TW202317132A - 眼用組合物及/或用於老花眼、瞳孔放大及/或眼部不適管理之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種眼用組合物，其包含：腺苷受體拮抗劑(例如咖啡鹼或相關化合物)或腺苷受體拮抗劑(例如咖啡鹼或相關化合物)及一或多種擬副交感神經劑(parasympathomimetics)及/或蕈毒鹼受體促效劑(muscarinic receptor agonist)之組合及使用該等之方法。

Description

眼用組合物及/或用於老花眼、瞳孔放大及/或眼部不適管理之方法
本發明係關於老花眼及/或瞳孔放大管理之眼用組合物及/或方法。該眼用組合物包含腺苷受體拮抗劑，例如咖啡鹼或相關化合物。該組合物可包含例如咖啡鹼或相關化合物之腺苷受體拮抗劑及一或多種擬副交感神經劑及/或蕈毒鹼受體促效劑之組合。本文提供之眼用組合物及方法可針對遞送至眼睛及/或周圍附屬器以改善因老花眼及/或瞳孔放大及/或需要調節眼睛所接收之光的眼睛病症引起之視力病況。
老花眼為眼睛聚焦於近距離物體上之能力隨年齡減退之病況。該病況通常在年齡40至45歲之間明顯且隨著年齡增長逐漸減退，需要使用光學輔助裝置且在一些情況下需要化學組合物及手術方法以恢復近視。老花眼之真正潛在機制未得到充分理解，並已歸因於折射率變化、彈性模數變化、眼睛晶狀體硬化及睫狀體功能之變化。此等變化導致調節能力降低，亦即自遠距離物體聚焦至近距離物體時，晶狀體前表面之曲率改變，且因此導致對於看向近距離之視力愈來愈模糊。眼睛瞳孔直徑減小會增加焦點深度且修復近視，實際上已存在若干嘗試模擬減小的瞳孔大小之技術，諸如使用針孔眼鏡、角膜嵌體及使用醫藥劑，諸如毛果芸香鹼及醋克利定。已知此類藥劑會觸發睫狀肌痙攣且誘發頭痛或類似不合需要之病況。
瞳孔放大係一種眼球狀態，其特徵在於瞳孔直徑大於常見之瞳孔直徑，亦即對光大多無反應或反應遲緩，且通常由醫藥劑投與引起，在某些其他情形下可伴隨有眼睛病症。出現瞳孔放大最常見的原因是為方便眼部檢查使用一或多種散瞳劑或睫狀肌麻痹劑以增加瞳孔大小。視所用藥劑之類型、劑量及頻率而定，增加的瞳孔直徑可在滴注後保持數小時至數天，且與諸如畏光及或無法聚焦於近處物體之失能症狀相關。因此，需要縮短瞳孔保持擴張之持續時間及/或減小對瞳孔直徑/瞳孔放大之影響以減小瞳孔放大之副作用。
具有過高眼部像差、變形、疤痕或術後角膜之個體或眼睛經屈光矯正手術後之個體會經歷光及視力障礙，包括眩光、低對比度視力降低、眼部不適及/或夜視障礙(包括燈周圍之光暈及星狀亮光)。在此等眼睛中，需要減少瞳孔對光照的反應以減少與症狀相關的不適。
因此，需要含有或遞送此類醫藥組合物之眼用組合物及/或眼用裝置，及/或使用此類醫藥組合物之方法，或其組合，以有效地管理伴隨老花眼之視力缺陷而無不利副作用之風險、管理眼睛瞳孔之瞳孔放大的副作用或將視力障礙及眼部不適對有需要的人的影響降至最低。
本文所描述之一些實施例提供眼用組合物及/或遞送及/或治療方法，以防止、控制、減緩、減少、延緩及/或緩解伴隨老花眼及/或瞳孔放大及/或具有需要調節眼睛接收之光的病症的眼睛之視力相關缺陷。在一些實施例中，本文中提供之醫藥組合物係眼用組合物。
本文所描述之一些實施例提供眼用組合物及/或遞送及/或治療方法，以改良老花眼及/或在使用散瞳劑期間及/或需要調節眼睛所接收之光的病症之視力。
在一些實施例中，本文提供一種眼用組合物，其包含腺苷受體拮抗劑或相關化合物。
在一些實施例中，本文提供一種眼用組合物，其包含一或多種腺苷受體拮抗劑及一或多種擬副交感神經劑。
在一些實施例中，本文提供一種眼用組合物，其包含腺苷受體拮抗劑及α1-拮抗劑中之一或多者。
在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑或一或多種腺苷受體拮抗劑為黃嘌呤化合物。
在一些實施例中，黃嘌呤化合物為甲基黃嘌呤化合物。
在一些實施例中，黃嘌呤化合物係咖啡鹼(1,7甲基黃嘌呤)、7-甲基黃嘌呤；1,7-二甲基黃嘌呤(副黃嘌呤)、3,7-二甲基黃嘌呤(可可豆鹼)；7-甲基黃嘌呤(殊黃嘌呤)、3-甲基黃嘌呤、1-甲基黃嘌呤、異丁基甲基黃嘌呤(isobutylmethylxanthine；IBMX)、1-己基-3,7-二甲基黃嘌呤(噴替茶鹼)及1,7-二甲基黃嘌呤。
在一些實施例中，本文提供一種包含眼用組合物之眼用遞送系統，用於遞送至眼睛及/或眼睛之周圍附屬器，該眼用組合物包含腺苷受體拮抗劑。
在一些實施例中，本文提供一種包含眼用組合物之眼用遞送系統，該眼用組合物包含用於遞送至眼睛及/或眼睛之周圍附屬器之腺苷受體拮抗劑及擬副交感神經劑中之一或多者。
在一些實施例中，本文提供一種治療老花眼及/或瞳孔放大及/或需要調節個體眼睛所接收之光的眼睛病症的方法，該方法包含向個體之眼睛及/或眼睛之周圍附屬器投與包含腺苷受體拮抗劑之眼用組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療老花眼及/或瞳孔放大及/或需要調節個體眼睛所接收之光的眼睛病症的方法，該方法包含向個體之眼睛及/或眼睛之周圍附屬器投與包含腺苷受體拮抗劑及擬副交感神經劑中之一或多者的眼用組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療老花眼及/或瞳孔放大及/或需要調節個體眼睛所接收之光的眼睛病症的方法，該方法包含向該個體之眼睛及/或眼睛之周圍附屬器投與包含治療有效量之一或多種腺苷受體拮抗劑的眼用組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療老花眼及/或瞳孔放大及/或需要調節個體眼睛所接收之光的眼睛病症的方法，該方法包含向個體之眼睛及/或眼睛之周圍附屬器投與包含治療有效量之一或多種腺苷受體拮抗劑及一或多種擬副交感神經劑的眼用組合物。
在如本文中所揭示之眼用組合物、眼用裝置或治療方法之一些實施例中，腺苷受體拮抗劑為黃嘌呤相關化合物或黃嘌呤相關化合物之組合，其中該黃嘌呤相關化合物係選自由以下組成之群：咖啡鹼(1,7甲基黃嘌呤)、7-甲基黃嘌呤、1,7-二甲基黃嘌呤(副黃嘌呤)、3,7-二甲基黃嘌呤(可可豆鹼)、7-甲基黃嘌呤(殊黃嘌呤)、3-甲基黃嘌呤、1-甲基黃嘌呤、異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)、1-己基-3,7-二甲基黃嘌呤(噴替茶鹼)及1,7-二甲基黃嘌呤。
在如本文中所揭示之眼用組合物、眼用裝置或治療方法之一些實施例中，擬副交感神經劑係新斯的明(neostigmine)、西維美林(cevimeline)、毛果芸香鹼、醋克利定(aceclidine)、碳醯膽鹼、甲膽鹼、二乙氧膦醯硫膽鹼、毒扁豆鹼、普魯斯狄格明(prostigmine)、碘二乙氧膦醯硫膽鹼、地美溴銨(demecarium bromide)或相關化合物。在一些實施例中，擬副交感神經劑係新斯的明、西維美林、毛果芸香鹼、醋克利定、碳醯膽鹼、甲膽鹼、二乙氧膦醯硫膽鹼、毒扁豆鹼、普魯斯狄格明、碘二乙氧膦醯硫膽鹼、地美溴銨或相關化合物中之一或多者之組合。
在一些實施例中，眼用組合物包含治療有效量之腺苷受體拮抗劑，例如咖啡鹼及/或相關化合物，且該腺苷受體拮抗劑(例如咖啡鹼及/或相關化合物)之濃度在組合物之約0.5 w/v.%至約10 w/v.%範圍內。
在一些實施例中，眼用組合物包含約0.5 w/v.%至約10.0 w/v.%組合物的治療有效量之腺苷受體拮抗劑，例如咖啡鹼及/或相關化合物，且可視情況進一步包含以下中之一或多者之任何組合：擬副交感神經劑、蕈毒鹼受體促效劑、α-腎上腺素拮抗劑、血管收縮劑或消炎劑。
在一些實施例中，眼用組合物包含約0.5 w/v.%至約10 w/v.%組合物的治療有效量之腺苷受體拮抗劑，例如咖啡鹼或相關化合物，且可視情況進一步包含以下中之一或多者之任何組合：擬副交感神經劑、蕈毒鹼受體促效劑、α-腎上腺素拮抗劑、血管收縮劑或消炎劑，其中組合物具有約4.0至約8.0範圍內，諸如約4.0至約7.5之pH值。
在一些實施例中，使用如本文中所提供之眼用組合物將眼睛之有效瞳孔直徑減少約0.1 mm至約3.5 mm，諸如減少約0.2 mm至約3.5 mm。在一些實施例中，使用包含治療有效量之腺苷受體拮抗劑，例如咖啡鹼或相關化合物之眼用組合物將眼睛之有效瞳孔直徑減小約0.2 mm至約3 mm。
