CN100584332C - 含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的粉防己碱眼用制剂中的应用，属于含异喹啉衍生物类有机有效成份的医药配置品及其用途。本发明包括含有粉防己碱的眼用制剂的液体或膏体赋型剂，其粉防己碱的重量百分比含量为0.001-2%，合用药物0-5%，赋型剂为93-99.999%。适用于眼科疾病中的眼炎症、手术后眼炎症、过敏性眼疾病、降眼压治疗青光眼及抑制瘢痕形成治疗术后青光眼、后发白内障、视网膜玻璃体增殖性病变。本发明与已有技术的眼科疾病用药比较，具有疗效高，副作用小的优点。
Description
技术领域
本发明涉及含异喹啉衍生物类有机有效成份的医药配置品，具体是含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用。
背景技术
在眼病的发生机制中，炎症是大多数眼病主要的病理生理过程，并成为疾病预后的主要决定性因素。控制炎症是眼疾治疗的重要原则，因此炎症抑制剂是眼科医师最常用的药物，以便有效地控制眼疾的进展，避免患者最终造成失明。
白内障摘除术后常因血房水破坏等因素而发生炎症反应，往往经过一个较长时间才能恢复。
目前临床可选用的眼部炎症抑制剂有双氯芬酸钠、强地松和地塞米松等。双氯芬酸钠属于非甾体消炎药，局部使用效果较差，眼部刺激性较大，仅适用于少数炎症较轻眼病的辅助用药。强地松、地塞米松属于激素类，眼部炎症抑制作用较强，临床较为广泛应用，但副作用出现较多，且危害较大，停药后易于复发和病情反复，病情较重者无法有效控制。
青光眼实验科常见疾病，以高眼压为疾病特征，需长期使用降眼压药物，部分患者需要手术治疗，青光眼滤过手术失败的最主要原因是滤过泡的疲痕形成，术后2年失败率高达15-30％，尤其难治性青光眼，手术失败率更高，近几年来，国内外专家研究了多种抗短痕形成的药物，如丝裂霉素、5-氟尿嘧啶等，由于没有应用的标准方法，致使该药物的不合理使用，产生了很多并发症，故仍需探索更理想的青光眼治疗药物。
成纤维细胞增殖在眼科临床上可引起一些经常复发的难治性眼疾.甚至可导致失明，如青光眼滤过手术、滤道重新阻塞、翼状箭肉的形成和复发、眼球穿通伤后玻璃体内纤维条索形成等。其治疗以皮质类固醇药物如地塞米松.抗代谢药物如5-氟服喀暖、丝裂霉素C等为主。但由于这些药物毒副作用太大，限制了其临床应用。
粉防己碱(tetrandrine，Tet)为防己科植物粉防己根中提取的一种生物碱，又名汉防己甲素，可从中药防己、粉防己或千金藤中分离出来，为双苄基异喹啉衍生物，主要存在于防己植物粉防己的根中。研究表明其具有消炎、镇痛、解热、抗过敏、降血压、扩张冠脉、抗癌等多种药理作用。Tet于70年代开始用于治疗高血压、矽肺、肝纤维化等疾病，已取得了较好疗效。
国家药品监督管理局颁布的国家药品标准WS-10001-(HD)1101-2002，将汉防己甲素列为抗风湿药剂抗肿瘤辅助用药。汉防己甲素片剂WS-10001-(HD-0700)-2002多为糖衣片或薄膜衣片；汉防己甲素注射剂WS-10001-(HD)1380-2003的主要成分为盐酸汉防己甲素15g、焦亚硫酸钠1g、氯化钠5g、稀盐酸适量、依地酸二钠、0.3g、注射用水适量。
国内外尚无应用含有粉防己碱的眼用制剂的报道。
发明内容
本发明是为了解决眼炎症、手术后眼炎症、过敏性眼疾病、降眼压治疗青光眼及抑制瘢痕形成治疗术后青光眼、后发白内障、视网膜玻璃体增殖性病变的有效治疗，而提供一种含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用。
本发明的理论依据，
粉防己碱是一种生物碱，单独使用或与合用药物(除粉防己碱以外的药物如抗菌药物、或激素、或抗炎药、或抗组胺药、或免疫调节药物、或维生素类、或营养药物或与促进血液循环药物或中药及其有效成分)配伍使用对治疗眼炎症、手术后眼炎症、过敏性眼疾病、降眼压治疗青光眼及抑制瘢痕形成治疗术后青光眼、后发白内障、视网膜玻璃体增殖性病变有很好疗效。
含有粉防己碱的眼用制剂可以制成溶液剂，或者制成混悬剂，或者制成乳浊性液体药剂，或者制成眼膏剂，或者眼用膜剂。
粉防己碱不溶于水，为此，制成水溶液必需提供一种使粉防己碱溶解的溶解剂，经筛选，除盐酸，或硫酸，或硝酸，或磷酸外，醋酸，或碳酸，或枸橼酸，或水杨酸，或马来酸，或酒石酸，或氢溴酸或琥珀酸也是一种较为理想的助溶剂。焦亚硫酸钠为抗氧化剂。依地酸二钠是金属离子络合剂，可以消除溶液中可能存在的金属离子的影响，增加本发明的滴眼剂的稳定性。氯化钠是渗透压调节剂。洗必泰为抑菌剂，以提高本发明的滴眼剂的有效期。甲基纤维素，或羟丙纤维素，或乙基纤维素，或羟乙基纤维素或玻璃酸钠或卡波姆为增稠剂，可以延长药物在眼内的保留时间。角质松解剂冰片或薄荷脑可以促进药物向眼组织透入。
本发明是按以下技术方案实现的。
一种含有粉防己碱的眼用制剂，该制剂各原料组分的重量百分比含量为：
