TW202333700A - 用於治療眼病之組成物及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於用於治療老花眼、不規則散光及/或屈光不正的組成物及方法，該等組成物包含約0.1%至約4.0% w/v的毒蕈鹼激動劑及約0.07%至約0.15% w/v的溴莫尼定。

Description

用於治療眼病之組成物及方法
隨著人年齡的增長，若遠視力得到矯正或在無輔助之情況下極佳，則物體進入焦點的最小眼距會增加。例如，10歲的孩子可聚焦於距離其眼睛僅三吋（0.072公尺）的物體或「焦點」，同時仍保持極佳的遠視力；40歲的人則為六吋（0.15公尺）；且60歲的人為不方便的39吋（1.0公尺）。具有極佳的無輔助遠視力之個體的最小焦距增加之此病況稱為遠視眼，其粗略地翻譯為「老花眼」。
極佳的無輔助遠視力亦已知為正視眼。不能聚焦於遠處焦點稱為近視，而不能聚焦於近處焦點稱為遠視。特定言之，「遠」視力被視為距眼睛1公尺或更多的任何焦點，且近視力為距眼睛小於1公尺的任何焦點。物體聚焦的最小焦距稱為「近點」。自遠距離至近點之焦點及任何其間之焦點的變化稱為調節。常常以屈光度量測調節。藉由獲取焦距（以公尺為單位）之倒數來計算屈光度。例如，自10歲的眼睛至60歲的眼睛之調節的下降量為約13屈光度（1÷0.072公尺=13.89屈光度；1÷1公尺=1屈光度）。
首次老花眼不適的最高發病率發生在年齡為42-44之人中。因為隨著人年齡的增長，使用近反射瞳孔收縮、眼睛會聚且尤其睫狀肌收縮之眼睛調節能力下降，所以出現老花眼。此調節下降使得晶狀體前表面的正常增厚及曲率增大之變化不夠，該變化為自遠處物體之聚焦移至近處物體所必需的。受老花眼影響之重要近焦任務包括觀看電腦螢幕（21吋）及閱讀印刷品（16吋）。
老花眼為衰老的一種正常且不可避免的影響，且對於許多四十多歲的人而言為其逐漸步入老齡的第一個明顯標誌。一個研究發現，2005年全世界超過10億人患有老花眼。此同一項研究預測，至2050年，該數目近乎翻倍。若將每個年齡45歲以上的人視為得了老花眼，則在2010年僅美國估計就有1.22億人患有老花眼。隨著嬰兒潮一代達到臨界年齡，此數目只會增加。
老花眼由於在許多任務中迅速發揮功能之能力的限制而受垢，該等任務需要在遠點及近點兩者處聚焦，一旦在遠點處聚焦，幾乎立即要在近點處聚焦。在老花眼患者中，僅可藉由使用眼鏡、隱形眼鏡或在經歷侵入性手術之後執行此等任務。一個此類光學修改（單眼視手術）可藉由使用眼鏡、隱形眼鏡或甚至手術來執行。單眼視手術針對近焦校正一隻眼睛且針對遠焦校正另一隻眼睛。然而，單眼視校正通常伴隨著深度感知及尤其在暗光（例如夜晚）中之遠視力的喪失。已為減輕老花眼而開發之其他外科手術包括：（1）眼內晶狀體植入（INTRACOR ®；Technolas Perfect Vision GMBH之註冊商標）；（2）角膜重塑（PresbyLASIK及傳導性角膜成形術）；（3）鞏膜帶擴張；及（4）角膜嵌體植入（Flexivue Microlens ®；PresbiBio LLC之註冊商標, Kamra ®；AcuFocus公司及Vue+之註冊商標）。由AcuFocus製造之Kamra ®角膜嵌體藉由將針孔嵌在角膜上以提高聚焦深度而起作用。
可用通用縮瞳劑，諸如毛果芸香鹼（非選擇性毒蕈鹼乙醯膽鹼受體激動劑）、碳醯膽鹼（非選擇性毒蕈鹼乙醯膽鹼受體激動劑）及碘化二乙氧膦醯硫膽鹼（乙醯膽鹼酯酶抑制劑）實現類似作用。此等通用縮瞳劑在足夠濃度下可誘發針孔狀瞳孔以達成低於2.0 mm之瞳孔且如嵌體一般潛在地延伸聚焦深度，但在足以引起2.0 mm或更小的針孔狀瞳孔直徑之濃度下，此等藥劑以仍保持一些調節功能之個體的遠視力為代價，觸發增加睫狀肌收縮及誘導調節任何剩餘儲備，改善近視力。睫狀肌痙攣誘發之偏頭痛（如眉痛）及由誘發近視所致之遠視力模糊的副作用超過針孔狀瞳孔校正之能力，因而需要使用較弱濃度，其具有更短作用時間及更大邊際效應，諸如藉由毛果芸香鹼所發現。在此類情況下，即使輕微遠視亦有助於抵消所誘發之近視，但同時即使非常常見的極小之近視增量亦會加重形勢。在極端情況下，此類睫狀肌痙攣可能與前房變淺相關，同時在視網膜鋸齒緣上拉動，引起視網膜撕裂及或視網膜脫落。
已在針對治療老花眼之各種專利及專利申請案中描述縮瞳劑。美國專利第6,291,466號及第6,410,544號描述使用毛果芸香鹼調節睫狀肌收縮以使眼睛恢復至其靜態且潛在地恢復其調節能力。
美國專利第8,524,758號描述了使用毛果芸香鹼以及非類固醇抗發炎藥雙氯芬酸來減輕由睫狀肌痙攣所致之眉痛且增加調節睫狀肌收縮之時間。國際PCT申請公開案WO/2013/041967描述使用毛果芸香鹼以及羥甲唑啉（oxymetazoline）或美洛昔康（meloxicam）暫時克服諸如老花眼之眼病。
美國專利第8,299,079號（HEK Development LLC）描述使用直接作用之通用縮瞳劑，諸如毛果芸香鹼、碳醯膽鹼及碘化二乙氧膦醯硫膽鹼，以及濃度為0.3%或更小之α2選擇性血管收縮劑溴莫尼定（brimonidine）。然而，使用約0.20% w/v之溴莫尼定濃度誘發睫狀肌痙攣以及通常的偏頭痛強度眉痛及/或頭痛，且頻繁地引起反跳性充血增加。舉例而言，每日兩次使用溴莫尼定0.20% w/v（Alphagan ®，Allergan, Inc.之註冊商標）之患者中有25%出現反跳發紅。
美國專利申請公開案第2014/0113946號描述使用毛果芸香鹼以及α1及輕度α2促效血管收縮劑羥甲唑啉，表明遠視清晰度及持續時間之限制，其中需要主要受限於輕度遠視之小組來中和所誘導之近視（表5）。在接受治療的16隻眼睛中，僅三隻眼睛的屈光度為-0.25至-0.50，八隻眼睛為輕度遠視。在-0.50屈光度的眼睛中，有兩隻眼睛的距離減少至20.40。此外，持續時間為有限的，因為全部效果在約四小時內減弱。瞳孔大小範圍為2.0 mm至2.7 mm，其中自聚焦深度增強的近距離效果及遠視清晰度很小甚至沒有。
此等對老花眼進行縮瞳治療的嘗試均引起具有若干屈光度的短暫近視，將遠視力降低至約法定失明或更糟，作为代價在其整個作用期間（通常持續數小時）改善近視力。此近視效果被遠距離敏銳度的指數下降放大，其中在未受輔助的未治療視力方面，標稱近視的增量甚至很小。例如，患有輕度近視（例如等效球鏡度為-0.25 D、-0.50 D）的人通常與裸眼遠視力相關，在滴注1%的毛果芸香鹼後，通常會有若干行遠視力喪失（亦即等效球鏡度為-0.75 D）。
歷史上用於治療青光眼的縮瞳劑，除了毛果芸香鹼，尤其醋克利定，亦與睫狀肌痙攣、眉痛及/或頭痛以及近視模糊有關。此外，醋克利定在溶液中不穩定。通常，醋克利定儲存在雙瓶系統中；一瓶含有凍乾的醋克利定，第二瓶含有在進行局部滴注前復原凍乾醋克利定所需的稀釋劑。然而，將其用作老花眼縮瞳劑的主要問題為隨之而來的疼痛，且在某些情況下可能會引起距離模糊。
因此，本領域需要一種無創而方便且副作用最小的老花眼治療方法。特定言之，需要一種眼科組成物，其允許患有老花眼之人聚焦在近處物體上，而無顯著副作用，諸如遠視力減弱、視力模糊、疼痛、發紅、夜間駕駛受損或昏暗視力喪失、誘發鼻塞或視網膜脫離風險。此外，本領域需要減少或消除睫狀肌麻痹劑與醋克利定一起使用的需要，且仍比單獨使用醋克利定增加持續時間及功效。
在某些實施例中，本發明係關於用於治療選自由老花眼、不規則散光及屈光不正組成之群組的眼病的組成物，其包含約0.1%至約4.0% w/v的毒蕈鹼激動劑及約0.07%至約0.15% w/v溴莫尼定。
在某些其他實施例中，本發明係關於用於治療老花眼的組成物，其包含約0.3%至約2.0% w/v的醋克利定及約0.07%至約0.15% w/v的溴莫尼定。
在某些其他實施例中，本發明係關於治療選自由老花眼、不規則散光及屈光不正組成之群組的眼病的方法，其包含向有需要之個體给药包含約0.1%至約4.0% w/v的毒蕈鹼激動劑及約0.07%至約0.15% w/v溴莫尼定的組成物。
在某些其他實施例中，本發明係關於治療老花眼的方法，其包含向有需要之個體给药包含約0.3%至約2% w/v醋克利定及約0.07%至約0.15% w/v溴莫尼定的組成物。
在某些其他實施例中，本發明係關於治療老花眼的方法，其包含向有需要之個體给药包含約1%至約2% w/v醋克利定及約0.07%至約0.09% w/v溴莫尼定的組成物。
在一個較佳實施例中，本發明之組成物進一步包含一或多種表面活性劑及/或一或多種黏性劑。
令人意外地發現，將約0.07%至約0.15% w/v或更少的溴莫尼定添加至包含毒蕈鹼激動劑，尤其縮瞳劑的組成物中，延長了毒蕈鹼激動劑提供的縮瞳作用的持續時間，引起延長的表面停留時間及更大的眼內滲透及眼內吸收。進一步觀察到，高於0.15% w/v的溴莫尼定濃度引起α 1受體的顯著觸發，引起局部缺血及反彈發紅，此抵消了在約0.07%至約0.15% w/v溴莫尼定的濃度下延長持續時間的益處。
本發明之另一令人驚訝的發現為當包含毒蕈鹼激動劑及溴莫尼定的組成物的pH低於約6.0時，瞳孔縮小的持續時間延長至14小時。
此外，由於溴莫尼定的濃度為約0.07%至約0.15% w/v，個體經歷極少甚至沒有發生快速耐受或反跳性充血。
本發明係關於治療老花眼、不規則散光及/或屈光不正的組成物及方法，包括向有需要之患者给药醫藥組成物，該醫藥組成物包含約0.1至約4.0% w/v、較佳約0.3%至約2.75% w/v的毒蕈鹼激動劑及約0.07%至約0.15% w/v溴莫尼定，較佳約0.07%至約0.10% w/v，更佳約0.07%至約0.09% w/v，且最佳約0.075%或0.08% w/v。
在一個較佳實施例中，本發明之毒蕈鹼激動劑選自醋克利定、毛果芸香鹼、碳醯膽鹼及其組合。
在較佳實施例中，醋克利定可以約0.3%至約2% w/v之濃度存在於本發明之組成物中。
在另一較佳實施例中，毛果芸香鹼可以約0.3%至約2%/w/v之濃度存在於本發明之組成物中。
在另一較佳實施例中，碳醯膽鹼可以約1%至約4% w/v且更佳約2%至約2.75% w/v之濃度存在於本發明之組成物中。
在另一較佳實施例中，本發明之組成物進一步包含一或多種表面活性劑及/或一或多種黏性劑。
本發明進一步關於治療老花眼的組成物及方法，其包含向有需要之患者给药醫藥組成物，該醫藥組成物包含約0.3%至約2.0% w/v，較佳約1.0%至約2.0% w/v醋克利定及約0.07%至約0.15% w/v溴莫尼定，較佳約0.07%至約0.10% w/v，更佳約0.07%至約0.09% w/v，且最佳約0.075%或0.08% w/v。
本發明之組成物及方法藉由向眼睛给药眼科組成物來改善老花眼患者的聚焦深度來治療老花眼，該眼科組成物減少黑暗或昏暗光線下的瞳孔擴張，在不調節的情況下產生特定程度及持續時間的瞳孔縮小，提供美容美白及/或誘導預防發紅。本發明之組成物及方法亦不會引起顯著的瞳孔反跳、快速耐受、睫狀肌痙攣、誘發近視或遠視力下降。此外，本發明之組成物及方法允許進一步改善雙眼（雙眸）治療的視敏度及深度知覺。本發明之眼科組成物令人驚訝地在虹膜前平面產生約1.5至約2.4mm的瞳孔，在角膜表面產生約2.0mm的瞳孔。不希望受特定理論束縛，臨床效果似乎涉及調節性調節增加及聚焦深度附近的針孔增強以改善近視力，估計約為-1.25 D或更小，但效力受限以保持在遠距離的針孔校正範圍約為-1.00 D或更小，產生總和增加，在某些情況下可能會產生+2.00 D或更大的近視力增加，而不會出現距離模糊；且減少或消除發紅，否則此為使用縮瞳劑的標誌。具有此類調節及限制峰值調節度的本發明之瞳孔縮小優於Kamra ®及Flexivue Microlens ®角膜嵌體的針孔效應，允許雙眼治療而無需峰值調光。具有調節性調節的本發明之瞳孔縮小亦優於嵌體，此係因為實際瞳孔的收縮不會引起由嵌體產生的角膜前針孔之光散射邊界所致的隨之而來的嚴重夜視障礙。進一步的瞳孔縮小提供更大視野及更聚焦光的傳輸，且在發現的約1.5mm至2.1mm的最佳瞳孔範圍內，使用本發明之調配物發現以可忽略的至輕微且非常可容忍的調光及增強的對比度做到了此點，遠視力，減少夜間眩光，改善近視力。
毛果芸香鹼及碳醯膽鹼的常規調配物，為了影響任何合理的作用持續時間，在大多數情況下仍被限制在小於或等於約4小時，此係因為調節與瞳孔縮小的高比率需要約1.0%的最低濃度毛果芸香鹼以儘量減少但不能消除距離引起的近視模糊及睫狀肌痙攣。必須進一步單眼滴注毛果芸香鹼，以將無法忍受的距離模糊降至仍然令人煩惱的2-3行距離模糊。即使單眼滴注，毛果芸香鹼仍可能產生令人煩惱的距離模糊，且必須限制在約1.0%。在滴注1.0%毛果芸香鹼後，大多數個體的瞳孔大小約為2.3 mm或更大，由此限制了任何顯著的針孔深度感知益處以及任何針孔對誘導近視光線的過濾。將毛果芸香鹼的此等常規調配物限制在約1.0%(伴隨短的持續時間以及仍然令人煩惱但在正視眼或近視眼中減少了距離模糊（在低度遠視眼中有些中和）)係為了防止5D至11D的極強調節，該調節已知在毛果芸香鹼濃度較高時發生。
不希望受特定理論束縛，藉由將溴莫尼定添加至毒蕈鹼激動劑（尤其為縮瞳劑）中來改善持續時間與溴莫尼定瞬時誘導的1.0-2.0 mm瞳孔縮小有關。然而，溴莫尼定的縮瞳作用通常持續約四小時，且通常為快速耐受性的，在數週內每天滴注0.15%時亦會出現反彈性瞳孔放大。Edwards, JD等人, Effect of brimonidine tartrate 0.15% on night-vision difficulty and contrast testing after refractive surgery, J Cataract Refract Surg.2008年9月;34（9）:1538-41。本發明之理論為，由包括但不限於醋克利定、毛果芸香鹼及碳醯膽鹼在內的縮瞳劑引起的血管舒張產生擴張微血管的表面叢，尤其毛細血管後微靜脈，允許自該血管網絡內的眼表面大量流出眼外。已發現在低至0.001%的濃度下會發生此等血管的血管收縮，而在較高濃度下，α1受體與α2的比例為1:900的募集變得顯著，且由於α1受體一旦被刺激就會成為較大的小動脈的有效的血管收縮劑，增加了反彈擴張的可能性。
因此，本發明之理論為溴莫尼定之理想濃度範圍（最低濃度與選擇性微血管收縮一致，且最高濃度低於顯著反彈擴張水平）為在眼表的任何縮瞳的最佳延長作用所必需。該範圍實際估計為約0.001%至約0.15% w/v，更佳約0.001%至約0.08% w/v，且最佳約0.07%至約0.08% w/v，顯著高於或低於該濃度則持續時間將不會有效延長。
更進一步地，已發現在包括溴莫尼定的較佳載體中的醋克利定可將瞳孔縮小的持續時間延長至超過5小時，對於1.5至2.0 mm瞳孔大小的近景深改善通常為6-7小時功效，且在添加0.07%至0.08%的溴莫尼定的情況下，超過7小時，通常为10-12小時或更長時間。在另一實施例中，實際上發現較低的pH會引起調配物在眼表面停留更長時間，且因此提供更持久的微血管收縮及減少活性成分的流出。例如，在5.4的pH下，溴莫尼定比其pKa低約2個對數單位，且幾乎所有藥物都被電離，角膜或血管吸收最小。
藉由將濃度為約0.07%至約0.15%的溴莫尼定與縮瞳劑組合實現的持續時間延長的程度遠遠超過3-4小時的瞬時縮瞳。
此外相信相信，較深的虹膜，尤其棕色虹膜，由於親脂性色素的密度較大，會延遲縮瞳劑，尤其醋克利定及毛果芸香鹼的滲透。因此，藉由將濃度為約0.07%至約0.15%的溴莫尼定與醋克利定或其他縮瞳劑組合所產生的停留時間、角膜滲透及眼內吸收之增加，極大地增強了此等縮瞳劑在棕色虹膜中的有效性。
