을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 측면들에서, 상기 조성물 및 방법은 상기 대상에서 부작용, 이를 테면, 가령, 동공 수축 및/또는 광 감도를 최소화시키면서, 눈의 노안 진행의 예방, 억제, 둔화, 또는 퇴행에 유용할 수 있다. 예시적인 방법들에는 콜린에스테라제 길항제, 동공축소제, 또는 이의 조합을 포함하는 본원에 기술된 조성물 또는 제형의 치료요법적 유효량을 치료를 요하는 대상체에게 투여하는 것이 내포된다. 일부 예시적인 방법에는 해당 대상체에세 치료요법적 유효량의 콜린에스테라제 길항제를 투여하는 것이 내포된다. 일부 예시적인 방법들에는 해당 대상체에게 치료요법적 유효량의 동공축소제를 투여하는 것이 내포된다. 다른 예시적인 방법은 상기 대상에게 콜린에스테라제 길항제와 동공축소제의 각 치료요법적 효과량을 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 콜린에스테라제 길항제와 상기 동공축소제는 동시 투여될 수 있다. 본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 콜린에스테라제 길항제와 상기 동공축소제는 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 콜린에스테라제 길항제는 상기 동공축소제를 투여하기 전, 투여될 수 있다. 본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 콜린에스테라제 길항제는 상기 동공축소제를 투여한 후, 투여될 수 있다. 본원에서 기술된 방법들의 다양한 측면에서, 상기 방법으로 상기 대상의 질환을 치료할 수 있다. 본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 콜린에스테라제 길항제, 상기 동공축소제, 또는 이의 조합은 대상체의 병이 든 눈으로 투여된다.

본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 대상은 최소한 한 쪽 눈의 노안이 있거나 또는 발생 위험이 있다. 예를 들면, 일부 측면들에서, 본원에서 기술된 방법은 노안 치료에 또한 유용할 수 있다. 또다른 예로써, 일부 측면들에서, 본원에서 기술된 방법은 노안의 예방 치료에 또한 유용할 수 있다 본원에서 사용된 바와 같이, 치료는 "예방 치료"를 포함하는데, 이는 질병(예를 들어, 노안) 발병 위험이 있는 대상에서 질환 (예를 들어, 노안)의 징후 또는 증상의 발생을 감소시키거나 예방 (또는 위험 감소)을 의미한다. 본원에서 기술된 방법은 콜린에스테라제 길항제 및/또는 동공축소제를 이용하는 안구 치료에 있어서 징조가 없는 대상에게 특히 적합하다. 본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 콜린에스테라제 길항제, 동공축소제, 또는 이의 조합은 눈의 노안 진행을 억제, 둔화 또는 예방하는데 충분한 양으로 투여된다. 본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 콜린에스테라제 길항제, 동공축소제, 또는 이의 조합은 눈의 축 길이의 수축을 억제하거나 또는 둔화시키기에 충분한 양으로 투여된다. 본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합은 동공 확장을 유지하는데 충분한 양, 예를 들면, 직경이 최소한 약 2.0 mm, 최소한 약 2.1 mm, 최소한 약 2.2 mm, 최소한 약 2.3 mm, 최소한 약 2.4 mm, 최소한 약 2.5 mm, 최소한 약 2.6 mm, 최소한 약 2.7 mm, 최소한 약 2.8 mm, 최소한 약 2.9 mm, 최소한 약 3.0 mm, 최소한 약 3.2 mm, 최소한 약 3.4 mm, 최소한 약 3.6 mm, 최소한 약 3.8 mm, 최소한 약 4.0 mm, 최소한 약 4.5 mm, 또는 최소한 약 5.0 mm로 유지하는데 충분한 양으로 투여된다. 본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합은 대상체의 병든 눈에서 예를 들어, LogMAR 시력 (예를 들면, 40 cm에서 근거리 교정 시력(DCNVA)을 이용)이 약 0.3 미만 (예를 들면, 약 0.28, 0.26, 0.25, 0.24, 0.22, 0.20, 0.18, 0.16, 0.15, 0.14, 0.12, 또는 0.10 미만)을 얻는데 충분한 양으로 투여된다.

일부 측면들에서, 본원에서 기술된 방법은 치료 기간 동안 안구 장치로 눈을 치료하는 것을 포함할 수 있다. 일부 측면들에서, 상기 광학 장치는 렌즈, 이를 테면 콘텍트 렌즈, 임플란트 렌즈, 또는 외부 장치, 이를 테면, 안경과 연합된 렌즈일 수 있다. 일부 측면들에서 상기 안구 장치는 교정 렌즈일 수 있다. 일부 측면들에서, 콘택트 렌즈 또는 임플란트 렌즈는 조성물의 투여 경로를 제공하기 위해 본원에 기술된 임의의 조성물을 함유하거나 이로 처리될 수 있다.

일부 측면에서, 본원에 기재된 방법에 의해 치료 기간 동안 안구 장치 필요성 (예를 들어, 사용 빈도, 처방 강도 또는 이중 초점에 대한 필요성 측면에서)의 감소 또는 안구 장치 (예를 들어, 안경 또는 콘택트 렌즈)의 필요성이 없어지게 될 것이다. 예를 들어, 본원에 기술된 조성물 또는 제형으로 치료된 대상체들은 치료 기간 동안 안구 장치 사용의 필요가 감소될 것이다 (예를 들면, 치료 전의 필요성과 비교하여). 또다른 예로써, 본원에 기술된 조성물 또는 제형으로 치료된 대상체들은 치료 기간 동안 안구 장치 사용의 필요가 없어질 수 있다(예를 들면, 치료 전의 필요성과 비교하여).