粉防己碱：粉防己碱粉 0.001-2％，
合用药物：抗菌类中的盐酸左氧氟沙星 0-5％，
赋型剂：注射用水 93-99.999g。
所述的含有粉防己碱的眼用制剂，其粉防己碱眼膏中的赋型剂是羊毛脂0-20％，液体石蜡0-20％和凡士林加至1000g。
所述的含有粉防己碱的眼用制剂，其粉防己碱型凝胶型眼膏加入基质：乙基纤维素钠0.1-10％。
所述的含有粉防己碱的眼用制剂，其含有注射用水的眼药水中还含有：
金属离子络合剂：依地酸二钠 0-5％、
渗透压调节剂：氯化钠 0-10％、
助溶剂：盐酸0.1-2mol/L 0.05-50ml、
增稠剂：羟甲基纤维素 0-5％、
角质松解剂：冰片 0-5％、
抗氧化剂：焦亚硫酸钠 0-5％。
所述的含有粉防己碱的眼用制剂，其含有增稠剂羟甲基纤维素0-5％的凝胶型眼膏中还含有：
金属离子络合剂：依地酸二钠 0-5％、
渗透压调节剂：氯化钠 0-10％、
助溶剂：盐酸0.1-2mol/L 0.05-50ml、
角质松解剂：冰片 0-5％、
抗氧化剂：焦亚硫酸钠 0-5％。
所述的含有粉防己碱的眼用制剂，其合用药物是抗菌类中的红霉素，或卡那霉素，或庆大霉素，或阿米卡星，或妥布霉素，或西索霉素，或奈替米星，或小诺米星，或异帕米星，或阿司米星，或依替米星，或大观霉素，或新霉素，或巴龙霉素，或四环素，或多西环素，或米诺环素，或磺胺醋酰钠，或诺氟沙星，或氧氟沙星，或左氧氟沙星，或依诺沙星，或环丙沙星，或洛美沙星，或培氟沙星，或卢氟沙星，或司氟沙星，或氟罗沙星，或莫昔沙星，或利福平，或甲硝唑，或替硝唑，或抗病毒类中的阿昔洛韦，或更昔洛韦，或伐昔洛韦，或利巴韦林；或激素类中的磷酸地塞米松，或氟米龙粉，或氢化可的松，或甲基强的松龙，或地塞米松，或倍他米松、氟轻松，或倍氯米松，或哈西奈德，或氟替卡松；或维生素类中的维生素B1，或维生素B2，或维生素B6，或维生素B12，或维生素C，或烟酰胺，或叶酸；或抗炎药类中的吲哚美辛，或布洛芬，或美洛昔康，或吡罗昔康，或双氯芬酸钠，或对乙酰氨基芬，或尼美舒利；或抗过敏类药中的氯苯那敏，或苯海拉明，或曲吡那敏，或左卡巴斯汀，或阿司咪唑，或氯雷他定，或西替利嗪，或特非那定，或色甘酸钠，或扎普司特，或曲尼司特；或免疫调节类中的沙力度胺，或环孢素A，或雷公藤总苷，或他克莫司，或来氟米特，或环磷酰胺，或甲氨蝶呤；或营养药物中的氨基酸；或改善微循环类中的烟酸，或烟酸肌醇脂，或长春西汀；或中药有效成分中的灯盏细辛，或葛根素，或川芎嗪，或大蒜素，或小檗碱，或板兰根，或黄藤素，或鱼腥草素，或穿心连，或苦参总碱。
所述的含有粉防己碱的眼用制剂，其抗氧化剂是亚硫酸钠，或硫代硫酸钠，或甲硫氨酸(蛋氨酸)，或硫脲，或叔丁基对羟基茴香醚(BHA)，或叔丁基对甲酚(BHT)，或去甲双氢愈创木酸(CDGA)，或生育酚或棓酸酯类渗透压调节剂是硼酸，或磷酸二氢钠，或磷酸氢二钠，或葡萄糖；增稠剂是甲基纤维素，或乙基纤维素，或羟乙基纤维素，或丙基甲基纤维素，或羟丙基甲基纤维素，或羧甲基纤维素，或羟丙基纤维素，或上述之钠盐，或玻璃酸钠，或卡波姆；角质松解剂是薄荷脑；其中焦亚硫酸钠为重量百分比的0-5％；硫代硫酸钠为重量百分比的0.1-0.5％；增稠剂中甲基纤维素，浓度范围0-10％；羟丙纤维素浓度范围为0-10％。
所述的含有粉防己碱的眼用制剂，其粉防己碱是盐酸粉防己碱；硫酸粉防己碱；或硝酸粉防己碱；或磷酸粉防己碱；或醋酸粉防己碱；或碳酸粉防己碱；或酒石酸粉防己碱；或氢溴酸粉防己碱；或枸橼酸粉防己碱；或琥珀酸粉防己碱。
所述的含有粉防己碱的眼用制剂，其合用药物属非抗生素类时，加用抑菌剂洗必泰0-5％，或溴化苯甲烃胺0-5％，或硝酸苯汞0-5％，或醋酸苯汞0-5％，用1/2水40-50℃溶解，或三氯丁叔醇0-5％加热溶解后装入玻璃容器，或硫柳汞0-5％溶解，或氧氰化汞0-5％，或羟苯甲、乙、丙、丁酯0-5％％，或苯乙醇0-5％，或山梨酸0-5％，或山梨酸，或对羟基苯甲酸酯类0-5％，或溴化苯甲烃铵0-5％，或杜灭芬0-5％，或硝酸苯汞0-5％，或硫柳汞0-5％，或苯甲酸0-5％，或苯乙醇0-5％。
一种在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用：
a.对实验性葡萄膜炎的治疗作用，粉防己碱抑制实验性葡萄膜炎，除了其抗炎作用外，还与其抑制体液和细胞免疫反应有关，且停药后不引起反跳，粉防己碱还通过非竞争性方式显著抑制内毒素和IL-1-α引起的鼠葡萄膜炎；
b.对角膜炎的作用，全身应用粉防己碱可通过修饰宿主对病毒的免疫/炎症反应调节鼠疱疹性角膜炎的发展，粉防己碱通过抑制IL-1β生成减轻单纯疱疹病的感染后角膜的炎症反应；
c.对实验性前色素膜炎的抑制作用，粉防己碱能显著延缓和抑制晶体蛋白引起的家兔前色素膜炎的炎症反应，降低虹膜中前列腺素E总量，抑制白细胞的渗出，且不会升高眼内压，其抗炎机制主要与粉防己碱的钙离子拮抗作用有关；
