TW201840313A - 用於預防近視、治療近視及／或預防近視增長之包含噻托銨作爲活性成分的藥劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長之藥劑，其包含噻托銨作為活性成分。

Description

用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長之包含噻托銨作為活性成分的藥劑
本發明主要係關於一種用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長之藥劑，其包含噻托銨(tiotropium)作為活性成分。
近視係一種屈光不正的形式，其為一種因進入眼睛之來自長距離的光係成像於視網膜前而視力模糊的病理。於角膜/水晶體的屈光力太強的情形，當人看向遠距離時，影像不聚焦於視網膜上，而是聚焦於視網膜前。此種近視被稱為屈光性近視(refractive myopia)。另一方面，於角膜及視網膜之間的長度之眼軸長度(axial length)伸長的情形，即相較於正常長度而過長的情形，當人看向遠距離時，影像不聚焦在視網膜上，而是聚焦在視網膜之前，即使水晶體的厚度減少。此種近視被稱為軸性近視(axial myopia)。於幼齡時近視的發展或近視的快速增長可能導致成人時高度近視，具有視覺失能的 病理性近視病變。為了預防近視、治療近視及/或預防近視增長，已嘗試基於手術、光學穿戴品(optical wear)或藥物的各種研究。
阿托品(atropine)係作為以下所示的其硫酸鹽水合物形式而為人所知，其藉由減少眼軸伸長而對近視增長具有預防作用(專利文獻1)。然而，阿托品具有顯著的劑量相關性散瞳作用，此可能造成無法接受的眩光及畏光、聚焦深度的喪失，及可能允許更多的UV光進入眼睛。阿托品亦以劑量依賴性方式降低正常的視力調節(accommodation)，此可造成差的近距視覺(near vision)。此等副作用降低於臨床環境中使用高濃度阿托品的臨床效果，儘管低劑量阿托品已顯示仍有效減少眼軸伸長，但具有較少的散瞳及視力調節喪失。
同時，噻托銨，特別是噻托溴銨水合物(tiotropium bromide hydrate)(下文，「噻托溴銨水合物」亦可僅稱為「噻托銨」)，係由下列化學式所表示的化合物，其已作為吸入性液體調配物(SpirivaTM)銷售，其可緩解慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease(COPD))中基於阻塞性氣道失調的各種症狀。
專利文獻2揭示一種包含噻托銨之吸入性調配物，其用於治療COPD及氣喘。然而，未曾報告關於噻托銨通過眼睛局部投予的效果，特別是關於其預防近視、治療近視及/或預防近視增長的效果。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 WO 2012/161655
專利文獻2 WO 2002/030389
發明概要
本發明之目的可為尋找一種有用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長之新穎化合物。此外，本發明之目的可為尋找一種有用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長且具有減少的起因於散瞳作用的副作用之新穎化合物。
本發明人等為了解決上述課題而進行深入研究，並發現：用於治療慢性阻塞性肺病(COPD)之噻托銨可抑制眼軸長度伸長，因此噻托銨係有用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長。此外，本發明人等亦發現：噻托銨即使以遠低於阿托品的劑量亦具有抑制眼軸長度伸長的效果，且進一步具有較阿托品更低之為副作用的散瞳作用。基於此等新發現而完成本發明。
本發明可關於下列各者。