본원에서 기술된 방법들의 일부 측면에서, 노안의 정상적인 조절 작용을 허용하기 위해 대상의 눈에서의 부교감신경/콜린성/모양체 수축이 증가된다. 이론에 결부되는 것을 원하지 않지만, 부교감신경 분포 하에서 모양체 근육의 이러한 작용은 이 렌즈가 더 구형인 것으로 추정할 수 있는 수정체소대 이완을 제공하는 것으로 여겨진다.

일부 측면들에서, 방법은 노안 대상체에게 유효량의 콜린에스테라제 길항제를 동공축소제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 동공축소제와 조합하여 콜린에스테라제 길항제는 노안 진행을 둔화시킬 수 있고, 동공 근육에 끼치는 영향을 최소화시켜, 잠재적인 부작용을 감소시킬 수 있다.

본원에 기술된 조성물은 추가 치료제를 포함할 수 있다. 본원에서 기술된 방법은 추가 치료제 투여를 또한 포함할 수 있다. 용어 "치료제"는 질환, 예를 들어 노안의 치료에 유용한 것으로 알려진, 또는 특정 안 질환과 관련이 있든 없든 간에 하나 이상의 안 질환, 불편 또는 증상에 치료적 이점을 제공하는데 유용한 것으로 알려진 치료제를 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료요법적 치료를 지칭한다. 일부 측면들에서, 치료제는 대상 눈의 편안함을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 치료제는 대상의 안구 건조를 완화시키는 것으로 알려진 물질을 포함할 수 있다.

치료제의 비-제한적 예는 항생제, 스테로이드, 인공 눈물, 안내 압 (IOP) 저하제, 면역억제제, 안구 건조제 및 이와 유사한 것들을 포함한다.

콜린에스테라제 길항제를 갖는 조성물, 그리고 동공축소제를 갖는 조성물 또는 제형을포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 콜린에스테라제 길항제 및 동공축소제를 갖는 조성물 또는 제형이 내포된 키트가 또한 본원에 제공된다. 일부 사례에서, 키트는 본원에 기재된 임의의 방법을 수행하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 일부 측면들에서, 키트는 본원에 기재된 임의의 약학물의 최소한 한 번의 투여용량을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 키트는 이에 제한되지 않으며; 다른 변형은 당업자에게 명백할 것이다.

구체예 1은 치료 기간 동안 대상체의 눈으로 콜린에스테라제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법이다.

구체예 2는 구체예 1의 방법으로, 이때 이 방법은 치료 기간 동안 대상체의 눈으로 동공축소제를 투여하는 것을 더 포함한다.

구체예 3은 치료 기간 동안 대상체의 눈으로 동공축소제를 투여하는 방법이다.

구체예 4는 구체예 3의 방법으로, 이때 이 방법은 치료 기간 동안 대상체의 눈으로 콜린에스테라제 억제제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법이다.

구체예 5는 청구항 1, 2, 또는 4중 임의의 하나의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 피소스티그민, 네오스티그민, 피리도스티그민, 암베노늄, 데메카리움 브로마이드, 리바스티그민, 갈란타민, 카페인, 로즈마린산, 알파-피넨, 도네페질, 타크린, 에드로포늄, 후페르진 A, 라도스티길, 운게르민, 락투코피크린, 에초티오페이트, 디이소프로필 플로오로포스페이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

구체예 6은 구체예 5의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 피소스티그민, 네오스티그민, 데메카리움 브로마이드, 디이소프로필 플루오로포스페이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

구체예 7은 청구항 1, 2, 또는 4의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 피소스티그민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 방법이다.

구체예 8은 청구항 1, 2, 또는 4의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 네오스티그민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 방법이다.

구체예 9는 청구항 1, 2, 또는 4의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 데메카리움 브로마이드를 포함하는 방법이다.

구체예 10은 청구항 1, 2, 또는 4의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 디이소프로필 플루오로포스페이트를 포함하는 방법이다.

구체예 11은 청구항 1, 2, 또는 4-10의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.01% 내지 약 2.0% (w/v)의 농도로 투여되는 방법이다.

구체예 12는 구체예 11의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.05% 내지 약 1.50% (w/v)의 농도로 투여되는 방법이다.

구체예 13은 구체예 11의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.05% (w/v)의 농도로 투여되는 방법이다.

구체예 14는 구체예 11의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.25% (w/v)의 농도로 투여되는 방법이다.

구체예 15는 구체예 11의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.75% (w/v)의 농도로 투여되는 방법이다.

구체예 16은 구체예 11의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.083% (w/v)의 농도로 투여되는 방법이다.

구체예 17은 구체예 11의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 1.0% (w/v)의 농도로 투여되는 방법이다.

구체예 18은 구체예 11의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 1.5% (w/v)의 농도로 투여되는 방법이다.

구체예 19는 청구항 2-18중 임의의 한 항의 방법으로, 이때 상기 동공축소제는 무스카린 수용체 작용제, 알파-1 아드레날린 수용체 길항제, 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, β(베타)-아드레날린 수용체 길항제, 니코틴 수용체 작용제, 아데노신 수용체 길항제, 항정신병제, 항-토제, 카나비노이드, 모노아민 산화효소 (MAO) 억제제, 프로스타글랜딘 E2 수용체 1 (EP1) 수용체 작용제, 프로스타글랜딘 E2 수용체 4 (EP4) 수용체 작용제, 및 프로스타글랜딘 F (FP) 수용체 작용제, 이의 약제학 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

구체예 20은 청구항 2-19중 임의의 한 항의 방법으로, 이때 상기 동공축소제는 무스카린 수용체 작용제를 포함한다.