d.眼手术后炎症的治疗作用，粉防己碱可以有效的抑制超声乳化术后炎症反应，减轻房水蛋白含量，促进血房水屏障恢复；
e.对过敏性眼疾病的作用，汉防己碱明显抑制了结膜的炎症反应，显著减轻了结膜的嗜酸性细胞浸润，并显著减少了完全脱粒的肥大细胞数，可以显著地调整豚草花粉引起的过敏性结膜炎，明显地减少结膜的嗜酸性细胞渗入和完整的及脱粒的巨细胞的数量，治疗过敏性眼疾病；
f.降眼压治疗青光眼及抑制疤痕形成而治疗术后青光眼，0.1％粉防己碱滴眼剂具有显著降低正常眼内压作用，0.1％粉防己碱滴眼剂具有显著降低眼压，从而具有治疗青光眼作用，0.1％粉防己碱滴眼剂具有显著抑制青光眼术后滤过泡及其它滤过手术的瘢痕形成，从而具有进一步治疗青光眼的作用；
g.抑制后发白内障形成，粉防己碱可有效抑制兔眼晶状体摘除术后晶状体后囊膜混浊的形成，抑制后发白内障形成；
h.抑制视网膜玻璃体增殖性病变，粉防己碱滴眼剂对实验性增生性玻璃体视网膜病变有一定的防治作用。
粉防己碱滴眼液的制备方法，是将重量百分比的粉防己碱粉末0.001-2％用0.25mol盐酸0.05-50ml溶解，获粉防己碱盐酸盐，备用；将非抗菌素类合用药物0-5％，抑菌剂洗必泰0-5％、角质松解剂冰片0-5％溶解于40-80℃的注射用水中，然后加入抗氧化剂焦亚硫酸钠0-5％、金属离子络合剂依地酸二钠0-5％和渗透压调节剂氯化钠0-10％，增稠剂-10％并搅拌，待其冷却后，与粉防己碱盐酸盐溶液混合，加注射用水至1000ml，混匀，过滤，用100流通蒸汽灭菌30分钟，分装、检澄、包装。
粉防己碱眼膏的配制备方法。
先配制眼膏赋型剂，取液状石蜡0-20％置于适宜的有盖容器中，于150℃干热灭菌1小时，备用；另取羊毛脂0-20％和凡士林60-100％，置适宜的有盖容器中，加热熔化，加入灭菌液状石蜡，混匀，必要时趁热过滤，经150℃干热灭菌1小时即可，
然后，按照无菌操作法，取粉防己碱0.001-2％，合用药物0-5％，置于适宜的灭菌的中加入少量灭菌液状石蜡调成细糊状，再分次加入眼膏赋型剂至1000g随加随搅拌匀，分装于眼膏管内即得。
粉防己碱眼膏的配制备方法。
取粉防己碱0.001-2％，合用药物0-5％，置适宜的灭菌容器中，研成细粉，过8号筛，备用；取灭菌后的眼膏赋型剂，加热使眼膏基质在无菌状态下保持熔化状态，将粉防己碱细粉无菌操作加入，充分搅拌均匀至软膏形成。
粉防己碱眼膏的配制备方法。
按照无菌操作法取粉防己碱0.001-2％加浓度0.1-2mol/L的盐酸，0.05-50ml溶解，加少量赋型剂研和至水溶液被完全吸收，再逐渐加入剩余灭菌眼膏基质。
粉防己碱型凝胶型眼膏的制备方法。
按重量百分比取粉防己碱0.001-2％加稀浓度0.1-2mol/L的盐酸，0.05-50ml溶解，备用；另取非抗菌素类合用药物0.00-5％，抑菌剂0-5％、抗氧化剂0-5％、金属络合剂0-5％、角质松解剂0-5％溶于适量水中，加入卡波姆0.1-10％充分溶涨后，加入三乙醇胺10-17％形成凝胶赋型剂，将溶解好的粉防己碱加入到上述凝胶赋型剂中，加注射用水至1000g，混合均匀，脱泡；于100-125℃流通蒸汽灭菌30-60分钟，冷却后分装于眼膏管中即得。
粉防己碱型凝胶型眼膏的制备方法。
按重量百分比取粉防己碱0.001-2％加浓度0.1-2mol/L的盐酸，0.05-50ml溶解备用；另取非抗菌素类合用药物0-5％，抑菌剂0-5％、抗氧化剂0-5％、金属络合剂0-5％、角质松解剂0-5％溶于适量水中，在水浴中加热至40-80℃，加入纤维素类20-50％充分溶涨后，搅拌溶解，将溶解好的粉防己碱加入到上述凝胶赋型剂中，加注射用水至1000g，混合均匀，脱泡.于100-125℃流通蒸汽灭菌30-60分钟，冷却后分装于眼膏管中即得。
这样制备的本发明经试验证明，含有粉防己碱的眼用制剂与己有技术的眼科药比较，它具有疗效高，药品稳定性好，副作用小的优点。
具体实施方式
一种含有粉防己碱的眼用制剂的制备方法，其粉防己碱滴眼液是将粉防己碱粉末1g用0.25mol盐酸10-20ml溶解，获粉防己碱盐酸盐，备用；将盐酸左氧氟沙星3g，溶解于50-70℃的注射用水中，然后加入焦亚硫酸钠1g、依地酸二钠0.3和氯化钠6.3g并搅拌，待其冷却后，与粉防己碱盐酸盐混合，加注射用水至1000ml，混匀，过滤，用90-110℃流通蒸汽灭菌30-40分钟，分装、检澄、包装。
一种含有粉防己碱的眼用制剂的制备方法，其粉防己碱滴眼液是将粉防己碱粉末1g用0.25mol盐酸10-20ml溶解，获粉防己碱盐酸盐，备用；将磷酸地塞米松3g，洗必泰0.3g、冰片0.05g溶解于50-70℃的注射用水中，然后加入焦亚硫酸钠1g、依地酸二钠0.3和氯化钠6.3g，甲基纤维素0.5g并搅拌，待其冷却后，与粉防己碱盐酸盐混合，加注射用水至1000ml，混匀，过滤，用90-110℃流通蒸汽灭菌30-40分钟，分装、检澄、包装。