在本發明之一些態樣中，本發明提供一種治療老花眼及/或瞳孔放大及/或需要調節個體眼睛所接收之光的眼睛病症的方法，該方法包含向該個體投與包含治療有效量之腺苷受體拮抗劑，諸如一或多種腺苷受體拮抗劑之眼用組合物。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑係黃嘌呤化合物，例如甲基黃嘌呤化合物。在一些實施例中，眼用組合物包含至少一種黃嘌呤化合物。在一些實施例中，黃嘌呤化合物，例如甲基黃嘌呤化合物係選自由以下組成之群：咖啡鹼(1,7甲基黃嘌呤)、7-甲基黃嘌呤、1,7-二甲基黃嘌呤(副黃嘌呤)、3,7-二甲基黃嘌呤(可可豆鹼)、7-甲基黃嘌呤(殊黃嘌呤)、3-甲基黃嘌呤、1-甲基黃嘌呤、異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)、1-己基-3,7-二甲基黃嘌呤(噴替茶鹼)及1,7-二甲基黃嘌呤或其組合。
在本發明之一些態樣中，本文提供之治療方法包含在向個體眼睛投與散瞳劑或睫狀肌麻痹劑同時或連續向個體眼睛投與本文所揭示之眼用組合物。
在本發明之一些態樣中，本文提供一種在屈光矯正手術後或角膜變形、結疤或像散之後管理或治療個體之眼睛的方法，該方法包含向個體之眼睛投與本文中所揭示之眼用組合物，其中該方法減少與眼睛病症相關的一或多種副作用。
在一些實施例中，本文提供之治療方法包含向個體之至少一隻眼睛投與包含治療有效量，諸如以約0.5 w/v.%至約10 w/v.%組合物之量的腺苷受體拮抗劑，例如咖啡鹼或相關化合物的眼用組合物，以改良該個體之至少一隻眼睛中的一或多種視覺性能量測值之效能。在一些實施例中，該方法改良該個體之至少一隻眼睛中一或多種視覺性能量測值之效能。在一些實施例中，一或多個視覺性能量測值係選自由以下組成之群：高或低對比度遠處視力、高或低對比度中間視力、高或低對比度近處視力、光暈及眩光及夜視。
本文所描述之主題之其他特徵及優點將自本文所提供之說明書及圖式及申請專利範圍顯而易知。
交互參照
本申請案主張2021年6月11日申請之美國臨時專利申請案第63/209,627之權益，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
以下揭示內容提供用於實施所提供的主題之不同特徵的許多不同實施例或實例。下文描述組件及配置的特定實例以簡化本發明。當然，此等組件及配置僅為實例且不欲為限制性的。另外，本發明可在各種實例中重複參考標號及/或字母。此重複係出於簡單及明晰之目的，且本身並不指示所論述的各種實施例及/或組態之間的關係。
用於具體實施方式中之主題標題係為易於讀者參考而包括在內且不應用於限制貫穿本發明或申請專利範圍所存在之主題。在解釋申請專利範圍之範疇或申請專利範圍限制時不應使用主題標題。
如在本發明中所使用之術語「約(about)」應理解為可與術語大致或約互換。
本發明中所用之術語「包含(comprise)」及其衍生詞(例如包含(comprises)、包含(comprising))應視為包括其所指之特徵，且除非另外說明或暗示，否則不意謂排除額外特徵之存在。
除非下文中另外定義，否則術語在本文中的使用如此項技術一般性所用：
術語「老花眼(presbyopic eye)」應理解為係指已經老花的、預老花的、或具有朝老花眼進展的眼睛。
術語「瞳孔放大(mydriasis)」應理解為係指眼睛的瞳孔直徑相對於正常瞳孔直徑或相對於基準瞳孔直徑較大，且係由使用擴大瞳孔之滴眼劑引起或由局部或全身藥品之副作用引起或由其他病況(諸如眼睛損傷)引起。
術語「需要調節瞳孔之病症(disorder requiring pupil modulation)」應理解為係指患有疾病或病症或病況之眼睛，其中該眼睛可經歷一或多種視力障礙，諸如視力降低、眩光、畏光、光暈或夜視障礙，且可為諸如屈光矯正手術之程序、諸如角膜像散、較高眼部像差、結疤或疾病病況之病況的結果。
除非另外說明，否則術語「治療(treating)」(或「治療(treat)」或「治療(treatment)」)包括通常所接受的含義，涵蓋預防、控制、減緩、減少、延緩及/或緩解與病況(例如，老花眼及/或瞳孔放大及/或需要調節瞳孔之病症)有關之症狀及/或病況進展(例如，老花眼，諸如患者眼睛之老花眼進展)。治療可包括治療性及/或防治性投與(例如，用如本文所揭示之醫藥組合物浸漬之眼用組合物或裝置)。舉例而言，在診斷為已患有近視(高度、中度或低度)或預老花眼(處於發展老花眼之風險下)之患者中治療已經老花(或處於發展老花眼之風險下)的眼睛或治療已經歷屈光矯正手術之眼睛可包括但不限於預防、控制、減緩、減少、延緩或緩解伴隨該病況之視力相關缺陷。
術語「眼用裝置(ophthalmic device)」應理解為係指置放於或駐存於眼睛及附屬器中之物件。該裝置可以提供光學校正。眼用裝置包括但不限於隱形眼鏡、眼用插入劑、角膜嵌體、奈米圓片、脂質體、奈米粒子、淚點塞或含微流體儲集囊之水凝膠基質。
術語「腺苷受體拮抗劑(adenosine receptor antagonist)」或「腺苷受體拮抗劑(adenose receptor antagonist)」或「腺苷受體抑制劑(adenosine receptor inhibitor)」係指作用於或阻斷腺苷受體或預防或拮抗或減小或減緩腺苷受體促效劑之作用的化學組合物或藥劑。已知腺苷受體之至少四種亞型分別稱為A1、A2a、A2b及A3。腺苷受體為G-蛋白質偶合受體(G-protein coupled receptor；GPCR)超家族之成員，視為介導腺苷酸環化酶活性之刺激或抑制，且因此環狀AMP含量包括天然存在之肽以及腺苷受體片段及保留完全或部分腺苷受體生物活性之變異體。
預期投與之術語「個體(subject)」可為動物，包括但不限於人類(例如任何年齡組之男性或女性，諸如成人個體或青少年個體)、靈長類動物(例如石蟹獼猴、恆河猴)及/或其他哺乳動物，包括市售相關哺乳動物，諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓、犬、兔、嚙齒動物及/或鳥類。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，個體係青少年人類。在一些實施例中，個體係患者，例如人類患者。
術語「治療有效量(therapeutically effective amount)」意謂將化合物或組合物或化學品投予有需要之個體以管理及/或治療時，該化合物或組合物或化學品之量大體上足以產生為管理及/或治療該病況或改良視覺性能量測值中之一或多者的預期結果。
術語「醫藥學上可接受之形式(pharmaceutically acceptable form)」係指醫藥學上可接受之鹽、溶合物或其前藥。術語「醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指在合理的醫學判斷範圍內適用於與個體之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似情況且與合理的益處/風險比相稱的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為吾人所熟知。舉例而言，Berge, S.M.等人 J. Pharmaceutical Sciences.  1977, 66(1):1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本文所提供之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼，諸如適合無機及有機加成酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之有機鹽包括由有機酸(諸如乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸及其類似物)製備之鹽，及無機鹽(諸如氯化物、磷酸鹽、硫酸鹽及其類似物)，或由緩衝劑形成之鹽，該等緩衝劑例如磷酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、碳酸鹽緩衝劑、有機緩衝劑、胺基酸緩衝劑、硼酸、硼酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸及其類似物。