此外，由於醋克利定的明顯及令人驚訝的選擇性性質，以及本發明之商業穩定醋克利定調配物的發現，向眼睛给药本發明之組成物使得因瞳孔縮瞳針孔效應及適度調整的睫狀肌調節而顯著提高近視力敏度。此等有益效果伴隨著過濾瞳孔效應，其消除由調節所致的任何距離模糊，校正了在許多情況下可能存在的殘餘屈光不正及光學像差，由此亦改善了遠視力。因此，给药醋克利定引起瞳孔縮小而沒有過度調節及隨之而來的距離模糊。
然而，單獨使用醋克利定可能會引起某些個體出現明顯的發紅及眉痛。在不存在本發明之調配物增強的情況下，醋克利定可能在低濃度下產生次佳瞳孔縮小，或在較高濃度下需要比期望的峰值瞳孔更多的瞳孔縮小以獲得大於3-4小時的令人滿意的持續時間。此外，在不存在本發明之調配物增強的情況下之醋克利定引起在昏暗或缺乏照明的情況下視力變暗以及超過合理可耐受臨限值的睫狀肌痛，其可能持續一小時或更長時間且類似於嚴重的偏頭痛。
本發明之某些實施例藉由使用非離子表面活性劑及黏性劑的較佳實施例為大多數患者提供約1.50-2.20mm的一致效果範圍來增強已發現的較佳瞳孔縮小程度。使用其他滲透促進劑可实现类似的益处，尤其是羥丙基甲基纖維素、高黏度羧甲基纖維素、Carbopol ®（聚丙烯酸或卡波姆）及各種增加藥物停留時間的黏度添加劑，諸如黃原膠、瓜爾膠、海藻酸鹽及其他本領域專家熟知的原位凝膠。本領域專家已知，特定黏性劑的準確濃度將取決於所選試劑的分子量及濃度，因此對於增加的分子量，降低的濃度可以具有相同的黏度。由於較佳實施例的流變學特性，本發明進一步防止鼻塞，原本當大量的醋克利定含量到達鼻黏膜時會發生鼻塞。
醋克利定及低濃度的選擇性α-2腎上腺素能受體激動劑（α-2激動劑或α-2腎上腺素能激動劑），諸如法多咪定（fadolmidine）、溴莫尼定或胍法辛（guanfacine）的組合允許產生所需的縮瞳效果，減少或不發紅。使用低濃度的選擇性α-2激動劑可顯著減少充血，且大大降低在約0.06% w/v或更高濃度下出現的反彈性充血的風險。此外，使用低濃度的選擇性α-2激動劑不會不利地改變由醋克利定引起的瞳孔收縮。相比之下，使用0.20% w/v溴莫尼定，當局部應用於夜視瞳孔調節時，由於α-2受體上調，在使用後四週內幾乎100%的治療個體會出現瞳孔調節的快速耐受。
令人意外地發現，將黏性劑添加至上述組成物中僅適度改善量值及持續時間，然而當首先添加非離子表面活性劑，諸如聚乙二醇硬脂酸酯或聚山梨醇酯80時，發現最佳濃度為本發明提供極大改善的量值及持續時間發明，然後黏度可以比單獨添加時更顯著地提供增加的持續時間。對於聚山梨醇酯80或聚乙二醇40硬脂酸酯，濃度為1.0%至10.0%，更佳約2.5%至5.0% w/v已被發現為有益的。
當達至特定的非線性黏度與剪切力黏度之比時，引起本發明之最長停留時間及最長效果持續時間。本發明發現，含有濃度為約1%至約5% w/v的非離子表面活性劑及濃度為約0.5%至約1.4% w/v的黏性劑如HPMC及浓度为約0.07%至約0.15% w/v的溴莫尼定的組成物可使停留時間最大化。
不希望拘泥於特定的理論，檸檬酸鹽與EDTA的組合作為較佳實施例的緩衝劑似乎1）減少發紅；2）延長山梨酸鹽防腐劑保質期，且將上述與0.005%至0.02%（較佳0.02%）的BAK組合進一步將近視力線增加至約4行且將持續時間增加至約8至12小時。
在較佳實施例中，本發明之組成物進一步包含氯化鈉，較佳濃度為約0.5%至約1.5% w/v，更佳為約0.65%至約0.9% w/v。視情況，氯化鈉可以被較佳0.35%的硼酸或較佳0.47%的硼酸鉀代替；
不希望受特定理論束縛，似乎以約2.0%至約7.0%的最佳濃度添加非離子表面活性劑增強了醋克利定進入眼睛的滲透，其可能與最佳膠束大小有關，尤其微膠束或奈米膠束範圍。此增加的滲透係與所需的量值及持續時間的增加一致，且不存在托品醯胺，但在甘露醇存在的情況下，睫狀肌感覺略有增加及變暗。因此，在存在上述組合調配物增強的情況下，不再需要睫狀肌麻痹劑時，發現較佳濃度的非離子表面活性劑的添加可以進一步改進，使得睫狀肌麻痹劑的濃度比US 9.089,562中發現的濃度低得多，諸如使用約0.042%的托品醯胺及1.40%的醋克利定。對於本發明，較佳實施例包括約1.75%的醋克利定、2.5%的甘露醇、約2.5%至5.0%的聚山梨醇酯80、約1.42%的CMC或約1.8%的HPMC及約0.004%-0.010%的托品醯胺，更佳約0.005%至0.007%，且最佳約0.005%至0.006%。高於臨界膠束濃度的膠束形成可能允許膠束擴散至淚膜表面且在低濃度下擴散以覆蓋該表面，而在較高濃度下，此等膠束變得越來越收縮且沿著表面「擠壓」。不希望受特定理論束縛，相信在最佳濃度下，在出現明顯的多層（分層）之前實現了最小的膠束直徑。相信，在最佳濃度下，沿著表面圍繞著高電荷及親水性的醋克利定形成約100至250 nm的奈米膠束，促進其穿透非常親脂的上皮細胞；
不希望受特定理論束縛，在醋克利定1.75%、甘露醇2.5%及檸檬酸鹽緩衝液（1至100 mM，3-5 mM為較佳的）的較佳組成物中將聚山梨醇酯80 4.0%或BAK 0.02%添加至約0.10%的山梨酸鹽、約0.10%的EDTA中高於了聚山梨醇酯80或BAK的臨界膠束濃度，使得此等兩者均可以減少親核碰撞且支持冷鏈穩定性。BAK，作為一種陽離子表面活性劑，及BAK膠束，產生離子膠束梯度，帶有+電荷NH4+四級氮，引起極性頭部在外部聚集，疏水尾部的親脂性烷基鏈在內部聚集，這可引起顯著類似的醋克利定排列，由於其具有四級NH3親核或NH4質子化氮的偶極子沿著外部極性頭排列且更疏水的羰基C=O沿著疏水BAK膠束尾部排列，此等防止、大大減少或適度減少任何非離子醋克利定分子的碰撞，作为親核試劑的非離子醋克利定分子如果定向在使其隨機地與另一醋克利定羰基碰撞的溶液中將引起該醋克利定經由對其目標羰基的親核攻擊而發生化學轉化，此可能會自此類親核試劑至其他如此反覆定向的醋克利定重複發生，且在不存在該BAK定向的情況下藉由0.005%較佳0.01%至0.02%大多數較佳膠束引起穩定性喪失。在較佳實施例中，在較佳pH下，此類非離子親核試劑的濃度相對較低，但此等非離子親核試劑反覆使相鄰的醋克利定不穩定而本身不降解的能力在其他方面為高的。結果可为，混合溶液一旦在雙室瓶中打開且凍乾的醋克利定/甘露醇與稀釋劑中的剩餘調配物發生混合，會提高超过1個月的效力，及/或提高商业化所需的在溶液中的穩定性，無論為在室溫或藉由冷鏈；
發現單獨的BAK不能提供足夠的細菌及真菌防腐功效，但BAK及山梨酸鹽，或單獨的山梨酸鹽令人滿意地保存本發明之稀釋劑及/或混合溶液；
不希望受特定理論束縛，諸如含有1.25%羥丙基甲基纖維素的本發明之較佳實施例在滴注前可具有約400 cps的黏度，但不同於常規的高黏度人工淚液調配物，諸如Celluvisc®，其黏度約為400 cps，可能會使視力模糊10-20分鐘，或Liquigel®約100 cps，其會引起類似但略微減少的模糊，引起僅約60秒的模糊隨著淚液分泌的湧入而迅速消散；其中，高剪切力下的非牛頓黏度降低（諸如眨眼時約1/1000秒）及醋克利定副交感神經觸發的作為唾液酸的淚液分泌都可能有所貢獻。
一般的縮瞳劑，諸如毛果芸香鹼、碳醯膽鹼及磷醯二酯酶，能夠引起瞳孔縮小，由此改善老花眼患者的近視力。然而，由於峰值效應及調節時的瞳孔縮小，反而存在與此等一般的縮瞳劑相關的遠視力減少，其在使用醋克利定時為看不到的。睫狀肌麻痹劑與醋克利定的共同投藥令人驚訝地引起此遠視力下降的減弱。
本發明眼科組成物的較佳實施例的舒適性、安全性及功效源於非離子表面活性劑的存在，諸如環糊精α、β或γ鏈，較佳2-羥丙基β-環糊精（「HPβCD」），及β-環糊精的磺丁基醚衍生物（Captisol ®），聚氧烷基如聚氧烷基40硬脂酸酯及聚氧烷基35蓖麻油，或泊洛沙姆如泊洛沙姆108及泊洛沙姆407，聚山梨醇酯如聚山梨醇酯80或Brij®35（Brij為Uniqema Americas LLC的註冊商標）；黏度增強劑，諸如羧甲基纖維素（「CMC」）；張力調節劑，諸如氯化鈉；防腐劑，諸如苯紮氯銨及約5.0至約8.0的pH。此外，非離子表面活性劑濃度之增加可引起發紅減少。特定言之，將聚山梨醇酯自0.10%增加至0.50-1.0%會引起發紅減少。此外，將CMC或Carbopol ®940自0.50%增加至1.5% w/v（較佳為1.40-1.43% w/v）會增強近視力，同時改善數量及持續時間。
包含黏性劑的本發明組成物的黏度在25℃及0剪切力下可為約25 cps或更高，更佳約50至約10,000 cps，甚至更佳約100至約5,000 cps，且最佳約150至約450 cps。由於當組成物離開用於给药的裝置時投與至組成物的剪切力，黏度可以在眨眼的高剪切力下降低至約1至約25 cps的範圍，且在眨眼间的低剪切力下可降低至50 cps至200 cps，允許更大的液滴保留，減少溢出，減少鼻淚管引流及局部滴注時的全身吸收。 定義
如本文所用，術語「組成物」旨在涵蓋包含指定量的指定成分的產品，以及直接或間接由指定量的指定成分的組合產生的任何產品。
如本文所用，術語「穩定化」係指促進及/或使活性劑能夠保持在溶液中的任何過程。如本文所用，術語「穩定化」亦指抑制及/或降低毒蕈鹼激動劑（包括醋克利定）降解趨勢的任何方式或過程。
如本文所用，與數量、重量及其類似者相關的所有數值被定義為「約」每個特定值為正負10%。例如，片語「約5% w/v」應理解為「4.5%至5.5% w/v」。因此，在權利要求的範圍內的量在所要求的值的10%以內。
如本文所用，「% w/v」係指總組成物的重量百分比。
如本文所用，術語「個體」係指但不限於人或其他動物。
術語毒蕈鹼受體激動劑（「毒蕈鹼激動劑」）包括激活毒蕈鹼乙醯膽鹼受體（「毒蕈鹼受體」）的激動劑。毒蕈鹼受體分為五種亞型，命名為M1-M5。本發明之毒蕈鹼激動劑包括彼等優先激活M1及M3受體而不為M2、M4及M5受體的毒蕈鹼激動劑（「M1/M3激動劑」）。M1/M3激動劑包括但不限於醋克利定、諾美林（xanomeline）、他沙利定（talsaclidine）、沙可美林（sabcomeline）、西維美林（cevimeline）、阿伐美林（alvameline）、檳榔鹼（arecoline）、米拉美林（milameline）、SDZ-210-086、YM-796、RS-86、CDD-0102A (5-[3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,4,5,6-四氫嘧啶鹽酸鹽)、N-芳基脲-取代之3-吗啉檳榔鹼、毛果芸香鹼、碳醯膽鹼、VUO255-035（N-[3-氧代-3-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]丙基]-2,1,3-苯并噻二唑-4-磺醯胺）、苄基喹諾酮羧酸（BQCA）、WAY-132983、AFB267B （NGX267）、AC-42、AC-260584；氯吡嗪，包括但不限於L-687、306、L-689-660、77-LH-28-1、LY593039及具有一或多個碳取代的任何奎宁環，尤其包括酯、硫或5或6個碳環結構，包括具有經取代之氮及或氧；或其任何醫藥上可接受鹽、酯、類似物、前藥或衍生物。較佳M1/M3激動劑為醋克利定、毛果芸香鹼及碳醯膽鹼。在一個較佳實施例中，本發明之毒蕈鹼激動劑包括優先激活M1及M3而不為M2、M4及M5的彼等毒蕈鹼激動劑；甚至更佳激活M1而不為M3。在另一較佳實施例中，本發明之毒蕈鹼激動劑包括彼等只激活M1的毒蕈鹼激動劑。
術語「醋克利定」包括其鹽、酯、類似物、前藥及衍生物，包括但不限於作為外消旋混合物的醋克利定、醋克利定（ R）鏡像異構體、醋克利定（ S）鏡像異構體、醋克利定類似物，包括但不限於高度M1選擇性1,2,5噻二唑取代的類似物，如Ward.J.S.等人, 1,2,5-Thiadiazole analogues of aceclidine as potent m1 muscarinic agonists, J Med Chem, 1998年1月29日, 41(3), 379-392中所揭示的彼等及醋克利定前藥，包括但不限於胺基甲酸酯。
術語「選擇性α-2腎上腺素能受體激動劑」或「α-2激動劑」包括所有α-2腎上腺素能受體激動劑，其對α-2的結合親和力為α-1腎上腺素能受體的900倍或更高，或對α-2a或α-2b的結合親和力超過α-1腎上腺素能受體的300倍或更多。該術語亦包括選擇性α-2腎上腺素能受體激動劑的醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥及其他衍生物。
術語「溴莫尼定」包括但不限於溴莫尼定鹽及其他衍生物，具體包括但不限於酒石酸溴莫尼定、5-溴-6-（2-咪唑啉-2-基胺基）喹喏啉D-酒石酸鹽及Alphagan ®。
術語「治療（treating）」及「治療（treatment）」係指逆轉、改善、減輕、抑制、減少、預防或減緩此類術語適用的疾病、病症或状况的進展，或此類疾病、病症或状况的一或多種症狀。
術語「醫藥學上可接受」描述了在生物學上或其他方面不為不希望的材料（即不會引起不可接受水平的不希望的生物學效應或以有害方式相互作用）。
如本文所用，術語「醫藥學上有效量」係指足以影響所需生物學效應的量，諸如有益結果，包括但不限於預防、減輕、改善或消除疾病或病症的體徵或症狀.因此，醫藥組成物或方法的每種活性成分的總量足以展示出有意義的個體益處。因此，「醫藥學上有效量」將取決於其投藥的環境。醫藥學上有效量可以在一次或多次預防或治療投藥中投藥。
術語「前藥」係指化合物，包括但不限於本發明化合物的單體及二聚體，其具有可裂解的基團且在生理條件下變成 在體內具有藥學活性的化合物。
如本文所用，「鹽」係指彼等保留母體化合物的生物學有效性及特性且在投藥劑量下在生物學或其他方面無害的鹽。本發明化合物的鹽可由無機或有機的酸或鹼製備。
術語「高階像差」係指選自星暴、光暈（球面像差）、複視、多重圖像、模糊視覺、彗差及三葉形的視野中的像差。
術語「冷鏈」係指在約2至約8℃的溫度下儲存自製造至投藥前。
本發明之化合物可以以衍生自無機或有機的酸或鹼的醫藥學上可接受之鹽的形式使用。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理的醫學判斷範圍內適用於與人類及低等動物組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理的收益/風險比。醫藥學上可接受之鹽為本領域已知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq.中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽。