(項目1)一種用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長之藥劑，其包含噻托銨或其鹽或其水合物作為活性成分。
(項目2)如項目1之藥劑，其中該藥劑實質上不具有散瞳作用。
(項目3)如項目1或2之藥劑，其中噻托銨或其鹽或其水合物之濃度為約0.000001至約5%(w/v)。
(項目4)如項目1或2之藥劑，其中噻托銨或其鹽或其水合物之濃度為約0.00001至約2%(w/v)。
(項目5)如項目1或2之藥劑，其中噻托銨或其鹽或其水合物之濃度為約0.0001至約2%(w/v)。
(項目6)如項目1或2之藥劑，其中噻托銨或其鹽或其水合物之濃度為約0.0001至約1%(w/v)。
(項目7)如項目1或2之藥劑，其中噻托銨或其鹽或其水合物之濃度為約0.0001至約0.1%(w/v)。
(項目8)如項目1或2之藥劑，其中噻托銨或其鹽或其水合物之濃度為約0.0001至約0.01%(w/v)。
(項目9)如項目1至8中任一項之藥劑，其係用於眼睛局部投予。
(項目10)如項目9之藥劑，其中該眼睛局部投予係滴注投予(instillation administration)或玻璃體內投予(intravitreal administration)。
(項目11)如項目1至10中任一項之藥劑，其調配形式為點眼劑、眼用凝膠、眼用軟膏或注射劑。
(項目12)如項目1至11中任一項之藥劑，其中噻托銨或其鹽或其水合物為噻托溴銨水合物。
(項目13)一種用於抑制眼軸長度伸長之藥劑，其包含噻托銨或其鹽或其水合物作為活性成分。
(項目14)一種噻托銨或其鹽或其水合物用於製造藥劑之用途，該藥劑係用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長。
(項目15)一種用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長之噻托銨或其鹽或其水合物。
(項目16)一種醫藥組成物，其包含噻托銨或其鹽或其水合物，且用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長。
(項目17)一種預防近視、治療近視及/或預防近視增長之方法，其包含投予治療有效量之噻托銨或其鹽或其水合物至需要其之哺乳動物。
如下文所述的實驗結果所示，已證實噻托銨可較阿托品更強力地抑制眼軸長度伸長。因此，噻托銨被認為有用於作為較阿托品更強力之預防近視、治療近視及/或預防近視增長之藥劑。此外，亦證實噻托銨即使以遠低於阿托品的劑量亦具有抑制眼軸長度伸長的效果，且進一步具有較阿托品更低之副作用的散瞳作用，並因此期望噻托銨成為一種實用藥劑，其係用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長，且具有減少的起因於散瞳作用及視力調節喪失之干擾日常生活的副作用。
具體實施例之說明
以下詳細說明本發明之一些具體實施例。
本文使用之「用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長之藥劑」包含噻托銨或其鹽或其水合物作為活性成分。
本文使用之「噻托銨之鹽」，只要其為具有醫藥上可接受的陰離子之鹽，則未被限定。例如，該鹽包括：具有氫氧根離子的鹽；具有如硝酸根、硫酸根及磷酸根之無機酸陰離子的鹽；具有如乙酸根、富馬酸根、馬來酸根、琥珀酸根、檸檬酸根、酒石酸根、己二酸根、葡糖酸根、葡庚糖酸根(glucoheptonate)、葡萄醣醛酸根、對苯二甲酸根、甲磺酸根、乳酸根、馬尿酸根、1,2-乙 二磺酸根、羥乙基磺酸根(isethionate)、乳糖酸根(lactobionate)、油酸根、撲酸根(pamoate)、聚半乳醣醛酸根、硬脂酸根、鞣酸根、三氟甲磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、月桂基硫酸根、甲硫酸根、萘磺酸根及磺基水楊酸根之有機酸陰離子的鹽；以及具有如溴離子、氟離子、氯離子及碘離子之鹵素離子的鹽。於本發明，噻托銨之特佳的鹽為具有溴離子的鹽。
