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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（3 ) 拮術領Μ 本發明係有關一種治療青光眼之醫藥組成物，其於低 濃度時即具有強力之眼內壓降低效果，且幾無任何副作用 〇 技IS背景 青光眼是一種眼內壓（眼球内壓力）高出尋常為特擞之 疾病，其誘發各種相關的症狀，例如眼睛易疲勞I視力模 糊，眼睛痛及視力逐漸損壞，甚至於導致失明的危險。罹 患此病之病患其眼球硬化如石，故稱之為“石青光眼”； 其瞳孔深處看起來呈藍色，故又稱為“藍青光眼”。 眼球中由於眼前房水持續不斷地循環而維持眼內壓之 恆定（眼内壓力=10至21 inmHg)。眼内壓受血液或淋巴循環 、眼球彈性、神經支配作用等之控制。當此等因子之一不 正常時，眼內壓力會昇高而形成青光眼。 當此等不正常現象係肇因於眼疾病包含虹膜炎，創傷 或玻璃體充血時，其所引起之青光眼稱為繼發性青光眼。 在大多數情形下，治療上有問題的青光眼多為原發性青光 眼，其致病原因尚不清楚。 原發性青光眼分成下列三類：⑴發炎性青光眼，其進 展為急性，⑵單純青光眼，其進展為慢性，及⑶先天性青 光眼。 為了治療青光眼，已往係使用各種藥物預防眼内壓之 昇高或減緩眼內壓之增加。眼内壓降低藥劑，目前已知者 包含擬交感神經之藥物例如腎上腺素。腎上腺素具有放大 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 3 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) .兮 訂 SQ4879 A7 __B7 五、發明説明（4 ) (請先閱讀背面·之注意参項再填寫本頁) 瞳孔之活性，當投予狹角性青光眼患者時會促進眼房角之 閉合，而且有時會造成眼内壓之急速增加，及常常引起血 壓上升以及結膜内色素之形成。 擬副交感神經之藥物如毛果彗香驗（pilocarpine)具 有縮瞳活性，因此會導致黑暗感或視野之不正常調節。 近年來，/3 -類腎上腺素阻斷劑例如I®嗎心安（ timolol)已廣泛使用於青光眼之治療，因其具有抑制眼前 房水生成之活性（藥物治療法之應用条列，青光眼之藥物 治療，第70至75頁，1990)。然而，硏究報告發現此等/3-類腎上腺素阻斷劑會導致全身性副作用，例如心博徐緩， 心官能不足及氣喘病發，因此不能施用於具有此等症狀之 病患。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 有報告指出，αι -類腎上腺素阻斷劑會促進眼房水外 流，及班納諾辛（bunazosine〉塩酸塩可增加脈络膜之血液 流動，因而可作為一種抗低張力青光眼之強力新穎治療藥 (曰本眼科學協會期刊，卷4 2 ,第7 1 0頁至7 1 4頁，1 9 9 1 )。 然而，當使用此化合物治療青光眼時，却無法避免因其血 管擴張活性所導致的結膜充血Μ及縮瞳現象。 另一方面，/S-類腎上腺素剌激劑曾經被考慮用於此 等病患，但習知之々-類腎上腺素剌激劑，例如沙布達蒙（ sulbutamol)，除非W高濃度施用，否則難Μ呈現滿意的 效果。高濃度投予此等藥劑時造成顯著的結膜充血，而且 一般認為無法連續施用此等藥劑。 綜上所述，目前尚未發現沒有上述副作用而且低濃度 4 本紙張尺度適用中國國家標準.（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 附件三 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 修！