KR20180095928A - 노안의 치료를 위한 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (a) 필로카르핀 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, (b) 최소한 하나의 알파-자극제 효현제 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및/또는 (c) 최소한 하나의 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물에 관계하고, 여기서 조성물의 총 부피에 근거하여 (a)는 중량으로 0.40%보다 작은 백분율에서 존재하고, (b) 및/또는 (c)는 중량으로 0.090%보다 작은 백분율에서 존재한다.

Description

노안의 치료를 위한 조성물
발명의 분야
본 발명은 조성물의 총 부피에서 중량으로 0.40%보다 작은 백분율에서 무스카린 아세틸콜린 수용체 M3의 효현제를 포함하는 조성물에 관계한다; 노안의 치료에서 이의 용도는 본 발명의 추가 목적이다.
배경 기술
노안은 수정체의 진행성 경화에 의해 및/또는 적응을 조절하는 근육의 약화에 의해 유발된 눈의 조절력에서 감소로 구성되는 시각계의 생리학적 상태이다.
일반적으로, 노안은 시력 장애가 없는 개체 (이른바, 정시자)에서는 대략 45 세에 나타나고, 반면 원시에 의해 영향을 받은 사람들에서는 노안의 개시가 조기에 나타나고, 그리고 부작용으로서, 거리로부터 적응에서 거의 동시적인 어려움을 겪는다; 근시를 앓는 개체에서, 노안의 현상은 일반적으로 후기에 발생한다. 노안은 통상적으로, 대략 65 세에 안정된다.
젊은 사람들에서 수정체는 부드럽고 유연하고, 상이한 거리로부터 이미지를 보기 위해 눈의 섬모체근의 수축에 대한 응답으로 모양을 바로 변화시킬 수 있다. 늙어감에 따라, 수정체는 경화하는 경향이 있고, 탄력성을 상실한다. 탄력성의 상실로 인해, 눈은 눈으로부터 40 센티미터 또는 그 이하의 거리에서 가까운 물체에 집중하기 위해 그 자체를 정확하게 형성하는 동일한 능력을 더 이상 갖지 못한다.
눈에서, 섬모체근은 아세틸콜린 및 이의 무스카린 수용체를 통해 부교감 신경계의 제어 하에 있다. 교감신경계는 이의 알파 및 베타 수용체에 의하여 섬모체근에 대한 이차적인 조절 역할을 갖는다. 효현제 또는 무스카린 자극제 및 알파-2와 베타-2 수용체의 자극제는 섬모체근의 수축을 증가시키고, 그리고 이런 이유로, 자극이 효과적인 기간 동안, 노화에 의해 유발된 수정체의 경화를 배제할 수도 있다.
홍채의 괄약근 역시 주로, 무스카린 수용체를 통해 부교감신경계의 제어 하에 있지만, 이것은 알파 및 베타 수용체가 없다; 홍채의 확장근은 알파-1 및 알파-2 수용체를 통해 교감신경계의 제어 하에 있다. 알파-1 자극제는 확장을 유발하고, 그리고 알파-2 자극제는 확장을 제한한다. 눈의 시야의 깊이는 동공의 직경을 감소시킴으로써 증가될 수 있다. 이런 이유로, 무스카린 효현제 (홍채의 괄약근의 활성인자) 또는 알파-2 효현제 (홍채의 확장근의 이완제)의 이용은 동공이 수축하도록 유발하고, 그리고 이런 이유로, 시각 초점의 깊이를 증가시킨다.
노안을 교정하는 가장 흔한 방식은 렌즈의 이용이다; 게다가, 예로서 인공수정체의 삽입, 각막을 재성형하는 레이저 및 공막 확장기를 포함하는 특정한 외과 치료가 창안되었다; 최종적으로, 아세틸콜린의 유사체인 필로카르핀의 이용에 근거되는 약리학적 치료가 알려져 있다.
필로카르핀이 국소 조성물에서 단일 활성 성분으로서 이용되면, 조성물의 전체 중량에서 중량으로 0.5%보다 큰 백분율의 필로카르핀이 노안의 치료에 효과적이기 위해 필요한 것으로 알려져 있다. 중량으로 0.5%보다 높은 백분율의 필로카르핀은 용인되지 않는 것으로 또한 알려져 있는데, 그 이유는 이들이 눈의 적색화, 눈과 이마 통증 및 두통을 유발하기 때문이다; 게다가, 원시 물체의 클로즈업 판독 능력을 향상시키는데 필요한 백분율의 필로카르핀에서, 눈은 원시 시력에서 유의미한 감소가 유발될 만큼 축동된다 (Gilmartin et al., 1995, Ophthalmic and Physiological Optics, Pergamon Press, Oxford, GB, 15(5):475-479).
눈에 국소 투여된 필로카르핀의 부작용을 감소시키고 이와 동시에 노안 치료에서 이의 유용성을 유지하기 위한 한 가지 공지된 전략은 필로카르핀과의 상승 효과를 활용하고, 그리고 결과적으로, 조성물 내에서 이의 백분율을 감소시킬 수 있기 위해, 이것을 알파-1 및 알파-2 작용제와 조합하는 것이다. 다른 전략은 필로카르핀을 비스테로이드성 항염증제와 조합하는 것이다.