「噻托溴銨」之化學名為溴化(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(羥基二-2-噻吩基乙醯基)氧基]-9,9-二甲基-3-氧-9-氮陽離子三環[3.3.1.02,4]壬烷((1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.02,4]nonane bromide)，以下顯示其化學結構。
又，「噻托銨或其鹽」可為水合物形式或溶劑合物形式。其較佳水合物為單水合物。
「噻托溴銨水合物」之化學名為溴化(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(羥基二-2-噻吩基乙醯基)氧基]-9,9- 二甲基-3-氧-9-氮陽離子三環[3.3.1.02,4]壬烷單水合物，以下顯示其化學結構。
當「噻托銨或其鹽或其水合物」為幾何異構物或光學異構物時，本發明包含此等異構物。又，當「噻托銨或其鹽或其水合物」具有質子互變異構物時，本發明亦包含此種互變異構物或其鹽。
當「噻托銨或其鹽或其水合物」具有同質多晶形(polymorphism)及同質多晶形組(polymorphism group)(同質多晶形系統)時，本發明亦包含此等同質多晶形及同質多晶形組(同質多晶形系統)。本文使用之同質多晶形組(同質多晶形系統)意指當晶型隨著製備、結晶作用、保存等的條件及狀態而改變時之在各階段及整個過程下的晶型。
「噻托銨或其鹽或其水合物」能以一般方式製備；或亦可作為市售產品獲得。例如，噻托溴銨水合物係由AvaChem Corp(產品代碼：2984H)商業上提供。
本文使用之「噻托銨或其鹽或其水合物」之濃度並未被特別限定，但於點眼劑的情形，其可為例如0.000001至5%(w/v)、及0.00001-2%(w/v)，較佳為0.0001至2%(w/v)、及0.0001-1%(w/v)，更佳為0.0001-0.1%(w/v)，再更佳為0.0001-0.01%(w/v)。
本文使用之「噻托銨或其鹽或其水合物」之濃度可意指噻托銨之游離型之濃度、或其鹽或其鹽水合物之濃度。
本發明中術語「實質上不具有散瞳作用」意指該藥劑不具有干擾日常生活程度的散瞳作用。因此，即使以任何測量方式發現散瞳作用，當被治療的患者未經歷干擾他/她的日常生活的眩光及瞳孔擴張的視覺副作用時，其被解釋為「實質上不具有散瞳作用」。
本發明中「近視」被定義為光線係在眼睛視網膜之前交會之未經矯正眼睛的屈光狀態。本發明中「近視」包括近視之所有及每一種已知的分類及定義，包括軸性近視、屈光性近視、病理性近視(pathological myopia)、單純性近視(simple myopia)、極重度近視(extreme myopia)、重度近視(severe myopia)、強烈近視(strong myopia)、中度近視(moderate myopia)及輕度近視(light myopia)。
本文使用的「用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長之藥劑」包括用於預防屈光性近視、治療屈光性近視、及/或預防屈光性近視增長之藥劑以及用於預防軸性近視、治療軸性近視、及/或預防軸性近視增 長之藥劑，較佳為用於預防軸性近視、治療軸性近視、及/或預防軸性近視增長之藥劑。本文使用的術語「預防近視增長」可意指減緩近視增長或降低近視增長。本文使用的術語「預防近視」可意指預防近視的發病或延遲近視的發病。
如下述實驗結果所示，噻托銨可抑制眼軸長度伸長，因此本發明亦可包括一種用於抑制眼軸長度伸長之藥劑，其包含噻托銨或其鹽或其水合物作為活性成分。