1 曰 A7 B7 五、發E 月説明 ( 5 ) 施 用 即 有 效 之 安 全 性 青 光 眼 治療 m 〇 又 f 近 年 來 有 報 告 指 出 (士） -4 -胺基- 2- [ 4 -( 四 氫 -2- 雛 m 基 )- 1 - 氫 吡 畊 基 ]-6 , 7-二 甲 氧 基 時 唑 啉 [Μ下稱為 泰 拉 唑 辛 (t. e r a ζ 0 S in )] 及 其 路藥 上 可 接 受 之 酸 加 成 塩 ，特 別 是 其 塩 酸 塩 (以下稱爲泰拉唑辛塩酸塩> 可 作 為 降 血 壓藥 η (JP- A - 52 - 4 8678 )C 此外， 亦發現泰拉唑辛塩酸塩二水 合 物 較 不 溶 於 水 • 但 於 水 溶 液中 比 泰 拉 睡 辛 塩 酸 塩 (無水> 更 安 定 * 因 此 更 睡 於 非 經 腸 给橥 (J P- B- 2- 3 1 07 8 ) 〇 m 式 詳 裥 説 明 圖 1 示 當 Μ 各 棰 試 驗 藥 物或 生 理 食 埴 水 滴 至 正 常 之著 色 兔 子 的 眼 晡 時 1 眼 内 壓 之 經時 變 化 圈 0 滴 注 後 之 時間 (小 時） 為 播 軸 > 眼 内 壓 (丨 nH g) ^ 欲 軸 〇 各 值 為 平 均 值 士 S E . (動物數量為10) 0 圓 1中 » 符 號 “ ft a 表示生理食 塩 水， 符 號 44 b ” 1 "C ，· * « d” » * e P9 及 t* f，， 依序分 別 表 示 0 . 00 3 « , 0 .0 1 % , 0 .03¾ , 0 .1 % 及 0 . 3 %之泰拉 唑 辛 塩 酸 塩 水 溶 液 〇 符 號 44 * i M 及 44 * 2 Pf 依 序 分 別 表 示使 用 D u η η e t t ’ S試驗分析時P <0 • 05 及 P <0 • 0 1 ( 相 對 於 對 照 組） 之 顯 著 性 程 度 〇 圖 2 示 當 Μ 各 種 試 驗 m 物或 生 理 食 塩 水 滴 至 E 常 署色 兔 子 之 其 中 一 隻 眼 瞵 時 » 另 一眼 (未處理者） 之 眼 内 壓 之經 時 變化 _ 〇 Μ 滴 注 後 之 時 間 (小時> 作 為 m 麯 • 而 眼 内壓 ( H g ) 作 為 縱 〇 各 值 爲 平 均偵 士 S . E . (動物教量1 0 ) 。圓 2 中， 符 號 U η a 表示生理t塩水， 而符號 “ b ·， • H c M . 44 d ft f 44 e ，， 及 U f" 則分別表示0 .003 % 1 0 · 0 1 % 0.03 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 訂 5 (修 E 頁） 3 7 5 5 4

匾4示當0 . A7 B7 五、發明説明（6 ) * , 0.1¾及0.3«之泰拉0$辛塩酸塩水溶液。 _3示當各種試驗藥物或生理食塩水滴注至正常之箸 色兔子眼中時«孔直徑之經時變化_。Μ滴注後時間（小 時）為橫軸，曄孔直徑為縱_(··>。各值爲平均值士 S.E.( 動物數量為1〇>。圖3中，符號“a “表示生理食塩水，而 符號‘‘ b ” ， “ c ’’ ， “ d ” ， “ e ” 及 “ f ” 分別表 0 · 0 0 3 % ,0.01%. 0.03¾. 0.1¾及0.3¾之泰拉唑辛塩酸塩水溶 液0 β嗎心安順丁烯二酸塩眼用溶液或生 理食塩水滴注至正常之著色兔子眼中時，眼内壓之經時變 化圔。Μ滴注後之時間（小時〉爲播麯，眼内壓（》π» H g >為縱 轅（動物數董1 0 >。圓4中，符號“ a ”及“ g ”分別表示生 理食塩水及〇.5x«嗎心安顒丁烯二酸塩眼用溶液。 圇5示Μ各試驗藥物及0.5X1*嗎心安順丁烯二酸塩 眼用溶液滴至正常之著色兔子眼中時之眼内壓降低活性圓 。縱轅表示第一次滴注藥物至8小時期間之曲線下的面積 (AUC>(n*Hg ♦時間>。AUC係使用滴注前之眼内®作為基準 線值來測量。_ 5中，符號“ b ” ， “ c，，， M d w , “ e” 及 “f，·分別表示 0.003X . 0.0 1 * , 0.03¾ . 