구체예 21은 구체예 20의 방법으로, 이때 상기 무스카린 수용체 작용제는 콜린, 아세틸콜린, 니코틴, 메타콜린, 카르바콜, 세비멜린, CI-1017, 베탄콜, 밀라멜린, 무스카린, 옥소트레모린, 사브코멜린, 탈사클리딘, 타조멜린, 베다클리딘, VU0152100, VU0238429, 제노메린, AF102B, AF150(S), AF267B, 아세클리딘, 아레콜린, 필로카르핀, 세비멜린, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

구체예 22는 청구항 2-21중 임의의 방법으로, 이때 상기 동공축소제는 알파-1 아드레날린 수용체 길항제를 포함한다.

구체예 23은 구체예 22의 방법으로, 이때 상기 알파-1 아드레날린 수용체 길항제는 펜옥시벤자민, 펜톨아민, 톨라졸린, 트라조돈, 알푸조신, 다피프라졸, 티목사민, 독사조신, 프라조신, 탐술로신, 부네조신, 테라조신, 트리마조신, 실로도신, 아티파메졸, 이다조산, 미르타자핀, 요임빈, 카르베디롤, 라베타롤, 우라피딜, 아바노퀼, 아디모롤, 아지말리신, 아모술라롤, 아로티놀롤, 아티프로신, 베녹사티안, 부플루메딜, 부나조신, 카르베디롤, CI-926, 코리난틴, DL-017, 도메스티신, 유게노디롤, 펜스프리드, GYKI-12743, GYKI-16084, 인도라민, 케탄세린, L-765314, 메펜디옥산, 메타조신, 모나테필, 나프토피딜, 난테닌, 넬다조신, 니세르골린, 니굴디핀, 페란세린, 펜디옥산, 피페록산, 퀴나조신, 리탄세린, RS-97078, SGB-1534, SL-890591, 스피페론, 탈리펙솔, 티발로신, 티오다조신, 티펜토신, 톨라졸린, 우피도신, 조레르틴,약제학적으로 허용되는 이의 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

구체예 24는 청구항 2-23중 임의의 한 항의 방법으로, 이때 상기 동공축소제는 알파-2 아드레날린 수용체 작용제를 포함한다.

구체예 25는 구체예 24의 방법으로, 이때 상기 알파-2 아드레날린 수용체 작용제는 아프라클니딘, 브리모니딘, 클로니딘(clonidine), 미바제롤(mivazerol), 나파졸린(naphazoline), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 테트라히드로졸린(tetrahydrozoline), 구안파신(guanfacine), 구아나벤즈(guanabenz), 구아노옥사벤즈(guanoxabenz), 구아네티딘(guanethidine), 실라진(xylazine), 티자니딘(tizanidine), 메데토미딘(medetomidine), 메틸도파, 메틸노르에피네프린(norepinephrine), 모옥사니딘(moxonidine), 릴메니딘(rilmenidine), 파돌미딘(fadolmidine), 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 아미트라즈(amitraz), 카나비바린(cannabivarin), 데토미딘(detomidine), 디히드로에르고타민(dihydroergotamine), 디피베프린(dipivefrine), 도파민, 에페드린(ephedrine), 에르고타민(ergotamine), 에스프로퀸(esproquin), 에틸에프린(etilefrine), 에틸노르에피네프린(eEthylnorepinephrine), 6-플로오로노르페리네프린(fluoronorepinephrine), 레보노르데프린(levonordefrin), 로페시딘(lofexidine), 나파졸린(naphazoline), 4-NEMD, (R)-3-니트로비페닐린(nitrobiphenyline), 노르에피네프린(norepinephrine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 피페록산(piperoxan), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 릴메니딘(rilmenidine), 로미피딘(romifidine), 타리페솔(talipexole), 테트라히드로졸린(tetrahydrozoline), 톨로니딘(tolonidine), 실로메타졸린(xylometazoline), 그리고 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

구체예 26은 청구항 2-25중 임의의 하나의 방법으로, 이때 상기 동공축소제는 약 0.01% 내지 약 2.0% (w/v)의 농도로 투여된다.

구체예 27은 구체예 26의 방법으로, 이때 상기 동공축소제는 약 0.05% 내지 약 1.50% (w/v)의 농도로 투여된다.

구체예 28은 청구항 1-27중 임의의 한 항의 방법으로, 이때 대상체의 눈이 노안이거나 노안이 발생할 위험이 있다.

구체예 29는 청구항 1-27중 임의의 한 항의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 눈의 노안 진행을 억제, 지연, 또는 예방하는데 충분한 양일 수 있다.

구체예 30은 청구항 1-29중 임의의 한 항의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 최소한 약 2.0 mm의 동공 확장을 유지하는데 충분한 양이다.

구체예 31은 구체예 30의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 최소한 약 2.5 mm의 동공 확장을 유지하는데 충분한 양이다.

구체예 32는 구체예 30의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 최소한 약 3.0 mm의 동공 확장을 유지하는데 충분한 양이다.

구체예 33은 구체예 30의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 최소한 약 3.5 mm의 동공 확장을 유지하는데 충분한 양이다.

구체예 34는 청구항 1-33중 임의의 한 항의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 약 0.3 미만의 LogMAR 시력을 얻는데 충분하다.

구체예 35는 구체예 34 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 약 0.28 미만의 LogMAR 시력을 얻는데 충분하다.