鹽可以在本發明化合物的最終分離及純化過程中原位製備或藉由使游離鹼官能基與合適的有機酸反應單獨製備。代表性的酸加成鹽包括但不限於乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽（異硫磺酸鹽）、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、菸酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。此外，鹼性含氮基團可以用諸如以下的試劑四級銨化：低級烷基鹵化物如甲基、乙基、丙基及丁基的氯、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基的硫酸鹽；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉荳蔻基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物；芳基烷基鹵化物，如芐基及苯乙基的溴化物等。由此獲得水溶性或油溶性或可分散的產品。可用於形成醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸的實例包括無機酸如鹽酸、氫溴酸、透明質酸、蘋果酸、硫酸及磷酸以及有機酸如草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、甲磺酸、丁二酸及檸檬酸。
鹼加成鹽可以在本發明化合物的最終分離及純化過程中 原位製備，方法為使含羧酸的部分與合適的鹼諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或與氨或有機伯胺、仲胺或叔胺反應。醫藥學上可接受之鹽包括但不限於基於鹼金屬或鹼土金屬的陽離子，諸如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽及其類似鹽及無毒的四級氨及胺陽離子包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、三乙基銨、二乙基銨及乙基銨等。可用於形成鹼加成鹽的其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪及其類似物。
本文所用的術語「酯」由式—OC(O)A 1或—C(O)OA 1表示，其中A 1可為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、芳基、雜芳基基團或其他合適的取代基。 本發明之方法
在某些其他實施例中，本發明係關於治療老花眼、不規則散光及/或屈光不正的方法，其包含向有需要之個體给药包含約0.1%至約4.0% w/v毒蕈鹼激動劑及約0.07%至約0.1% w/v溴莫尼定的組成物。
在某些實施例中，本發明係關於用於治療老花眼的方法，包含向有需要之個體给药包含約0.1%至約4.0% w/v的毒蕈鹼激動劑及約0.07%至約0.15% w/v的溴莫尼定的組成物。
在某些實施例中，本發明係關於用於治療近視的方法，其包含向有需要之個體给药包含約0.1%至約4.0% w/v毒蕈鹼激動劑及約0.07%至約0.15% w/v溴莫尼定的組成物。
在某些較佳實施例中，本發明係關於用於預防近視的方法，其包含向有需要之個體给药包含約0.1%至約4.0% w/v的毒蕈鹼激動劑及約0.07%至約0.15% w/v的溴莫尼定的組成物。
在某些其他較佳實施例中，本發明係關於用於改善近視的方法，其包含向有需要之個體给药包含約0.1%至約4.0% w/v的毒蕈鹼激動劑及約0.07%至約0.15%w /v溴莫尼定的組成物。
在某些其他較佳實施例中，本發明係關於用於減輕近視的方法，其包含向有需要之個體给药包含約0.1%至約4.0% w/v的毒蕈鹼激動劑及約0.07%至約0.15% w/v溴莫尼定的組成物。
在某些其他較佳實施例中，需要預防近視的個體為患有近視的父母的後代。
在某些其他較佳實施例中，本發明係關於一種用於治療近視的方法，該方法包含向有需要之個體给药包含約1.25% w/v的醋克利定、約0.08% w/v溴莫尼定、約1.4% w/v的羧甲基纖維素的組成物，其中個體年齡大於5歲且小於35歲，較佳地組成物具有約5.75的pH且進一步包含山梨酸鉀及約4毫莫耳磷酸鹽緩衝液，較佳地個體不經歷調節增加，且視情況，該組成物進一步包含0.0075% w/v的鹽酸環噴托酯。 本發明之組成物
在一個實施例中，本發明係關於一種眼科組成物，其包含約0.1至約4.0% w/v及約0.07%至約0.15% w/v溴莫尼定。
在一個較佳實施例中，毒蕈鹼激動劑為醋克利定。在一個更佳實施例中，醋克利定的濃度為約0.1%至約2.0% w/v，更佳約0.2%至約2.0% w/v，甚至更佳約0.25%至約2.0% w/vv，甚至更佳約0.3%至約2.0% w/v或約0.5%至約2.0% w/v或約0.75%至約2.0% w/v或約1.0%至約2.0%w/ v，更佳約1.65%至約1.85% w/v，且最佳約1.75% w/v。由於醋克利定為一種具有不對稱性的叔胺，因此存在+及-光學異構體（在某些研究中，（+）更有效，而在其他研究中，感覺（-）可能更有效）。對於上述濃度，旋光法證實此等濃度的（+）及（-）異構體比例完全相等。因此，改變此比率可能會改變此與比率變化成比例的濃度範圍。
在另一較佳實施例中，毒蕈鹼激動劑為毛果芸香鹼。在一個更佳實施例中，毛果芸香鹼的濃度為約0.3%至約2% w/v。
在另一較佳實施例中，毒蕈鹼激動劑為碳醯膽鹼。在一個更佳實施例中，碳醯膽鹼的濃度為約1%至約4% w/v，甚至更佳為約2%至約2.75% w/v。
在另一較佳實施例中，溴莫尼定的濃度為約0.07%至約0.15% w/v，較佳約0.07%至約0.15% w/v，更佳約0.07%至約0.1% w/v，甚至更佳約0.07%至約0.09% w/v，且最佳約0.075%或約0.08% w/v。
本發明進一步關於眼科組成物，其包含毒蕈鹼激動劑、溴莫尼定、高於针对該組成物的臨界膠束濃度的非離子表面活性劑，以及增黏劑；或者原位膠凝劑。在較佳實施例中，在25℃及0剪切力下，局部给药的組成物的初始黏度高於20 cps，較佳高於50 cps，且更佳為約65 cps或更高。
適用於本發明之非離子表面活性劑包括聚山梨醇酯、泰洛沙泊（tyloxapol）、泊洛沙姆、環糊精、維生素E TPGS、聚乙二醇蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇、聚氧乙二醇烷基醚及2-[[10,13-二甲基-17-(6-甲基庚-2-基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-3-基]氧基]乙醇。較佳實施例包括泊洛沙姆80、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、具有或不具有丁酸鹽的離子帶電（例如陰離子）β-環糊精（Captisol ®）、2-羥丙基β環糊精（「HPβCD」）、α環糊精、γ環糊精、聚乙二醇35蓖麻油及聚乙二醇40氫化蓖麻油或其組合。此外，替代與眼科用途相容的其他非離子表面活性劑可獲得類似的調配物優勢，其可包括但不限於一或多種非離子化表面活性劑，諸如泊洛沙姆，泊洛沙姆103、泊洛沙姆123及泊洛沙姆124、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188及泊洛沙姆338、任何泊洛沙姆類似物或衍生物；聚山梨醇酯，聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、任何聚山梨醇酯類似物或衍生物；環糊精，羥丙基-β-環糊精、羥丙基-γ-環糊精、隨機甲基化β-環糊精、β-環糊精磺丁基醚、γ-環糊精磺丁基醚或葡糖基-β-環糊精、任何環糊精類似物或衍生物；聚氧乙烯、聚氧丙二醇、聚山梨醇酯類似物或衍生物、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯（200）、聚氧丙二醇（70）、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯（polyoxyl）、聚乙二醇硬脂酸酯、壬苯醇醚、辛苯醇醚（octoxynyol）-40、辛基酚乙氧基化物、壬基酚乙氧基化物、丙二醇辛酸酯(capryol)、十二烷乙二醇(lauroglycol)、聚乙二醇(「PEG」)、Brij ®35、78、98、700 (聚氧乙二醇烷基醚)、月桂酸甘油酯、月桂基葡糖苷、癸基葡糖苷或鯨蠟醇；或兩性離子表面活性劑，諸如棕櫚醯基肉鹼、椰油醯胺DEA、椰油醯胺DEA衍生物椰油醯胺基丙基甜菜鹼或三甲基甘胺酸甜菜鹼、N-2(2-乙醯胺基)-2-胺基乙烷磺酸(ACES)、N-2-乙醯胺基亞胺二乙酸(ADA)、N,N-雙(2-羥基乙基)-2-胺基乙烷磺酸(BES)、2-[雙-(2-羥基乙基)-胺基]-2-羥基甲基-丙烷-1,3-二醇(Bis-Tris)、3-環己胺基-1-丙烷磺酸(CAPS)、2-環己胺基-1-乙烷磺酸(CHES)、N,N-雙(2-羥基乙基)-3-胺基-2-羥基丙烷磺酸(DIPSO)、4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪丙烷磺酸(EPPS)、N-2-羥基乙基哌嗪-N'-2-乙烷磺酸(HEPES)、2-(N-嗎啉基)-乙烷磺酸(MES)、4-(N-嗎啉基)-丁烷磺酸(MOBS)、2-(N-嗎啉基)-丙烷磺酸(MOPS)、3-嗎啉基-2-羥基丙磺酸(MOPSO)、1,4-哌嗪-雙-(乙烷磺酸) (PIPES)、哌嗪-N,N'-雙(2-羥基丙磺酸) (POPSO)、N-參(羥基甲基)甲基-2-胺基丙烷磺酸(TAPS)、N-[參(羥基甲基)甲基]-3-胺基-2-羥基丙磺酸(TAPSO)、N-參(羥基甲基)甲基-2-胺基乙烷磺酸(TES)、2-胺基-2-羥基甲基-丙烷-1,3-二醇(Tris)、泰洛沙泊、Solulan TMC-24 (2-[[10,13-二甲基-17-(6-甲基庚-2-基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-3-基]氧基]乙醇)及Span ®20-80 (去水山梨醇單月桂酸酯、去水山梨醇單棕榈酸酯、去水山梨醇單硬脂酸酯及去水山梨醇單油酸酯)。在某些實施例中，添加陰離子表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及/或月桂基硫酸酯鈉可為較佳的。在其他實施例中，較佳添加聚山梨醇酯80。除了上述非離子表面活性劑之外，任何非離子表面活性劑都適用於本發明，只要非離子表面活性劑的濃度高於該非離子表面活性劑的臨界膠束濃度即可。較佳地，用於本發明之非離子表面活性劑獲得亞微米直徑的膠束，更佳直徑小於200奈米且更佳直徑小於150奈米。
在較佳實施例中，非離子表面活性劑以約0.1%至約15% w/v之濃度存在於本發明之組成物中。
可以替代多種非離子表面活性劑或在多種非離子表面活性劑之外添加的眼科原位凝膠包括但不限於明膠、包括卡波姆934 P及974 P在內的各種分子量的卡波姆、黃原膠、海藻酸（海藻酸鹽）、瓜爾膠、刺槐豆膠、殼聚醣、果膠及本領域技術人員熟知的其他膠凝劑。
在較佳實施例中，非離子表面活性劑為約1至約15% w/v、更佳約5.5% w/v之濃度的聚乙二醇40硬脂酸酯。
在其他較佳實施例中，非離子表面活性劑為聚山梨醇酯80，濃度為約0.5%至約10% w/v，更佳約1%至約7% w/v，且甚至更佳約2%至約5% % w/v，更佳約2.5%至約4% w/v，且最佳約2.5%或2.75%或3%或4%或5% w/v。
適用於本發明之黏性劑包括但不限於樹膠諸如瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠（「hp-瓜爾膠」）及黃原膠、海藻酸鹽、殼聚醣、结冷膠（gelrite）、透明質酸、葡聚醣、Carbopol ®（聚丙烯酸或卡波姆），包括Carbopol ®900系列，包括Carbopol® 940（卡波姆940）、Carbopol ®910（卡波姆910）及Carbopol ®934（卡波姆934）；纖維素衍生物，諸如高分子量羧甲基纖維素（「CMC」）、甲基纖維素、甲基纖維素4000、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素2906、羧丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素及羥乙基纖維素；聚乙二醇、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、結冷膠、角叉菜膠、海藻酸、羧乙烯聚合物或其組合。
在較佳實施例中，在25℃及0剪切力，黏性劑將提供總組成物的黏度為約50至約10,000 cps，更佳為約50至約5,000 cps，甚至更佳為約100至約500 cps，再更佳為約100至約200 cps，且最佳約120至約140 cps。
在另一較佳實施例中，黏性劑將具有小於100 cps，較佳約15至約35 cps，且最佳約30 cps的平衡黏度。在一個較佳實施例中，黏性劑為Carbopol ®940 (卡波姆940)，其濃度為約0.05%至約1.5% w/v，較佳約0.09%至約1.0% w/v，更佳為0.09%，0.25 %、0.5%、0.75%、0.9%或1.0% w/v。在某些組合中，已經令人意外地發現非離子表面活性劑/黏度組合可能引起隨著時間推移的相分離且形成沈澱。在此類情況下，尤其對於聚氧乙烯（在較佳實施例中，聚乙二醇40硬脂酸酯）及纖維素衍生物（尤其羥丙基甲基纖維素），使用非多醣衍生物來提高黏度，諸如聚丙烯酸衍生物（卡波姆，在較佳實施例中為卡波姆934或940）可以防止此類分離；或者可替代地使用非聚氧乙烯非離子表面活性劑，諸如聚山梨醇酯80與纖維素衍生物或非纖維素衍生物黏性劑。
在另一較佳實施例中，黏性劑為約0.1%至約2% w/v，更佳為0.25%至約1.4% w/v且再更佳為約1.0%至約1.40% w/v之濃度的羧甲基纖維素，再更佳約1.25%至約1.40% w/v，當在25℃下在2%溶液中的黏度為3,500 cps時。
在另一較佳實施例中，黏性劑為羥丙基甲基纖維素，濃度為約0.1%至約2% w/v，更佳約0.5%至約1.75% w/v，甚至更佳約0.75%或1.5% w/v，再更佳約1.0%至約1.5% w/v，甚至更佳約1.0%至約1.40% w/v，再更佳約1.25%至約1.40% w/v。
冷凍保護劑為防止凍結或防止在凍結過程中損壞化合物的化合物。如本文所用，術語「冷凍保護劑」或「冷凍保護劑」包括凍乾保護劑。適用於本發明之冷凍保護劑包括但不限於多元醇、糖、醇、低級鏈烷醇、親脂性溶劑、親水性溶劑、填充劑、增溶劑、表面活性劑、抗氧化劑、環糊精、麥芽糖糊精、膠體二氧化矽、聚乙烯醇、甘胺酸、2-甲基-2,4-戊二醇、纖維二糖、明膠、聚乙二醇（PEG）、二甲基亞碸（DMSO）、甲醯胺、抗凍蛋白752或其組合。
如本文所用，術語「多元醇」係指具有可用於有機反應的多個羥基官能基的化合物，諸如單體多元醇，諸如甘油、新戊四醇、乙二醇及蔗糖。此外，多元醇可以指聚合的多元醇，包括與環氧丙烷或環氧乙烷反應的甘油、新戊四醇、乙二醇及蔗糖。在較佳實施例中，多元醇選自甘露醇、甘油、赤蘚糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、異山梨醇、乙二醇、丙二醇、麥芽糖醇、蘇糖醇、阿糖醇及核糖醇。在一個更佳實施例中，多元醇為甘露醇。
適合在本發明中用作冷凍保護劑的糖包括但不限於葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、果糖及葡聚醣。
在另一較佳實施例中，醇類包括但不限於甲醇。
在一個實施例中，本發明自冷凍保護劑的定義中單獨排除每一種冷凍保護劑。