老花眼或老花眼前期之特徵在於調節能力的下降，且因此隨著年齡增長愈來愈難以聚焦及觀看近距離之物件。在此類情況下，個人通常採取使用補償調節能力下降的光學裝置或放大輔助手段。然而，病狀為進行性的且會顯著影響生活品質的多重面向，諸如進行日常活動、美容等。當前老花眼的治療(諸如多焦點眼鏡或隱形眼鏡)具有侷限性，諸如漸進多焦點眼鏡視域縮小或視力品質降低及重影，以及戴多焦點眼鏡時出現光暈。需要針對老花眼的更好治療，無論是單獨治療或與其他治療方式組合。
瞳孔放大係眼睛之異常狀態，其特徵在於相對於個體正常瞳孔尺寸具有較大的瞳孔。該病況通常為醫生門診中用作眼部檢查之一部分的散瞳劑或睫狀肌麻痹劑的結果或諸如某些抗組織胺之藥理學藥劑的結果或可能為眼睛之病理病況的結果。由於瞳孔放大病況之瞳孔直徑大於正常瞳孔直徑，在稱為視網膜的眼睛感光層處會接收到更大量的光且會引起個體之顯著不適。在日光或亮光期間，該病況會引起眩光、對光敏感、低對比度視力降低及無法於中間距離至近距離對焦及視力模糊的症狀。在弱光或夜晚期間，瞳孔放大會引起嚴重的夜視障礙，諸如燈周圍之光暈及星狀亮光。此等症狀可持續數小時至數天且因此引起個體之嚴重失能。儘管存在有助於逆轉瞳孔放大之一些藥理學組合物，但此等組合物可能產生副作用，諸如引起偏頭痛及頭痛之虹膜及睫狀體肌肉痙攣、眼部發紅，且亦可能導致對光無反應之固定性針狀瞳孔。因此，需要針對瞳孔放大之改良治療。
在眼睛之某些眼部病況中，諸如像差或結疤之角膜或如圓錐形角膜或角膜營養不良之高像散角膜或已經歷諸如LASIK之屈光矯正手術之眼睛或導致眼睛瞳孔較大之病理學病況中，該個體會經歷與具有瞳孔放大症狀之眼睛類似的症狀。在日光或亮光期間，該病況可引起眩光、對光敏感、低對比度視力降低及無法於中間距離至近距離對焦及視力模糊的症狀。在弱光下或夜間，瞳孔放大可引起嚴重的夜視障礙，諸如燈周圍之光暈及星狀亮光。此等症狀可持續數小時至數天並因此引起個體之嚴重失能。因此，需要針對此等眼部病況之改良治療。
本文中所描述之一些實施例係關於一種眼用組合物，其包含腺苷受體拮抗劑，諸如治療有效量之腺苷受體拮抗劑。本文所描述之一些實施例係關於投與本文所提供之眼用組合物之遞送方法及/或治療方法，以預防、控制、減緩、減少、延緩及/或緩解伴隨老花眼及/或瞳孔放大及/或患有需要光調節之病症的眼睛之視力相關缺陷。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑可為非選擇性腺苷拮抗劑。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑可為作用於A 1、A 2A、A 2B或A 3之腺苷受體亞型中之一或多者的非選擇性拮抗劑。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑係黃嘌呤化合物或甲基黃嘌呤化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑係選自由以下組成之群的黃嘌呤化合物或甲基黃嘌呤化合物：咖啡鹼(1,7甲基黃嘌呤)、7-甲基黃嘌呤、1,7-二甲基黃嘌呤(副黃嘌呤)、3,7-二甲基黃嘌呤(可可豆鹼)、7-甲基黃嘌呤(殊黃嘌呤)、3-甲基黃嘌呤、1-甲基黃嘌呤、異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)、1-己基-3,7-二甲基黃嘌呤(噴替茶鹼)及1,7-二甲基黃嘌呤。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑係黃嘌呤化合物，較佳甲基黃嘌呤化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，本文提供之眼用組合物包含腺苷受體拮抗劑之組合，諸如黃嘌呤化合物及/或甲基黃嘌呤化合物，或其醫藥學上可接受之形式的組合。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑為咖啡鹼或7-甲基黃嘌呤、相關化合物或其醫藥學上可接受之形式，諸如檸檬酸咖啡鹼。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑係咖啡鹼。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑為檸檬酸咖啡鹼。
在一些實施例中，眼用組合物中存在之腺苷受體拮抗劑為約0.05-10.0 w/v.%之眼用組合物，例如約0.05-5.0 w/v%、約0.1-4.0 w/v%、約0.1-3.0 w/v%、約0.1-2.0 w/v%、約0.1-1.0 w/v%、約0.5-5.0 w/v%、約1.0-5.0 w/v%、約0.1-2.0 w/v%、約2.0-5.0 w/v%、約3.0-5.0 w/v%、約4.0-5.0 w/v%、約4.0-10.0 w/v%、約2.0-10.0 w/v%、約3.0-10.0 w/v%、約4.0-10.0 w/v%、約5.0-10.0 w/v%、約6.0-10.0 w/v%、約7.0-10.0 w/v%或約4.0-6.0 w/v%眼用組合物範圍內之量。在一些實施例中，眼用組合物中存在之腺苷受體拮抗劑為至少0.05 w/v%、至少0.1 w/v%、至少0.2 w/v%、至少0.5 w/v%、至少1.0 w/v%、至少2 w/v%、至少3 w/v%、至少4 w/v%、至少5 w/v%、至少6 w/v%、至少7 w/v%、至少8 w/v%或至少9 w/v %眼用組合物之量。在一些實施例中，眼用組合物中存在之腺苷受體拮抗劑為不超過0.05 w/v%、不超過0.1 w/v%、0.2 w/v%、不超過0.5 w/v%、不超過1.0 w/v%、不超過2 w/v%、不超過3 w/v%、不超過4 w/v%、不超過5 w/v%、不超過6 w/v%、不超過7 w/v%、不超過8 w/v%、不超過9 w/v%、或不超過10 w/v%眼用組合物之量。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑之量係治療有效量。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑呈醫藥學上可接受之鹽形式。在此類情況下，腺苷受體拮抗劑之量(或重量百分比)係按非鹽形式計。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑係如本文所揭示之黃嘌呤化合物或甲基黃嘌呤化合物，諸如咖啡鹼。
在一些實施例中，眼用組合物可包含腺苷受體拮抗劑及擬副交感神經劑之組合。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑係黃嘌呤化合物或甲基黃嘌呤化合物或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑係咖啡鹼或7-甲基黃嘌呤或其醫藥學上可接受之形式，諸如檸檬酸咖啡鹼。在一些實施例中，擬副交感神經劑係膽鹼激導性劑或菸鹼劑或其醫藥學上可接受之形式。在一些實施例中，眼用組合物包含一或多種腺苷受體拮抗劑及一或多種擬副交感神經劑。在一些實施例中，擬副交感神經劑或一或多種擬副交感神經劑係選自由以下組成之群：新斯的明、西維美林、毛果芸香鹼、醋克利定、碳醯膽鹼、甲膽鹼、二乙氧膦醯硫膽鹼、毒扁豆鹼、普魯斯狄格明、乙醯膽鹼或其醫藥學上可接受之形式(諸如碘二乙氧膦醯硫膽鹼或碘依可酯)。
圖1示出規定由包含咖啡鹼之眼用組合物治療的5名個體之組(3名男性及2名女性，年齡在31至45歲範圍內)中的基準瞳孔直徑及治療2小時的瞳孔直徑。在各個體之一隻眼睛中滴注包含於水中之2 wt%咖啡鹼之局部眼用組合物(0.025 mL至0.075 ml範圍內之單滴滴眼劑，諸如平均單滴大小為約0.05 mL)。使用Grand Seiko自動驗光儀捕獲基準瞳孔直徑及後續時間點之瞳孔直徑11秒且彙總資料。房間照明標準設為150至200 lux。如自圖1所觀察，在滴注後存在瞳孔直徑減小。平均而言，相較於基準瞳孔直徑，在滴注後30分鐘及1小時瞳孔直徑之減小為0.3 mm且在2小時時為約0.2 mm。不同個體之間存在一些差異，然而在30分鐘時瞳孔直徑之最大減少量增加為0.4 mm，在1小時時約為0.8 mm且在2小時時約為0.6 mm。如本文中所揭示，此類眼用組合物可根據本文中所提供之方法使用以減少個體之經治療眼睛的瞳孔直徑且可有效治療或管理與老花眼及/或瞳孔放大及/或需要光調節的眼睛病症(諸如一或多種視力障礙)的症狀。