0.1¾ 及 0.3 %之泰拉唑辛塩酸塩水溶液，而符號表示〇.5%β〇馬 心安順丁烯二醚鏖眼用洛掖。符狭“ Μ ”及“ * 2 ”分別表 示使用Dunnett’s試驗分析時ρ<().05及Ρ<ϋ.01<相對於《暍 心安顒丁烯二之顯着性程度。 發明 > 堪示 ---------f 一衣------訂------f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 6 (修正頁> 3 7 5 5 4 ,u 10經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4S79_ 五、發明説明（7) 本發明人等乃針對上述問題進行深入之硏究，以尋求 一種沒有上述習用藥物之缺點（副作用）且於低濃度具有降 低眼內壓活性之藥物。結果，本發明人等發現前述報告所 述之泰拉唑辛塩酸塩具有意想不到的優異眼內壓降低活性 且幾無副作用，而且在低濃度時有效。因而完成本發明。 本發明提供一種治療青光眼用之新穎且有效之醫藥組 成物，該組成物不具上述缺點（副作用）而且在低濃度時具 有強力之眼内壓降低活性。 亦即，本發明提供一種治療青光眼之翳藥組成物，該 組成物包括下式之（士）-4 -胺基-2-[4-(四氫-2 -糠醯基）-1-六氫吡畊基]-6,7-二甲氧基睹唑啉（亦即，泰拉唑辛）：

或其醫藥上可接受之酸加成塩，及醫藥上可接受之載劑。 醫藥可接受之酸加成塩包含與無機酸如塩酸，硫酸等 之塩類，及與有機酸者如順丁烯二酸塩，酒石酸塩，榨檬 S金塩等。此等塩中，較好是塩酸塩（亦即，泰拉唑辛塩酸 塩），而更好是泰拉唑辛塩酸塩二水合物。 作為本發明醫藥組成物之活性成分之泰拉唑辛或其醫 藥上可接受之酸加成塩的物化性質及其製造方法揭示於， 例如，前述之JP-A-52-48678。 由下述試驗例證明本發明醫藥組成物於低濃度時具有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 優異的眼內壓降低效果及低毒性，因此可作為一種治療不 同類型之青光眼的有效藥物。 使用泰拉唑辛或其醫藥上可接受之酸加成塩作為本發 明醫藥組成物之活性成份時，此等活性成份可摻入已知之 醫藥上可接受之載劑，賦形劑，稀釋劑等，而且可依已知 方法加工成非經腸給藥之製劑如眼用溶液，眼用軟音，及 可注射溶液等，或口服給藥用製劑如錠劑，膠囊劑，顆粒 劑等。 當本發明醫藥組成物Μ例如眼用溶液之劑型使用時， 本發明組成物可含有一般眼用溶液之各種習知添加劑，例 如緩衝劑、等張劑、保存劑、肋溶劑（安定劑）、PH調節劑 ，增稠劑、螯合劑等，只要對本發明目的無不良影轡即可 0 緩衝劑包含，例如，磷酸塩缓衝劑，硼酸塩缓衝劑， 檸檬酸塩緩衝劑，酒石酸塩緩衝劑，醋酸塩緩衝劑，胺基 酸等。 等張劑包含，例如，糖類如山梨糖醇、1萄糖、甘露 醇等，多元醇類如甘油、聚乙二醇、丙二醇等，及塩類如 氯化鈉等。 / 保存劑包含，例如，氯化苄烷銨，氣化苄乙銨，對-羥基苯甲酸酯類如羥基苯甲酸甲酯及乙酯等，苯甲醇、苯 乙醇、山梨酸或其塩類、硫櫛汞、氣丁醇等。 助溶劑（安定劑〉包含，例如，環糊精及其衍生物，水 可溶之聚合物如聚乙烯基吡咯啶酮等，界面活性劑等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 ---------Γ,4------訂------《— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) pH調節劑包含，例如，塩酸、醋酸、磷酸、氫氧化納 、氫氧化鉀、氫氧化銨等。 增稠劑包含，例如，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素， 甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素及其塩類 等° 螯合劑包含例如EDTA納塩，挥檬酸納，縮合之磷酸鈉 當本發明醫藥組成物作為眼用軟莆時，可使用純化之 羊毛脂，石鱲脂，塑性基劑，液化石蠟，聚乙二醇等作為 適合之軟膏基劑。 