冷凍保護劑可以以約0.1%至約99% w/v，較佳約1%至約50% w/v，更佳約1%至約10% w/v之濃度存在於本發明之組成物中。
如本文所用，「低級鏈烷醇」包括C1-C6鏈烷醇。適用於本發明之低級鏈烷醇包括但不限於戊醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正丁醇、乙醇、異丁醇、甲醇、異丙醇及丙醇。
適用於本發明之填充劑包括但不限於醣類、聚乙烯吡咯烷酮、環糊精及海藻糖。
適用於本發明之增溶劑包括但不限於環醯胺、龍膽酸及環糊精。
在較佳實施例中，適用於本發明之表面活性劑包括但不限於非離子表面活性劑，更佳親水親油平衡（「HLB」）值為1至18的表面活性劑。
在較佳實施例中，適用於本發明之抗氧化劑包括但不限於亞硫酸氫鹽、抗壞血酸、乙二胺四乙酸二鈉或四鈉、檸檬酸鹽、丁基羥基苯甲醚（「BHA」）、丁基羥基甲苯（「BHT」）、次硫酸鹽、沒食子酸丙酯、含硫基的胺基酸及硫醇。
不希望受特定理論束縛，醋克利定上雜環氮的奎宁環核似乎富含電子，很容易攻擊周圍的化合物以及其自身。
本發明發現，幾種修飾可以單獨或組合用於增強冷鏈儲存穩定性，除了在較佳實施例中亦包括醋克利定1.40%-1.75%、托品醯胺0.025%-0.10%及視情況之非離子表面活性劑，諸如聚乙二醇40硬脂酸酯0.5%-10%，較佳5.5%的一或多種（見表3）：
酸性pH，較佳小於5.5，較佳小於5.0，且最佳pH為約4.75；
黏性劑，較佳在25℃下黏度為約15-50 cps，更佳20-45 cps，其中較佳實施例為卡波姆940 0.09%-1.5%；
添加冷凍保護劑，在較佳實施例中為多元醇，較佳甘露醇2.5%-4.0%；
添加緩衝液，其中較佳乙酸鹽或磷酸鹽緩衝液，較佳2-100毫莫耳範圍及3-5毫莫耳；及
添加防腐劑，其中BAK 0.015%為較佳的。
在另一較佳實施例中，發現小於生理pH的pH可增強溴莫尼定的美白效果且減少角膜滲透，引起效果持續時間更長，較佳在低於約6.0的pH下，更佳約pH約4.5至約6.0，且甚至更佳在約5.0至約6.0的pH下。然而，在所有pH下都能減少發紅。醋克利定吸收的增強發生在鹼性pH下，因此給定濃度會產生更強的效果，因此雖然在4.5至8.0的pH範圍內有效，但6.5至7.5的pH範圍會產生更強的效果。
本發明進一步關於進一步包含睫狀肌麻痹劑的眼科組成物。本發明之一個令人驚訝及完全出乎意料的發現為，某些睫狀肌麻痹劑可以與毒蕈鹼激動劑，尤其縮瞳劑，尤其醋克利定聯用，而不會減少縮瞳的發作、量值或持續時間；且進一步減弱通常伴隨的縮瞳效應尖峰（與水性調配物的吸收峰值時間一致），以提供在開始後15至30分鐘至6至10小時（取決於所需的調配物）的時間内隨時間恆定的縮瞳。添加睫狀肌麻痹劑亦可以減少局部滴注後可能很快出現的任何殘餘相關不適，其可能係由於睫狀肌痙攣或過度瞳孔縮小造成的。
適用於本發明之睫狀肌麻痹劑包括但不限於阿托品、Cyclogyl ®（鹽酸環戊酯）、東莨菪鹼、哌侖西平、托品醯胺、阿托品、4-二苯基乙酸基-N-甲基哌啶甲溴化物(4-DAMP)、AF-DX 384、美索曲明（methoctramine）、三硝胺（tripitramine）、達非那新（darifenacin）、索非那新（solifenacin） (Vesicare)、托特羅定（tolterodine）、奧昔布寧（oxybutynin）、異丙托銨（ipratropium）、氧托銨（oxitropium）、噻托銨（tiotropium） (Spriva)及奧騰折帕（otenzepad） (亦稱為AF-DX 116或11-{[2-(二乙胺基)甲基]-1-哌啶基}乙醯基]-5,11-二氫-6H-吡啶并[2,3b][1,4]苯并二氮呯-6-酮)。在較佳實施例中，睫狀肌麻痹劑可以約0.001%至約0.01% w/v，更佳約0.005% w/v之濃度存在於本發明之組成物中。
在較佳實施例中，睫狀肌麻痹劑為托品醯胺，濃度為約0.001%至約0.075% w/v，更佳約0.005%至約0.015% w/v，再更佳約0.005%至約0.011% w/v/v，約0.005%至約0.007% w/v及約0.005%至約0.006% w/v或約0.0035% w/v。在另一較佳實施例中，睫狀肌麻痹劑之濃度為約0.04%至約0.07% w/v的托品醯胺或濃度為約0.002%至約0.05% w/v的哌侖西平或奧替西帕的混合物。
在較佳實施例中，發現托品醯胺0.01% w/v可輕微減輕眉痛，0.030% w/v可進一步減輕眉痛，0.04%至約0.07% w/v可完全消除眉痛而不降低作用持續時間內的平均瞳孔縮小直徑。較佳實施例中的托品醯胺已展現出完全出乎意料的敏感性效應，其中在約0.04% w/v時出人意料且非常有效地減少或消除眉痛及睫狀肌痙攣疼痛，在0.042% w/v時變得非常明顯地進一步減輕且在較佳實施例中在0.044%時不存在且不存在睫狀肌麻痹（令人驚訝，由於其通常用作瞳孔擴張劑）。然而，托品醯胺且未降低瞳孔縮小的平均程度、瞳孔縮小的發生時間或隨後的視力益處。相反，托品醯胺減弱了在水性調配物中觀察到的峰值瞳孔縮小，由此隨著時間的推移產生平滑一致的瞳孔縮小效果。其允許調節峰值瞳孔縮小，以隨著時間的推移實現更均勻的效果，而不會像之前使用時那樣出現擴張。特定言之，在一些實施例中，托品醯胺可用於防止在醋克利定後30至60分鐘時低於1.50 mm的瞬時收縮，且減少可能在約30分鐘的峰值開始時發生的瞬時過度及不希望的視力變暗。例如，眼科組成物包含1.53% w/v醋克利定、5% w/v HPβCD、0.75% w/v CMC、0.25% w/v NaCl、0.01% w/v BAK及pH 7.0的磷酸鹽緩衝液；或1.45% w/v醋克利定；5.5% w/v聚乙二醇40硬脂酸酯；0.80% w/v CMC；0.037% w/v NaCl；0.015% w/v乙二胺四乙酸；0.007% w/v BAK及5mM磷酸鹽緩衝液，pH 7.0；變化範圍自0.040% w/v托品醯胺（其中注意到適度變暗）至0.044% w/v托品醯胺（其中變暗變得幾乎偵測不到，除非在極度昏暗的光照條件下）。此用睫狀肌麻痹劑進行的額外瞳孔大小調節允許醋克利定濃度足以延長效果，同時減弱伴隨的不希望的峰值過度收縮以及任何不舒服的眉痛。令人驚訝地，由於其短效特性，托品醯胺可在不引起瞳孔散大的情況下實現此鈍化作用。此外，在一個較佳實施例中，發現托品醯胺0.014% w/v可減輕眉痛，0.021% w/v可進一步減輕眉痛，0.028%至0.060% w/v，在一些實施例中高達0.09% w/ v完全消除眉痛而沒有睫狀肌麻痹（即眼睛睫狀肌麻痹）。
已發現（+）及（-）醋克利定光學異構體的外消旋50:50混合物（在一些研究中，（+）更有效，而在其他研究中，感覺（-）可能更有效）托品醯胺效應可因醋克利定與托品醯胺的比例而異。例如，在本發明之眼科組成物中包含1.55% w/v醋克利定、5.5% w/v HPβCD或在較佳實施例中聚乙二醇40硬脂酸酯、0.75% w/v CMC（1%=2,500厘泊）、0.25% w/v NaCl及0.01% w/v BAK，在pH 7.5下，0.042% w/v托品醯胺甚至可以與0.035% w/v區分開來，前者表現出正常的室內夜視能力，後者輕微變暗，在更低的濃度下變得更明顯。在較高濃度下，諸如約0.075%至約0.090% w/v托品醯胺，1.50mm至1.80mm範圍內的最佳範圍瞳孔收縮開始喪失，且在較高濃度下開始發生明顯的瞳孔散大。由於異構體比例可能會改變有效濃度，因此必須將此考慮到使用醋克利定的預期臨床療效中；對於本發明之較佳實施例，使用旋光儀來確定使用了精確的50:50異構體比例（個人通信Toronto Research Chemicals）。
如圖2展示了縮瞳劑在有或沒有睫狀肌麻痹劑的情況下以及有或沒有載劑的情況下的效果。個體為45歲以上的正視眼，基線近視力為20.100，基線遠視力為20.20。向眼睛局部给药1% w/v毛果芸香鹼鹽水溶液可將近視力提高至20.40（8a），但此提高係以遠視力降低至20.100（8b）為代價的。添加0.015% w/v托品醯胺可將近視力提高至20.25（9a）且將遠視力的降低减少至20.55（9b），但在某些情況下會引起一些不規則散光（閱讀視野中之輕微斑點區域）。在鹽水溶液中局部给药1.55% w/v醋克利定可在6小時（10a）的延長時間內將近視力提高至20.40，而對基線遠視力（10b）沒有任何影響。10c及10d展示了在由5.5% w/v 2-羥丙基β環糊精、0.75% w/v CMC（1%=2,500厘泊）、0.25% w/v NaCl及0.01% w/v BAK組成的載劑中给药醋克利定的效果。如在10c中所見，載劑增加了醋克利定的有益作用，引起近視力優於20.20。正如在10d中看到的，遠視力亦出現了類似之增加。10e及10f展示將0.042% w/v托品醯胺添加至載劑中的醋克利定的效果。正如在10e中看到的那樣，近視力提高至20.15，最大視敏度的出現更快。如在10f中所見，遠視力亦有類似的改善。綜合起來，圖2展示醋克利定能夠在不影響基線遠視力的情況下暫時矯正老花眼個體的近視力。使用不同的縮瞳劑毛果芸香鹼且添加睫狀肌麻痹劑，諸如托品醯胺可獲得類似的結果。適當的藥物載劑亦可以產生有益的效果。
本發明進一步關於進一步包含張力調節劑及防腐劑的眼科組成物。
張力調節劑可為但不限於鹽，諸如氯化鈉（「NaCl」）、氯化鉀、甘露醇或甘油，或其他藥學或眼科可接受之張力調節劑。
可用於本發明之防腐劑包括但不限於苯紮氯銨（「BAK」）、山梨酸、氧氯錯合物、檸檬酸、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、乙二胺四乙酸二鈉、硝酸苯汞、過硼酸鹽或苯甲醇。在較佳實施例中，防腐劑為BAK、山梨酸、氧氯錯合物或其組合。在又一個更佳實施例中，BAK的濃度為約0.001%至約1.0% w/v，更佳濃度為約0.007%、0.01%或0.02% w/v。在另一較佳實施例中，防腐劑為濃度為0.01%至約1.0% w/v的過硼酸鹽，更佳濃度為約0.02% w/v。
可使用各種緩衝液及調節pH的方法來製備本發明之眼科組成物。該等緩衝液包括但不限於乙酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液及硼酸鹽緩衝液。應理解，可根據需要使用酸或鹼來調節組成物的pH，較佳濃度為1至10 mM，更佳為約3 mM或5 mM。在另一較佳實施例中，緩衝劑可以以約0.01%至約1% w/v、更佳約0.05%至約0.5% w/v且甚至更佳約0.06%至約0.1%且甚至更佳約0.06%、0.08%或0.1% w/v之濃度存在於本發明之組成物中。在較佳實施例中，pH為約4.0至約8.0，在更佳實施例中，pH為約6.5或更低或約6.0或更低。在更佳實施例中，pH為約5.0至約5.75，甚至更佳約5.0、約5.5、約5.75或約6.0。
本發明進一步關於進一步包含抗氧化劑的眼用組成物。可用於本發明之抗氧化劑包括但不限於濃度為約0.005%至約0.50% w/v的乙二胺四乙酸二鈉、濃度為約0.01%至約0.3%w/w的檸檬酸鹽、二亚乙基三胺五乙酸二鈣（「Ca2DTPA」），濃度為約0.001%至約0.2% w/v，較佳約0.01% w/vCa2DTPA，其可藉由添加0.0084% w/vCa(OH) 2及0.0032%w/v將替酸至調配物中且緩慢混合而制备。可以使用抗氧化劑的其他組合。可用於本發明之其他抗氧化劑包括本領域專家熟知的彼等，諸如濃度為約0.0001%至約0.015% w/v的乙二胺四乙酸。
以下代表性實施例僅出於說明目的而提供，並不意味著以任何方式限制本發明。 代表性實施例
在一個實施例中，眼科組成物包含： 濃度約為1.75% w/v的醋克利定；及 濃度約為2.5% w/v的甘露醇。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度約為1.75% w/v的醋克利定； 甘露醇濃度約為2.5% w/v；及 濃度約為0.02% w/v的托品醯胺。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度約為1.75% w/v的醋克利定； 甘露醇濃度約為2.5% w/v； 聚山梨醇酯80，濃度約為5.0% w/v； 濃度約為1.4% w/v的羧甲基纖維素； BAK濃度約為0.015% w/v；及 濃度約為3 mM的磷酸鹽緩衝液， 其中pH約為5。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度約為1.75% w/v的醋克利定； 甘露醇濃度約為2.5% w/v； 聚山梨醇酯80，濃度約為0.5% w/v； 濃度為約0.10%至約0.50% w/v的NaCl； Carbopol® 940，濃度約為0.95% w/v； BAK濃度約為0.01% w/v；及 濃度約為3 mM的磷酸鹽緩衝液， 其中pH約為5。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度約為1.75% w/v的醋克利定； 甘露醇濃度約為2.5% w/v； 聚山梨醇酯80，濃度約為2.0% w/v； 濃度約為0.50% w/v的NaCl Carbopol® 940，濃度約為1.5% w/v； BAK濃度約為0.015% w/v；及 濃度約為3 mM的磷酸鹽緩衝液， 其中pH約為5.25。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度約為1.75% w/v的醋克利定； 甘露醇濃度約為2.5% w/v； 聚山梨醇酯80，濃度約為0.25% w/v； 濃度約為0.1% w/v的NaCl； 濃度約為0.12% w/v的硼酸； Carbopol® 940，濃度約為0.95% w/v；及 BAK濃度約為0.015% w/v； 其中pH約為5。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度約為1.75% w/v的醋克利定； 甘露醇濃度約為2.5% w/v； 濃度約為0.50% w/v的聚山梨醇酯80； 濃度約為0.05% w/v的NaCl； 濃度約為0.2% w/v的硼酸； Carbopol® 940，濃度約為0.95% w/v； BAK濃度約為0.01% w/v；及 濃度約為3 mM的磷酸鹽緩衝液， 其中pH約為5。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度約為1.75% w/v的醋克利定； 甘露醇濃度約為2.5% w/v； 聚山梨醇酯80，濃度約為0.1% w/v； 濃度約為0.2% w/v的硼酸； Carbopol® 940，濃度約為0.9% w/v； BAK濃度約為0.05% w/v；及 濃度約為3 mM的磷酸鹽緩衝液， 其中pH約為5。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度約為1.75% w/v的醋克利定； 甘露醇濃度約為2.5% w/v； 聚山梨醇酯80，濃度約為0.1% w/v； 濃度約為0.1% w/v的NaCl； 濃度約為0.12% w/v的硼酸； Carbopol® 940，濃度約為0.95% w/v； BAK濃度約為0.01% w/v；及 濃度約為3 mM的磷酸鹽緩衝液， 其中pH約為5。