在一些實施例中，治療老花眼及/或瞳孔放大及/或患有需要光調節之病症的眼睛之方法包含向個別個體之眼睛及/或周圍附屬器投與包含一或多種腺苷受體拮抗劑的眼用組合物。在一些實施例中，治療老花眼及/或瞳孔放大及/或患有需要光調節之病症之眼睛的方法包含向個別個體的眼睛及/或周圍附屬器投與包含一或多種腺苷受體拮抗劑及一或多種擬副交感神經劑的眼用組合物。在一些實施例中，本文提供之眼用組合物之pH值在約4.0至約8.0，諸如約4.0至約7.5、約4.2至約7.5或約4.5至約7.5範圍內。在一些實施例中，眼用組合物中之腺苷受體拮抗劑為黃嘌呤或相關化合物。在一些實施例中，眼用組合物中之黃嘌呤化合物為咖啡鹼或7-甲基黃嘌呤，或其醫藥學上可接受之鹽，例如檸檬酸咖啡鹼。
在一些實施例中，本文所提供之治療方法及/或本文所揭示之眼用組合物之使用減小個體眼睛之瞳孔直徑且提供症狀之緩解，或幫助減小、緩解或減輕與老花眼及/或瞳孔放大及/或需要調節個體眼睛之視網膜處所接收之光的眼部病況相關之一或多種症狀。在一些實施例中，本文提供之治療方法及/或本文所揭示之眼用組合物之使用改良與個別個體之眼睛之視覺性能相關之一或多個參數，諸如眼睛在一或多種距離處清楚看見之能力或減輕一或多種與夜視障礙相關之症狀。在一些實施例中，本文提供之治療方法及/或本文所揭示之眼用組合物之使用藉由減少眼睛經歷之症狀(諸如與夜視障礙有關之症狀)的持續時間或可減少眼睛在一或多種距離處經歷視力模糊的持續時間來改良與個別個體之眼睛之視覺性能有關的一或多個參數。在一些實施例中，本文所提供之治療方法及/或本文所揭示之眼用組合物之使用提供與需要持續佩戴及護理方案之眼鏡或隱形眼鏡管理相比，藉由投與液滴來管理眼睛之病況或病症的較容易方法，亦即用液滴向眼睛給藥。
在一些實施例中，本文提供之治療方法包含向個體之眼睛及/或至少一隻眼睛之周圍附屬器投與本文所揭示之眼用組合物。
在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑之濃度相對於眼用組合物可在約0.5 w/v%至約10.0 w/v%之範圍內。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑，例如黃嘌呤化合物或甲基黃嘌呤化合物(諸如咖啡鹼或其醫藥學上可接受之形式)的濃度相對於眼用組合物可在約0.05 w/v%至約10.0 w/v%之間的範圍內。在其他實施例中，腺苷受體拮抗劑，例如黃嘌呤化合物或甲基黃嘌呤化合物(諸如咖啡鹼或相關化合物)之濃度相對於眼用組合物可在約0.05 w/v%至約8.0 w/v%、約0.5 w/v%至約7.0 w/v%、約0.5 w/v%至約5.0 w/v%、約1.0 w/v%至6.0 w/v%、約2.0 w/v%至6.0 w/v%、約3.0 w/v%至6.0 w/v%或約4.0 w/v%至6.0 w/v%之間的範圍內。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑，例如黃嘌呤化合物或甲基黃嘌呤化合物(諸如咖啡鹼或相關化合物)之濃度係相對於眼用組合物約1.0 w/v%、約2.0 w/v%、約3.0 w/v%、約4.0 w/v%、約5.0 w/v%、約6.0 w/v%、約7.0 w/v%或約8.0 w/v%。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑，例如黃嘌呤化合物或甲基黃嘌呤化合物(諸如咖啡鹼或相關化合物)之濃度係相對於眼用組合物至少0.05 w/v%、至少0.1 w/v%、至少0.2 w/v%、至少0.5 w/v%、至少1.0 w/v%、至少2 w/v%、至少3 w/v%、至少4 w/v%、至少5 w/v%、至少6 w/v%、至少7 w/v%、至少8 w/v%或至少9 w/v%。在一些實施例中，腺苷受體拮抗劑，例如黃嘌呤化合物或甲基黃嘌呤化合物(諸如咖啡鹼或相關化合物)之濃度以相對於眼用組合物不超過0.05 w/v%、不超過0.1 w/v%、不超過0.2 w/v%、不超過0.5 w/v%、不超過1.0 w/v%、不超過2 w/v%、不超過3 w/v%、不超過4 w/v%、不超過5 w/v%、不超過6 w/v%、不超過7 w/v%、不超過8 w/v%、不超過9 w/v%或不超過10 w/v%之量存在。在其他實施例中，腺苷受體拮抗劑，例如黃嘌呤化合物或甲基黃嘌呤化合物(諸如咖啡鹼或相關化合物或其醫藥學上可接受之形式)之濃度可在約0.5 g/100 mL眼用組合物至20g/100 mL眼用組合物，諸如約0.5 g至15 g/100 mL眼用組合物、約0.5 g至10 g/100 mL眼用組合物、約0.5g至約5 g/100 mL眼用組合物、約0.5 g/100 mL眼用組合物、約1.0 g/100 mL眼用組合物、約1.5 g/100 mL眼用組合物、約2.0 g/100 mL眼用組合物、約3.0 g/100 mL眼用組合物、約4.0 g/100 mL眼用組合物、約5.0 g/100 mL眼用組合物、約5 g至約10 g/100 mL眼用組合物、約2.0 g至約5 g/100 mL眼用組合物或約5 g至約15 g/100 mL眼用組合物的範圍內。
在一些實施例中，本文所揭示之眼用組合物包含腺苷受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之形式，且視情況進一步包含擬副交感神經劑或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，本文所揭示之眼用組合物包含腺苷受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之形式，且視情況進一步包含擬副交感神經劑、蕈毒鹼受體促效劑、α-腎上腺素拮抗劑、血管收縮劑、消炎劑或收斂劑或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，包含腺苷受體拮抗劑之眼用組合物進一步包含消炎劑或收斂劑。在一些實施例中，包含腺苷受體拮抗劑之眼用組合物進一步包含血管收縮劑。在一些實施例中，消炎劑或收斂劑為硫酸鋅、乳酸鋅、尿囊素、ε-胺基己酸、吲哚美辛、氯化溶菌酶、硝酸銀、普拉洛芬(pranoprofen)、薁磺酸鈉、甘草酸二鉀、甘草酸二銨、雙氯芬酸鈉、溴芬酸鈉、奈帕芬胺、酮咯酸、環孢靈、氟比洛芬、氯化小檗鹼或硫酸小蘖鹼或其之組合。
在一些實施例中，本文所提供之治療方法及/或本文所揭示之眼用組合物之使用使個別個體之眼睛的瞳孔直徑減小約0.1 mm至約3.5 mm。在一些實施例中，使用本文提供之治療方法及/或使用本文所揭示之眼用組合物進行治療的個別個體的眼睛之瞳孔直徑的減少在約0.2 mm至約2 mm、約0.3 mm至約2 mm、約0.4 mm至約2 mm、約0.5 mm至約2 mm、約0.6 mm至約2 mm、約0.7 mm至約2 mm、約0. 8 mm至約2 mm、約0.9 mm至約2 mm、約1 mm至約2 mm、約1.1 mm至約2 mm、約1.2 mm至約2 mm、約1.3 mm至約2 mm、約1.4 mm至約2 mm、約1.5 mm至約2 mm、約0.2 mm至約1 mm、約0.5 mm至約1 mm、約0.5 mm至約3 mm、約0.5 mm至約3.5 mm、約1 mm至約3  mm、約1.5 mm至約3.0 mm、約2.0 mm至約3.0 mm、約2.5 mm至約3.0 mm或約3.0 mm至約3.5 mm範圍內。在一些實施例中，如本文所提供之治療方法及/或本文所揭示之眼用組合物之使用的眼睛瞳孔直徑相對於基準瞳孔直徑減小約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%。