특허 출원 WO2008/075149는 노안을 비롯한 시력 장애의 치료에서 비스테로이드성 항염증제, 예를 들면, 예로서 디클로페낙, 케토롤락, 브롬페낙, 플루르비프로펜, 수프로펜, 프라노프로펜, 옥시펜부타존, 벤다자크 및 인도메타신과 합동으로 필로카르핀을 설명한다. 여기에서 구현된 조성물은 최소한 필로카르핀 HCl 1% 및 디클로페낙 나트륨 0.5%를 내포한다. 일부 환자에서, 이들 용량에서 필로카르핀은 설사 및 소화불량을 유발한다.
특허 출원 WO2009/077736은 노안을 비롯한 시력 장애의 치료에서 알파-2 효현제, 예를 들면, 예로서 브리모니딘 또는 아이오피딘과 합동으로 필로카르핀을 설명한다. 여기에서 구현된 조성물은 최소한 필로카르핀 0.25% 및 브리모니딘 0.1%를 내포한다; 활성 성분의 이들 백분율에서 눈 불편함이 발생하고, 그리고 또한 부작용, 예를 들면, 예로서 공막의 혈관의 확장에 의해 유발된, 눈의 일부 또는 전부의 적색화가 발생한다.
특허 출원 WO2010/135731은 알파-2 효현제, 예를 들면, 예로서 브리모니딘 또는 나파졸린과 합동으로 필로카르핀을 설명한다. 이들 조합은 노안의 치료에서 유용하다. 최소한 필로카르핀 0.1 % 및 브리모니딘 0.1%를 내포하는 조성물의 실례가 제공되지만, 클로즈업 시력을 향상시키는 유용성에 관련된 결과는 최소한 0.25% 필로카르핀 및 0.2% 브리모니딘을 내포하는 조합에 대해서만 도시된다.
특허 출원 WO2013/041967은 다음 중에서 최소한 한 가지와 합동으로 필로카르핀을 설명한다: 노안의 치료에서 선택적 Cox-2 저해 활성을 갖는 알파 효현제 또는 비스테로이드성 항염증제. 알파 효현제 중에서, 옥시메타졸린, 나파졸린, 테트라히드로졸린, 트라마졸린 및 사일로메타졸린의 실례가 언급된다; Cox-2 선택적 저해제 중에서, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브, 니메술리드, 에토돌락 및 나부메톤의 실례가 언급된다. 여기에서 구현된 조성물은 최소한 필로카르핀 1% 및 옥시메타졸린 0.0125%, 또는 필로카르핀 1% 및 멜록시캄 0.015%를 내포한다.
특허 출원 WO2014/015183은 알파-1 효현제 또는 길항제 그리고 임의선택적으로 비스테로이드성 항염증제와 합동으로 필로카르핀을 설명한다. 알파-1 효현제 또는 길항제는 다음 중에서 선택된다: 페닐에프린, 페닐프로파놀아민, 에틸레프린, 옥시메타졸린, 사일로메타졸린 및 트라마졸린; 항염증제는 다음 중에서 선택된다: 네파페낙, 멜록시캄, 디클로페낙, 벤다자크, 케토롤락, 옥시펜부타존, 브롬페낙, 플루르비프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜 및 인도메타신. 여기에서 구현된 조성물은 필로카르핀 0.247% 및 페닐에프린 0.78%를 내포한다.
발명의 요약
본 출원인은 정성적 및 정량적 조건에서 노안의 치료를 위한 조성물을 최적화하고, 그리고 감소된 불편함 및/또는 부작용을 유발할지도 모르는 효과적인 제제를 발견하기 위해 공지된 제제를 연구하였다.
본 출원인은 놀랍게도, 특정한 백분율 범위에 들어가는 적은 양에서 활성 성분의 존재에 의해 특징되는, 노안의 일시적인 치료에서 효과적인 조성물을 발견하였다.
이러한 조성물은 유용성을 담보하는 것에 더하여, 단독으로 또는 합동으로 눈에 더욱 높은 농도에서 국소 투여될 때 개별 활성 성분에 의해 유발된 불편함 및/또는 부작용을 감소시키는 추가 이점을 갖는다.
이런 이유로, 본 발명의 첫 번째 목적은 다음을 포함하는 조성물이다:
(a) 필로카르핀,
(b) 최소한 하나의 알파-자극제 효현제
및/또는 (c) 최소한 하나의 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)
여기서 조성물의 총 부피에 근거하여 (a)는 중량으로 0.40%보다 작은 백분율에서 존재하고, (b) 및/또는 (c)는 중량으로 0.090%보다 작은 백분율에서 존재한다.
본 발명의 두 번째 목적은 노안의 치료에서 이용을 위한 상기 규정된 바와 같은 조성물이다.
본 발명의 세 번째 목적은 노안의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 규정된 바와 같은 조성물의 용도이다.