此外，本發明醫藥組成物亦可製成口服給藥之製劑， 例如錠劑，膠囊劑，顆粒劑等，或可注射之溶液劑型。 本發明醫藥組成物可用於治療哺乳動物如人類，狗， 貓，兔子，馬，牛等之青光眼。 本發明翳藥組成物之劑量視給藥途徑，症狀，病患年 齡及體重等而異。例如，當製成眼用溶液劑型時，對青光 眼之成人病患而言，作為活性成分之泰拉唑辛或其醫藥上 可接受之酸加成塩之濃度宜爲〇·〇〇〗〜3.0W/V%，較好為 0.01〜1.0W/V %，依其症狀之嚴重性每天滴藥一至六次， 每次一至數滴。 當本發明醫藥組成物Μ眼用軟音的劑型使用時，作為 活性成分之泰拉唑辛或其醫藥上可接受之酸加成塩之濃度 宜為約0.001至10W/W%,較好是0.01至1.0W/W%，依其症 狀之巌重性，一天約给藥一至四次。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Γ! ^€4879 Α7 Β7 五、發明説明（J 〇) 除非有違本發明目的，否則本發明醫藥組成物可含有 一種或更多之其他青光眼治療藥。 (請先閱讀背面之注意表項再填寫本頁) 除非有違本發明目的，否則本發明醫藥組成物可含有 具有不同功效之其他藥物。 下列實例及試驗例更詳細地說明本發明，並使本發明 效果明確，但應了解的是本發明不偈限於此等範圍。 窨例 審例1 眼用溶液 以習知方法依下列配方製備眼用溶液： 泰拉唑辛塩酸塩二水合物 0.12g (當以泰拉唑辛計算時為O.lg) 濃縮之甘油 2.6g 醋酸鈉 0 . 氯化苄烷銨 0 . 00 5 g 稀塩酸 適量 (PH6.0) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 添加無菌純水至上述成分中使最終體積為100ml。 奮例2 眼用溶液 藉習知方法依下列配方製備眼用溶液： 泰拉唑辛塩酸塩二水合物 0.036g (當以泰拉唑辛計算時為0.03g) 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（n) 氯化納 〇 . 9 g 醋酸納 〇 . 1 g 聚乙烯基吡咯烷酮 〇.5g

氯化苄烷銨 〇 . 〇 U 稀塩酸 適量 (pH4.0) 添加適量純水至上述成份中使最終體積為1〇〇™ΐ。 奮例3 眼用溶液 藉習知方法依下列配方製備眼用溶液： 泰拉唑辛塩酸塩二水合物 0.36g (當Μ泰拉唑辛計算時為〇.3g) 氯化鈉 〇 9g 磷酸氫二鈉 〇 · 1 § EDT A鈉塩 0 . 05g 氯化苄烷銨 〇 . g 氫氧化鈉 適量 (PH7 _ 0) 添加無菌純水至上述成分中使最終體積為 音例4 眼用溶液 藉習知方法依下列配方製備眼用溶液： 泰拉唑辛塩酸塩二水合物 0.36g (當Μ泰拉唑辛計算時為〇.3g) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 11 ---------f 谷------訂------if I - , -(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12) 濃縮之甘油 2.6g 醋酸鈉 〇 . 1 g 氯化苄烷銨 0 . 0 0 5 g 稀塩酸 適量 (pH6 . 0) 添加無菌水至上述成分中使最終體積為100m】。 奮例5 眼用軟賫 藉習知方法依下列方法製備眼用軟蕾： 泰拉唑辛塩酸塩二水合物 3.6g (當Μ泰拉唑辛計算時為3. 0g) 液化石蠘 1 . 〇 g 白石蟠脂 適量 總量〗00g 試驗例1 將泰拉唑辛塩酸塩二水合物滴至具有正常眼内壓之著 色兔之一隻眼睛，調査其對點眼藥眼睛之眼内壓降低作用 ,Μ及對未點眼藥之另一眼睛（未處理者）之作用： 60隻體重約2kg之雄性箸色兔子（Dutch有紋帶之兔子） 經確認沒有眼睛不正常現象後，將其飼養於保持溫度於 24. 4 士 4¾及濕度55 土 15¾之飼養室。