구체예 36은 구체예 34의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 약 0.25 미만의 LogMAR 시력을 얻는데 충분하다.

구체예 37은 구체예 34의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 약 0.20 미만의 LogMAR 시력을 얻는데 충분하다.

구체예 38은 청구항 34-37중 임의의 한 항의 방법으로, 이때 LogMAR 시력은 40cm에서 근거리 교정 시력 (DCNVA)을 사용하여 평가된다.

구체예 39는 구체예 2 또는 구체예 4의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제와 동공축소제는 동시에 투여된다.

구체예 40은 구체예 40의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제와 동공축소제는 별개의 작용제로서 동시에 투여된다.

구체예 41은 구체예 40의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제와 동공축소제는 단일 제형으로서 동시에 투여된다.

구체예 42는 구체예 2 또는 구체예 4의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제와 동공축소제는 순차적으로 투여된다.

구체예 43은 구체예 42의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 상기 동공축소제가 투여되기 전에 투여된다.

구체예 44는 구체예 42의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 상기 동공축소제 투여된 후에 투여된다.

구체예 45는 청구항 1-44중 임의의 한 항의 방법으로, 이때 치료 기간은 약 1 일 내지 약 60 개월이다.

구체예 46은 청구항 1-27중 임의의 한 항의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 치료 기간 동안 일일 1-6회 투여된다.

구체예 47은 청구항 1, 2, 또는 4-46중 임의의 한 항의 방법으로, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 적용당 약 30 μL 내지 약 80 μL의 양으로 적용기에서 투여된다.

구체예 48은 청구항 2-47중 임의의 한 항의 방법으로, 이때 상기 동공축소제는 치료 기간 동안 일일 1-6회 투여된다.

구체예 49는 청구항 2-48중 임의의 한 항의 방법으로, 이때 상기 동공축소제는 적용당 약 30 μL 내지 약 80 μL의 양으로 적용기에서 투여된다.

구체예 50은 청구항 1-49중 임의의 한 항의 방법으로, 여기에서 치료 기간중 최소한 일부 기간 동안 안구 장치로 눈을 치료하는 것을 더 포함한다.

구체예 51은 구체예 50의 방법으로, 여기에서 상기 광학 장치는 렌즈 또는 임플란트다.

구체예 52는 구체예 50의 방법으로, 이때 상기 안구 장치는 교정 렌즈이다.

구체예 53은 청구항 1-52중 임의의 한 항의 방법으로, 치료 기간 동안 교정 렌즈로 눈의 시력을 교정하는 것을 더 포함한다.

구체예 54는 구체예 53의 방법으로, 이때 교정 렌즈로 눈의 시력 교정을 위한 대상체의 필요성은 치료 기간 동안 감소된다.

구체예 55는 구체예 54의 방법으로, 이때 교정 렌즈로 눈의 시력 교정을 위한 대상체의 필요성은 치료 기간 동안 사라진다.

구체예 56은 다음을 포함하는 조성물이다:

a. 콜린에스테라제 억제제; 그리고

b. 약제학적으로 허용되는 담체.

구체예 57은 구체예 56의 조성물로서, 동공축소제를 더 포함한다.

구체예 58은 다음을 포함하는 조성물이다:

a. 동공축소제; 그리고

b. 약제학적으로 허용되는 담체.

구체예 59는 구체예 58의 조성물로서, 콜린에스테라제 억제제를 더 포함한다.

구체예 60은 청구항 56, 57, 또는 59중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 피소스티그민, 네오스티그민, 피리도스티그민, 암베노늄, 데메카리움 브로마이드, 리바스티그민, 갈란타민, 카페인, 로즈마린산, 알파-피넨, 도네페질, 타크린, 에드로포늄, 후페르진 A, 라도스티길, 운게르민, 락투코피크린, 에초티오페이트, 디이소프로필 플로오로포스페이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

구체예 61은 구체예 60의 조성물로써, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 피소스티그민, 네오스티그민, 데메카리움 브로마이드, 디이소프로필 플루오로포스페이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

구체예 62는 청구항 56, 57, 또는 59중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 피소스티그민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.

구체예 63은 청구항 56, 57, 또는 59중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 네오스티그민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.

구체예 64는 청구항 56, 57, 또는 59중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 데메카리움 브로마이드를 포함한다.

구체예 65는 청구항 56, 57, 또는 59중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 디이소프로필 플루오로포스페이트를 포함한다.

구체예 66은 청구항 56, 57, 또는 59-65중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.01% 내지 약 2.0% (w/v)의 농도로 존재한다.

구체예 67은 구체예 66의 조성물로써, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.05% 내지 약 1.50% (w/v)의 농도로 존재한다.

구체예 68은 구체예 66의 조성물로써,이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.05% (w/v)의 농도로 존재한다.

구체예 69는 구체예 66의 조성물로써, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.25% (w/v)의 농도로 존재한다.

구체예 70은 구체예 66의 조성물로써, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.75% (w/v)의 농도로 존재한다.

구체예 71은 구체예 66의 조성물로써, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.083% (w/v)의 농도로 존재한다.

구체예 72는 구체예 66의 조성물로써, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 1.0% (w/v)의 농도로 존재한다.

구체예 73은 구체예 66의 조성물로써, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 1.5% (w/v)의 농도로 존재한다.