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度為約1.75% w/v的醋克利定； 濃度約為0.01% w/v的托品醯胺； 甘露醇濃度約為2.5% w/v； 聚山梨醇酯80，濃度約為5.0% w/v； CMC，濃度約為1.4% w/v； BAK濃度約為0.015% w/v；及 濃度約為3 mM的磷酸鹽緩衝液， 其中pH約為5。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度約為1.75% w/v的醋克利定； 濃度約為0.02% w/v的托品醯胺； 甘露醇濃度約為2.5% w/v； 聚山梨醇酯80，濃度約為0.25% w/v； 濃度約為0.1% w/v的NaCl； 濃度約為0.12% w/v的硼酸； Carbopol® 940，濃度約為0.95% w/v；及 BAK的濃度約為0.01% w/v。 其中pH約為5。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度約為1.75% w/v的醋克利定； 濃度約為0.015% w/v的托品醯胺； 甘露醇濃度約為2.5% w/v； 聚山梨醇酯80，濃度約為0.75% w/v； 濃度約為0.05% w/v的NaCl； 濃度約為0.2% w/v的硼酸； Carbopol® 940，濃度約為0.95% w/v； BAK濃度約為0.01% w/v；及 濃度約為3 mM的磷酸鹽緩衝液。 其中pH約為5。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度約為1.75% w/v的醋克利定； 濃度約為0.025% w/v的托品醯胺； 甘露醇濃度約為2.5% w/v； 聚山梨醇酯80，濃度約為0.1% w/v； 濃度約為0.2% w/v的硼酸； Carbopol® 940，濃度約為0.9% w/v； BAK濃度約為0.05% w/v；及 濃度約為3 mM的磷酸鹽緩衝液。 其中pH約為5。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度約為1.75% w/v的醋克利定； 濃度約為0.02% w/v的托品醯胺； 甘露醇濃度約為2.5% w/v； 聚山梨醇酯80，濃度約為0.1% w/v； 濃度約為0.1% w/v的NaCl； 濃度約為0.12% w/v的硼酸； Carbopol® 940，濃度約為0.95% w/v； BAK濃度約為0.01% w/v；及 濃度約為3 mM的磷酸鹽緩衝液。 其中pH約為5。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度為約1.75% w/v的醋克利定； 托品醯胺濃度約為0.040% w/v； 聚乙二醇40硬脂酸酯，濃度約為5.0% w/v； 甘露醇濃度約為2.5% w/v； 濃度約為3.0 mM的乙酸鹽或磷酸鹽緩衝液；及 濃度約為0.01% w/v的BAK， 其中該組成物具有約4.75的pH。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度為約1.55% w/v的醋克利定； 托品醯胺濃度約為0.040% w/v； 聚乙二醇40硬脂酸酯，濃度約為5.0% w/v； 濃度約為0.1% w/v的檸檬酸一水合物； 甘露醇，濃度約為4.0% w/v； Carbopol® 940，濃度為0.09% w/v；及 濃度約為3.0 mM的乙酸鹽或磷酸鹽緩衝液； 其中該組成物具有約5.0的pH。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度約為1.50% w/v的醋克利定； 濃度約為0.042% w/v的托品醯胺； 聚乙二醇40硬脂酸酯，濃度約為5.5% w/v； 甘露醇濃度約為2.5% w/v； 濃度約為3.0 mM的磷酸鹽緩衝液； Carbopol® 940，濃度約為0.85% w/v；及 濃度約為0.01% w/v的BAK， 其中該組成物具有約4.75的pH。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度為約1.45% w/v的醋克利定； 濃度約為0.042% w/v的托品醯胺； 聚乙二醇40硬脂酸酯，濃度約為5.5% w/v； 濃度約為0.1% w/v的檸檬酸一水合物； 濃度約為3.0 mM的醋酸鹽緩衝液；及 Carbopol® 940濃度約為0.75% w/v， 其中該組成物具有約4.75的pH。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度為約1.45% w/v的醋克利定； 濃度約為0.042% w/v的托品醯胺； 聚乙二醇40硬脂酸酯，濃度約為5.5% w/v； 甘露醇，濃度約為2.0% w/v； 濃度約為0.1% w/v的檸檬酸一水合物； 濃度約為3.0 mM的磷酸鹽緩衝液；及 Carbopol® 940濃度約為1.0% w/v， 其中該組成物具有約4.75的pH。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 約1.75% w/v醋克利定； 約2.5% w/v甘露醇； 約2.75% w/v聚山梨醇酯80；及 約1.25%；1.0%-1.80% w/v羥丙基甲基纖維素（取決於其分子量）。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 約1.75% w/v醋克利定； 約0.005%至約0.011%托品醯胺； 約2.5% w/v甘露醇； 約2.75% w/v聚山梨醇酯80；及 約1.25%；1.0%-1.80% w/v羥丙基甲基纖維素（取決於其分子量）。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 約1.75% w/v醋克利定； 約0.010% w/v托品醯胺； 約2.5% w/v甘露醇； 約5.0% w/v聚山梨醇酯80； 約1.40% w/v羧甲基纖維素高黏度； 約3 mM磷酸鹽緩衝液；及 約0.010% BAK=作為防腐劑， pH約為5.0。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 約1.75% w/v醋克利定； 約0.006% w/v托品醯胺； 約2.5% w/v甘露醇； 約2.5% w/v聚山梨醇酯80； 約1.25%；1.0%-1.80% w/v羥丙基甲基纖維素（取決於其分子量）； 約3 mM磷酸鹽緩衝液；及 約0.020% BAK=作為防腐劑， pH約為5.0。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 約1.75% w/v醋克利定； 約0.006% w/v托品醯胺； 約2.5% w/v甘露醇； 約2.5% w/v聚山梨醇酯80； 約1.25%；1.0%-1.80% w/v羥丙基甲基纖維素（取決於其分子量）； 約3 mM磷酸鹽緩衝液； 約0.50% w/v NaCl；及 約0.020% BAK=作為防腐劑， pH約為5.0。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 約1.75% w/v醋克利定； 約2.5% w/v甘露醇； 約3.5% w/v聚山梨醇酯80； 約1.25%；1.0%-1.80% w/v羥丙基甲基纖維素（取決於其分子量）； 約3 mM磷酸鹽緩衝液； 約0.50% w/v NaCl；及 約0.020% BAK或0.15%山梨酸作為防腐劑， pH約為5.0。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 約1.75% w/v醋克利定； 約2.5% w/v甘露醇； 約3.5% w/v聚山梨醇酯80；及 約1.25%；1.0%-1.80% w/v羥丙基甲基纖維素（取決於其分子量）； 在另一實施例中，眼科組成物包含： 約1.75% w/v醋克利定； 約2.5% w/v甘露醇； 約3.5% w/v聚山梨醇酯80； 約1.25%；1.0%-1.80% w/v羥丙基甲基纖維素（取決於其分子量）；及 一或多種選自下組的賦形劑：約0.50% w/v氯化鈉、約0.02% w/v苯紮氯銨、約0.10% w/v山梨酸鹽、約0.01% w/v乙二胺四乙酸（EDTA）及0.10% w/v檸檬酸。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 約1.75% w/v醋克利定； 約2.5% w/v甘露醇； 約0.01% w/v托品醯胺； 約0.1% w/v無水檸檬酸鈉； 約0.02% w/v苯紮氯銨； 約0.12% w/v山梨酸； 約0.1% w/v依地酸二鈉二水合物； 約4.0% w/v聚山梨醇酯80；及 約1.25% w/v羥丙基甲基纖維素， 其中pH約為5.0。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 約1.75% w/v醋克利定； 約2.5% w/v甘露醇； 約0.01% w/v托品醯胺； 約0.1% w/v無水檸檬酸鈉； 約0.02% w/v苯紮氯銨； 約0.1% w/v山梨酸； 約0.1% w/vEDTA； 約3.5% w/v聚山梨醇酯80；及 約1.25%；1.0%-2.25% w/v羥丙基甲基纖維素（取決於其分子量）， 其中pH約為5.0。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 約1.75% w/v醋克利定； 約2.5% w/v甘露醇； 約0.01% w/v托品醯胺； 約3mM磷酸鹽緩衝液； 約0.02% w/v苯紮氯銨； 約0.1% w/v山梨酸； 約0.1% w/v檸檬酸鹽； 約3.5% w/v聚山梨醇酯80；及 約1.25%；0.25%-2.25% w/v羥丙基甲基纖維素（取決於其分子量）； 其中pH約為5.0。
在另一實施例中，眼科組成物包含約1.25% w/v的醋克利定、約0.08% w/v溴莫尼定、約2.5% w/v聚山梨醇酯、約1.45% w/v羧甲基纖維素、約0.07% EDTA及約0.01% w /v山梨酸鉀。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 醋克利定濃度為1.5% w/v，甘露醇濃度為2.5% w/v。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 醋克利定濃度為1.55% w/v，甘露醇濃度為2.5% w/v。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 醋克利定濃度為1.6% w/v，甘露醇濃度為2.5% w/v。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 醋克利定濃度為1.65% w/v，甘露醇濃度為2.5% w/v。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 醋克利定濃度為1.7% w/v，甘露醇濃度為2.5% w/v。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 醋克利定濃度為1.75% w/v，甘露醇濃度為2.5% w/v。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度為1.80% w/v的醋克利定、濃度為2.75% w/v的甘露醇及濃度為0.09% w/v的Carbopol® 940。
在另一實施例中，眼科組成物包括： 濃度為1.48% w/v的醋克利定、濃度為1.5% w/v的甘露醇及濃度為0.50% w/v的Carbopol® 940。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 濃度為1.80% w/v的醋克利定、濃度為2.5% w/v的甘露醇及濃度為0.9% w/v的Carbopol® 940。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 約1.75% w/v醋克利定： 約0.08% w/v溴莫尼定； 約4.0% w/v聚山梨醇酯80；及 約1.25% w/v羥丙基甲基纖維素， 其中組成物視情況具有約5.0至約6.5的pH。
在另一實施例中，眼科組成物包含： 約1.75% w/v醋克利定： 約0.08% w/v溴莫尼定； 約4.0% w/v聚山梨醇酯80； 約1.25% w/v羥丙基甲基纖維素； 約0.1% w/v依地酸二鈉二水合物；及 約0.08%至約0.1%的無水檸檬酸鈉， 其中組成物視情況具有約5.0至約6.5的pH。
在另一實施例中，眼科組成物為下表中之任一者。 表1.代表性的醋克利定組成物
調配物 A B C D E F G H I
醋克利定 1.75% 1.35% 1.40% 2.40% 1.50% 1.00% 0.75% 0.55% 1.50%
聚山梨醇酯80 - 1.00% - 2.00% 1.00% 0.25% 4.00% 4.00% -
泊洛沙姆407 - - - - 0.10% 1.00% - - -
泊洛沙姆188 - - - 2.00% 0.10% 0.25% - - 1.00%
環糊精 - - 1.00% - 0.50% 0.25% - 1.00% 1.00%
CMC （2%=3500 cps） - - 0.75% 0.85% 1.00% 0.80% 1.10% 1.20% 0.25%
NaCl 0.90% 0.80% 0.90% 0.75% 0.75% 0.85% 0.90% 0.90% 0.90%
山梨酸鉀 0.10% 0.10% 0.10% 0.12% 0.12% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10%
表2.代表性的醋克利定組成物
調配物 J K L
醋克利定 1.75% 1.75% 1.75%
托品醯胺 0.010% 0.010% 0.006%
甘露醇 - 2.00% 2.50%
聚山梨醇酯80 1.00% 2.00% 4.00%
泊洛沙姆407 0.50% 0.20% -
泊洛沙姆188 - 0.20% -
環糊精 - 0.20% -
CMC （2%=3500 cps） 1.00% 0.85% 1.30%
NaCl 0.90% 0.65% 0.90%
山梨酸鉀 0.10% 0.10% 0.10%
以下實施例僅為說明目的而提供，並不意味著以任何方式限制本發明。 實例 實例 1 醋克利定對 47-67 歲個體視力的影響
表3展現了在向眼投藥包含醋克利定的組成物之前及之後對老花眼個體的近聚焦能力的影響。每種組成物包括所示濃度的醋克利定及5.5% w/v HPβCD、0.75% w/v CMC、0.25% w/v NaCl及0.01% w/v BAK。此外，给药至個體4及5的組成物包含0.125% w/v托品醯胺。由於醋克利定為一種對映體，臨床療效可能因不同的比例而異。對於目前的研究，測得的立體異構體的比例幾乎精確為50:50，最好由旋光法確定。 表3.醋克利定對老花眼患者視力的影響.