每天給予每隻兔子 各 100g固體食物（Labo RG-R0,由 Nihon Nohsan Kogyo K. K.製造），並使其自由飲用自來水。 使用下列水性溶液作為試驗藥物：含有泰拉唑辛濃度 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 12 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __B7 五、發明説明（13) 為 0.003W/V% , 0 . 0 1 W / V % , 0 . 0 3 « / V % , 0.1W/V% 及 0.3W/V %之泰拉唑辛塩酸塩二水合物之水溶液（分別稱為 0.0 03%泰拉唑辛塩酸塩水溶液，0.01¾泰拉唑辛塩酸塩 水溶液，0.03%泰拉唑辛塩酸塩水溶液，〇_1 %泰拉唑辛 塩酸塩水溶液.及〇 . 3 %泰拉唑辛塩酸塩水溶液）。使用生 理食塩水作為對照組。 將上述飼養的60隻兔子分成6組，每組10隻。以 5〇μ1試驗藥物或生理食塩水滴至每隻兔子的一隻眼睛，另 一隻眼睛則不予處理。使用呼吸蓮動描述器（ pneumatograph)(Alcon公司製造；Μ 下稱為 “ PTG” ）測量 每隻動物於滴眼前及滴眼後〇 . 5， 1 , 2 , 4， 5及8小時之 各眼的眼內壓。 各試驗藥物與生理食塩水滴眼後之眼内壓之經時變化 示於圖1(經處理之眼）及圖2(未經處理之眼）° 圖1所示結果證實：局部给藥0.3 %泰拉唑辛塩酸塩 水溶液者明顯的降低眼內壓，而且此等降低現象由點藥後 ,3 0分鐘維持至點藥後6小時，且於點眼後1小時達到降 低眼內壓7.3mmHg之高峯。滴注0_〗％泰拉唑辛塩酸塩水溶 液者於點藥後30分鐘至4小時觀察到眼內壓明顯地降低， 而且於點藥後1小時獲得眼內壓之最大降低值，6. OmmHg 。以0.03%泰拉唑辛塩酸塩水溶液局部给藥者於點藥30分 鐘至2小時可見眼內壓明顯降低，而且於點藥後1小時達 到最大降低值，5.9mmHg。滴注0.01 %泰拉唑辛塩酸塩水 溶液者1小時後眼内壓明顯降低，而且眼內壓最大降低值 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 13 ---------^水-- (請先閱讀背面'之注意Ϋ-項再填寫本頁) '訂 ★ A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __B7 五、發明説明（14) 為4.1111111[^。滴注0.003%泰拉唑辛塩水溶液者於30分鐘後 發現最大眼內壓降低值，2. 2mmHg,但其降低現象不顯著 Ο 画2(未經處理之眼）結果顯示：以試驗藥物處理之任 一組動物之未經處理之眼睛觀察不到眼內壓之明顯變化。 因此，可Μ推論泰拉唑辛塩酸塩不會影轡到未經點藥處理 之眼睛。 試驗例2 滴注泰拉唑辛塩酸塩二水合物對著色兔子瞳孔直徑之 影響： 將試驗例1中經給予5 〇μ1各試驗藥物或生理食塩水至 其中一眼（另一眼不經處理）之60隻兔子測量其兩隻眼睛的 曈孔直徑，在滴藥前及Μ各種試驗藥物或生理食塩水局部 給藥後0 . 5 , 1 , 2及4小時，分別使用徹米彎脚規（ micrometer coliper)測量兩眼的瞳孔直徑。 以各試驗藥物及生理食塩水處理眼睛後之瞳孔直徑變 化如圖3所示。圖3之結果顯示，經各試驗藥物處理之眼 睛的瞳孔直徑變化均在正常範圍內，並發現任一組之曈孔 直徑都沒有明顯變化。因此，可推論泰拉唑辛塩酸塩對瞳 孔直徑沒有影鎏。 試驗例3 以泰拉唑辛塩酸塩及正對照組藥物（〇 . 5 % I®嗎心安順 丁烯二酸塩眼用溶液〉對具有正常眼内壓之著色兔子點眼 後之眼内壓降低效果之比較： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 14 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·-訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15) Μ上述試驗例1之相同方法飼養10隻兔子，每隻兔子 的一眼予Μ滴加正對照組藥物，即0 . 