一种含有粉防己碱的眼用制剂的制备方法，其粉防己碱滴眼液是将粉防己碱粉末1g用0.25mol盐酸10-20ml溶解，获粉防己碱盐酸盐，备用；将维生素B15g，洗必泰0.3g、冰片0.05g溶解于50-70℃的注射用水中，然后加入焦亚硫酸钠1g、依地酸二钠0.3和氯化钠6.3g，羟丙纤维素0.5g并搅拌，待其冷却后，与粉防己碱盐酸盐混合，加注射用水至1000ml，混匀，过滤，用90-110℃流通蒸汽灭菌30-40分钟，分装、检澄、包装。
一种含有粉防己碱的眼用制剂的制备方法，其粉防己碱滴眼液是将粉防己碱粉末1g用0.25mol盐酸10-20ml溶解，获粉防己碱盐酸盐，备用；将冰片0.05g溶解于50-70℃的注射用水中，然后加入头孢哌酮5g焦亚硫酸钠1g、依地酸二钠0.3和氯化钠6.3g，羟丙纤维素0.5g并搅拌，待其冷却后，与粉防己碱盐酸盐混合，加注射用水至1000ml，混匀，过滤，用90-110℃流通蒸汽灭菌30-40分钟，分装、检澄、包装。
一种粉防己碱眼膏的配制备方法。
先配制眼膏赋型剂，取液状石蜡100g置于适宜的有盖容器中，于140-160℃干热灭菌1小时，备用；另取羊毛脂100g和凡士林800g，置适宜的有盖容器中，加热熔化，加入灭菌液状石蜡，混匀，必要时趁热过滤，经150℃干热灭菌1小时即可。
然后，按照无菌操作法，取粉防己碱1g，氟米龙粉3g，置灭菌的适宜容器中加入少量灭菌液状石蜡研成细糊状，再分次加入眼膏赋型剂至1000g随加随研匀，分装于眼膏管内即得。
一种粉防己碱眼膏的配制备方法。
取粉防己碱1g置灭菌乳钵中，研成细粉，过8号筛，备用；
取灭菌后的眼膏赋型剂，加热使眼膏赋型剂在无菌状态下保持熔化状态99.4g，将粉防己碱细粉1g，红霉素5g无菌操作加入，充分搅拌均匀至软膏形成。
一种粉防己碱眼膏的配制备方法。
按照无菌操作法取粉防己碱1g加浓度0.1-2mol/L的盐酸0.05-50ml溶解，加少量赋型剂研和至水溶液被完全吸收，再加入苯海拉明5g，再逐渐加入剩余灭菌眼膏赋型剂至1000g。
一种粉防己碱型凝胶型眼膏的制备方法。
按重量百分比取粉防己碱1g加浓度0.1-2mol/L的盐酸0.05-50ml溶解，备用；另取硫酸妥布霉素3g，抗氧化剂焦亚硫酸钠1g、金属络合剂依地酸二钠0.3g、角质松解剂冰片0.05g溶于适量水中，加入卡波姆40g充分溶涨后，加入三乙醇胺13.5g形成凝胶赋型剂，将溶解好的粉防己碱加入到上述凝胶赋型剂中，加注射用水至1000g，混合均匀，脱泡；于100℃流通蒸汽灭菌30分钟，冷却后分装于眼膏管中即得。
一种粉防己碱型凝胶型眼膏的制备方法。
按重量百分比取粉防己碱1g加0.25mol/ml盐酸10-20ml溶解备用；另取阿昔洛韦1g，抑菌剂洗必泰0.3g、角质松解剂冰片0.05g、抗氧化剂焦亚硫酸钠1g、金属络合剂依地酸二钠0.3g溶于适量水中，在水浴中加热至50-70℃，加入羧甲基纤维素钠30g充分溶涨后，搅拌溶解，将溶解好的粉防己碱加入到上述凝胶赋型剂中，加注射用水1000g，混合均匀，脱泡.于100℃流通蒸汽灭菌30分钟，冷却后分装于眼膏管中即得。
表1所列是盐酸加入量对药物溶解度的影响。取粉防己碱0.1g，加入不同量的0.5mol/L盐酸，使其溶解，加蒸餾水至100ml混匀，观察在室温和低温条件下的溶解情况。
表1盐酸加入量对粉防己碱溶解度的影响：
| 加入量ml | 0.3 | 0.4 | 0.5 | 0.6 |
| 室温 | 不溶解颗粒 | 不溶解颗粒 | 不溶解颗粒 | 溶液澄明 |
| 低温保存24h | -- | -- | -- | 溶液澄明 |
不同浓度盐酸对粉防己碱溶解的影响。筛选时，分别取粉防己碱0.1g，加入不同浓度的等物质量的盐酸溶液溶解后加蒸馏水至100ml，并取部份做加强热化试验(90℃，4h)及光照试验(日光下照射10天)，观察其外观及PH值的变化，结果见表2。
表2不同浓度盐酸的影响：
| HCl(mol/L) | 光照 | 90℃ | pH | 可操作性 |
| 0.125 | YG-1 | YG-3 | 3.99 | 较好 |
| 0，25 | YG-1 | YG-3 | 4.04 | 好 |
| 0.5 | YG-1 | YG-3 | 4.11 | 较好 |
| 1 | YG-1 | YG-3 | 3.97 | 较好 |
| 2 | YG-1 | YG-3 | 4.09 | 好 |
从上述表中所列结果可以看出，盐酸浓度以0.25mol/L为最佳。
抗氧化剂对制剂稳定性的影响。按下述五种处方配制制剂：
1，粉防己碱0.1g用盐酸溶解后，加蒸馏水100ml；
2，粉防己碱0.1g用盐酸溶解后，加生理盐水至100ml；
3，配制方法同1，加依地酸二钠(EDTA)0.03g；
4，配制方法同1，加焦亚硫酸钠0.1g；
5，配制方法同1，加焦亚硫酸钠0.1g和EDTA 0.03g。
将上述五种处方配制的制剂做加热强化试验(90℃或80℃，4h)及光照试验(日光下照射10天)，观察其外观变化，结果见表3：