본 발명의 네 번째 목적은 개체에서 노안을 치료하기 위한 방법인데, 상기 방법은 상기 규정된 바와 같은 조성물의 효과량을 치료를 필요로 하는 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
정의
본원에서 이용된 바와 같이, 표현 "치료하기 위해"는 노안을 향상시키거나, 또는 부분적으로 또는 완전하게 감소시키는 것을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 개체의 치료는 노안을 완전하게, 이상적으로는 이러한 질환이 제거되는 지점까지 감소시키는 것을 의미한다. 부분적인 향상은 노안의 정도가 본 발명에 따른 조성물로 치료가 없으면 존재했을 노안의 정도보다 낮다는 것을 의미한다. 가령, 본 발명에 따른 치료 방법을 이용할 때 노안의 정도는 본 발명에 따른 조성물로 치료가 없으면 존재했을 노안의 정도보다 최소한 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 낮을 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 표현 "투여"는 본 발명에 따른 조성물이 치료되는 개체의 눈과 접촉하여 배치되었다는 것을 의미한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "효과량"은 노안을 앓는 개체에 투여될 때, 치료된 눈의 클로즈업 시력이 부분적으로 또는 완전하게 회복되도록 노안을 치료하는데 충분한 축동을 유발하는데 효과적인, 본 발명의 조성물 내에 존재하는 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 양이다. 클로즈업 시력의 완전한 회복은 보조 기구 없이, 개체가 Times New Roman 크기 12 글자체를 읽는 것을 허용하는데 충분해야 한다. 클로즈업 시력의 부분적인 회복은 초점의 더욱 적은 손실에서 보는 것을 허용해야 한다. 이런 이유로, 효과량은 노안을 최소한 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 감소시키는 제조물의 양을 지칭한다. 일정한 구체예에서, (a) 필로카르핀, (b) 최소한 하나의 알파-자극제 효현제 및/또는 (c) 최소한 하나의 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)를 포함하는 안과 조성물의 양은 12 시간, 11 시간, 10 시간, 9 시간, 8 시간, 7 시간, 6 시간, 5 시간, 4 시간, 3 시간, 2 시간 또는 1 시간 동안 노안을 치료하는데 효과적이다. 노안의 정도는 안과 시험의 분야에서 공지된 임의의 방법에 의하여 계측될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 표현 "가벼운 노안을 앓는 개체(들)"는 시력이 1.0D 또는 그 이하, 예를 들면, 0.75D, 0.5D의 디옵터를 갖는 렌즈로 교정될 수 있는 개체를 지시한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 표현 "심각한 노안을 앓는 개체"는 시력이 대략 1.0D 이상, 예를 들면, 1.5D, 2.0D 또는 그 이상, 예를 들면, 소아에서 4.0D까지의 디옵터를 갖는 렌즈로 교정될 수 있는 개체를 지시한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "OD"는 오른쪽 눈을 의미한다; "OS"는 왼쪽 눈을 의미한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 표현 "알파-자극제 효현제"는 알파-1 및 알파-2 교감신경계 수용체를 우선적으로 자극하는 화합물을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 표현 "제약학적으로 허용되는 염(들)"은 무기 산, 예를 들면, 예로서 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산 및 과염소산; 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 주석산, 구연산, 숙신산 또는 말론산과의 염을 지칭한다. 다른 제약학적으로 허용되는 염은 아디핀산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤젠 술폰산염, 벤조산염, 이황산염, 붕산염, 부티르산염, 캄포산염, 캄포르 술폰산염, 시클로펜탄 프로피온산염, 디글루코네이트, 도데실 황산염, 에탄 술폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루콘산염, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 요오드화물, 2-히드록시에탄 술폰산염, 락토비오네이트, 젖산염, 라우린산염, 라우릴 황산염, 말산염, 말레인산염, 말론산염, 메탄 술폰산염, 2-나프탈렌 술폰산염, 니코틴산염, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 팔모에이트, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발레이트, 프로피온산염, 스테아르산염, 숙신산염, 황산염, 주석산염, 티오시안산염, p-톨루엔 술폰산염, 운데카노에이트, 발레르산염 등을 포함한다.
알칼리성 금속 또는 알칼리성 토류 금속의 대표적인 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가 제약학적으로 허용되는 염은 비독성 암모늄 염, 사차 암모늄 및 아민을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 첫 번째 목적은 다음을 포함하는 조성물이다:
(a) 필로카르핀,
(b) 최소한 하나의 알파-자극제 효현제
및/또는 (c) 최소한 하나의 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)
여기서 조성물의 총 부피에 근거하여 (a)는 중량으로 0.40%보다 작은 백분율에서 존재하고, (b) 및/또는 (c)는 중량으로 0.090%보다 작은 백분율에서 존재한다.
본 발명의 첫 번째 목적에 따라, 활성 성분은 제약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다; 모든 활성 성분의 중량으로 백분율은 비-염화 활성 성분에 대해 지칭된다.
본 발명의 첫 번째 목적에 따라, (b)는 옥시메타졸린, 나파졸린, 테트라히드로졸린, 트라마졸린, 사일로메타졸린, 아이오피딘 및 브리모니딘, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염 중에서 선택된다; 바람직하게는 이것은 브리모니딘이다.
본 발명의 첫 번째 목적에 따라, (c)는 네파페낙, 멜록시캄, 디클로페낙, 벤다자크, 케토롤락, 옥시펜부타존, 브롬페낙, 플루르비프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 인도메타신, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브, 니메술리드, 에토돌락 및 나부메톤, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염 중에서 선택된다; 바람직하게는 이것은 케토롤락이다.