在一些實施例中，本文所提供之治療方法及/或本文所揭示之眼用組合物之使用將經治療之個體達成之適光距離及/或中間距離視力、中間視力或近視力中的至少一種改良約1線。在一些實施例中，由經治療之個體達成之適光距離及/或中間距離視力、中間視力或近視力中之至少一者之改良在約0.02 logMAR(最小分辨角之對數)至約0.5 logMAR、約0.02 logMAR至約0.4 logMAR、0.02 logMAR至約0.3 logMAR、或0.02 logMAR至約0.1 logMAR範圍內。在一些實施例中，由經治療個體達成之適光距離及/或中間距離視力、中間視力或近視力中之至少一者之改良為約0.02 logMAR、約0.1 logMAR、約0.06 logMAR、約0.14 logMAR、約0.2 logMAR、約0.24 logMAR或約0.3 logMAR。
在一些實施例中，本文提供之治療方法及/或本文所揭示之眼用組合物之使用改良經治療眼睛之景深。已表明例如在可藉由增加景深來改良與年齡相關之調節幅度減小的情況下，增加景深可為有利的(參見例如圖2)。增加之景深提高可接受之視覺的範圍。在一些實施例中，本文提供之治療方法及/或本文所揭示之眼用組合物之使用使經治療眼睛之景深增加約0.25 D至約2.5 D，例如使經治療眼睛之景深增加約0.25 D、約0.5 D、約0.75 D、約1 D、約1.25 D、約1.5 D、約1.75 D、約2 D及約2.25 D。
在一些實施例中，本文提供之治療方法及/或本文所揭示之眼用組合物之使用改良經治療眼睛之景深且因此改良近距離之清晰視力範圍。
在一些實施例中，本文提供之治療方法及/或本文所揭示之眼用組合物之使用減少個別個體所經歷之症狀的持續時間。在一些實施例中，本文中提供之治療方法及/或本文所揭示之眼用組合物之使用使個別個體所經歷之症狀的持續時間減少約0.5小時至約5小時，諸如約0.5小時至約4小時、約0.5小時至約3小時、約0.5小時至約2.5小時、約0.5小時至約2小時、約0.5小時至約1.5小時，或約0.5小時至約1.0小時。
在一些實施例中，本文所揭示之眼用組合物及包含投與其之本文所提供之治療方法可以任何適合形式遞送至個體眼睛及/或周圍附屬器。在一些實施例中，本文所揭示之眼用組合物之遞送形式可用以下形式遞送：水性調配物、懸浮液、局部軟膏、表面軟膏或乳膏、凝膠、噴霧、延長緩釋系統或膠囊(諸如利用脂質體、囊泡、奈米粒子、囊封之彼等)、聚合基質系統(諸如水凝膠)、隱形眼鏡、可生物降解材料、分子印刷、眼用插入劑或上述一或多者之組合。在一些實施例中，眼用組合物係以滴眼劑水性調配物形式遞送。在一些實施例中，眼用組合物係經由延長遞送系統遞送。
在某些實施例中，本文所揭示之眼用組合物(或包含其之眼用裝置，或使用其之治療方法)進一步包含一或多種額外的眼科可接受之賦形劑及添加劑，包含載劑、穩定劑、容積滲透濃度調節劑、防腐劑、緩衝劑、張力調節劑、增稠劑或其他賦形劑。
在一些實施例中，本文所揭示之眼用組合物包含載劑。適合之載劑包括以下中之一或多者：水；水與水可混溶之溶劑(諸如C 1至C 7烷醇)的混合物；包含0.5至5%無毒性水溶性聚合物之植物油或礦物油；凝膠產品，諸如明膠、海藻酸鹽、果膠、黃蓍、刺梧桐樹膠、三仙膠、角叉菜膠、瓊脂及阿拉伯膠及其衍生物；澱粉衍生物，諸如乙酸澱粉及羥丙基澱粉；纖維素及其衍生物亦及其他合成產品，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯甲醚、聚氧化乙烯、交聯聚丙烯酸，諸如卡波莫，或彼等聚合物之混合物或熟習此項技術者已知之任何其他載劑。
在一些實施例中，本文所揭示之眼用組合物包含容積滲透濃度調節劑。適合之容積滲透濃度調節劑包括氯化鈉或熟習此項技術者已知之任何其他容積滲透濃度調節劑。
在一些實施例中，本文所揭示之眼用組合物包含防腐劑。適合之防腐劑包括以下中之一或多者：聚氯銨(polydronium chloride)、烷基二胺基乙基甘胺酸鹽酸鹽、苯甲酸鈉、乙醇、苯紮氯銨、苄索氯銨、氯己定葡糖酸鹽、氯丁醇、山梨酸、山梨酸鉀、去氫乙酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、硫酸氧基喹啉、苯乙醇、苄醇、雙胍化合物或其組合或熟習此項技術者已知之任何其他防腐劑。
在一些實施例中，本文所揭示之眼用組合物包含緩衝劑。為調整眼用組合物之pH值至例如一定pH值，納入緩衝劑為有用的。在一些實施例中，眼用組合物係水性調配物。水性調配物之pH值典型地維持在約4.0至8.0之間的範圍內。亦可使用其他範圍，例如約4.0至7.5之間、約4.0至7.0之間、約4.0至6.5之間、約4.5至8.0之間、約5.0至8.0之間、約5.5至8.0之間、約6.0至8.0之間、約6.5至8.0之間、約7.0至8.0之間、約5.2至7.5之間、約5.5至7.5之間、約6.0至7.5之間、約6.5至7.5、約6.8至7.2或約7.3至7.5之間。通常需要選擇與眼睛表面相容或大體上相容之pH值或pH值範圍。適合之緩衝劑可選自：硼酸鹽、硼酸鹽-多元醇複合物、丁二酸鹽、磷酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、碳酸鹽緩衝劑、有機緩衝劑、胺基酸緩衝劑、硼酸、硼酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸、碳酸氫鈉；及TRIS、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)及各種磷酸鹽緩衝劑(包括NaCl、KCl、Na 2HPO 4、NaH 2PO 4及KH 2PO 4之組合)及其混合物。在一些實施例中，所用緩衝劑含有約8 g/L之NaCl、0.2 g/L之KCl、1.15 g/L之Na 2HPO 4及0.2 g/L之KH 2PO 4之濃度。
在一些實施例中，本文所揭示之眼用組合物包含張力調節劑。適合之張力調節劑例如屬於離子及/或非離子型者。在一些實施例中，張力調節劑係選自氯化鈉、硝酸鈉、硫酸鈉、硫酸氫鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、氯化鋅、乙酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鎂、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、脲、丙二醇、丙三醇、海藻糖或其組合。
在一些實施例中，本文所揭示之眼用組合物包含增稠劑。適合之增稠劑包括甲基纖維素(methylcellulose；MC)、羥乙基纖維素(hydroxyethylcellulose；HEC)、羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose；HPC)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl-methylcellulose；HPMC)、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose；NaCMC)及其他可膨脹親水性聚合物，諸如聚乙烯醇(polyvinyl alcohol；PVA)、玻尿酸或其鹽(例如玻尿酸鈉)、交聯丙烯酸聚合物或「卡波姆」或其任何組合或一般技術者已知的其他增稠劑。任何增稠劑之較佳量應使其對於眼睛為舒適的且允許調配物保留在眼睛中。
眼用組合物之劑型可藉由投與途徑確定。有效量之腺苷受體拮抗劑，或更具體言之，黃嘌呤化合物(諸如咖啡鹼)可在白天以單次劑量、多次劑量形式投與或作為延長釋放系統提供。 實例
圖3提供延長時段內包含調配於水中之2.0 w/v.%咖啡鹼的眼用組合物之pH值。將咖啡鹼在水中調配為單位劑量溶液且在儲存於約3℃至7℃冷凍機中的塑膠小瓶中。如自表中所見，pH值在約4.4至約6.2範圍內變化。
實例1-下表1及表2提供根據某些實施例之眼用組合物之實例。眼用組合物包含黃嘌呤化合物，諸如咖啡鹼或相關化合物，含或不含緩衝劑、張力劑及防腐劑。 表1
組合物1：局部水性組合物(滴眼劑)-單位劑量製劑-100 mL
成分 濃度(w/v%)
咖啡鹼 氯化鈉0.9wt%溶液  pH值 2 98 4.7 to 4.9
表2
組合物2：局部水性組合物(滴眼劑)-100 mL
成分 濃度(w/v%)
咖啡鹼 山梨糖醇單油酸酯 磷酸二氫鉀(KH 2PO 4) 氯化鈉0.9wt%溶液 2 0.05 0.2 97.75
實例2-包含咖啡鹼的水性調配物用於逆轉瞳孔放大的用途