구체예 74는 청구항 57-73중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 상기 동공축소제는 무스카린 수용체 작용제, 알파-1 아드레날린 수용체 길항제, 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, β(베타)-아드레날린 수용체 길항제, 니코틴 수용체 작용제, 아데노신 수용체 길항제, 항정신병제, 항-토제, 카나비노이드, 모노아민 산화효소 (MAO) 억제제, 프로스타글랜딘 E2 수용체 1 (EP1) 수용체 작용제, 프로스타글랜딘 E2 수용체 4 (EP4) 수용체 작용제, 및 프로스타글랜딘 F (FP) 수용체 작용제, 이의 약제학 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

구체예 75는 청구항 57-73중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 상기 동공축소제는 무스카린 수용체 작용제를 포함한다.

구체예 76은 구체예 75의 조성물로써, 이때 상기 무스카린 수용체 작용제는 콜린, 아세틸콜린, 니코틴, 메타콜린, 카르바콜, 세비멜린, CI-1017, 베탄콜, 밀라멜린, 무스카린, 옥소트레모린, 사브코멜린, 탈사클리딘, 타조멜린, 베다클리딘, VU0152100, VU0238429, 제노메린, AF102B, AF150(S), AF267B, 아세클리딘, 아레콜린, 필로카르핀, 세비멜린, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

구체예 77은 청구항 57-73중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 상기 동공축소제는 알파-1 아드레날린 수용체 길항제를 포함한다.

구체예 78은 구체예 77의 조성물로써, 이때 상기 알파-1 아드레날린 수용체 길항제는 펜옥시벤자민, 펜톨아민, 톨라졸린, 트라조돈, 알푸조신, 다피프라졸, 티목사민, 독사조신, 프라조신, 탐술로신, 부네조신, 테라조신, 트리마조신, 실로도신, 아티파메졸, 이다조산, 미르타자핀, 요임빈, 카르베디롤, 라베타롤, 우라피딜, 아바노퀼, 아디모롤, 아지말리신, 아모술라롤, 아로티놀롤, 아티프로신, 베녹사티안, 부플루메딜, 부나조신, 카르베디롤, CI-926, 코리난틴, DL-017, 도메스티신, 유게노디롤, 펜스프리드, GYKI-12743, GYKI-16084, 인도라민, 케탄세린, L-765314, 메펜디옥산, 메타조신, 모나테필, 나프토피딜, 난테닌, 넬다조신, 니세르골린, 니굴디핀, 페란세린, 펜디옥산, 피페록산, 퀴나조신, 리탄세린, RS-97078, SGB-1534, SL-890591, 스피페론, 탈리펙솔, 티발로신, 티오다조신, 티펜토신, 톨라졸린, 우피도신, 조레르틴,약제학적으로 허용되는 이의 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

구체예 79는 청구항 57-78중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 상기 동공축소제는 알파-2 아드레날린 수용체 작용제를 포함한다.

구체예 80은 구체예 79의 조성물로써, 이때 이때 상기 알파-2 아드레날린 수용체 작용제는 아프라클니딘, 브리모니딘, 클로니딘(clonidine), 미바제롤(mivazerol), 나파졸린(naphazoline), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 테트라히드로졸린(tetrahydrozoline), 구안파신(guanfacine), 구아나벤즈(guanabenz), 구아노옥사벤즈(guanoxabenz), 구아네티딘(guanethidine), 실라진(xylazine), 티자니딘(tizanidine), 메데토미딘(medetomidine), 메틸도파, 메틸노르에피네프린(norepinephrine), 모옥사니딘(moxonidine), 릴메니딘(rilmenidine), 파돌미딘(fadolmidine), 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 아미트라즈(amitraz), 카나비바린(cannabivarin), 데토미딘(detomidine), 디히드로에르고타민(dihydroergotamine), 디피베프린(dipivefrine), 도파민, 에페드린(ephedrine), 에르고타민(ergotamine), 에스프로퀸(esproquin), 에틸에프린(etilefrine), 에틸노르에피네프린(eEthylnorepinephrine), 6-플로오로노르페리네프린(fluoronorepinephrine), 레보노르데프린(levonordefrin), 로페시딘(lofexidine), 나파졸린(naphazoline), 4-NEMD, (R)-3-니트로비페닐린(nitrobiphenyline), 노르에피네프린(norepinephrine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 피페록산(piperoxan), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 릴메니딘(rilmenidine), 로미피딘(romifidine), 타리페솔(talipexole), 테트라히드로졸린(tetrahydrozoline), 톨로니딘(tolonidine), 실로메타졸린(xylometazoline), 그리고 임의의 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

구체예 81은 청구항 57-80중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 상기 동공축소제는 약 0.01% 내지 약 2.0% (w/v)의 농도로 존재한다.

구체예 82는 구체예 81의 조성물로써, 이때 상기 동공축소제는 약 0.05% 내지 약 1.50% (w/v)의 농도로 존재한다.

구체예 83은 청구항 56-82중 임의의 한 항의 조성물로써, 염을 추가로 포함한다.

구체예 84는 구체예 83의 조성물로써, 이때 상기 염은 약 0.2% 내지 약 0.4% (w/v)의 농도로 존재한다.

구체예 85는 청구항 83-84중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 상기 염은 염화나트륨, 황산 아연, 염화칼륨, 또는 이의 조합을 포함한다.

구체예 86은 청구항 56-85중 임의의 한 항의 조성물로써, 완충제를 추가로 포함한다.

구체예 87은 구체예 86의 조성물로써, 이때 상기 완충액은 약 0.8% 내지 약 1.2% (w/v)의 양으로 존재한다.

구체예 88은 청구항 86-87중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 상기 완충액은 붕산, 구연산, 또는 이의 조합을 포함한다.

구체예 89는 청구항 56-88중 임의의 한 항의 조성물로써, 보존제를 추가로 포함한다.