본 발명의 첫 번째 목적에 따라, 조성물의 총 부피에 근거하여 (a)는 중량으로 바람직하게는 0.35%보다 작은, 0.30%보다 작은; 0.01%보다 큰, 바람직하게는 0.05%보다 큰, 0.08%보다 큰; 바람직하게는 0.01 및 0.40% 사이에 포함된 백분율에서 존재한다.
본 발명의 첫 번째 목적에 따라, 조성물의 총 부피에 근거하여 (b) 및/또는 (c)는 중량으로 바람직하게는 0.050%보다 작은, 0.030%보다 작은, 0.020%보다 작은; 0.001%보다 큰, 바람직하게는 0.002%보다 큰, 0.004%보다 큰; 바람직하게는 0.001 및 0.090% 사이에 포함된 백분율에서 존재한다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 (b) 브리모니딘 및/또는 (c) 케토롤락을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 바람직하게는 0.030%보다 작은, 0.020%보다 작은; 0.001%보다 큰, 바람직하게는 0.002%보다 큰, 0.004%보다 큰; 바람직하게는 0.001% 및 0.030% 사이에 포함된 백분율에서 (b) 브리모니딘을 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 바람직하게는 0.030%보다 작은, 0.020%보다 작은; 0.001%보다 큰, 바람직하게는 0.002%보다 큰, 0.004%보다 큰; 바람직하게는 0.001% 및 0.030% 사이에 포함된 백분율에서 (c) 케토롤락을 포함한다.
더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 바람직하게는 0.030%보다 작은, 0.020%보다 작은; 0.001%보다 큰, 바람직하게는 0.002%보다 큰, 0.004%보다 큰; 바람직하게는 0.001 및 0.030% 사이에 포함된 백분율에서 (b) 브리모니딘 및/또는 케토롤락을 포함한다.
더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 다음을 포함한다:
조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.08% 및 0.30% 사이에 포함된 백분율에서 (a) 필로카르핀,
조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.004% 및 0.020% 사이에 포함된 백분율에서 (b) 브리모니딘 및/또는 (c) 케토롤락.
본 발명의 조성물은 당업자에게 공지된 전통적인 방법에 따라 제조될 수 있다; 이들 조성물은 바람직하게는, 막 필터, 고압멸균기 등을 이용함으로써, 전통적인 방법에 의하여 이용 전에 살균된다.
본 발명에 따라서, 앞서 설명된 바와 같은 조성물은 조성물의 부피에서 100%까지 나머지 부분을 제공하기 위한 최소한 하나의 안과적으로 허용되는 운반제를 포함한다.
본 발명에 따라서, 앞서 설명된 바와 같은 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 스프레이의 형태에서 눈에 국소 투여에 적합하다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 안약으로서 용액의 형태이다.
본 발명의 조성물은 최소한 하나의 안과적으로 허용되는 운반제를 효과량의 활성 성분과 혼합함으로써, 최소한 하나의 안과적으로 허용되는 운반제를 이용하여 제조될 수 있다.
안과 용액을 위한 허용되는 운반제는 통상적으로 이용되고 당업자에게 공지된 것들, 예를 들면, 예로서 물, 수성 혼합물 및 수혼화성 용매, 예를 들면, 예로서 알킬 알코올 및 아릴알킬 알코올, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜, 베이스 바셀린, 에틸셀룰로오스, 에틸 올레산염, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 이소프로필 미리스트산염이다.
본 발명의 조성물은 최소한 하나의 안과적으로 허용되는 부형제를 내포할 수 있다.
안과 용액을 위한 허용되는 부형제는 통상적으로 이용되고 당업자에게 공지된 것들, 예를 들면, 예로서 유화제, 점성을 부여하기 위한 작용제, 가용화제, 점막점착성 작용제, 등장성을 조정하기 위한 작용제, pH를 조정하기 위한 완충제, 보존제, 킬레이트화제 등이다.
적합한 유화제는 예로서, 폴리에틸렌 글리콜 200, 300, 400 및 600, 그리고 카보왁스 1000, 1500, 4000, 6000 및 10000을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다.
점성을 부여하기 위한 적합한 작용제는 예로서, 비이온성 수용성 중합체, 예를 들면, 예로서 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 수용성 양이온성 중합체, 예를 들면, 예로서 Polyquat 37, 지방 알코올, 지방산, 음이온성 중합체, 콘드로이틴, 폴리비닐 알코올 및 풀루란 및/또는 이들의 염 및/또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
적합한 가용화제는 예로서, 복합체-형성 작용제, 예를 들면, 예로서 구연산, 에틸렌디아민테트라아세테이트 (EDTA), 나트륨 메타포스포네이트, 숙신산, 요소, 시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈, 디에틸암모늄 오르토벤조에이트, Tweens 및 Spans, 예를 들면, Tween 80을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다; 다른 가용화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄과 지방산의 에스테르, 예를 들면, 예로서 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 N-알킬 에테르, N-알킬아민 N-산화물, 폴록사머, 유기 용매, 예를 들면, 예로서 아세톤, 인지질 및 시클로덱스트린일 수 있다.