日期 # 年齡 醋克利定 視力基線       Gtt後15''          效果（h）
         % R前遠視力 L前遠視力 R前近視力 L前近視力 R後遠視力 L後遠視力 R後近視力 L後近視力   
8/21/2013 1 67 1.5 20.20 20.30 20.60 20.60 20.20 20.20 20.15 20.15 9.00
8/22/2013 2 52 1.5 20.30 20.30 20.50 20.50 20.25 20.25 20.25 20.20 8.00
8/23/2013 3 61 1.5 20.40 20.30 20.60 20.50 20.20 20.25 20.15 20.15 8.00
8/23/2013 4 61 1.1 20.20 20.25 20.80 20.50 20.15 20.15 20.20 20.15 12.00
8/23/2013 5 53 1.1 20.20 20.20 20.60 20.60 20.20 20.20 20.25 20.25 7.00
8/24/2013 6 47 1.5 20.25 20.25 20.100 20.100 20.20 20.20 20.15 20.15 8.00
8/25/2013 7 58 1.5 20.30 20.200 20.100 20.30 20.25 20.30 20.20 20.30 8.00
如表3所示，所有個體的左眼及右眼的近視力（距離眼睛15吋處的物體）均不理想（20.20），且大多數個體在给药組成物之前遠視力不理想。给药該組成物後，所有個體的近視力均有改善，持續時間為7至12小時。令人驚訝地，大多數個體在同一時期亦經歷了遠視力的改善。更令人驚訝地，近點的改善比舒適閱讀通常所需的16吋要近得多，在某些情況下，在30歲或以下的個體中更常見的為約8.5吋。添加托品醯胺（一種睫狀肌麻痹劑）對視力矯正沒有附加或有害影響。 實例 2 在一個較佳實施例中調節醋克利定濃度。
較佳實施例： 醋克利定1.35%-1.55% w/v； 聚乙二醇40硬脂酸酯5.5% w/v； NaCl 0.037% w/v； 黏性劑，較佳CMC 0.80% w/v或Carbopol ®934或940的量足以在局部滴注時達至約5至約35 cps的黏度，諸如Carbopol® 940濃度為約0.09%至約1.0% w/v； BAK 0.015% w/v；及 約3至約10 mM的磷酸鹽、檸檬酸鹽、檸檬磷酸鹽或醋酸鹽緩衝液， 其中pH為約4.75至約6.0。
對於1.35% w/v醋克利定-
局部滴注時刺痛0.25 / 4.0（持續約2-5秒）；
10分鐘誘發發紅：1.0至1.5 / 4.0；
30分鐘誘發發紅：0.0至0.25 / 4.0；
舒適度：非常高。
潤濕性：非常高，單次局部滴注後，眼睛在24小時的大部分時間裏都保持改善潤濕的感覺。
远焦深度：極佳。
近焦深度：極佳。
在對幾名個體測試上述調配物時，發現臨床效果存在輕微範圍，其取決於醋克利定的濃度，其中較佳1.35%-1.55% w/v醋克利定，但對於1.35% w/v及1.45% w/v賦予大多數個體所需的益處。
進一步發現，1.35% w/v醋克利定如下滴注可提高臨床療效： 1）基線效果：每隻眼睛1滴。 2）增強效果：每隻眼睛2滴。 3）較大效果：在上述2）後重複上述1）。 4）最大效果：在上述2）後重複上述2）。 實例 3 使用較佳實施例來延長隱形眼鏡的佩戴時間。
較佳實施例： 醋克利定1.45% w/v； 聚乙二醇40硬脂酸酯5.5% w/v； NaCl 0.037% w/v； 黏性劑，較佳CMC 0.80% w/v或Carbopol ®934或940的量足以在局部滴注時達至約5至約35 cps的黏度，諸如Carbopol® 940濃度為約0.09%至約1.0% w/v； BAK 0.02% w/v；及 約3至約10 mM的磷酸鹽、檸檬酸鹽、檸檬磷酸鹽或醋酸鹽緩衝液， 其中pH為約4.75至約6.0。
作為基準，個體通常佩戴僅供日常佩戴的長戴型鏡片（Air Optix ®；Air Optix為Novartis AG的註冊商標），戴上此等鏡片睡隔夜。每天早上起床時，個體的視力都模糊了，隱形眼鏡需要移除及清潔隔夜形成的薄膜及沈積物。遠距離平均視力：20.60；邁克爾遜對比敏銳度表（Michelson contrast acuity chart）上近距離的平均視力：20.80。
然後，連續七天在每天7 am至10 am之間以單次劑量滴注上述調配物。個體每天都佩戴Air Optix ®鏡片，且戴著鏡片睡眠隔夜。每天早上起床後，個體的遠視力：20.20+；無輔助近視力20.40（與個體的基線老花眼一致，當時個體沒有佩戴鏡片隔夜，而為在起床時插入鏡片）。 實例 4 聚乙二醇 40 硬脂酸酯與 Captisol ® （磺丁基醚 β- 環糊精）的效果比較表4.聚乙二醇40硬脂酸酯及Captisol ®（磺丁基醚β-環糊精）的作用比較。
   #25 #26 #27 #28 #29 #30 #31 #32 #33
醋克利定 1.35% 1.35% 1.35% 1.35% 1.35% 1.35% 1.35% 1.35% 1.35%
托品醯胺 0.044% 0.044% 0.044% 0.044% 0.044% 0.044% 0.044% 0.044% 0.044%
聚乙二醇40硬脂酸酯 5.5% 5.5% 5.5% 5.5% 5.5% 5.5% 5.5%      
Captisol ®                      5.5% 5.5%
椰油醯胺丙基甜菜鹼                   0.10%      
EDTA       0.015% 0.015% 0.005% 0.005% 0.005% 0.005% 0.015%
CMC l%=2.500cps 0.80% 0.80% 0.80% 0.80% 0.80% 0.80% 0.80% 0.80% 0.80%
NaCl 0.037% 0.037% 0.037% 0.037% 0.037% 0.037% 0.037% 0.037% 0.037%
甘露醇                      4% 4%
BAK 0.007% 0.007% 0.007% 0.007% 0.007% 0.007% 0.007% 0.007% 0.007%
硼酸鹽緩衝液（mM） 4    4    4 4 4 4 4
磷酸鹽緩衝液（mM）    4    4               
pH 7 7 7 7 7 7 7 7 7
發紅：10 min 1.25 1.25 2 2 1.75 1.75 0 0 0
發紅：30 min 0 0 1.5 1.5 1.25 1.25 0 0 0
瞳孔30 min（mm） ＜2 ＜2 ＜2 ＜2 ＜2 ＜2 ＜2 ＜2 ＜3
滴注時模糊（秒） 10 10 10 10 10 10 10 10 10
疼痛 0 0 0 0 0 0 1 0 0
評級 4.00 4.00 2.00 2.00 2.50 2.50 1.00 5.00 TBD
如表4所示，當使用聚乙二醇40硬脂酸酯作為表面活性劑時，排除EDTA引起發紅減少及聚乙二醇40硬脂酸酯組成物（調配物#25及#26）中的最佳總體評級。添加椰油醯胺丙基甜菜鹼（「CAPB」）可進一步減少發紅，但會引起嚴重疼痛（調配物#31）。用Captisol ®（磺丁基醚β-環糊精）代替聚乙二醇40硬脂酸酯且添加甘露醇在減少發紅方面取得了與向聚乙二醇40硬脂酸酯中添加CAPB類似的結果，但沒有伴隨的疼痛，因此在醋克利定組成物中獲得最高的總體評價（調配物#32）。數週後，含有Captisol ®（磺丁基醚β-環糊精）的調配物呈現橙色，其可能表明存在氧化。 實例 5 較佳冷鏈組成
組成 濃度為約1.40%-1.80% w/v的醋克利定；及 約0.42% w/v的托品醯胺； 聚乙二醇40硬脂酸酯，約5.5% w/v； 甘露醇，濃度為約2.5%至4.5% w/v； 卡波姆940，濃度為約0.09%至約2.0% w/v； 視情況，防腐劑諸如濃度為約0.2% w/v的BAK； 視情況濃度為約0.1%的檸檬酸鹽； 可選地使用2-100 mM，更佳3-5 mM的醋酸鹽或磷酸鹽緩衝液 其中該組成物具有約4.50至約5.0的pH；且較佳地，約4.75至約5.0；及 其中w/v表示體積重量
將如上所述的組成物给药於一名62歲的個體。其引起瞳孔為1.8-1.9 mmou、20.20 +閱讀視力及20.20 +遠視力；而在不存在卡波姆940的情況下，使用2.5%甘露醇時效果會降低，而使用4.0%甘露醇時則不會產生近視效果。沒有引起睫狀肌痙攣或遠視力喪失。發作在約15分鐘內。在不存在α激動劑血管收縮劑的情況下，注意到約1+ /4的短暫發紅持續約20分鐘。BAK的存在或不存在不存在臨床效果，且被用來提供可選的防腐劑。 實例 6 穩定的醋克利定調配物成分測試： 濃度約為1.50% w/v的醋克利定； 濃度約為0.042% w/v的托品醯胺； 聚乙二醇40硬脂酸酯，濃度約為5.5% w/v； 甘露醇濃度約為2.5% w/v； 濃度約為3 mM的檸檬酸鹽； 其中該組成物具有約4.75的pH。
將上述組成物的20個樣品平均分配且在25℃及4℃下儲存。在儲存之前，使用高通液相層析法（「HPLC」）量測醋克利定的初始濃度。每種溶液中醋克利定的量藉由與醋克利定參考溶液相比較的主峰下的面積來計算。然後將樣品儲存3個月。在第1個月、2個月及3個月時對醋克利定進行量測。穩定性試驗結果見表5。 表5.冷鏈儲存中醋克利定的穩定性
   25℃ 4℃
初始 100% 100%
1個月 92% 93%
2個月 75% 92%
3個月 50% 88%
如表5所示，「冷鏈儲存」或在2℃至8℃下儲存醋克利定組成物引起醋克利定在所有3個時間點的穩定性顯著增加。 實例 7 含有很少或不含睫狀肌麻痹劑的組成物之用途
醋克利定單獨引起偏頭痛樣嚴重睫狀肌痙攣（眉痛）及近視模糊的發病率。此等影響與年齡呈負相關，40歲的個體報告發生率最高，60歲以上的個體報告發生率最低。添加睫狀肌麻痹劑可減輕睫狀肌痙攣及隨之而來的眉痛、偏頭痛、眼周壓迫感或其他睫狀肌痙攣症狀。令人驚訝的為，添加睫狀肌麻痹劑不會降低醋克利定的近視效果。然而，添加2.5% w/v甘露醇確實會降低醋克利定的近視效果。增加醋克利定的濃度克服了添加甘露醇時所見的近視效應的此降低。然而，令人驚訝地，醋克利定之增加並不與睫狀肌痙攣之增加同時發生。更令人驚訝地，在甘露醇存在的情況下，睫狀肌麻痹劑的濃度可以降低甚至消除，而不會增加睫狀肌痙攣。因此，在存在甘露醇的情況下，將較高濃度的醋克利定與很少或沒有睫狀麻痹劑組合引起近視敏度的改善而沒有伴隨的副作用，其與在不存在睫狀肌麻痹劑的情況下較低濃度的醋克利定及較高濃度的睫狀肌麻痹劑相當。
此外，出乎意料地，非離子表面活性劑的添加增加了近視力改善的定量量測及持續時間。此作用對濃度敏感。在較佳實施例中，非離子表面活性劑為至少1%，較佳至少2%，更佳約1%至約5%，且最佳約5%。例如，濃度為約1%至約5% w/v的聚山梨醇酯80或聚乙二醇40硬脂酸酯引起約1.5至約2.0行的提高及約4至約5小時的持續時間。
不希望受特定理論束縛，表面活性劑濃度之增加可能會擠滿角膜表面，且在最佳濃度下，此擁擠會產生小的且可能為奈米的直徑，考慮到表面活性劑的雙極性，其中非離子為最佳的，增強截留的高極性醋克利定分子的角膜吸收。
單獨進一步添加黏性劑不會增加持續時間。令人驚訝地，在具有最佳比例的醋克利定、托品醯胺及非離子表面活性劑的調配物中添加黏性劑顯著改善持續時間。例如，包含1.75%醋克利定、2.5%甘露醇、0.01%托品醯胺、5%聚山梨醇酯80的本發明調配物在約4至約5小時內將老花眼患者的近視力提高多達3行視敏度。添加1.4% CMC將近視力改善進一步增加至約7至約10小時。不拘泥於特定理論，高於臨界膠束臨限值的臨限值藉由將膠束尺寸自微米減小至奈米大大增強了藉由角膜的滲透。參見圖3。
含有很少或不含睫狀肌麻痹劑的組成物的實例展示於下表6中。 表6.含有很少或不含睫狀肌麻痹劑的組成物
   #L1 #L2 #L3 #L4 #L5 #L6 #L7 #L8 #L9 #L10
醋克利定 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75%
托品醯胺 0.02% 0.02% 0.02% 0.02% 0.02% - - - - -
甘露醇 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5%
聚山梨醇酯80 0.75% 0.25% 0.25% 0.1% 0.1% 0.5% # 0.25% 0.25% 0.1% 0.1%
Carbopol® 940或CMC 0.95% 0.95% 0.95% 0.9% 0.95% 0.95%* 0.95%* 0.95%* 0.9%* 0.95%*
甘油                              
磷酸鹽緩衝液 3mM - 3mM 3mM 3mM 3mM - 3mM 3mM 3mM
NaCl 0.5% 0.1% 0.05% - 0.1% 0.5% # 0.1% 0.05% - 0.1%
硼酸 - 0.12% 0.2% 0.2% 0.12% - 0.12% 0.2% 0.2% 0.12%
BAK 0.015% 0.01% 0.01% 0.05% 0.01% 0.015% 0.01% 0.01% 0.05% 0.01%
pH 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
表6.（續）
   #L11 #L12 #L13 #L14 #L15 #L16 #L17 #L18 #L19 #L20 #L21
醋克利定 1.65% 1.65% 1.75% 1.75% 1.65% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75%
托品醯胺 0.01% - - 0.025% 0.025% 0.025% 0.025% 0.025% 0.025% 0.015% 0.015%
甘露醇 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5%
聚山梨醇酯80 2% 2% 1% 0.10% 2.50% 2.50% 3.00% 2.50% 2.50% 2.50% 2.50%
Carbopol® 940或CMC 0.75% 0.75% 0.75% 0.75% 0.75% 0.75% 0.75% 1.50% 0.75% 0.75% 0.75%
甘油 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.20% 0.20% 0.20%
磷酸鹽緩衝液 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM
NaCl - - - - - - - - - - -
硼酸 - - - - - - - - - - -
BAK 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015%
pH 5.0 5.0 5.0 5.0 5.25 5.25 5.25 5.25 5.25 5.25 5.25
表6.（續）
   #L22 #L23 #L24 #L25 #L26 #L27 #L28 #L29 #L30 #L31 #L32
醋克利定 1.65% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.65% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75%
托品醯胺 0.025% 0.275% 0.020% 0.015% 0.027% 0.0275% 0.0275% 0.0275% 0.025% 0.022% 0.0175%
甘露醇 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5%
聚山梨醇酯80 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5%
Carbopol® 940或CMC 1.25% 1.45% 1.45% 1.45% 1.45% 1.25% 1.40% 1.40% 1.50% 1.40% 1.50%
甘油                                 
磷酸鹽緩衝液 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM
NaCl - - - - - - - - - - -
硼酸 - - - - - - - - - - -
BAK 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01%
pH 5.0 5.0 5.0 5.0 6.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 6.0
瞳孔大小（mm）                                 
閱讀相對於基線40 cm 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+       3+
持續時間（小時） 7 10+ 10+ 10+ 10+ 7.0 10+ 10+       10+
睫狀肌痙攣 0.0 tr 0.5 1.0 1.0 0.0 tr 0.5    1.0 1.0
刺痛 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5       0.5
模糊（分鐘） 1 1 1 1 1 1 1 1       1
距離模糊                                 
發作（分鐘） 20 20 20 20 20 20 20 20       20
發紅1小時（0-4) 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5       0.5
發紅4小時（0-4）                                 
整體舒適度 略黏 略黏 略黏 略黏 略黏 略黏 略黏 略黏       略黏
滲透壓                                 
功效指數：讀數*持續時間                                 
總體（1-5） 最佳 最佳 最佳 最佳 最佳 最佳 最佳 最佳       最佳
表6.（續）
   #L33 #L34 #L35 #L36 #L37 #L38 #L47 #L48 #L49 #L50 #L51
醋克利定 1.75% 1.40% 1.40% 1.25% 1.45% 1.45% 1.45% 1.55% 1.65% 1.75% 1.65%
托品醯胺 - - - - - 0.0200% - 0.0200% 0.0300% 0.0300% 0.0200%
溴莫尼定 - - - - - - - - - - -
甘露醇 - - - - - - 2.5% 4.0% 2.5% 2.5% 2.5%