本發明中「噻托銨或其鹽或其水合物」較佳為用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長，特別更佳地係用於：預防學齡兒童的近視、或預防具有近視增長的青少年或成人的近視、及/或預防學齡兒童的近視增長、或預防具有近視增長的青少年或成人的近視增長。
本發明中「用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長之藥劑」之用法可依劑型、症狀嚴重程度、年齡、近視發病年齡、父母的近視、需要其之患者的體重、醫師判斷等而變化。就點眼劑而言，該藥劑能以例如下列方式而以點眼劑進行投予：每日至每周，較佳為每日；每次1至5滴的量，較佳為每次1-3滴，更佳為每次1至2滴，再更佳為每次1滴；每日1-4次的頻率，較佳為每日1-3次，更佳為每日一次或兩次，特佳為每日一次。較佳地，其係每日一次，每次1滴，而每日以點眼劑進行投予。
於本發明，噻托銨可被局部、口服或腸胃外投予，且其投予方式包括：包含持續連續地輸送至眼睛 之眼睛局部投予(滴注投予、眼用軟膏之投予、結膜囊投予、玻璃體內投予、結膜下投予、特氏囊(Tenon capsule)投予等)；口服投予；靜脈內投予；及經皮投予。
用於將噻托銨局部投予至眼睛的較佳調配物包括點眼劑、眼用凝膠及眼用軟膏，且其注射劑亦可用於該投予，特別是用於結膜下投予、特氏囊投予或玻璃體內投予的注射劑。包含噻托銨作為活性成分之本調配物能以可選擇之必要的醫藥上可接受的添加劑，藉由將其形成適於所欲投予的劑型而製備。
於本發明，適於口服投予的劑型包括例如錠劑、膠囊、顆粒劑及粉劑，適於腸胃外投予的劑型包括例如注射劑、點眼劑、眼用凝膠、眼用軟膏、貼劑、凝膠及嵌入劑(intercalating agent)。此等劑型能以於本領域廣泛使用的一般方式製備。
為了使本發明之治療效果更有效地持續，可使用DDS調配物，諸如用於眼內植入物的調配物及微球體。
依需要，點眼劑能以選自例如張力劑、緩衝劑、界面活性劑、穩定劑、防腐劑等之一些可選擇的添加劑來製備。點眼劑之pH，只要該pH在眼用調配物的可接受範圍內，則未被限定，通常較佳為2-8的範圍。張力劑包括例如氯化鈉。緩衝劑包括例如磷酸鈉及乙酸鈉。界面活性劑包括例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)及聚氧乙烯氫化蓖麻油。穩定劑包括例如檸檬酸鈉及依地酸二 鈉(disodium edetate)。防腐劑包括例如氯化苄二甲烴銨(benzalkonium chloride)及對羥基苯甲酸酯(paraben)。
當包含噻托銨作為活性成分之本發明的調配物為點眼劑、眼用凝膠或眼用軟膏時，該調配物可包含防腐劑或不包含防腐劑。
眼用軟膏能以廣泛使用的基礎材料諸如白凡士林及液態石蠟來製備。
若需要，錠劑能以選自例如賦形劑、崩散劑、黏合劑(binder)、潤滑劑、包衣劑、風味劑等之一些可選擇的添加劑來製備。賦形劑包括例如：乳糖、葡萄糖、D-甘露糖醇、無水磷酸氫鈣、澱粉及蔗糖。崩散劑包括例如：羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、澱粉、部分預膠化澱粉、及低取代羥丙基纖維素。黏合劑包括例如：羥丙基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯樹膠、澱粉、部分預膠化澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、及聚乙烯醇。潤滑劑包括例如：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、水合二氧化矽、及氫化油。包衣劑包括例如：純化的蔗糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、及聚乙烯吡咯烷酮。風味劑包括例如：檸檬酸、阿斯巴甜、抗壞血酸、及薄荷醇。