적합한 점막점착성 작용제는 예로서, 치료되는 개체의 눈의 점막에 부착될 수 있는 거대분자, 중합체, 소중합체 또는 이들의 혼합물, 예를 들면, 예로서 카르보폴, 펙틴, 알긴산, 알긴산염, 키토산, 히알루론산, 폴리소르베이트, 예를 들면, 예로서 폴리소르베이트 -20, -21, -40, -60, -61, -65, -80, -81, -85; 폴리에틸렌글리콜, 예를 들면, 예로서 PEG-4, 6, -7, -8, -9, -10, -12, -14, -16, -18, -20, -32, -55, -90, -100, -135, -180, -240; 올리고당류 및 다당류, 예를 들면, 예로서 타마린의 종자의 다당류, 젤란, 카라기닌, 크산탄 검, 아라비아 고무, 덱스트란; 셀룰로오스의 에스테르 및 에테르; 변형된 셀룰로오스의 중합체, 예를 들면, 예로서 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스; 폴리에테르 중합체 및 소중합체, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌 산화물과 지방산의 축합 산물, 지방 알코올, 지방 전분, 다가 알코올; 에틸렌 산화물 및 프로필렌 산화물의 블록 공중합체로서 폴리에테르 화합물 그리고 이들의 다른 부형제와의 혼합물, 예를 들면, 예로서 폴리비닐 알코올; 폴리아크릴아미드, 가수분해된 폴리아크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈, 임의선택적으로 교차연결된 폴리(메트)아크릴산, 예를 들면, 예로서 카보머를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
삼투성 벡터로 또한 명명된, 조성물을 원하는 범위의 등장성으로 조정하기 위한 적합한 작용제는 당업자에게 알려져 있고, 그리고 글리세린; 단당류, 예를 들면, 예로서 글루코오스 및 프룩토오스; 이당류, 예를 들면, 예로서 말토트리오스; 다가알코올, 예를 들면, 예로서 만니톨 및 소르비톨; 전해질, 예를 들면, 예로서 염화나트륨, 인산수소나트륨, 염화칼륨, 황산마그네슘 및 염화칼슘을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
적합한 완충제는 예로서, 붕산염, 탄산염, 아세트산염, 글루콘산염, 구연산염 및 인산염이지만 이들에 한정되지 않는다.
적합한 보존제는 예로서, 사차 암모늄 화합물, 페닐수은 염, 티메로살, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질 알코올, 페닐 에탄올, 벤잘코늄 염화물, 벤질도데시니움 브롬화물, 안정된 산소-염소 복합체 (purite)이지만 이들에 한정되지 않는다.
보존 효과를 증가시키기 위한 적합한 킬레이트화제는 당업자에게 널리 알려져 있고, 그리고 예로서, 에데테이트 염을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
다른 전통적인 성분은 예로서, 아미노산, 예를 들면, 예로서 글리신 및 알라닌; 비타민 및 유도체, 예를 들면, 예로서 티아민 염산염, 리보플라빈 인산나트륨, 염산피리독신, 니코틴아미드, 엽산, 비오틴, 비타민 A, L-아스코르브산, 및 알파-글리코실-L-아스코르브산이다.
본 발명의 조성물은 4.5 내지 8.5의 범위에서 pH 값을 갖는다. 일부 구체예에서, pH는 5 및 8 사이에 포함된다. 다른 구체예에서, pH는 6 및 7.5 사이에 포함된다. 다른 구체예에서, pH는 대략 7.3이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 특정한 백분율, 0.40%보다 크고 0.50%보다 작은, 바람직하게는 0.45%의 최소한 하나의 삼투성 벡터, 바람직하게는 염화나트륨에 의해 더욱 특징된다.
더욱 훨씬 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 다음을 포함한다:
조성물의 총 부피에서 중량으로 0.08 및 0.30% 사이에 포함된 백분율에서 (a) 필로카르핀,
조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.004 및 0.020% 사이에 포함된 백분율에서 (b) 브리모니딘 및/또는 (c) 케토롤락,
그리고 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.40%보다 크고 0.50%보다 작은, 바람직하게는 0.45%의 백분율에서 최소한 하나의 삼투성 벡터, 바람직하게는 염화나트륨.
이러한 훨씬 바람직한 구체예는 눈에서 활성 성분의 신속한 침투를 용이하게 하는 추가 이점을 갖는다.
본 발명의 두 번째 목적은 노안의 치료에서 이용을 위한 상기 규정된 바와 같은 조성물이다.
본 발명의 세 번째 목적은 노안의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 규정된 바와 같은 조성물의 용도이다.
본 발명의 네 번째 목적은 개체에서 노안을 치료하기 위한 방법인데, 상기 방법은 상기 규정된 바와 같은 조성물의 효과량을 상기 치료를 필요로 하는 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 두 번째와 세 번째 목적에 따라, 조성물은 심각한 노안의 치료에서 및/또는 가벼운 노안의 치료에서 이용에 적합할 수 있다.
본 발명의 네 번째 목적에 따라, 본 발명의 방법은 심각한 노안의 치료 및/또는 가벼운 노안의 치료에 적합할 수 있다.
본 발명의 목적인 조성물의 조성은 시력 교정 요구 또는 치료되는 개체의 반응에 따라 선택된다.