聚山梨醇酯80 - - - - - - - - - 5.00% -
聚乙二醇40硬脂酸酯 - - - - 5.5% 5.5% 5.5% 5.5% 5.5% - 5.5%
檸檬酸鹽 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% - 0.10%
甘油 - 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10%
CMC - 1.45% 0.75% - 0.85% 0.75% 0.75% 0.75% 0.75% 0.75% 0.75%
HPMC - - - - - - - - - - -
Carbopol® 940 - - - - - - - - - - -
NaCl 0.75% 0.75% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% 0.00%
硼酸 - - - - - - - - - - -
硼酸鉀 - - - - - - - - - - -
磷酸鹽緩衝液 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
乙酸鹽 - - - - - - - - - - -
pH 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.25 5.0 5.0
BAK 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015%
瞳孔大小（mm）                                 
閱讀相對於基線40 cm 3 3.25 3 2 3 2.5 1.5 0.5 1.5 1.5 1
持續時間（小時） 4 7 4.5    6.5 6 3 2 4 4 2
睫狀肌痙攣 4 4 3 2 3 2 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
刺痛 1.0    1.0    1.0 1.0 1 1 0.5 1 1
模糊（分鐘）                                 
距離模糊 無 無 無 無 無 無 無 無 無 無 無
發作（分鐘） 20-11 20-12 20-13 20-14 20-15 20-16 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25
發紅1小時（0-4) 2.0    1.5    0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
發紅4小時（0-4）                                 
整體舒適度 差 差 差 一般 差 差 好 好 好 好 好
滲透壓 hi hi hi hi hi hi hi hi hi hi hi
功效指數：讀數*持續時間 12 23 14 0 20 15 5 1 6 6 2
總體（1-5） * ** 1/2 * - * ** *** * * * *
表6.（續）
   #L52 #L53 #L54 #L55 #L56 #L57 #L58 #L59 #L60 #L61 #L62
醋克利定 1.65% 1.65% 1.65% 1.75% 1.75% 1.65% 1.65% 1.65% 1.65% 1.65% 1.75%
托品醯胺 0.0100% 0.0250% 0.0000% 0.0000% 0.0250% 0.0250% 0.0250% 0.0150% 0.0400% 0.0250% 0.0300%
溴莫尼定 - - - - - - - - - - -
甘露醇 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5%
聚山梨醇酯80 2.00% 2.50% 2.00% 1.00% 0.10% 2.00% 2.50% 2.50% 3.50% 2.50% 3.50%
聚乙二醇40硬脂酸酯 - - - - - - - - - - -
檸檬酸鹽 - 0.10% - - - - - - - - -
甘油 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10%
CMC 0.75% 0.85% 0.85% 0.85% 0.85% 0.85% 0.85% 0.75% 0.60% 1.60% 0.60%
HPMC - - - - - - - - - - -
Carbopol® 940 - - - - - - - 0.75% 0.60%    0.60%
NaCl 0.50% 0.50% - - - - - - - - -
硼酸 - - - - - - - - - - -
硼酸鉀 - - - - - - - - - - -
磷酸鹽緩衝液 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
乙酸鹽 - - - - - - - - - - -
pH 5.0 5.0 5.0 5.3 5.3 5.3 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
BAK 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015%
瞳孔大小（mm）                                 
閱讀相對於基線40 cm 2.5 3 3 2 1.5 2.5 3 2 1.5 2.5 2.5
持續時間（小時） 6 5 6 4 4 6 5.5 7 3 7 7
睫狀肌痙攣 0.5 0.5 2 2 0 0 0 0.5 0 0.5 0.5
刺痛 1 0.5 1 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.25 0.25 0.25
模糊（分鐘）                         1.5 1 2
距離模糊 無 無 無 無 無 無 無 無 無 無 無
發作（分鐘） 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25
發紅1小時（0-4) 0.5 0.5 0.5 0.5 1.0 0.5 0.5 0.5    0.5 0.5
發紅4小時（0-4）                                 
整體舒適度 差 差 差 差 好 好 好 好 好 好 好
滲透壓 hi hi nl nl nl nl nl nl nl nl nl
功效指數：讀數*持續時間 15 15 18 8 6 15 17 14 5 18 18
總體（1-5） **                         **** ****
表6.（續）
   #L63 #L64 #L65 #L66 #L67 #L68 #L69 #L70 #L71 #L72 #L73
醋克利定 1.65% 1.75% 1.65% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75%
托品醯胺 0.0250% 0.0250% 0.0250% 0.0275% 0.0275% 0.0275% 0.0250% 0.0180% 0.0160% 0.0160% 0.0150%
溴莫尼定 - - - - - - - - - - -
甘露醇 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5%
聚山梨醇酯80 2.50% 3.50% 4.00% 5.00% 5.00% 2.00% 2.00% 2.00% 2.25% 4.00% 4.00%
聚乙二醇40硬脂酸酯 - - - - - - - - - - -
檸檬酸鹽 - - - - - - - - - - -
甘油 0.10% 0.10% 0.10% - - - - - - - -
CMC 0.75% 0.50% 0.75% - 1.35%    1.35% 1.45% 1.45% 1.45% 1.45%
HPMC - - - - - - - - - - -
Carbopol® 940    0.50%    1.35% - 1.45% - - - - -
NaCl - - - - - - - - - - -
硼酸 - - - - - - - - - - -
硼酸鉀 - - - - - - - - - - -
磷酸鹽緩衝液 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
乙酸鹽          - - - - - - - -
pH 5.00 5.00 5.00 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
BAK 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.01% 0.01% 0.01%
瞳孔大小（mm）                                 
閱讀相對於基線40 cm 2 2.5 2 2.75 2.75 2.75 2.75 2.75 2.75 2.75 3
持續時間（小時） 4    5 7 7 5.5 6 7 7 7 7.5
睫狀肌痙攣 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
刺痛 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5               
模糊（分鐘）                            1   
距離模糊 無 無 無 無 無 無 無 無 無 無 無
發作（分鐘） 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25
發紅1小時（0-4) 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5               
發紅4小時（0-4）                                 
整體舒適度 好 好 好 好 好 好 好 好 好 好 好
滲透壓 nl nl nl nl nl nl nl nl nl nl nl
功效指數：讀數*持續時間 8 0 10 19 19 15 17 19 19 19 23
總體（1-5） 差    ? ** 1/2    **          **** **** 1/2
表6.（續）
   #L74 #L75 #L76 #L77 #L78 #L79 #L80 #L81 #L82 #L83 #L84
醋克利定 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.65% 1.40%
托品醯胺 0.0150% 0.0150% 0.0120% 0.0110% 0.0100% 0.0000% - 0.0100% 0.0150% 0.0000% 0.0000%
溴莫尼定 - - - - - 0.015% - - - - -
甘露醇 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5%
聚山梨醇酯80 5.00% 5.00% 5.00% 5.00% 5.00% 5.00% - 6.00% 7.00% 0.00% 0.00%
聚乙二醇40硬脂酸酯 - - - - - - - - - - 5.5%
檸檬酸鹽 - - - - - - - - - - -
甘油 - - - - - - - - - - -
CMC 1.45% 1.43% 1.43% 1.40% 1.40% 1.40% 1.40% 1.40% 1.40% 0.00% 0.75%
HPMC - - - - - - - - - - -
Carbopol® 940 - - - - - - - - - - -
NaCl - - - - - - - - 0.50% - -
硼酸 - - - - - - - - - - -
硼酸鉀 - - - - - - - - - - -
磷酸鹽緩衝液 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
乙酸鹽 - - - - - - - - - - -
pH 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0    5.0 5.0 5.0 5.0
BAK 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% - 0.01% 0.01% 0.010% 0.010%
瞳孔大小（mm）                                 
閱讀相對於基線40 cm 3.25 3.25 3.5 3.5 3.75 2.5 2.5 2.75 2.5 1 1.5
持續時間（小時） 7.5 7.5 7 8 9 8 7 5.5 5 3 3.5
睫狀肌痙攣 0.5 0.5 1 1 1 2 2 0.5 0.5 1 1
刺痛                               1.0
模糊（分鐘） 1.5 1.5 1.5                        
距離模糊 無 無 無 無 無 無 無 無 無 無 無
發作（分鐘） 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25
發紅1小時（0-4)                               2.0
發紅4小時（0-4）                                 
整體舒適度 好-極佳 好-極佳 好-極佳 極佳 極佳 一般 一般 好 好    一般
滲透壓 nl nl nl nl nl nl nl nl hi nl nl
功效指數：讀數*持續時間 24 24 25 28 34 20 18 15 13 3 5
總體（1-5） ***** ***** *****! *****!! *****!! **** **** *** ***    *
表6.（續）
   #L85 #L86 #L87 #L88 #L89 #L90 #L91 #L92 #L93 #L94
醋克利定 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75%
托品醯胺 0.0000% 0.0100% 0.0900% 0.0060% 0.0060% 0.0100% 0.0060% 0.0060% 0.0060% 0.0060%
溴莫尼定 - - - - - - - - - -
甘露醇 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% - 2.5%
聚山梨醇酯80 5.00% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.50% 2.50% 2.75% 2.75% 3.50%
聚乙二醇40硬脂酸酯 - - - - - - - - - -
檸檬酸鹽 - - - - - - - - - -
甘油 - - - - - - - - - -
CMC 1.40% - - - - - - - - -
HPMC - 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% - - - - -
Carbopol® 940 - - - - - 1.75% 1.75% 1.80% 1.80% 1.80%
NaCl 0.00% 0.50% - 0.50% - 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50%
硼酸 - - 0.35% - - - - - 0.25% -
硼酸鉀 - - 0.47% - - - - - 0.37% -
磷酸鹽緩衝液 3 3 3 3 4 3 3 3 3 3
乙酸鹽 - - - - - - -         
pH 5.0 5.0 5.0 5.0 6.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
BAK 0.010% 0.020% 0.020% 0.020% 0.020% 0.02% 0.02% 0.02% 0.02% 0.02%
瞳孔大小（mm）                              
閱讀相對於基線40 cm 3.5 3.5 3.5 3.75 3.75 3.5 3.75 3.75 3.75 3.75
持續時間（小時） 7 8 7 9 9 7 7 8 8 8.5
睫狀肌痙攣 2 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0 0 0
刺痛 0.5                           
模糊（分鐘）                              
距離模糊 2.0 無 無 無 無 無 無 無 無 無
發作（分鐘） 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25
發紅1小時（0-4) 1.0 1.0 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
發紅4小時（0-4）                              
整體舒適度 好 好 好 好 好               
滲透壓 nl nl nl nl lo               
功效指數：讀數*持續時間 25 28 25 34 34 25 26 30 30 32
總體（1-5） ****             ***** ***** ***** ***** *****
所有濃度均以體積重量計。 mm表示毫米。 cm表示公分。 min表示分鐘。 %*表示量可視情況自約0.01%至約1% w/v變化。 #表示調配物可包括聚山梨醇酯80或不包括聚山梨醇酯80。 睫狀肌痙攣得分對應於以下內容：0=無不適；0.5=輕微刺痛；1=明顯的擠壓/不適；2=疼痛少於30分鐘；3=疼痛1小時或更長時間；及4=嚴重到無法忍受的疼痛。
功效指數如圖4所展現。簡言之，得分的計算方法為將近視敏度的提高行數乘以改善持續的小時數。例如，得分：5等於5小時近視敏度提高+1行；10等於6.7小時提高+1.5行；15等於7.5小時提高2行；20等於8小時提高2.5行；25等於8.3小時提高3+行，且35等於9小時提高3.75+行。
正如藉由比較調配物#L33-#L37的讀數與在40 cm處的基線以及功效指數所證實的，包含1.40%或更多醋克利定的調配物比包含1.25%醋克利定的調配物更能矯正老花眼。反之，較低濃度的醋克利定使使用者總體上更舒適。在含有1.45%醋克利定的調配物中添加2.5%甘露醇可提高整體舒適度，但會降低老花眼矯正效果（比較#L37與#L47）。添加4.0%甘露醇會加劇此近視力改善的減少（將#L47與#L48進行比較）。將醋克利定濃度增加至1.65%或1.75%克服了添加甘露醇後近視力改善的減少（將#L47與#L49及#L50進行比較）。