如需要，能以選自例如張力劑、緩衝劑、界面活性劑、增稠劑等之一些可選擇的添加劑來製備注射劑。張力劑包括例如氯化鈉。緩衝劑包括例如磷酸鈉。界面活性劑包括例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。增稠劑包括例如甲基纖維素。
例如，可藉由混合及研磨噻托銨及可生物降解的聚合物諸如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基乙烯基聚合物及聚丙烯酸，然後將所獲得的粉末壓實來製備嵌入劑。依情況，於其中可使用賦形劑、黏合劑、穩定劑及/或pH調節劑。
例如，用於眼內植入物的調配物能以生物可降解聚合物諸如聚乳酸、聚乙醇酸(polyglycolate)、乳酸交酯-乙醇酸酯共聚物(lactide-glycolate copolymer)及羥丙基纖維素來製備。
當噻托銨係以點眼劑的形式被局部投予至眼睛時，較佳為點眼劑係以當向兔子的眼睛或小鼠的眼睛進行局部投予時實質上不引起散瞳作用的濃度來含有噻托銨。該濃度為例如：少於約5%(w/v)、少於約4%(w/v)、少於約3%(w/v)、少於約2%(w/v)、少於約1.5%(w/v)、少於約1%(w/v)、少於約0.5%(w/v)、少於約0.2%(w/v)、少於約0.1%(w/v)、少於約0.05%(w/v)、少於約0.01%(w/v)、少於約0.001%(w/v)或少於約0.0001%(w/v)。
當噻托銨係以點眼劑的形式被局部投予至眼睛時，較佳為點眼劑係以當被局部投予至小鼠的眼睛時實質上抑制眼軸長度伸長的濃度來含有噻托銨。該濃度為例如：不少於約0.000001%(w/v)、不少於約0.00001%(w/v)、不少於約0.0001%(w/v)、不少於約0.001%(w/v)、不少於約0.01%(w/v)、不少於約0.1%(w/v)、不少於約0.2%(w/v)、不少於約0.5%(w/v)、或不少於 約1%(w/v)。更詳言之，噻托銨之濃度只要其範圍在0.000001-約5%(w/v)則不應被限定，其包括例如：較佳為約0.00001-約2%(w/v)、約0.00001-約1%(w/v)、約0.00001-約0.1%(w/v)、約0.00001-約0.01%(w/v)、約0.0001-約2%(w/v)、約0.0001-約1%(w/v)、約0.0001-約0.1%(w/v)、約0.0001-約0.01%(w/v)、約0.001-約2%(w/v)、約0.001-約1%(w/v)、約0.001-約0.1%(w/v)、約0.001-約0.01%(w/v)、約0.01-約2%(w/v)、約0.01-約1%(w/v)、或約0.01-約0.1%(w/v)；更佳為約0.00001-約2%(w/v)；又更佳為約0.0001-約2%(w/v)；最佳為約0.0001-約1%(w/v)；又再更佳為約0.0001-約0.1%(w/v)；且特別是約0.0001-約0.01%(w/v)。上述「約」意指5%之誤差範圍。
[實施例]
以下係為了使本發明容易理解所示之各個試驗結果及調配物實施例，但不應被限定於此。
〈試驗1.關於近視小雞模式中眼軸長度伸長之抑制的試驗〉 (試驗樣品之製備)
將噻托溴銨水合物溶解於食鹽水(saline)以製備0.1mM及10mM噻托銨溶液。
又，將阿托品硫酸鹽水合物溶解於食鹽水以製備100mM阿托品溶液作為參考例。
作為對照組，使用食鹽水。
(試驗方法及投予方法)
將直徑18mm的試管自離底部10mm的高度切斷，將切斷的底部部分的切割圓以黏著劑黏合於平坦的橡膠墊上以製備透鏡(護目鏡(goggle))。獲得7日齡小雞(白色來亨雞(white leghorn))，並以黏著劑將製備的護目鏡附著於每隻小雞的右眼上，以誘導小雞近視。其左眼為其對照組。