가령, 더욱 높은 백분율의 필로카르핀을 포함하는 조성물을 심각한 노안을 앓는 개체, 일반적으로 검은 눈을 갖는 및/또는 50 세 이상인 개체에게 투여하는 것이 가능하다.
이런 이유로, 본 발명의 방법의 첫 번째 구체예에서, 투여되는 필로카르핀의 백분율은 0.15%과 동등하거나 또는 이보다 크고, 바람직하게는 0.20%과 동등하거나 또는 이보다 크고; 그리고 투여되는 최소한 하나의 알파-자극제 효현제 및/또는 최소한 하나의 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)의 백분율은 최소한 0.003%, 더욱 바람직하게는 최소한 0.005%이다.
가령, 더욱 작은 백분율의 필로카르핀을 포함하는 조성물을 가벼운 형태의 노안을 앓는 개체, 일반적으로 밝은 색 눈 및/또는 40 및 50 년 사이에 포함된 연령을 갖는 개체에게 투여하는 것이 가능하다. 치료에 더욱 우수하게 반응하는 개체, 예를 들면, 예로서 어린 개체 (소아) 역시 더욱 작은 백분율의 필로카르핀을 포함하는 조성물이 투여될 수 있다.
이런 이유로, 본 발명의 방법의 두 번째 구체예에서, 투여되는 필로카르핀의 백분율은 0.20%보다 작고, 바람직하게는 0.15%보다 작고; 그리고 투여되는 최소한 하나의 알파-자극제 효현제 및/또는 최소한 하나의 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)의 백분율은 최소한 0.08%, 더욱 바람직하게는 최소한 0.10%이다.
이런 이유로, 본 발명의 두 번째, 세 번째와 네 번째 목적에 따라, 심각한 노안의 치료를 위한 조성물은
0.15%와 동등하거나 또는 이보다 큰, 바람직하게는 0.20%와 동등하거나 또는 이보다 큰 백분율의 필로카르핀, 그리고
최소한 0.003%, 더욱 바람직하게는 최소한 0.005%의 알파-자극제 효현제 및/또는 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)를 포함한다.
이런 이유로, 본 발명의 두 번째, 세 번째 또는 네 번째 목적에 따라, 가벼운 노안의 치료를 위한 조성물은 0.20%보다 작은, 바람직하게는 0.15%보다 작은 백분율의 필로카르핀, 그리고 최소한 0.08%, 더욱 바람직하게는 최소한 0.10%의 알파-자극제 효현제 및/또는 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)를 포함한다.
실험 파트
실시예 1
다음을 포함하는 본 발명의 대표적인 조성물 (1)이 제조되었다:
조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.225%의 백분율에서 필로카르핀,
조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.053%의 백분율에서 브리모니딘,
조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.017%의 백분율에서 케토롤락,
조성물의 100%의 부피에 도달하는데 충분한 인공 눈물.
폴리비돈 (폴리비닐피롤리돈) 20 mg, 붕산, 염화나트륨, 정제수를 내포하는, 명칭 Protagent 하에 시판되는 인공 눈물이 본 발명 조성물에서 이용되었다.
대안으로서, 다른 상업적으로 가용한 인공 눈물, 예를 들면, 예로서 히알루론산 나트륨 염 2 mg, 티메로살을 내포하는 Hyalistil; 또는 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, 히드록시프로필-구아, 붕산, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화칼륨, 염화나트륨, 염화아연 및 폴리쿼드 (폴리드로늄 염화물 0.001 %)를 내포하는 Systane를 이용하는 것이 가능하다.
다음을 포함하는, 본 발명을 대표하는 변이 (1a)가 제조되었다:
(a) 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.225%의 백분율에서 필로카르핀,
(b) 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.053%의 백분율에서 브리모니딘,
(c) 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.017%의 백분율에서 케토롤락,
조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.1%의 백분율에서 EDTA,
조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.01%의 백분율에서 벤잘코늄 염화물, 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.45%의 백분율에서 염화나트륨, 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.06%의 백분율에서 소르비톨,
100%까지 나머지 부분을 제공하는 물.
상기 언급된 성분은 안과 용액의 무균 제조를 위한 공지된 방법에 따라 이용되었고, 필요하면 완충액을 이용함으로써 pH가 7.3으로 조정되었다.
조성물 (1) 및 (1a)는 심각한 노안을 앓는 개체, 다시 말하면, 시력이 대략 1.0 D보다 큰, 예를 들면, 1.5D, 2.0D 또는 그 이상, 예를 들면, 소아에서 4.0D까지의 디옵터를 갖는 렌즈로 교정될 수 있는 개체에 특히 적합하다.
실시예 2
다음을 포함하는, 본 발명을 대표하는 조성물 (2)가 제조되었다:
(a) 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.105%의 백분율에서 필로카르핀,
(b) 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.011%의 백분율에서 브리모니딘,
(c) 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.017%의 백분율에서 케토롤락,
(d) 조성물의 100%의 부피까지 나머지 부분을 제공하는 인공 눈물.
명칭 Protagent 하에 시판되는 인공 눈물이 본 발명 조성물에서 이용되었다.