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | ||
| 90℃ | 比色 | YG-3 | YG-3 | YG-2 | YG-2 | YG-1 |
| 90℃ | 澄明度 | 澄明 | 澄明 | 澄明 | 澄明 | 澄明 |
| 80℃ | 比色 | YG-1 | YG-1 | YG-1 | YG-1 | YG-1 |
| 80℃ | 澄明度 | 澄明 | 澄明 | 澄明 | 澄明 | 澄明 |
| 光照试验 | 比色 | YG-2 | YG-2 | YG-1 | YG-1 | YG-1 |
| 光照试验 | 澄明度 | 澄明 | 澄明 | 澄明 | 澄明 | 澄明 |
表3抗氧化剂对制剂稳定性的影响
上述结果表明，焦亚硫酸钠和EDTA合用可加强制剂的稳定性，选择处方5为宜。
制备方法：
1.取粉防己碱1g，用0.25mol/L盐酸溶解制成粉防己碱盐酸盐；
2.取洗必泰溶解于70℃的注射用水中；
3.在洗必泰溶液中加入焦亚硫酸钠1g，依地酸二钠0.3g，及氯化钠6，3g并加以搅拌，使之溶解；
4.待前述步骤的溶液冷却后，与粉防己碱盐酸盐混合，注射用水加至1000ml，并均匀混匀；
5.过滤；
6.以100℃流通蒸汽灭菌30分钟；
7.分装、检澄、包装。
按上述方法制备的粉防己碱滴眼剂的稳定性考察。将制备的粉防己碱滴眼剂置于室温或高温下经5或10小时后，观察外观、PH及含量变化，其结果如表4所示：
表4制剂在强化条件下的稳定性试验结果
| 5h | 5h | 10h | 10h | ||
| 批号 | 条件 | PH | 相对标示量％ | PH | 相对标示量％ |
| 1 | 室温 | 4.86 | 99.95 | 4.90 | 99.60 |
| 2 | 4.90 | 100.30 | 4.89 | 99.51 | |
| 3 | 4.80 | 100.01 | 4.83 | 99.25 | |
| 1 | 80℃ | 4.80 | 100.13 | 4.90 | 98.83 |
| 2 | 4.92 | 97.45 | 4.78 | 100.51 | |
| 3 | 4.78 | 98.12 | 4.90 | 97.81 | |
| 1 | 90℃ | 4.84 | 100.11 | 4.86 | 97.83 |
| 2 | 4.89 | 101.79 | 4.80 | 99.25 | |
| 3 | 4.79 | 98.64 | 4.79 | 99.90 |
从表4所示结果，证明本发明的汉防己甲汉滴眼剂在外观、PH值和含量上均无显著变化。
在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱眼用制剂中的应用
一.实验性葡萄膜炎的治疗作用：
葡萄膜炎是一种临床上常见的自身免疫性疾病。用牛血清蛋白诱发家兔实验性葡萄膜炎，粉防己碱(50mg/kg·d，ip)和地塞米松(5mg/kg·d，ip)治疗8d，能显著降低眼部炎症反应、防水蛋白含量、血清免疫复合物和外周T淋巴细胞转化率。停止给药后4d，地塞米松组房水蛋白和血清免疫复合物再度升高。粉防己碱组虽有升高，但比地塞米松组明显为低。病理学检查发现粉防己碱组脉络炎症比对照组明显为轻。
表5各组动物的炎症级别(X±SD)
表5显示：粉防己碱对临床炎症特征的抑制与地塞米松比较无显著差异。
表6各组动物的防水蛋白含量(X±SD)
表6显示，粉防己碱与地塞米松的房水蛋白含量无显著差异，均显著低于用药组，表明粉防己碱也明显抑制了房水蛋白含量增加。
结果表明，粉防己碱抑制实验性葡萄膜炎，除了其抗炎作用外，还与其抑制体液和细胞免疫反应有关，且停药后不引起反跳。粉防己碱还通过非竞争性方式显著抑制内毒素和IL-1-α引起的鼠葡萄膜炎。
二.对角膜炎的作用：
角膜虽然没有血管，但免疫反应的各种成分如免疫球蛋白、补体、T细胞、B细胞等仍然存在于角膜，说明角膜本身有正常的免疫系统。通过实验观察粉防己碱对鼠实验性单纯疱疹性角膜炎的作用，结果提示全身应用粉防己碱可通过修饰宿主对病毒的免疫/炎症反应调节鼠疱疹性角膜炎的发展。进一步采用逆转录PCR法检测发现正常角膜不表达IL-1β、TNFαmRNA，经病毒感染发生炎症后则表达二者。而受感染但经粉防己碱治疗未发生炎症者只表达TNFαmRNA。提示局部IL-1β和TNFα基因的表达是角膜炎发生所必须，粉防己碱通过抑制IL-1β生成减轻单纯疱疹病的感染后角膜的炎症反应。
三.对实验性前色素膜炎的抑制作用：
晶体蛋白引起的前色素膜炎主要发生于虹膜和睫状体。实验表明粉防己碱(50mg/kg)能显著延缓和抑制晶体蛋白引起的家兔前色素膜炎的炎症反应，降低虹膜中前列腺素E总量，抑制白细胞的渗出，且不会升高眼内压。病理学检查发现虹膜的炎症反应明显较对照组轻，而局部滴眼对虹膜炎症无明显抑制作用。其抗炎机制主要与粉防己碱的钙离子拮抗作用有关。
表9临床表现评分
*与未治疗和缓冲治疗老鼠比较
表10组织病理学结果*