此外，含有1.75%醋克利定及2.5%甘露醇的調配物在治療老花眼方面具有增加的療效及持續時間，其與聚山梨醇酯80增加至5.0%相關，然後與CMC自1.45%降低至1.40%負相關（比較調配物#L66至#L78）。#L77、#L78及#L85-#L94展示了最佳調配物，其在40 cm處具有最高的閱讀改善，視敏度在3.5及3.75之間，且功效指數得分最高25至34，且最長持續時間7至9小時。#L66至#L78的調配物的有效性及持續時間之增加亦與托品醯胺0.0275%至0.01%的減少呈負相關。當比較#L85至#L94時，有效性之增加（即讀數與基線40 cm）證實了此同樣的趨勢。
該資料表明甘露醇可有效減少由醋克利定引起的睫狀肌痙攣，由此減少對睫狀肌麻痹劑，諸如托品醯胺的需求。此外，此資料證實添加非離子表面活性劑及黏性劑可以進一步提高含有醋克利定、甘露醇及低托品醯胺的組成物的功效及持續時間。此資料亦表明，當睫狀肌麻痹劑更接近於0.006%而非0.025%時，在包含聚山梨醇酯80及CMC的醋克利定組成物中使用睫狀肌麻痹劑對老花眼矯正最有益。最後，此資料證實包含醋克利定及甘露醇的組成物足以矯正老花眼且疼痛可忍受。 實例 8 使用更高濃度的托品醯胺調配物
以下實例為含有超過0.03%托品醯胺的醋克利定調配物。 表7.高托品醯胺調配物
#L39 #L40 #L41 #L42 #L43 #L44 #L45 #L46
醋克利定 1.45% 1.45% 1.40% 1.40% 1.40% 1.40% 1.40% 1.40%
托品醯胺 0.035% 0.037% 0.040% 0.050% 0.055% 0.06% 0.08% 0.04%
聚乙二醇40硬脂酸酯 5.5% 5.5% 5.5% 5.5% 5.5% 5.5% 5.5% 5.5%
檸檬酸鹽 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10%
甘油 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10% 0.10%
CMC 0.75% 0.75% 0.75% 0.75% 0.75% 0.75% 0.75% 0.75%
NaCl 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50%
磷酸鹽緩衝液 3 3 3 3 3 3 3 3
pH 5.0 5.0 5.0 5.25 5.5 5.25 5.0 5.0
BAK 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015% 0.015%
閱讀相對於 基線40 cm 3.5 3.5 3.5 2 1 1 1 3
持續時間（小時） 6 6 6 2 2 1 1 6
睫狀肌痙攣 1 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
刺痛 1.0 1.0 1.0 0.5 0.25 0.5 1 1
距離模糊 無 無 無 無 無 無 無 無
發作（分鐘） 20-17 20-18 20-19 20-20 20-21 20-22 20-23 20-24
發紅1小時（0-4） 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
整體舒適度 一般 好 好 好 好 好 好 好
滲透壓 hi hi hi hi hi hi hi hi
功效指數：讀數*持續時間 21 21 21 4 2 1 1 18
總體（1-5） ** *** *** * ½* ¼* ¼* ***
睫狀肌痙攣得分對應於以下內容：0=無不適；0.5=輕微刺痛；1=明顯的擠壓/不適；2=疼痛少於30分鐘；3=疼痛1小時或更長時間；及4=嚴重到無法忍受的疼痛。
如調配物#L39-#L41所示且與表6中的調配物#L74-#L78相比，包含約1.40%至約1.45%醋克利定、約0.035%至約0.04%托品醯胺、約5.5%聚乙二醇40硬脂酸酯及約0.75% CMC的調配物在治療老花眼方面與含有約1.65%至約1.75%醋克利定、約2.5%甘露醇、約5%聚山梨醇酯80、約1.40% CMC調配物的調配物幾乎同样有效但并非一樣有效。當托品醯胺增加至約0.05%至約0.08%的托品醯胺時，此有效性會急劇下降。 實例 9 ．含有甘露醇的化合物之用途調配物： 醋克利定1.75% w/v 托品醯胺0.006% w/v 甘露醇2.5% w/v 聚山梨醇酯80 2.75% w/v NaCl 0.5% w/v 羥丙基甲基纖維素0.5% -1.80% w/v 磷酸鹽緩衝液3 mM pH 5.0，及 BAK 0.020%作為防腐劑。 方法：
個體在每隻眼睛中滴入2滴上述調配物，且將多餘的自眼瞼及睫毛上擦去。 結果：
在20分鐘內，注意到近視力提高了約3行視敏度，但變暗非常輕微。一整天，近視力保持增強，遠視力沒有損失。此外，如果個體之前患有任何輕度屈光不正，則遠視力得到改善。在5-8小時的時間段內，瞳孔開始輕微恢復，幾個小時後，不再注意到最小的變暗。隨著瞳孔自當天早些時候的最小尺寸開始略微開始增大，開始時極佳的近視力及可能仍略有改善的近視力都在持續。 實例 10. 優化托品醯胺與羥丙基甲基纖維素的較佳實施例之用途
組成 醋克利定                 1.75% w/v 托品醯胺                 0.010% w/v 甘露醇                     2.50% w/v 聚山梨醇酯80         3.50% w/v NaCl                        0.50% w/v HPMC                      1.25% w/v BAK                        0.02% w/v 磷酸鹽緩衝液         3 mM pH                            5.00 方法
個體在每隻眼睛中滴入2滴上述調配物，每隻眼睛滴入1滴，5分鐘後滴入第二滴。 結果：
對舒適度、持續時間及療效進行了評估。滴注後及第一個小時內的刺痛感極小，得分為0.25（滿分4）。第一個小時的發紅亦很少，在20分鐘時評估的得分為0.5分（滿分4分）。滴注後最初20至25分鐘出現視力改善。基線近視力（即40公分）提高了3.5行視敏度。近視力的改善持續了8.5小時。將此調配物與表6中的調配物進行比較，功效指數得分為29.75。用HPMC 1.65% w/v替代HPMC 1.80% w/v引起近視力改善略微降低至3.25行視敏度，持續時間略微縮短至稍高於約6小時。將此調配物與表6中的調配物進行比較，功效指數得分為19.5。 實例 11. 含有甘露醇與各種非離子表面活性劑的化合物之用途 組成
表8列出了組成物的活性成分、賦形劑及其濃度，此等組成物具有非離子表面活性劑的測試實例及預測實例。 方法
個體在每隻眼睛中獨立滴入2滴上述組成物，且將多餘的自眼瞼及睫毛上擦去。 結果
所有測試的非離子表面活性劑都展現出顯著的近視力改善。由於明顯的角膜刺激、充血及由此引起的持續時間縮短，在此等測試中只有Brij® 35處於臨界狀態。聚山梨醇酯80及聚35蓖麻油為最佳，聚乙二醇40硬脂酸酯及泊洛沙姆407亦很出色。然而，聚乙二醇40硬脂酸酯與纖維素增稠劑發生沈澱反應且增加了其他穩定性問題。
亦測試了每種非離子表面活性劑的舒適度及持續時間，且記錄在表8中。刺痛及發紅基於0至4的等級，0表示沒有，4表示最嚴重。除了Brij® 35之外，刺痛及發紅輕微到幾乎沒有。測試的每種非離子表面活性劑的持續時間都非常好。 表8.比較各種非離子表面活性劑的功效及舒適度
% w/v 聚山梨醇酯80 聚氧乙烯35蓖麻油 聚乙二醇40硬脂酸酯 泊洛沙姆407 Brij® 35 泰洛沙泊 （預言） 聚山梨醇酯20 （預言） 泊洛沙姆188 （預言） Solulan C-24 （預言）
醋克利定 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75% 1.75%
托品醯胺 0.006% 0.006% 0.005% 0.005% 0.005% 0.006% 0.006% 0.006% 0.006%
甘露醇 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5% 2.5%
非離子表面活性劑 3.5% 3.5% 3.5% 3.5% 3.5% 3.5% 3.5% 3.5% 3.5%
NaCl 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50% 0.50%
HPMC 1.80% 1.80% 1.80% 1.80% 1.80% 1.80% 1.80% 1.80% 1.80%
BAK 0.02% 0.02% 0.02% 0.02% 0.02% 0.02% 0.02% 0.02% 0.02%
磷酸鹽緩衝液 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM 3 mM
pH 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
刺痛 0.25 0 0.5 0.5 2 0-2 0-2 0-2 0-2
發紅1小時 0.5 0.25 0.75 1 2.5 0.25-2.5 0.25-2.5 0.25-2.5 0.25-2.5
讀數與基線（40 cm） 3.75 3.5 3 3 2 2-3.5 2-3.5 2-3.5 2-3.5
持續時間（小時） 10 9 7 7 4 4-8 4-8 4-8 4-8
功效指數讀數*持續時間 37.5 31.5 21 21 8 8-37.5 8-37.5 8-37.5 8-37.5
發作（分鐘） 20-25 20-25 20-25 20-25 30-40 20-40 20-40 20-40 20-40
實例 12. 含有优化的非離子表面活性劑及抗氧化劑添加劑及濃度的化合物之用途組成 醋克利定                        1.75% w/v 托品醯胺                        0.010% w/v 甘露醇                            2.50% w/v 聚山梨醇酯80                4.00% w/v NaCl                               0.00% w/v HPMC                            1.25% w/v（高分子量相當於約400 cps單位的黏度） BAK                               0.02% w/v 山梨酸鹽                        0.12% w/v BAK                               0.02% w/v EDTA                             0.01% 檸檬酸鹽緩衝液            3 mM pH                                  5.00 方法
2名個體每隔約5分鐘向每隻眼睛滴入2滴上述調配物。 結果： 對舒適度、持續時間及療效進行了評估。滴注後及第一個小時內，每個個體的刺痛感最小，持續約15秒的得分為0.50（滿分4）。每個個體在第一個小時內的發紅情況亦很少，在20分鐘時評估的得分為0.25（滿分4）。滴注後最初20至25分鐘出現視力改善。對於個體1，基線近視力（即40公分）提高了4.0-4.25行視敏度且持續11.5小時。個體2的基線近視力提高了3.5行視敏度且持續了9.5小時。功效指數得分為47.38及33.25，為所有調配物中最高的。 實例 13. 醋克利定治療老花眼 方法
調配1.75%醋克利定鹽水溶液。向老花眼個體的每隻眼睛滴入一滴。使用LogMAR圖表在滴注前後測試個體的視敏度。 結果
在滴注前，個體在測試卡附近45公分處的最佳矯正距離視敏度為LogMAR 0.50，在1米距離處的最佳矯正距離視力為LogMAR -0.12。滴注後，個體在45公分距離處記錄的LogMAR得分為0.22，且在1米距離處保持-0.12 LogMAR得分。此改善的閱讀距離敏銳度在滴注後保持3.5小時。滴注後4小時開始閱讀距離敏銳度明顯下降。 實例 14. 醋克利定及溴莫尼定治療老花眼（假設）表9.醋克利定及溴莫尼定調配物
調配物 AB#1
醋克利定 1.75%
溴莫尼定 0.08%
聚山梨醇酯80 4.00%
甘露醇 2.50%
HPMC 1.25%
無水檸檬酸鈉 0.10%
乙二胺四乙酸二鈉 0.10%
方法
調配物AB#1以5分鐘的間隔滴入2滴至一名69歲男性的眼睛中。個體的基線為20.60 +/- 2 ou。所有過度折射的近距離及遠視力都為紅綠色調整為正視。滴注後1小時量測近視力。此外，量測到20.40視力的持續時間。 結果
AB#1調配物的滴注在滴注後1小時引起20.25（淨3.6行改善）近視力。20.40視力在滴注AB#1後持續了至少XX小時。因此，含有0.08%溴莫尼定的調配物在滴注後長達XX小時內引起老花眼矯正及功能矯正。 實例 14. 溴莫尼定對瞳孔收縮的影響
如下表10中所示的3種不同調配物被给药於一名39歲個體的右眼，中間有清除期。具體地，在第1天及第3天投藥2滴調配物L1，在第2天及第7天投藥1滴調配物L2，在第5天投藥2滴調配物L2，在第8天投藥2滴調配物L3。每天在投藥後15及30分鐘以及1、2、3及4小時量測瞳孔大小。 表10
調配物 L1 L2 L3
醋克利定 1.75% 1.75% 1.40%
溴莫尼定 - 0.08% 0.08%
聚山梨醇酯80 4.00% 4.00% 4.00%
甘露醇 2.50% 2.50% 2.50%
HPMC 1.25% 1.25% 1.25%
無水檸檬酸鈉 0.10% 0.10% 0.10%
乙二胺四乙酸二鈉 0.10% 0.10% 0.10%
如圖5所示，给藥2滴含有醋克利定的調配物或1滴或2滴含有醋克利定及溴莫尼定的調配物引起瞳孔收縮，在投藥後約30分鐘達至最小瞳孔大小。當個體被给藥2滴含有醋克利定的調配物或1滴含有醋克利定及溴莫尼定的調配物時，瞳孔大小在達至最小瞳孔大小後呈線性增加。然而，當给药2滴含有醋克利定及溴莫尼定的調配物時，第2次瞳孔收縮發生在投藥後約2-2.5小時。此第2次瞳孔收縮的結果為個體在較長時間內保持理想的適合矯正老花眼的瞳孔大小（即1.5-1.8 mM）。
無
[圖1]為人眼的圖形表示。
[圖2]為超过45歲的患者中在使用或不使用托品醯胺（tropicamide）以及使用或不使用載劑的情况下，毛果芸香鹼及醋克利定對近視力及遠視力的影響的圖形表示。
[圖3]為添加非離子表面活性劑及黏性劑對近視敏度及效果持續時間的影響的圖形表示。行-小時數表示行數改善時間的效果持續時間。
[圖4]為調配物#L33-#L94的功效指數的圖形表示。方框顏色表示舒適度，白色為好，交叉線為一般，黑色為差。
[圖5]為在给药調配物L1-L3後隨時間變化的瞳孔大小的圖形表示。

Claims (21)

  1. 一種治療選自由老花眼、不規則散光及屈光不正組成之群組之眼病的方法，其包含向有需要之個體给药包含約0.1%至約4.0% w/v之毒蕈鹼激動劑及約0.07%至約0.15% w/v溴莫尼定（brimonidine）的組成物，其中w/v表示相對於該組成物之總體積的重量。
  2. 如請求項1之方法，其中該毒蕈鹼激動劑係選自由以下組成之群組：醋克利定（aceclidine）、毛果芸香鹼、碳醯膽鹼及其組合。
  3. 如請求項1之方法，其中該毒蕈鹼激動劑為濃度為約0.3%至約2% w/v的醋克利定。
  4. 如請求項1之方法，其中該毒蕈鹼激動劑為濃度為約0.3%至約2% w/v的毛果芸香鹼。
  5. 如請求項1之方法，其中該毒蕈鹼激動劑為約1%至約4% w/v之濃度的碳醯膽鹼。
  6. 如請求項1之方法，其中溴莫尼定之濃度為約0.07%至約0.09% w/v。
  7. 如請求項1之方法，其中pH為約6.5或更低。
  8. 如請求項1之方法，其中該組成物進一步包含一或多種選自由一或多種非離子表面活性劑及一或多種黏性劑組成之群組的賦形劑。
  9. 如請求項8之方法，其中該一或多種非離子表面活性劑之濃度為約1%至約5% w/v且該一或多種黏性劑之濃度為在25℃及0剪切力下提供約50至約5,000厘泊。
  10. 如請求項8之方法，其中該一或多種非離子表面活性劑係選自由以下組成之群組：聚山梨醇酯、泰洛沙泊（tyloxapol）、泊洛沙姆（poloxamer）、環糊精、辛苯聚醇（octoxynol）40、維生素E TPGS、聚乙二醇蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇、聚氧乙二醇烷基醚及2-[[10,13-二甲基-17-(6-甲基庚-2-基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-3-基]氧基]乙醇。
  11. 如請求項8之方法，其中該一或多種非離子表面活性劑為聚山梨醇酯。
  12. 如請求項11方法，其中該一或多種非離子表面活性劑為聚山梨醇酯80。
  13. 如請求項8之方法，其中該一或多種黏性劑係選自由以下組成之群組：纖維素衍生物、玻尿酸鹽、卡波姆、聚氯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮及樹膠。
  14. 如請求項13之方法，其中該一或多種黏性劑為纖維素衍生物。
  15. 如請求項14之方法，其中該一或多種黏性劑為羧甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
  16. 一種治療老花眼之方法，其包含向有需要之個體给药包含約0.3%至約2% w/v醋克利定及約0.07%至約0.15% w/v溴莫尼定之組成物，其中w/v表示相對於該組成物之總體積的重量。
  17. 一種治療老花眼之方法，其包含向有需要之個體给药包含約1%至約2% w/v醋克利定及約0.07%至約0.09% w/v溴莫尼定之組成物，其中w/v表示相對於該組成物之總體積的重量。
  18. 如請求項17之方法，其中溴莫尼定之濃度為約0.08% w/v。
  19. 如請求項17之方法，其中該組成物進一步包含約2%至約5% w/v聚山梨醇酯80及約1.25%至約1.40% w/v羧甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
  20. 如請求項17之方法，其中pH為約4.5至約6.5。
  21. 一種用於治療老花眼之組成物，其包含約1.75% w/v醋克利定、約0.08% w/v溴莫尼定、約4.0% w/v聚山梨醇酯80及約1.25% w/v羥丙基甲基纖維素，其中該組成物具有約5.0至約6.5之pH，且其中w/v表示相對於該組成物之總體積的重量。
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