구체예 90은 구체예 89의 조성물로써, 이때 상기 보존제는 약 0.08% 내지 약 0.15% (w/v)의 양으로 존재한다.

구체예 91은 청구항 89-90중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 상기 보존제는 염화 벤잘코늄, 에데테이트 이나트륨, 또는 이의 조합을 포함한다.

구체예 92는 청구항 56-91중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 조성물의 pH가 약 6.5 내지 약 7.5이다.

구체예 93은 청구항 56-92중 임의의 한 항의 조성물로써, 점도 조절제를 추가로 포함한다.

구체예 94는 구체예 93의 조성물로써, 이때 상기 점도 조절제는 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이의 조합을 포함한다.

구체예 95는 청구항 56-94중 임의의 한 항의 조성물로써, 삼투제를 추가로 포함한다.

구체예 96은 구체예 95의 조성물로써, 이때 상기 삼투제는 만니톨, 솔비톨, 또는 이의 조합을 포함한다.

구체예 97은 청구항 56-96중 임의의 한 항의 조성물로써, 계면활성제, 가용화제, 습윤제, 리포좀, DMSO, 또는 이의 조합을 추가로 포함한다.

구체예 98은 구체예 97의 조성물로써, 이때 상기 가용화제는 시클로덱스트린을 포함한다.

구체예 99는 청구항 97-98중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 상기 계면활성제는 음이온 계면활성제, 비-이온성 계면활성제, 또는 이의 조합을 포함한다.

구체예 100은 청구항 56-99중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 상기 조성물은 국소 조제물이다.

구체예 101은 구체예 100의 조성물로써, 이때 상기 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔 또는 서방형 제형이다.

구체예 102는 청구항 56-101중 임의의 한 항의 조성물로써, 이때 상기 조성물은 안과용 조제물이다.

구체예 103는 노안 치료 방법으로써, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는대상체의 병든 눈으로 청구항 56-102중 임의의 한 항의 조성물의 치료요법적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

구체예 104는 노안 치료용 약품 제조를 위한 청구항 56-102중 임의의 한 항의 조성물의 용도이다.

구체예 105는 청구항 56-102중 임의의 한 항의 조성물을 포함하는 키트다.

구체예 106은 콜린에스테라제 억제제를 포함하는 노안 치료를 위한 안과 조성물로써, 이때 이 억제제는 가역적, 비-가역적, 또는 준-가역적 콜린에스테라제 억제제이며, 단독으로 또는 다른 약제학적 제제와 복합 사용될 수 있다.

구체예 107은 구체예 106의 안과 조성물로써, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 피소스티그민, 네오스티그민, 카페인, 도네페질, 에초티오페이트, 디이소프로필 플로오로포스페이트, 데메카리움으로 구성된 군에서 선택된다.

구체예 108은 노안 치료를 위하여 동공축소제를 포함하는 안과용 조성물로써, 이때 이는 단독으로 또는 다른 약제학적 제제와 복합 사용될 수 있다.

구체예 109는 구체예 108의 안과용 조성물로써, 이때 상기 동공축소제는 알파-1 아드레날린 수용체 길항제, 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, 베타-아드레날린 수용체 길항제, 니코틴 수용체 작용제, 항정신병제, 항-토제, 카나비노이드, MAO 억제제, EP1, EP4, 및 FP 수용체 작용제, 또는 칼슘 채널 조절제이다.

구체예 110은 구체예 108의 안과용 조성물로써, 특히, 이때 상기 동공축소제는 알파-1 아드레날린 수용체 길항제이다.

구체예 111은 구체예 108의 안과용 조성물로써, 이때 동공축소제는 다피프라졸, 티목사민, 브리모니딘, 니코틴, 아프라클로니딘, 부나조신, 펜톨아민, 및 코리나틴으로 구성된 군에서 선택된다.

구체예 112는 구체예 105의 콜린에스테라제 억제제와 구체예 107의 공동축소제를 조합하여 눈의 초점 깊이를 증가시키는데 공조적으로 작용하여, 노안 치료를 위한 안과용 조성물이다.

구체예 113은 청구항 106-112중 임의의 한 항에 따른 안과용 조성물로써, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제 농도 범위는 0.001%-2%이며, 상기 동공축소제 농도 범위는 0.001%-5%이다.

구체예 114는 청구항 106-113중 임의의 한 항에 따른 안과용 조성물로써, 점도 증강제, 그리고 음이온 계면활성제, 비-이온성 계면활성제, 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된 계면활성제를 더 포함한다.

구체예 115는 구체예 114의 안과용 조성물로써, 이때:

점도 증강제는 카르복시메틸 셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스이며;

음이온 계면활성제는 감마 시클로덱스트린, 설포부틸에테르 β-시클로덱스트린, 라우릴 술페이트 나트륨 및 라우릴 술페이트 에스테르 나트륨으로 구성된 군에서 선택되며;

그리고 비-이온성 계면활성제는 폴옥사머, 폴리소르베이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리옥실 알킬, 시클로덱스트린 및 이의 유도체들로 구성된 군에서 선택된다.

구체예 116은 청구항 106-115중 임의의 한 항에 따른 안과용 조성물로써, 설포부틸에테르 β-시클로덱스트린, 폴리옥실 40 스테아레이트, 또는 2-히드록시프로필 베타-시클로덱스트린을 더 포함한다.

구체예 117은 청구항 106-115중 임의의 한 항에 따른 안과용 조성물로써, 아스코르브산, 글루타티온, 아세틸시스테인, 모노티오글리세롤, 메타중아황산 염, 아황산 염 (중아황산염), 디티오테이톨 (DTT), 디티오부틸아민 (DTBA), 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된 항산화제를 더 포함한다.