下表3示出53歲女性之瞳孔直徑。在兩隻眼睛中滴注1%托品醯胺之水性溶液。使用Grand Seiko自動驗光儀以15秒的時間間隔量測瞳孔直徑，個體固定位於1公尺遠之物體上。以15秒的間隔在多個時間點對瞳孔直徑動態取樣。在滴注之前(基準)、滴注1%托品醯胺之後不久及滴注後20分鐘及50分鐘量測兩隻瞳孔直徑。如表3中所示，眼睛之間在基準時存在約0.1 mm之差異，且在50分鐘時滴注托品醯胺1%之後存在0.3 mm之差異。此時，僅在左眼中滴注單滴(0.05 mL) 含2.0 w/v%咖啡鹼之鹽水(0.9 wt.%之NaCl) (組合物1)。在滴注咖啡鹼後30分鐘、60分鐘、2小時、4小時及6.5小時監測個體。如自表中所見，在左眼中滴注咖啡鹼之後，在1及2小時時，瞳孔之間的差異為約0.8 mm，左眼呈現出瞳孔直徑之逆轉，而右眼持續呈現出大瞳孔。 表3
時間 活動 瞳孔直徑(mm) 瞳孔直徑(mm)之差異(左-右)
右眼 左眼
14.20 基準 3.6 3.5 0.1
14.24 滴注1%托品醯胺後 3.7 3.5 0.2
14.44 滴注後20分鐘 7.2 6.8 0.4
15.14 滴注後50分鐘 7.2 6.9 0.3
15.14 向左眼滴注2 w/v%咖啡鹼 - - -
15.44 滴注2 w/v%咖啡鹼後30分鐘 7.3 6.8 0.5
16.20 滴注2 w/v%咖啡鹼後60分鐘 7.2 6.5 0.7
17.20 滴注2 w/v%咖啡鹼後2小時 7.1 6.3 0.8
圖4示出在雙眼中滴注1%托品醯胺4小時且向左眼滴注2 w/v%咖啡鹼3小時後，右眼與左眼之間瞳孔直徑的差異。如自上圖可見，右眼瞳孔直徑相對於5.9 mm之左眼瞳孔直徑大6.5 mm。在距基準問診6.5小時時，觀測到左眼已恢復至正常，其瞳孔直徑為3.8 mm，而右眼瞳孔仍較大，瞳孔直徑係4.9 mm。
例示性實施例
以下例示性實施例中之一者或超過一者(例如包含全部)可包含其他實施例或其部分中的各者。
A1.  一種眼用組合物，其包含：(i)腺苷受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)視情況選用之一或多種擬副交感神經劑及/或蕈毒鹼受體促效劑；及(iii)醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
A2.  如實施例A1之眼用組合物，其中該腺苷受體拮抗劑係黃嘌呤化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
A3.  如實施例A1或實施例A2之眼用組合物，其中該腺苷受體拮抗劑係甲基黃嘌呤化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
A4.  如實施例A1至A3中任一項之眼用組合物，其中該腺苷受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽係選自由以下組成之群：咖啡鹼(1,7甲基黃嘌呤)、7-甲基黃嘌呤、1, 7-二甲基黃嘌呤(副黃嘌呤)、3,7-二甲基黃嘌呤(可可豆鹼)、7-甲基黃嘌呤(殊黃嘌呤)、3-甲基黃嘌呤、1-甲基黃嘌呤、異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)、1-己基-3,7-二甲基黃嘌呤(噴替茶鹼)或1,7-二甲基黃嘌呤或其藥學上可接受之鹽。
A5.  如實施例A1至A4中任一項之眼用組合物，其中該腺苷受體拮抗劑係咖啡鹼(1,7甲基黃嘌呤)。
A6.  如實施例A1至A5中任一項之眼用組合物，其中該腺苷受體拮抗劑係檸檬酸咖啡鹼。
A7.  如實施例A1之眼用組合物，其中該腺苷受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽係非選擇性腺苷受體拮抗劑。
A8.  如實施例A7之眼用組合物，其中該非選擇性拮抗劑作用於A1、A2a、A2b或A3之腺苷受體亞型中之一或多者。
A9.  如實施例A1至A8中任一項之眼用組合物，其中該腺苷受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽以該眼用組合物之約0.05 w/v%至約10 w/v%範圍內之量存在，諸如以治療有效量之量存在。
A10.  如實施例A9之眼用組合物，其中該腺苷受體拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽以約0.05至5.0 w/v%、0.1至4.0 w/v%、約0.1至3.0 w/v%、約0.1至2.0 w/v%、約0.1至1.0 w/v%、約0.5至5.0 w/v%、約1.0至5.0 w/v%、約1.0至2.0 w/v%、約2.0至5.0 w/v%、約3.0至5.0 w/v%、約4.0至5.0 w/v%、約4.0至10.0 w/v%、約2.0至10.0 w/v%、約3.0至10.0 w/v%、約4.0至10.0 w/v%、約5.0至10.0 w/v%、約6.0至10.0 w/v%、約7.0至10.0 w/v%或約4.0至6.0 w/v%眼用組合物範圍內之量存在。
A11.  如實施例A1至A10中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物包含一或多種擬副交感神經劑及/或蕈毒鹼受體促效劑。
A12.  如實施例A1至A11中任一項之眼用組合物，其中該擬副交感神經劑係膽鹼激導性劑或菸鹼劑。
A13.  如實施例A1至A12中任一項之眼用組合物，其中該擬副交感神經劑係選自由以下組成之群：新斯的明、西維美林、毛果芸香鹼、醋克利定、碳醯膽鹼、甲膽鹼、二乙氧膦醯硫膽鹼、毒扁豆鹼、普魯斯狄格明、碘二乙氧膦醯硫膽鹼、地美溴銨及相關化合物。
A14.  如實施例A1至A13中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物進一步包含α-腎上腺素拮抗劑、蕈毒鹼受體促效劑、血管收縮劑、消炎劑或收斂劑或其醫藥學上可接受之形式或其組合。
A15.  如實施例A1至A14中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物進一步包含α-腎上腺素拮抗劑或其醫藥學上可接受之形式。
A16.  如實施例A1至A15中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物進一步包含蕈毒鹼受體促效劑或其醫藥學上可接受之形式。
A17.  如實施例A1至A16中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物進一步包含血管收縮劑或其醫藥學上可接受之形式。
A18.  如實施例A1至A17中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物進一步包含消炎劑或其醫藥學上可接受之形式。
A19.  如實施例A1至A18中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物進一步包含收斂劑或其醫藥學上可接受之形式。
A20.  如實施例A1至A19中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物進一步包含一或多種額外的眼科可接受之賦形劑及/或添加劑。
A21.  如實施例A1至A20中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物進一步包含載劑、穩定劑、容積滲透濃度調節劑、防腐劑、緩衝劑、張力調節劑、增稠劑或其他賦形劑。
A22.  如實施例A1至A21中任一項之眼用組合物，其中通常期望該眼用組合物具有在生理pH值範圍內的pH值或與眼睛表面相容或大體上相容的pH值。
A23. 如實施例A1至A22中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物之pH值在約4.0至約8.0範圍內。