對噻托銨投予組的各者，於護目鏡被固定的當日(第0日)、第2日及第4日，將20μL之製備的各噻托銨溶液進行玻璃體內投予。以與噻托銨投予組的程序相同的方式，將20μL之阿托品溶液對阿托品投予組進行玻璃體內投予，並將20μL之食鹽水對對照組進行玻璃體內投予。於所有組中，於第0日、第2日及第4日，將20μL之食鹽水對每隻小雞的左眼進行玻璃體內投予。
於正常飼養條件下飼養小雞。
(評量)
自近視誘導起的第6日，以超音波眼軸長度測量ECHOSCAN US-500(NIDEK CO.,LTD.)(A-scan)測量右眼球及左眼球之眼軸長度。藉由下式計算眼軸長度的差及眼軸長度伸長的抑制率。
眼軸長度的差(mm)=[右眼之眼軸長度(mm)]-[左眼之眼軸長度(mm)]
眼軸長度伸長之抑制率(%)=
(試驗結果)
噻托銨投予組及阿托品投予組之眼軸長度伸長之抑制率示於表1。表1中的「>100」表示抑制率超過100%。
包括高濃度藥物的100mM阿托品投予組之抑制率為83%。然而，0.1mM噻托銨投予組之抑制率為45%，儘管其濃度為阿托品濃度的千分之一。又，10mM噻托銨投予組之抑制率超過100%，儘管其濃度為阿托品濃度的十分之一。
(討論)
如表1所清楚地顯示，已發現噻托銨可較阿托品更強力地抑制眼軸長度伸長。因此，認為噻托銨有用於作為較阿托品更強力之用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長的藥劑。
〈試驗2.關於近視小鼠模式中眼軸長度伸長之抑制的試驗〉 (試驗樣品之製備)
將噻托溴銨水合物及甘油溶解於注射用水中，以製備0.0001%(w/v)及0.01%(w/v)之未調節pH的噻托銨眼用溶液。
以類似的方式，將阿托品硫酸鹽水合物及甘油溶解於注射用水中，以製備0.1%(w/v)之未調節pH的阿托品眼用溶液。
媒劑(對照組)係以注射用水及甘油所製備的等滲水。
(試驗方法)
實驗性近視(experimental myopia)之鼠模式：藉由於出生後第18日，將-15D硬式鏡片置於小鼠(C57BL/6J)作為實驗眼的右眼，來建立眼鏡鏡片(Spectacle lens)誘發的近視模式。簡而言之，將-15D鏡片黏貼到魔鬼氈(Velcro)的環(具有8毫米基弧(base curve))。然後將該配合片附著於先前已經使用氰基丙烯酸酯黏貼到右側實驗眼周圍的毛髮上的魔鬼氈。於水晶體後部及角膜前表面之間存有1.5mm的氣隙。
眼睛的生物測量方法：使用活體內光學低同調干涉測量儀(Optical Low Coherence Interferometry)(OLCI-AcMaster)完成諸如眼軸長度測量之眼睛的生物測量。於出生後第33及61日測量眼軸長度。
藉由下列等式計算每個實施例抑制眼軸長度伸長之比率： 眼軸長度變化的平均值(μm)=[第61日的眼軸長度]-[第33日的眼軸長度]
(藥物治療)
於眼鏡鏡片誘導的近視模式中，於出生後第33日至第61日每日投予一次噻托銨(0.0001%或0.01%)或阿托品(0.1%)。每日於暗紅色光下向右眼局部投予7μL之每一藥物。
(試驗結果)
噻托銨投予組及阿托品投予組之眼軸長度伸長之平均值及抑制率示於表2。
(討論)
0.1%阿托品組之眼軸長度伸長之抑制率為29.50%。另一方面，為阿托品組濃度之十分之一的0.01%噻托銨組顯示出與0.1%阿托品組相同程度的抑制率。又，0.0001%噻托銨組顯示出與正常組(無鏡片)相同程度的抑制率，此指出其可以充分抑制眼軸長度伸長。
如上所述，已發現即使藉由點眼劑投予，噻托銨亦可較阿托品更強力地抑制眼軸長度伸長。此外，已發現噻托銨即使於低濃度下亦可抑制眼軸長度伸長。
〈試驗3.散瞳作用之評量〉 (試驗樣品之製備)
將噻托溴銨水合物及甘油溶解於注射用水中，以製備0.01%(w/v)、0.1%(w/v)及2%(w/v)之未調節pH的噻托銨眼用溶液。