*母mm2细胞数平均值(±SD)
+治疗组和未治疗的或缓冲溶液治疗组之间统计上有效的差别(P＜0.05)
++(P＜0.01)
实验表明粉防己碱可以有效的抑制BALB/C小鼠中I-型疱疹单纯病毒诱发的炎性角膜损伤。SWR/J鼠眼结膜经豚草花粉致敏后形成变态反应性结膜炎，经粉防己碱治疗后其症状和组织病理学特征显著减少。上述结果显示粉防己碱对结膜炎治疗作用。
四.眼手术后炎症的治疗作用：
对20只实验兔行单眼晶状体超声乳化摘除术，随机分为2组，对照组每天滴生理盐水，实验组滴复方粉防己碱滴眼剂。术后不同时间检测术眼房水蛋白含量。结果术后3d两组房水蛋白含量无明显差异(p＞0.05)，术后7d和14d两组房水蛋白含量有明显差异(p＜0.01)。
术前及末后不同时间房水蛋白含量(mg/ml)
结论：粉防己碱可以有效的抑制超声乳化术后炎症反应，减轻房水蛋白含量，促进血房水屏障恢复。
五.对过敏性眼疾病的作用：
汉防己碱(TDR)实验性结膜炎有治疗作用。
SWR/J小鼠分组如下：组一为正常对照组；组二为致敏但不治疗组；组三为致敏的缓冲盐液(BS)治疗组；组四为致敏的TDR治疗组。后三组通过局部鼻和结膜粘膜接触豚草，变应原激发结膜造模。组三和组四分别接受BS和TDR治疗。通过临床体征和组织病理学评分评判过敏性结膜炎疗效。多聚酶链反应(PCR)技术分析结膜白细胞介素1β(IL-1β)和IL-5的mRNA基因表达。所有豚草造模的小鼠临床和组织学上均证实患过敏性结膜炎。通过给予TDR明显抑制了结膜的炎症反应。组织病理学分析证明TDR显著减轻了结膜的嗜酸性细胞浸润，并显著减少了完全脱粒的肥大细胞数。同未治疗组和BS治疗组比较，TDR治疗组小鼠结膜IL-1β和IL-5mRNA基因表达显著下调。见表，结果表明TDR治疗结膜炎有强效临床作用。
实验表明，对小鼠腹膜内注射粉防己碱可以显著地调整豚草花粉引起的过敏性结膜炎。
表7临床体征评分
TDR治疗组和未治疗组小鼠之间(p＜0.05)，TDR治疗组和BS治疗组小鼠之间(p＜0.05)统计学上有显著性差异。
表8组织病理学结果*
*值：平均细胞数/mm3(±SD)
TDR治疗组和未治疗组或BS治疗组小鼠之间(p＜0.05并且p＜0.01)统计学上有显著性差异。
组织病理学分析证明粉防己碱能明显地减少结膜的嗜酸性细胞渗入和完整的及脱粒的巨细胞的数量。经粉防己碱治疗后的小鼠，IL-1β和IL-5mRNA的基因表达较缓冲液治疗的小鼠有明显下调。治疗过敏性眼疾病
六.降眼压治疗青光眼及抑制疤痕形成而治疗术后青光眼：
选用体重2～3kg新西兰白兔，雌雄兼用。
1.粉防己碱对正常眼压的降低作用：
供试动物16只(32只眼)，随机分为4组，0.1％浓度组4只兔8只眼，0.2％浓度组8只眼，0.5％浓度组8只眼，1％浓度组8只眼。实验组分别用0.1％、0.2％、0.5％、1％的粉防己碱滴眼剂滴眼，于给药前(0小时)及给药后0.5、1、2、4、8小时测定眼压，记录眼压数值，用药后结果与给药前眼压值进行比较。
结果表明，0.1％粉防己碱滴眼剂具有降眼压作用，用药后2小时左右达到最大药效，经统计学分析有显著性差异。
表1不同浓度粉防己碱滴眼剂不同时间的降低眼压作用(n＝8)
2.粉防己碱对实验性青光眼(高眼压)眼压的降低作用：
高眼压动物模型的制备：
0.5％的卡因眼液局部麻醉动物，每只眼抽取房水0.1ml，随后注射0.3％复方卡波姆溶液0.1ml。高眼压模型判断标准：眼压＞22mmHg，持续时间＞1周，为诱发高眼压成功。注药后每周测量眼压2次，裂隙灯下观察结膜、角膜及虹膜炎性反应。
分组：0.1％浓度组4只兔8只眼，0.2％浓度组8只眼，0.5％浓度组8只眼，1％浓度组8只眼。实验组分别用0.1％、0.2％、0.5％、1％的粉防己碱滴眼剂滴眼，于给药前(0小时)及给药后0.5、1、2、4、8小时测定眼压，记录眼压数值，用药后结果与给药前眼压值进行比较。
结果表明，0.1％粉防己碱滴眼剂对实验性高眼压具有降眼压作用，用药后2小时左右达到最大药效，经统计学分析具有显著差异(P＜0.05)。
不同浓度粉防己碱滴眼剂不同时间的降低眼压作用(n＝8)
3.粉防己碱滴眼剂抑制青光眼术后的瘢痕形成
动物模型的制备
取实验兔20只(40只眼)常规方法进行显微小梁切除术，用3％戊巴比妥钠(1mg/kg体重)耳前静脉及氯胺酮(30mg/kg体重)肌肉注射，全身麻醉下查眼底，用眼压计测量眼压，加滴1％盐酸地卡因2次，双眼均行规范统一的小梁切除术(常规做巩膜下巩膜咬切术，缝合结膜瓣)，右眼为实验组(粉防己碱滴眼剂)，左眼20眼为对照组(丝裂霉素组)。将浸有0.2mg/ml的丝裂霉素的3mm×4mm的海绵块接触巩膜床及结膜瓣下5分钟，去除海绵块，立即用40-60ml生理盐水充分冲洗丝裂霉素接触区。所有眼术后滴用抗生素点眼，一天3次，一周后停药。
粉防己碱滴眼剂治疗组于手术后用0.1％粉防己碱滴眼剂滴眼，每日4次，用药14d。