구체예 118은 청구항 106-117중 임의의 한 항에 따른 안과용 조성물로써, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 칼슘 이나트륨 EDTA, 이나트륨 EDTA, 펜테트산 (DTPA), 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된 킬레이트 제제를 더 포함한다.

본 발명은 하기 실시예에서 추가로 설명되며, 이는 청구 범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

실시예

실시예 1

다양한 제형을 효능 테스트한다.

제형

베이스 용액은 다음과 같이 제형화된다: 염화나트륨 0.3 %; 에데테이트 이나트륨 0.1 %; 붕산 1.0 %; 염화 벤잘코늄 0.01 %, 수산화 나트륨 (pH 7.0으로 조정) 및 물. 특정 농도에서 콜린에스테라제 억제제와 동공축소제가 베이스 용액에 추가된다.

방법

특정 농도에서 콜린에스테라제 억제제와 동공축소제가 베이스 용액에 추가된다. 상기 제형은 읽을 때의 불편함, 또는 근거리에서 미세한 지문을 읽을 수 없는 노안이 있는 남/녀 성인의 눈에 투여된다. 점안제 투여 후 시력이 향상된다. 이 임상 연구는 몇몇 콜린에스테라제 억제제 이를 테면, 네오스티그민 메실술페이트, 피소스티그민 술페이트, 데메카리움 브로마이드, 디이소프로필 플로오로포스페이트, 에초티오페이트 요오드화물, 단독으로 또는 0.001wt% 내지 2wt% 미만의 값으로 동공축소제 이를 테면, 다피프라졸, 티목사민, 부나조신, 테라조신, 아프라클로니딘, 브리모니딘, 펜톨아민과 함께 해당 눈의 굴절 상태에 대한 효과를 평가하도록 기획된다. 전체 거리 교정을 받은 대상체에게 각각 하나의 제형을 투여한다. 각 환자는 치료 전에 다음을 포함하는 광범위한 안과 검사를 받는다; 1) 각 눈의 굴절력; 2) Snellen 차트를 사용하여 측정 한 나안(unaided distance visual acuity) 시력 (UDVA); 3) 휴대용 Rosembaum 차트와 Jaeger 표기법을 사용하여 40cm에서 측정한 근거리 시력(UNVA); 4) 특수 적외선 카메라 장치를 사용하여 중간 조명 (메조픽) 조건에서 측정한 동공 직경. 안과용 용액을 주입하기 전 기선, 그리고 안과용 용액 주입 후 60분, 120분 그리고 360분 시점에서 좌측 눈과 우측 눈에서 동일한 매개변수가 측정된다. 장기간 치료에 대해 선택된 안과용 용액을 평가한다.

콜린에스테라제 억제제의 효과에 대해 다음의 제형 1-5가 테스트된다:

동공축소제의 효과에 대해 다음의 제형 6-10이 테스트된다:

실시예 2. 임상 연구

방법

전향적, 이중-차단된, 무작위, 제어된 임상 연구가 수행되었다. 다른 안과 질환 및 약물 알레르기가 없는 45 세 이상의 노안 대상체들이 포함되었다. 각 점안액은 3-6 명의 대상체에서 테스트되었다. 대상체의 양쪽 눈에 국소적으로 화합물 1 (예를 들면, cmp#1)이 4회 점안 투여 (0.25, 0.75 및 1.5%), 화합물 2의 3 회 점안 투여 (0.05, 0.083 및 0.25%), 0.25% 화합물 3의 점안, 0.05% 화합물 4 점안 및 비히클의 점안되었다. 대상체의 동공 크기, 안압, 근거리 교정 시력 (DCNAV) 및 안구 내성이 투여-전, 그리고 투여 후 0.5, 2, 및 6 h에 평가되었다.

결과

0.25 % 화합물 1 점안액은 눈에 띄는 눈 자극과 전신 불편 함이 없었다. 0.75 % 화합물 1 점안액을 15 분 동안 투여한 후, 대상체의 3 분의 2가 약간의 눈꺼풀과 안구 경련이 이었지만, 눈에 띄는 눈 자극과 전신 불편함이 없었으며, 이들 증상은 30 분 후에 사라졌다. 1.25 % 화합물 1 점안액을 5 ~ 15 분 동안 투여한 후 눈 깜박임, 눈꺼풀 및 안구 경련 횟수가 증가했으며, 이 증상은 30 분 후에 점차 완화되었고, 2 시간 후에 사라졌다. 대상체의 1/3은 내성 문제가 없었다.

0.05 % 화합물 2 점안액을 30 분 동안 사용한 후, 눈의 움직임은 대상체의 절반에서 약간 경직되어, 약 3-4 시간 지속되었다. 0.083 % 화합물 2 점안제를 사용한 후, 즉시 눈 자극이 발생하고 가려움증이 뒤따랐으나 견딜 수 있었고, 10 분 만에 눈 자극이 사라졌다. 눈 경련은 15 분 후에 발생했고, 15 분 동안 지속되었다. 윗 눈꺼풀과 안구가 단단히 밀착되었고, 윗 눈꺼풀과 안구의 움직임이 약간 약해졌다. 0.25 % 화합물 2 점안제를 사용한 직후, 눈 자극이 발생했고, 눈꺼풀과 안구 경련이 15 분 후에 발생하였고, 15 분 동안 지속되었고, 이어서 두통이 1 ~ 2 시간 지속되었다.