以類似的方式，將阿托品硫酸鹽水合物及甘油溶解於注射用水中，以製備0.01%(w/v)及0.1%(w/v)之未調節pH的阿托品眼用溶液。
(試驗方法)
將單次劑量(5μL)的每種製備的眼用溶液投予至小鼠的雙眼(每個眼用溶液為3隻小鼠6隻眼)。投予(點眼劑)前及投予後1、2、4及24小時，測量小鼠之各個瞳孔直徑。將每個測試樣本於每個測量時間點所測量的小 鼠瞳孔直徑進行平均，以獲得各個平均值作為各平均瞳孔直徑。於每個測量時間的每個平均瞳孔直徑中，最長直徑被定義為最大瞳孔直徑。
(試驗結果)
將結果示於表3。
(討論)
表3顯示0.01%噻托銨眼用溶液組之最大瞳孔直徑小於0.01%阿托品眼用溶液組之最大瞳孔直徑。此外，試驗1及試驗2顯示，以噻托銨抑制眼軸長度伸長的效果較阿托品的更強力，即使低濃度的噻托銨亦表現出抑制效果。因此，噻托銨係有用於作為預防近視增長或治療近視的藥劑，其散瞳作用的副作用減少。
〈調配物實施例〉
藉由參照調配物實施例詳細說明本發明之藥劑，但不應被限定於此。
調配物實施例1：點眼劑(0.01%(w/v))
可藉由將上述表中所示的噻托溴銨水合物及其它成分添加到無菌純化水中，然後將其充分混合而製備上述點眼劑。且藉由改變噻托溴銨水合物的添加量，可製備具有各種濃度的點眼劑，例如濃度為0.00001-2%(w/v)的點眼劑。
調配物實施例2：注射劑
藉由於無菌純化水中添加上表所示的噻托溴銨水合物及其它成分，然後將其充分混合以溶解或懸浮每種成分，可製備上述注射劑。且藉由適當地改變上表中所示的噻托溴銨水合物及其它成分的添加量，可製備具有各種濃度的注射劑，例如於10ml中具有0.01mg-200mg之噻托溴銨水合物的注射劑。以此種方式製備的注射劑可作為用於眼內投予的注射劑進行投予，例如用於玻璃體內投予的注射劑。
產業可利用性
噻托銨可抑制眼軸長度伸長，且噻托銨有用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長。又，期望噻托銨作為一種預防近視、治療近視及/或預防近視增長的藥劑，其特徵在於該藥劑實質上不具有散瞳作用及/或實質上不降低視力調節。

Claims (13)

  1. 一種用於預防近視、治療近視及/或預防近視增長之藥劑，其包含噻托銨(tiotropium)或其鹽或其水合物作為活性成分。
  2. 如請求項1之藥劑，其中該藥劑實質上不具有散瞳作用。
  3. 如請求項1或2之藥劑，其中噻托銨或其鹽或其水合物之濃度為約0.000001至約5%(w/v)。
  4. 如請求項1或2之藥劑，其中噻托銨或其鹽或其水合物之濃度為約0.00001至約2%(w/v)。
  5. 如請求項1或2之藥劑，其中噻托銨或其鹽或其水合物之濃度為約0.0001至約2%(w/v)。
  6. 如請求項1或2之藥劑，其中噻托銨或其鹽或其水合物之濃度為約0.0001至約1%(w/v)。
  7. 如請求項1或2之藥劑，其中噻托銨或其鹽或其水合物之濃度為約0.0001至約0.1%(w/v)。
  8. 如請求項1或2之藥劑，其中噻托銨或其鹽或其水合物之濃度為約0.0001至約0.01%(w/v)。
  9. 如請求項1至8中任一項之藥劑，其係用於眼睛局部投予。
  10. 如請求項9之藥劑，其中該眼睛局部投予係滴注投予(instillation administration)或玻璃體內投予(intravitreal administration)。
  11. 如請求項1至10中任一項之藥劑，其調配形式為點眼劑、眼用凝膠、眼用軟膏或注射劑。
  12. 如請求項1至11中任一項之藥劑，其中噻托銨或其鹽或其水合物為噻托溴銨水合物(tiotropium bromide hydrate)。
  13. 一種用於抑制眼軸長度(axial length)伸長之藥劑，其包含噻托銨或其鹽或其水合物作為活性成分。
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