5 % 1*嗎心安順丁烯 二酸塩眼用溶液（5 0 μ 1 ),另一眼則滴加生理食塩水（5 0 μ 1 ) 。使用P T G於點藥前及點藥後0 . 5 , 1 , 2 , 4 , 6及8小時測 量眼内壓。結果如圖4所示。 圖4結果顯示，滴注0 . 5 %趣嗎心安順丁烯二酸塩眼 用溶液之正對照組藥物者僅於點藥後1小時達到輕撤程度 之眼内壓最大降低值（2.5mraHg〉；以生理食塩水處理之眼 睛刖未觀察到眼内壓之明顯變化。 將各試驗藥物或0 . 5 % η*嗎心安順丁烯二酸塩眼用溶 液局部施藥於具有正常眼内壓之著色兔子後所引起之眼内 壓降低Μ第一次點藥至點藥後8小時之時間曲線下之面積 (AUC)進行比較，其中Μ局部施藥前之眼内壓作為基準線 值。結果如圖5所示。 由圖5所示結果清楚可見，0.003¾至0.3 %的濃度範 圍內之泰拉唑辛塩酸塩之降眼壓效果與濃度成正相關性， 而且明顯的降低具有正常眼内壓之著色兔子的眼内壓。當 濃度為0 .】％時，其所提供之眼內壓降低活性高於〇 · 5 % B* 嗎心安順丁烯二酸塩溶液所提供者。 試驗例4 ⑴泰拉唑辛塩酸塩對小白鼠，大老鼠及狗之急性毒性試驗 經由口服、皮下及靜脈途徑給藥方式對ICR小白鼠 及Wister大老鼠測試泰拉唑辛塩酸塩之急性毒性[M50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 ^〇4S7d 五、發明説明（16) %致死劑量（ld50)之值表示]。另外，泰拉唑辛塩酸塩 亦Μ 口服给藥方式測定對小獵犬之致死劑量。 將懸浮於西黃耆膠（tragacanth〉之泰拉唑辛塩酸塩 以口服灌食法口服給藥於小白鼠及大老鼠。此外，亦使 用注射器將溶解於生理食塩水之泰拉唑辛塩酸塩Μ皮下 或靜脈注射至尾部靜脈方式處理小臼鼠及大老鼠。另外 ，使用包含泰拉唑辛塩酸塩之明膠膠囊Μ 口服方式對狗 進行給藥。 結果如表1所示。 表 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 LD50 (mg/kg) 致死劑量 (mg/kg) 小 白 鼠 大老鼠 狗 雄性 雌性 雄性 雌性 雄性 雌性 口服給藥 >8000 >8000 >8000 >8000 700 700 皮下給藥 1523 956 1163 1050 - - 靜脈给藥 237 262 350 361 - - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）16 -9 .^! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 7) ⑵泰拉唑辛塩酸塩二水合物以0.03% , 0.1¾及0.3%眼用 溶液之劑型連續28天對兔子局部给藥，Μ試驗對眼睛之 局部毒性： 24隻雄性日本白兔（每組6隻）使用於此實驗中。使 用0.03 %泰拉唑辛塩酸塩眼用水溶液，〇.〗％泰拉唑辛 塩酸塩眼用水溶液，及0.3 %泰拉唑辛塩酸塩眼用水溶 液作爲試驗藥物。Μ使用生理食塩水者作為對照組。以 一滴0.05ml的劑量一天滴注4次，每次間隔3小時，連 續進行28天的方式將各試驗藥物或生理食塩水滴注至右 眼。以下述各項之表示方式評估對睛睛之毒性。每隻兔 子之左眼不經處理。 依下列第⑴至⑹項進行觀察： ⑴死亡及一般狀況； 每天觀察所有動物之死亡及一般狀況。 ⑵測量體重及食物消耗量； 每週測量動物體重及食物消耗量。 ⑶前眼部份之肉眼觀察； 依改良之德瑞玆（D r a i z e )方法，每週進行前眼部份 之肉眼觀察。 ⑷角膜試驗； 使用含有螢光素（fluorescein)的試紙每週觀察角 膜。 ⑸使用掃描式電子顯撤鏡評估角膜上皮細胞； 滴注各種試驗藥物後，使用掃描式電子顯撤鏡觀察 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（18) 角膜上皮細胞的形態。 (Θ使用光學顯撤鏡評估角膜，結膜及視網膜； 滴注各試驗藥物後，Μ光學顯微鏡進行角膜，結膜 及視網膜之顯撤觀察。 結果如下： ⑴沒有動物死亡且一般狀況亦沒有不正常現象。 ⑵在Μ0.03 % ,0.]%及0.3 %泰拉唑辛塩酸塩眼用溶液滴 注期間，觀察經此等藥物處理的任一組之體重及食物消 耗量並無不正常現象。 ⑶前眼部分之肉眼觀察顯示並無有關任一種試驗藥物之不 正常現象；只有某些試驗動物之經處理眼上觀察到結膜 有非常輕徹的發紅，但經評估均為正常，再者； ⑷角膜試驗； ⑸於掃描式電子顯撤鏡下評估角膜上皮細胞，及 ⑻於光顯撤鏡下評估角膜，結膜及視網膜等均顯示沒有與 任何試驗藥物有關之不正常現象。 上述各試驗結果證實：含有泰拉唑辛塩酸塩之本發明 醫藥組成物對另一眼（不處理者）或瞳孔直徑沒有影鎏，且 幾無副作用（毒性）及於低濃度下具優異的眼內壓降低活性 。因此，本發明醫藥組成物是一種臨床上非常安全的藥物 〇 如上所述，由於本發明醫藥組成物於低濃度時即具有 優異的眼内壓降低活性Μ及低毒性，故可有利的使用於各 種類型之青光眼的治療。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 18 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1Τ

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A7 B7 五、發明説明（18-1) 明 0 筋 式 圃 著 之 常 正 至 滴 水 塩 食 BC 理 生 或 物 藥 驗 試 種 各 % 當 示 ^L. 圖 變生 時或眼 經物一 之藥另 壓驗 内試時 眼棰猜 ,各眼 時以隻 腈當 一 眼示中 的 2 其 子圖之 兔 子 色 兔 〇 塩 画 食 化理 者 理 處 未 至眼 水> 色 著 常 正 經 之 壓 内 著 之 常 正 至 注 滴 水 塩 食 理 生 或 物 0 驗 試 棰 各 當 。 示 圖 3 化圖 變 時 時 圈#中 b ^ OR /1 no. 變 _ 子 時«兔 5 安 bl 經、L'色5.α« 媽 徑 之 直 常 ¾ 孔 5 正 曈 ϋ 至 時當注 中示滴 眼 4 水 子團塩 兔 食 色 理 生 或 液 溶 用 眼 塩 酸二 烯 丁 順 安 心 Di a 變 時 經 之 麼 内 眼 (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本f ) 圖 化 塩 酸二 烯 丁 頤 安 心 暍 0 Η 性 活 低 降 内 眼 之 時 中 ¾ 5 眼 ο 子 及兔 物色 蕖著 驗之 試常 各正 Μ 至 示滴 5 液 匾溶 用 眼 --α 經濟部中央標芈局員工消费合作社印製 本紙張尺度遴用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 18- 1 <修正頁 > 3 7 5 5 4

Claims (1)

1. 附件一 舛濟部中央桴準工褊利委Η會印製 2

   第84104919%專利申請案 申請專利範圃修正本 H3 (85年12月1 1日 一種治療靑光眼之B藥組成物，該組成物包括下式之（ 士）-4 -胺基-2- [4-(四氳-2-糠醮基 > -卜六氫吡畊基]-6,7-二甲氧基時唑啉：

   之 液 受 溶 接 用 可 眼 上 為 藥 其 醫 及 物 , 成 塩 組 成 藥 加 翳 酸 之 之 項 受 1 接 第 可 園 上 範 藥 利 0 專 其。謓 或劑申 , 載如 膏 軟 用 眼 為 其 物 成 組 0 0 之 項 第 園 範 利 專 IS ο Φ 者如 者

   本紙張尺度遄用中國國家標準（CNS)A4規格（210Χ 297公*)