0.25 % 화합물 3 점안제를 투여한 후, 대상체의 절반은 눈의 불편함이 없었다. 대상체의 절반은 몇 시간 후 눈의 불편함과 결막 울혈로 고통받기 시작했으며, 2 ~ 3 일 동안 지속되었다.

0.05 % 화합물 4 점안액을 투여한 지 몇 시간 후, 대상체는 약 3 일 동안 눈의 불편함, 가려움증 및 결막 울혈을 나타내었다.

효능

화합물 2 점안액은 유의한 동공수축(miosis)을 보였고 (도 1) 0.25 %에서 1.5 %의 농도에서 근거리 교정 시력이 개선되었다 (도 2). 0.25 % 화합물 2 점안액이 동공수축 및 근거리 교정 시력 개선에 미치는 영향은 1.5 % 화합물 2 점안액보다 우위에 있다. 두 점안액 모두 효능은 2 시간 만에 최고 수준에 도달 한 후 서서히 감소했으며, 6 시간 후에도 여전히 존재했다.

기타 구체예들

본 발명이 그의 상세한 설명과 관련하여 설명되었지만, 전술한 설명은 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않으며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항의 범위에 의해 특정된다. 다른 측면들, 장점들 및 수정들은 다음 청구 범위의 범주 내에 있다:

Claims

치료 기간 동안 대상체의 눈으로 콜린에스테라제 억제제를 투여하는 방법.
청구항 1에 있어서, 이때 이 방법은 치료 기간 동안 대상체의 눈으로 동공축소제를 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 피소스티그민, 네오스티그민, 피리도스티그민, 암베노늄, 데메카리움 브로마이드, 리바스티그민, 갈란타민, 카페인, 로즈마린산, 알파-피넨, 도네페질, 타크린, 에드로포늄, 후페르진 A, 라도스티길, 운게르민, 락투코피크린, 에초티오페이트, 디이소프로필 플로오로포스페이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된, 방법.
청구항 3에 있어서, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 피소스티그민, 네오스티그민, 데메카리움 브로마이드, 디이소프로필 플루오로포스페이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된 방법.
청구항 1-5중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.01% 내지 약 2.0% (w/v)의 농도로 투여되는, 방법.
청구항 2-5중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 동공축소제는 무스카린 수용체 작용제, 알파-1 아드레날린 수용체 길항제, 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, β(베타)-아드레날린 수용체 길항제, 니코틴 수용체 작용제, 아데노신 수용체 길항제, 항정신병제, 항-토제, 카나비노이드, 모노아민 산화효소 (MAO) 억제제, 프로스타글랜딘 E2 수용체 1 (EP1) 수용체 작용제, 프로스타글랜딘 E2 수용체 4 (EP4) 수용체 작용제, 및 프로스타글랜딘 F (FP) 수용체 작용제, 이의 약제학 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되는, 방법.
청구항 2-6중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 동공축소제는 약 0.01% 내지 약 2.0% (w/v)의 농도로 투여되는, 방법.
청구항 1-7중 임의의 한 항에 있어서, 이때 대상체의 눈이 노안이거나 노안이 발생할 위험이 있는, 방법.
청구항 1-8중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 눈의 노안 진행을 억제, 지연, 또는 예방하는데 충분한 양인, 방법.
청구항 1-9중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제, 동공축소제, 또는 이의 조합의 양은 약 0.3 미만의 LogMAR 시력을 얻는데 충분한, 방법.
다음을 포함하는 조성물:
a. 콜린에스테라제 억제제; 그리고
b. 약제학적으로 허용되는 담체.
청구항 11에 있어서, 동공축소제를 더 포함하는, 조성물.
청구항 11-12중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 피소스티그민, 네오스티그민, 피리도스티그민, 암베노늄, 데메카리움 브로마이드, 리바스티그민, 갈란타민, 카페인, 로즈마린산, 알파-피넨, 도네페질, 타크린, 에드로포늄, 후페르진 A, 라도스티길, 운게르민, 락투코피크린, 에초티오페이트, 디이소프로필 플로오로포스페이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되는, 조성물.
청구항 13에 있어서, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 피소스티그민, 네오스티그민, 데메카리움 브로마이드, 디이소프로필 플루오로포스페이트, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되는, 조성물.
청구항 11-14중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 콜린에스테라제 억제제는 약 0.01% 내지 약 2.0% (w/v)의 농도로 존재하는, 조성물.
청구항 12-15중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 동공축소제는 무스카린 수용체 작용제, 알파-1 아드레날린 수용체 길항제, 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, β(베타)-아드레날린 수용체 길항제, 니코틴 수용체 작용제, 아데노신 수용체 길항제, 항정신병제, 항-토제, 카나비노이드, 모노아민 산화효소 (MAO) 억제제, 프로스타글랜딘 E2 수용체 1 (EP1) 수용체 작용제, 프로스타글랜딘 E2 수용체 4 (EP4) 수용체 작용제, 및 프로스타글랜딘 F (FP) 수용체 작용제, 이의 약제학 염, 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되는, 조성물.
청구항 12-16중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 동공축소제는 약 0.01% 내지 약 2.0% (w/v)의 농도로 존재하는, 조성물.
청구항 11-17중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 조성물은 국소 조제물인, 조성물.
청구항 18에 있어서, 이때 상기 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔 또는 서방형 제형인, 조성물.
노안 치료 방법에 있어서, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는대상체의 병든 눈으로 청구항 11-19중 임의의 한 항의 조성물의 치료요법적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
노안 치료용 약품 제조용으로 청구항 11-19중 임의의 한 항에 따른 조성물의 용도.