A24.  如實施例A1至A23中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物之pH值在約4.0至7.5之間、約4.0至7.0之間、約4.0至6.5之間、約4.5至8.0之間、約5.0至8.0之間、約5.5至8.0之間、約6.0至8.0之間、約6.5至8.0之間、約7.0至8.0之間、約5.2至7.5之間、約5.5至7.5之間、約6.0至7.5之間、約6.5至7.5之間、約6.8至7.2之間或約7.3至7.5之間。
A25.  如實施例A1至A24中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物呈以下形式：溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠、噴霧、延長緩釋系統(諸如利用脂質體、囊泡、奈米粒子、囊封之彼等系統)、聚合基質系統(諸如水凝膠)、隱形眼鏡、可生物降解材料、分子印刷或眼用插入劑。
A26.  如實施例A1至A25中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物呈水性溶液形式。
A27.  如實施例A1至A26中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物呈水性滴眼劑溶液形式。
A28.  如實施例A1至A27中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物適用於遞送至個體之眼睛及/或眼睛之周圍附屬器。
B1.  一種眼用遞送系統，其包含如實施例A1至A28中任一項之眼用組合物，用於遞送至個體之眼睛及/或眼睛之周圍附屬器。
C1.  一種治療個體之老花眼的方法，該方法包含向該個體之眼睛及/或眼睛周圍附屬器投與如實施例A1至A28中任一項之眼用組合物或使用如實施例B1之眼用遞送系統。
C2.  一種治療個體之瞳孔放大之方法，該方法包含向該個體之眼睛及/或眼睛之周圍附屬器投與如實施例A1至A28中任一項之眼用組合物。
C3.  一種治療需要調節個體眼睛所接收之光的眼睛病症之方法，該方法包含向該個體之眼睛及/或眼睛之周圍附屬器投與如實施例A1至A28中任一項之眼用組合物。
C4.  一種在屈光矯正手術後或角膜變形、結疤或像散之後管理或治療個體之眼睛的方法，該方法包含向該個體之眼睛投與如實施例A1至A28中任一項之眼用組合物。
C5.  如實施例C1至C4中任一項之方法，其中該方法進一步包含向該個體之眼睛同時或連續投與散瞳劑或睫狀肌麻痹劑。
C6.  如實施例C1至C5中任一項之方法，其中該方法減小與眼睛病症相關之一或多種副作用。
C7.  如實施例C1至C6中任一項之方法，其中該方法改良該個體之至少一隻眼睛中一或多種視覺性能量測值之效能。
C8.  如實施例C7之方法，其中該一或多個視覺性能量測值係選自由以下組成之群：高或低對比度遠視力、高或低對比度中間視力、高或低對比度近視力、光暈及眩光及夜視。
C9.  如實施例C1至C8中任一項之方法，其中該方法減小該個體眼睛的瞳孔直徑。
C10.  如實施例C1至C9中任一項之方法，其中該方法使該個體眼睛的瞳孔直徑減小約0.1 mm至約3.5 mm。
C11.  如實施例C1至C10中任一項之方法，其中該方法將該個體眼睛之瞳孔直徑減小約0.2 mm至約2 mm。
C12.  如實施例C9至C11中任一項之方法，其中該個體眼睛之瞳孔直徑的減小在約0.1 mm至約3.5 mm、約0.3 mm至約3 mm、約0.4 mm至約3 mm、約0.5 mm至約3 mm、約0.6 mm至約3 mm、約0.7 mm至約3 mm、約0.8 mm至約3 mm、約0.9 mm至約3 mm、約1 mm至約3 mm、約1.1 mm至約3 mm、約1.2 mm至約3 mm、約1.3 mm至約3 mm、約1.4 mm至約3 mm、約1.5 mm至約3 mm、約0.2 mm至約1 mm、約0.5 mm至約1 mm、約0.5 mm至約3 mm、約0.5 mm至約3.5 mm、約1 mm至約3 mm、約1.5 mm至約3.0 mm、約2.0 mm至約3.0 mm、約2.5 mm至約3.0 mm或約3.0 mm至約3.5 mm範圍內。
C13.  如實施例C9至C12中任一項之方法，其中該個體眼睛之瞳孔直徑相對於基準瞳孔直徑減小約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%。
C14.  如實施例C1至C13中任一項之方法，其中該方法提供症狀之緩解或幫助減輕、緩解或減緩與老花眼及/或瞳孔放大及/或需要調節在該個體眼睛之視網膜處所接受之光的眼部病狀相關之一或多種症狀。
C15.  如實施例C1至C14中任一項之方法，其中該方法改良與該個體眼睛之視覺性能相關的一或多個參數。
C16.  如實施例C15之方法，其中與視覺性能相關之一或多個參數包含眼睛在一或多種距離處清楚看見或減緩與夜視障礙相關之一或多種症狀的能力。
C17.  如實施例C1至C16中任一項之方法，其中該方法減少個體眼睛所經歷之一或多種症狀的持續時間。
C18.  如實施例C16之方法，其中個體眼睛所經歷的一或多種症狀係夜視障礙或在一或多種距離處視力模糊。
C19.  如實施例C1至C18中任一項之方法，其中該方法使該個體眼睛所經歷之症狀的持續時間減少約0.5小時至約5小時。
C20.  如實施例C1至C19中任一項之方法，其中該方法使該個體眼睛所經歷之症狀持續時間減少約0.5小時至約4小時、約0.5小時至約3小時、約0.5小時至約2.5小時、約0.5小時至約2小時、約0.5小時至約1.5小時或約0.5小時至約1.0小時。
C21.  如實施例C1至C20中任一項之方法，其中該方法提供藉由投與該眼用組合物來管理該眼睛之病況或病症的較容易方法。
C22.  如實施例C1至C21中任一項之方法，其中該方法將經治療之個體達成之適光距離及/或中間距離視力、中間視力或近視力中的至少一種改良約1線。
C23.  如實施例C1至C22中任一項之方法，其中由經治療之個體達成之適光距離及/或中間距離視力、中間視力或近視力中之至少一者之改良在約0.02 logMAR (最小分辨角之對數)至約0.5 logMAR、約0.02 logMAR至約0.4 logMAR、0.02 logMAR至約0.3 logMAR、0.02 logMAR至約0.1 logMAR之範圍內；或為約0.02 logMAR、約0.1 logMAR、約0.06 logMAR、約0.14 logMAR、約0.2 logMAR、約0.24 logMAR或約0.3 logMAR
C24.  如實施例C1至C23中任一項之方法，其中該方法改良所治療眼睛之景深。
C25.  如實施例C1至C24中任一項之方法，其中該方法改良所治療眼睛之景深且改良近距離之清晰視力的範圍。
C26.  如實施例C1至C25中任一項之方法，其中該方法使所治療眼睛之景深增加約0.25 D至約2.0 D。
C27.  如實施例C1至C26中任一項之方法，其中該方法使該經治療眼睛之景深增加約0.25 D至約2.5 D。
C28.  如實施例C1至C27中任一項之方法，其中該方法使該經治療眼睛之景深增加約0.25 D、約0.5 D、約0.75 D、約1 D、約1.25 D、約1.5 D、約1.75 D、約2.0 D或約2.25 D。
C29.  如實施例C1至C28中任一項之方法，其中預防、控制、減緩、減少、延緩及/或緩和伴隨老花眼及/或瞳孔放大之近視相關缺陷。
C30.  如實施例C1至C29中任一項之方法，其中該個體患有老花眼。
C31.  如實施例C1至C30中任一項之方法，其中該個體患有瞳孔放大。
C32.  如實施例C1至C31中任一項之方法，其中該個體患有需要調節眼睛所接收之光的眼睛病症。
C33.  如實施例C1至C32中任一項之方法，其中該個體做過屈光矯正手術或具有變形、結疤或像散的角膜。
C34.  如實施例C1至C33中任一項之方法，其中如實施例A1至A28中任一項之眼用組合物係經由延長遞送系統遞送。
應理解，在本說明書中所揭示及定義之實施例延伸至本文或附圖所提及或顯而易知的個別特徵中之兩者或更多者之所有替代性組合。所有此等不同組合構成本發明之各個替代性態樣。
前文概述若干實施例的特徵，使得熟習此項技術者可更佳地理解本揭示之態樣。熟習此項技術者應瞭解，其可容易地使用本揭示作為設計或修改用於實現本文中所引入的實施例的相同目的及/或達成相同優點的其他製程及結構的基礎。熟習此項技術者亦應認識到，此類等效構造不脫離本發明之精神及範疇，且熟習此項技術者可在不脫離本發明之精神及範疇的情況下在本文中作出各種改變、替代以及更改。