다음을 포함하는, 본 발명을 대표하는 변이 (2a)가 제조되었다:
(a) 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.105%의 백분율에서 필로카르핀,
(b) 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.011%의 백분율에서 브리모니딘,
(c) 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.017%의 백분율에서 케토롤락,
조성물의 총 부피에서 중량으로 0.1%의 백분율에서 EDTA, 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.01%의 백분율에서 벤잘코늄 염화물, 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.45%의 백분율에서 염화나트륨, 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.06%의 백분율에서 소르비톨, 100%까지 나머지 부분을 제공하는 물.
상기 언급된 성분은 안과 용액의 무균 제조를 위한 공지된 방법에 따라 이용되었고, 필요하면 완충액을 이용함으로써 pH가 7.3으로 조정되었다.
조성물 (2) 및 (2a)는 가벼운 노안을 앓는 개체, 다시 말하면, 시력이 1.0D보다 작거나 또는 이와 동등한, 예를 들면, 0.75D, 0.5D의 디옵터를 갖는 렌즈로 교정될 수 있는 개체에 특히 적합하다.
실시예 3
시력은 Jaeger 등급을 이용함으로써 계측되었다.
심각한 노안에 의해 영향을 받은 10명 환자의 군의 시력에 대한, 본 발명을 대표하는 조성물 (1)의 효과가 사정되었다; 이들 환자는 임의의 종류의 시력 교정 없이 및 치료에 앞서, J7 및 J8 사이에 포함된, 판독을 위한 시각표 차트에 의하여 계측된 시력 값을 가졌다.
이들 동일한 개체는 한 방울의 조성물 (1)이 투여되었고, 그리고 그들의 시력이 치료로부터 1 시간 후, 2 시간 후, 4 시간 후, 5 시간 후 각각 계측되었다.
결과는 표 1에서 제시된다.
환자 1 시간 2 시간 4 시간 5 시간
1 J3 J3 J3 J5
2 J3 J3 J3 J3
3 J5 J3 J3 J5
4 J5 J4 J3 J3
5 J3 J3 J3 J3
6 J3 J3 J5 J5
7 J3 J3 J3 J3
8 J5 J3 J3 J5
9 J3 J3 J3 J3
10 J3 J4 J3 J3
표 1에서 제공된 데이터로부터 추론될 수 있는 바와 같이, 본 발명을 대표하는 조성물 (1)은 치료 후 1 시간에, 치료에 앞서 Jaeger 점수에 비하여 Jaeger 점수를 최소한 3 수준 향상시킬 수 있다; 모든 환자에서, 본 발명을 대표하는 조성물 (1)의 효과는 치료의 첫 1 시간 이내에 일어났고 치료 후 5 시간을 뛰어넘어 지속되었다.
대략 6-7 시간 이격된 하루 2회 이내 한 방울의 권장된 용량에서, 치료된 10명 환자 중에서 단지 2명만 투여의 첫 며칠 동안 눈의 약간의 적색화 및 경미한 두통을 보고하였다. 이들 환자 중에서 어느 누구도 광 인지에서 어려움, 혼란스러운 원거리 시력, 가려움 또는 알레르기 반응의 다른 현성, 설사 또는 소화불량을 보고하지 않았다.
실시예 4
시력은 Jaeger 등급을 이용함으로써 계측되었다.
가벼운 노안에 의해 영향을 받은 10명 환자의 군의 시력에 대한, 본 발명을 대표하는 조성물 (2)의 효과가 평가되었다; 이들 환자는 임의의 종류의 시력 교정 없이 및 치료에 앞서, J5 및 J6 사이에 포함된, 판독을 위한 시각표 차트에 의하여 계측된 시력 값을 가졌다.
이들 동일한 개체는 한 방울의 조성물 (2)이 투여되었고, 그리고 그들의 시력이 치료로부터 1 시간 후, 2 시간 후, 4 시간 후, 5 시간 후 각각 계측되었다.
결과는 표 2에서 제시된다.
환자 1 시간 2 시간 4 시간 5 시간
1 J3 J3 J3 J5
2 J3 J3 J3 J3
3 J5 J3 J3 J5
4 J5 J4 J3 J3
5 J3 J3 J3 J3
6 J3 J3 J5 J5
7 J3 J3 J3 J3
8 J5 J3 J3 J5
9 J3 J3 J3 J3
10 J3 J4 J3 J3
표 2에서 제공된 데이터로부터 추론될 수 있는 바와 같이, 본 발명을 대표하는 조성물 (2)은 치료 후 1 시간에, 치료에 앞서 Jaeger 점수에 비하여 Jaeger 점수를 최소한 3 수준 향상시킬 수 있다; 모든 환자에서, 본 발명을 대표하는 조성물 (2)의 효과는 치료의 첫 1 시간 이내에 일어났고 치료 후 5 시간을 뛰어넘어 지속되었다.
대략 6-7 시간 이격된 하루 2회 이내 한 방울의 권장된 용량에서, 치료된 10명 환자 중에서 어느 누구도 심지어 투여의 첫 며칠 동안에도 눈의 적색화 및 두통을 보고하지 않았다. 게다가, 치료된 환자 중에서 어느 누구도 광 인지에서 어려움, 혼란스러운 원거리 시력, 가려움 또는 알레르기 반응의 다른 현성, 설사 또는 소화불량을 보고하지 않았다.