于术后第1d、7d、2wk、3wk、1月、2月、3月定期裂隙灯显微镜下观察眼部充血、滤过泡、前房深浅等。用眼压计测量眼压。滤过泡：滤过泡分型按Kronfeld方法，I型为微小囊泡型；II型为弥漫扁平型；III型为缺如型；IV型为包裹型。I II型为功能性滤过泡，III、IV型为非功能性滤过泡。术后2月、3月分别取滤过口附近巩膜下组织置于2％戊二醛液中，做组织病理检查。
结果
1.眼压情况见表1。
表1实验组与对照组眼压比较(mmHg)
经t检验，实验组与对照组间均有明显差异(P＜0.05)
2.滤过泡情况见表2。
表2实验组与对照组滤过泡形态比较
结果显示实验组与对照组滤过泡形态差异有显著性(P＜0.05)
3.其它眼部表现：术后第1d，均有不同程度的结膜充血，实验组有2例角膜水肿，第6d消失，对照组滤过泡漏4例，低眼压性黄斑病变3例。
4.组织病理学表现：实验组病理末见明显瘫痕形成，表现为鳞状上皮轻度增生，上皮下多量慢性炎性细胞浸润，未见结缔组织胶原化；对照组病理切片瘫痕形成，纤维组织增生，明显胶原化。
结论
①0.1％粉防己碱滴眼剂具有显著降低正常眼内压作用。
②0.1％粉防己碱滴眼剂具有显著降低眼压，从而具有治疗青光眼作用。
③0.1％粉防己碱滴眼剂具有显著抑制青光眼术后滤过泡及其它滤过手术的瘢痕形成，从而具有进一步治疗青光眼的作用。
七.抑制后发白内障形成：
对48只实验兔行单眼囊外晶状体摘除及人工晶状体植入术。术前随机分为A组对照组、B组术后地塞米松滴眼剂每日4次、C组术后用复方粉防己碱滴眼剂(0.1％粉防己碱，％泰利必妥)滴眼，每日4次和D组术后结膜下注射粉防己碱5mg，用药时间均为7天。术后不同时间检测各组术眼的房水细胞数、蛋白质含量，记录晶状体后囊膜混浊湿重。
结果：
一、房水细胞数(表1)
囊外晶状体摘除术后不同时间房水细胞密度(n＝12)
表2囊外晶状体摘除术后不同时间房水蛋白浓度(n＝12)
除术后14d囊外晶状体摘除术后不同时间4个组的房水细胞数、蛋白质含量，以及晶状体后囊膜混浊湿重差异均有显著意义(P＜0.05)。其中B和C组术后不同时间房水细胞数、蛋白质含量均低于A组，差异有显著意义(P＜0.05)；B、C和D组术后不同时间晶状体后囊膜混浊的程度和湿重均低于A组，差异有显著意义(P＜0.05)。
粉防己碱可有效抑制兔眼晶状体摘除术后晶状体后囊膜混浊的形成，抑制后发白内障形成。
八.抑制视网膜玻璃体增殖性病变：
实验材料：
粉防己碱滴眼液：
实验动物：选用体重2～3kg新西兰白兔，雌雄兼用。
实验细胞：采用经原代培养的免结膜成纤维细胞以第3代的兔结膜成纤维细胞进行药物实验。
主要实验仪器：96孔细胞培养板(GBCO，酶免疫测定仪(BAKMAN)。
实验方法与结果：
(一)兔结膜离体试验
培养液配制：
完全培养液：DMEM培养原液，含150mI·L-1的小牛血清，30mg·L-1，L-谷胺酰胺，青霉素100×103U·L-1，链霉素100mg·L-1。
维持液：DMEM培养原液，含20mI·L-1的小牛血清，30mg·L-1，L-谷胺酰胺，青霉素100×103U·L-1，链霉素100mg·L-1。
测定方法：
1.MTT酶反应比色法测定Tet对免结膜成纤维细胞(RCF)增殖的抑制作用；
将第3代RCF接种于96孔细胞培养板中(100×103个·孔’，200ul·孔)，37℃，50mI·L CO2培养24h后，弃原培养液加含100、80、20、5、1.25、0.3125mg·L-1粉防己碱滴眼剂的培养液200ul每6孔为一浓度组，无药培养液为对照组，共6组。37℃，50ml·L-1CO2，48h后弃去接种液，每孔加新鲜维持液100ul及MTT10ul混匀，CO2培养箱内4-6h后弃液，加DMSO100ul振荡10一15min，用酶标仪(A＝490nm)测光密度λ值，计算不同浓度药物作用后细胞抑制率。细胞抑制率＝(对照组A值一实验组A值)/对照组A值×100％。统计方法各组之间的A值比较采用单因素方差分析。结果见表1
表1粉防己碱滴眼剂对兔结膜成纤维细胞的抑制作用(n＝6)
P＜0.05
培养液中以粉防己碱含量记浓度在0.3125-100mg·L-1范围内，随着药物浓度的增大，MTT比色值下降，而对RCF生长的抑制率却上升，显示量效关系。与对照组相比，粉防己碱组在此浓度范围内均有显著差异。
2.用MTT法比较粉防己碱滴眼剂、地塞米松应用后对细胞的抑制作用
用培养液将药物稀释成所需的浓度：对照组不加任何药物，粉防己碱滴眼液组含5mg·L-1的粉防己碱，地塞米松(Dex)组含Dex 200mg·L-1，每4孔为一浓度组，方法同前。结果见表2
表2粉防己碱滴眼剂对兔结膜成纤维细胞增殖的作用(n＝6)
结果表明粉防己碱和地塞米松对成纤维细胞的增殖均有抑制作用P＜0.01。
(二)动物实验
兔增殖性玻璃体视网膜病变模型制备：