當結合附圖閱讀時，可以從以下實施方式最好地理解本文所描述之實施例之態樣。
圖1為規定由2%咖啡鹼治療之眼睛的瞳孔直徑隨時間變化之示意圖。
圖2示出景深隨瞳孔直徑減小而增加(改編自第19章, Depth of Field from Optics of the Human eye, Atchison DA及Smith G編, 2000)。
圖3：表格示出包含咖啡鹼之水性眼用組合物的隨延長時段之pH值。
圖4示出個體右眼及左眼中之瞳孔直徑之差異，其中向兩隻眼睛滴注1%托品醯胺且約50分鐘之後，僅向左眼滴注包含2 w/v%之咖啡鹼之眼用組合物。

Claims (25)

  1. 一種眼用組合物，其包含： 腺苷受體拮抗劑(例如咖啡鹼或相關化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之一或多種擬副交感神經劑及/或蕈毒鹼受體促效劑；及 醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
  2. 如請求項1之眼用組合物，其中該眼用組合物係用於減小患具有老花眼及/或瞳孔放大之眼睛的瞳孔直徑。
  3. 如請求項1之眼用組合物，其中該眼用組合物係用於預防、控制、減緩、減少、延緩及/或緩解伴隨老花眼及/或瞳孔放大之近視相關缺陷。
  4. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物適合於遞送至該眼睛及/或該眼睛之周圍附屬器。
  5. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該非選擇性腺苷受體拮抗劑包含黃嘌呤相關化合物，該等黃嘌呤相關化合物包含以下中之一或多者之任何組合：咖啡鹼(1,7甲基黃嘌呤)、7-甲基黃嘌呤、1,7-二甲基黃嘌呤(副黃嘌呤)、3,7-二甲基黃嘌呤(可可豆鹼)、7-甲基黃嘌呤(殊黃嘌呤)、3-甲基黃嘌呤、1-甲基黃嘌呤、異丁基甲基黃嘌呤(isobutylmethylxanthine；IBMX)、1-己基-3,7-二甲基黃嘌呤(噴替茶鹼(pentifylline))及1,7-二甲基黃嘌呤。
  6. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該擬副交感神經劑包含以下中之一或多者之任何組合：新斯的明(neostigmine)、西維美林(cevimeline)、毛果芸香鹼、醋克利定(aceclidine)、碳醯膽鹼、甲膽鹼、二乙氧膦醯硫膽鹼、毒扁豆鹼、普魯斯狄格明(prostigmine)、碘二乙氧膦醯硫膽鹼、地美溴銨(demecarium bromide)及相關化合物。
  7. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中咖啡鹼或相關化合物之濃度範圍為該組合物之約0.5 w/v%至約10 w/v%。
  8. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物包含該組合物之約0.5 w/v%至約10 w/v%之治療有效量之腺苷受體拮抗劑(例如咖啡鹼及/或相關化合物)，且進一步包含以下中之一或多者之任何組合：擬副交感神經劑、α-腎上腺素拮抗劑、蕈毒鹼受體促效劑、血管收縮劑或消炎劑。
  9. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物之pH值在約4至約7.5範圍內。
  10. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物將該眼睛之該有效瞳孔直徑減少約0.2 mm至約2 mm。
  11. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該腺苷受體拮抗劑係非選擇性拮抗劑，其作用於A1、A2a、A2b或A3之腺苷受體亞型中之一或多者。
  12. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該腺苷受體拮抗劑係黃嘌呤化合物。
  13. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該腺苷受體拮抗劑係非選擇性腺苷拮抗劑。
  14. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該腺苷受體拮抗劑係黃嘌呤化合物，該黃嘌呤化合物係為以下或包含以下：咖啡鹼、7-甲基黃嘌呤、1,7-二甲基黃嘌呤(副黃嘌呤)、3,7-二甲基黃嘌呤(可可豆鹼)、7-甲基黃嘌呤(殊黃嘌呤)、3-甲基黃嘌呤、1-甲基黃嘌呤、異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)、1-己基-3,7-二甲基黃嘌呤(噴替茶鹼)或1,7-二甲基黃嘌呤或其組合。
  15. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該腺苷受體拮抗劑係咖啡鹼或7-甲基黃嘌呤或其藥學上可接受之鹽，諸如檸檬酸咖啡鹼。
  16. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該副交感神經劑為膽鹼激導性劑或菸鹼劑。
  17. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該擬副交感神經劑係以下中之一或多者之任何組合：新斯的明、西維美林、毛果芸香鹼、醋克利定、碳醯膽鹼、甲膽鹼、二乙氧膦醯硫膽鹼、毒扁豆鹼、普魯斯狄格明、碘二乙氧膦醯硫膽鹼、地美溴銨及相關化合物。
  18. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物係以以下形式遞送：溶液；懸浮液；軟膏；乳膏；凝膠；噴霧；延長緩釋系統(諸如利用脂質體、囊泡、奈米粒子、囊封之彼等系統)；聚合基質系統(諸如水凝膠、隱形眼鏡、可生物降解材料、分子壓印、眼用插入物)或上述一或多者之組合。
  19. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物係經由延長遞送系統遞送。
  20. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物進一步包含防腐劑及/或緩衝劑。
  21. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物進一步包含消炎劑。
  22. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物進一步包含血管收縮劑。
  23. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中使用治療有效量之腺苷受體拮抗劑的個體眼睛的瞳孔直徑的減小範圍約0.1mm至約3mm、約0.3mm至約3mm、約0.4mm至約3mm、約0.5mm至約3mm、約0.6 mm至約3 mm、約0.7 mm至約3 mm、約0.8 mm至約3 mm、約0.9 mm至約3 mm、約1 mm至約3 mm、約1.1 mm至約3 mm、約1.2 mm至約3 mm、約1.3 mm至約3 mm、約1.4 mm至約3 mm、約1.5 mm至約3 mm、約1.7 mm至約3 mm、約1.9 mm至約3 mm、約2.1 mm至約3 mm、約2.3 mm至約3、約2.5 mm至約3 mm、約2.7 mm至約3 mm、約0.2 mm至約1 mm、約0.5 mm至約1 mm、約1 mm至約2 mm。
  24. 如前述請求項中任一項之眼用組合物，其中該眼用組合物包含治療有效量之腺苷受體拮抗劑，可改良該眼睛之景深(例如，約0.25 D至約2.0 D)。
  25. 一種包含投與眼用組合物來治療老花眼及/或瞳孔放大之方法，該眼用組合物包含治療有效量之前述請求項之眼用組合物中之一或多者。
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