Claims (10)

  1. 다음을 포함하는 조성물:
    (a) 필로카르핀,
    (b) 최소한 하나의 알파-자극제 효현제 및/또는
    (c) 최소한 하나의 비스테로이드성 항염증제 (NSAID),
    여기서 조성물의 총 부피에 근거하여 (a)는 중량으로 0.40%보다 작은 백분율에서 존재하고, (b) 및/또는 (c)는 중량으로 0.090%보다 작은 백분율에서 존재함.
  2. 청구항 1에 있어서, (b)는 옥시메타졸린, 나파졸린, 테트라히드로졸린, 트라마졸린, 사일로메타졸린, 아이오피딘 및 브리모니딘 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, (c)는 네파페낙, 멜록시캄, 디클로페낙, 벤다자크, 케토롤락, 옥시펜부타존, 브롬페낙, 플루르비프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 인도메타신, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브, 니메술리드, 에토돌락 및 나부메톤 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물의 총 부피에 근거하여 (a)는 중량으로 바람직하게는 0.35%보다 작은, 0.30%보다 작은; 0.01%보다 큰, 바람직하게는 0.05%보다 큰, 0.08%보다 큰; 바람직하게는 0.01% 및 0.40% 사이에 포함된 백분율에서 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물의 총 부피에서 (b) 및/또는 (c)는 중량으로 바람직하게는 0.050%보다 작은, 0.030%보다 작은, 0.020%보다 작은; 0.001%보다 큰, 바람직하게는 0.002%보다 큰, 0.004%보다 큰; 바람직하게는 0.001 % 및 0.090% 사이에 포함된 백분율에서 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서,
    조성물의 총 부피에 근거하여 (a) 필로카르핀은 0.08% 및 0.30% 사이에 포함된 백분율에서 존재하고,
    조성물의 총 부피에 근거하여 (b) 브리모니딘 및/또는 케토롤락은 0.004 및 0.020% 사이에 포함된 백분율에서 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서,
    조성물의 총 부피에 근거하여 (a) 필로카르핀은 0.15%와 동등하거나 또는 이보다 큰, 바람직하게는 0.20%와 동등하거나 또는 이보다 큰 백분율에서 존재하고,
    조성물의 총 부피에 근거하여 (b) 브리모니딘 및/또는 케토롤락은 최소한 0.003%, 더욱 바람직하게는 최소한 0.005%의 백분율에서 존재하고,
    또는
    조성물의 총 부피에 근거하여 (a) 필로카르핀은 0.20%보다 작은, 바람직하게는 0.15%보다 작은 백분율에서 존재하고,
    조성물의 총 부피에 근거하여 (b) 브리모니딘 및/또는 케토롤락은 최소한 0.08%, 더욱 바람직하게는 최소한 0.10%의 백분율에서 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 조성물의 부피에서 100%까지 나머지 부분을 제공하는 최소한 하나의 안과적으로 허용되는 운반제를 포함하고, 바람직하게는 여기서 상기 최소한 하나의 안과적으로 허용되는 운반제는 조성물의 총 부피에 근거하여 중량으로 0.40%보다 크고 0.50%보다 작은, 바람직하게는 0.45%의 백분율에서 최소한 하나의 삼투성 벡터, 바람직하게는 염화나트륨인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 스프레이의 형태; 바람직하게는, 안약 또는 안과 점적제로서 용액의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 청구항 1 내지 9 중에서 어느 한 항에 있어서, 노안의 치료에서 이용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230079489A (ko) 2018-04-24 2023-06-07 알러간, 인코포레이티드 안구 증상의 치료를 위한 필로카르핀 염산염의 용도
US11071724B2 (en) 2019-05-17 2021-07-27 Ocular Science, Inc. Compositions and methods for treating presbyopia
MX2020012116A (es) * 2020-11-12 2022-08-09 Cesar Alejandro Sanchez Galeana Composicion oftalmologica sinergica en dosis de baja concentracion eficaz en la prevencion, control y erradicacion de la presbicia.
WO2023125544A1 (zh) * 2021-12-28 2023-07-06 沈阳兴齐眼药股份有限公司 组合物及其在制备用于治疗老花眼的药物中的用途
US20230263727A1 (en) * 2022-01-14 2023-08-24 Somerset Therapeutics, Llc Ophthalmologically suitable low pka buffer-containing pilocarpine compositions and related methods
WO2023143575A1 (zh) * 2022-01-29 2023-08-03 南京济群医药科技股份有限公司 一种m-胆碱受体激动剂化合物及其制备方法和用途
US11857539B2 (en) 2022-02-09 2024-01-02 Somerset Therapeutics, Llc Gel ophthalmic formulations of pilocarpine and brimonidine compounds and related methods

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291466B1 (en) * 1998-07-30 2001-09-18 Allergan Sales, Inc. Cholinergic agents in the treatment of presbyopia
WO2013041967A2 (en) * 2011-09-20 2013-03-28 Altavista Instituto De Investigation Medica S.A.S Compositions and methods for treating presbyopia, mild hyperopia, and irregular astigmatism
US10507245B2 (en) * 2012-07-19 2019-12-17 Luis Felipe Vejarano Restrepo Ophthalmic formulation and method for ameliorating presbyopia

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