供试兔50只在3％戊巴比妥钠全麻下行三切口式玻璃体切割术。先切除中央部分玻璃体，然后逐渐靠近赤道部的视网膜，加大吸引力，视网膜被吸起，并用切割头咬成3PD大小的视网膜裂孔。缝合三个进口后，间接眼底镜下，在远离裂孔和在裂孔当中过度冷凝视网膜和脉络膜。每点冷凝发白后继续持续20秒。每只眼共冷凝8点，造摸后动物随机平均分为2组，粉防己碱滴眼剂治疗组及对照组。
用药方法及观察指标：
治疗组术后用粉防己碱滴眼剂滴眼每天4次，用药7天。对照组用等量生理盐水滴眼，每天4次，共7天。术后7天内每天散瞳检查眼底，7天后每周散瞳检查眼底及玻璃体情况，了解RD及PVR发生情况，共观察6周。
增殖性玻璃体视网膜病变分为5级。
0级：眼底正常，玻璃体可有纤细条带；
I级：玻璃体条带达到髓线，无明显牵拉征象；
II级：条带牵拉致髓线明显抬高，或有局限性视网膜脱离；
III级：髓线完全脱离；
IV级：视网膜全脱离，或呈漏斗状。
II-IV级累计则为视网膜脱离(RD)的发生率。
统计学方法：
实验结果数据采用医学统计程序(POMS)进行统计学处理。
结果：
术后第1周，前房及玻璃体腔呈雾状浑浊，术后第2周随着自血吸收，屈光间质逐渐清晰。
到第6周实验结束时，治疗组有25只，对照组有25只。对照组25只眼中23只眼(92％)出现PVR及牵引性RD，其中15只眼出现漏斗状全脱离，治疗组25只眼有10只眼(40.0％)出现PVR及牵引性RD，其中1只眼出现漏斗状全脱离，以上结果均经病理检查证实。两组比较差异有显著性(P＜0.01)
各期RD发生情况见表3。
表3视网膜脱离的发生情况
对照组术后第1w，25只眼视网膜无脱离，14天时9只眼有RD，至42天时23只眼出现RD。由于玻璃体积血，术后2周以内眼底模糊不清。随着玻璃体积血减轻，逐渐可见玻璃体腔有前后增殖条索及增殖膜，增殖膜起自切口，达后部视网膜，早期出现视网膜浅脱离，晚期出现视网膜漏斗状脱离。粉防己碱滴眼剂治疗组术后第1w，25只眼视网膜无脱离，2w时2只眼有视网膜部分脱离，至42天时9只眼出现RD。其他16只眼在6周内末出现RD，也末见到切口有纤维增殖进人玻璃体。
结论：
粉防己碱滴眼剂对实验性增生性玻璃体视网膜病变有一定的防治作用。
复方粉防己碱滴眼剂刺激性试验。
1.试验目的；观察动物眼睛接触受试物后所产生的刺激反应情况。
2.动物：家兔，10只，体重2～3kg。
3.受试物：粉防己碱滴眼剂，赋形剂。
4.试验方法：将受试物滴入或涂敷于一侧眼结膜囊内，剂量0.1ml，另一侧作赋形剂对照。每日4次，连续7天，给受试物后，用手将动物眼睑被动闭合5～10秒。记录给受试物后6、24、48、72小时至14天的局部反应情况。
5.结果判断与评价：按表11、12将每个动物与受试物接触后眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加，即为该受试物刺激反应的总积分。把各个受试动物的刺激反应总积分，和除以动物数，即为该受试物眼刺激性的最后分值。按此方法分别求得，给受试物后6、24、72小时至14天的眼刺激分值，并以最高分值为准，按表11、12标准，判定试物的眼刺激性程度。
表11眼刺激反应评分
表12眼刺激评价标准
6.试验结果：粉防己碱家兔眼刺激性试验结果见表13。
表13粉防己碱滴眼剂加兔眼刺激性试验评分结果
7.结论：上述实验结果可见，刺激性试验积分＜3，所提供粉防己碱滴眼剂无刺激性。
Claims (10)
1.一种含有粉防己碱的眼用制剂，其特征在于将粉防己碱粉末1g用0.25mol盐酸10-20ml溶解，获粉防己碱盐酸盐；另将盐酸左氧氟沙星3g溶解于50-70℃的注射用水中，然后加入焦亚硫酸钠1g、依地酸二钠0.3和氯化钠6.3g并搅拌，冷却后与粉防己碱盐酸盐混合，加注射用水至1000ml，混匀，过滤，用90-110℃流通蒸汽灭菌30-40分钟，制成滴眼液剂型。
2.一种含有粉防己碱的眼用制剂，其特征在于将粉防己碱粉末1g用0.25mol盐酸10-20ml溶解，获粉防己碱盐酸盐；将磷酸地塞米松3g，洗必泰0.3g、冰片0.05g溶解于50-70℃的注射用水中，然后加入焦亚硫酸钠1g、依地酸二钠0.3和氯化钠6.3g，甲基纤维素0.5g并搅拌，冷却后与粉防己碱盐酸盐混合，加注射用水至1000ml，混匀，过滤，用90-110℃流通蒸汽灭菌30-40分钟，制成滴眼液剂型。
3.一种含有粉防己碱的眼用制剂，其特征在于将粉防己碱粉末1g用0.25mol盐酸10-20ml溶解，获粉防己碱盐酸盐；将维生素B15g，洗必泰0.3g、冰片0.05g溶解于50-70℃的注射用水中，然后加入焦亚硫酸钠1g、依地酸二钠0.3和氯化钠6.3g，羟丙纤维素0.5g并搅拌，冷却后与粉防己碱盐酸盐混合，加注射用水至1000ml，混匀，过滤，用90-110℃流通蒸汽灭菌30-40分钟，制成滴眼液剂型。
4.一种含有粉防己碱的眼用制剂，其特征在于将粉防己碱粉末1g用0.25mol盐酸10-20ml溶解，获粉防己碱盐酸盐；将冰片0.05g溶解于50-70℃的注射用水中，然后加入头孢哌酮5g焦亚硫酸钠1g、依地酸二钠0.3和氯化钠6.3g，羟丙纤维素0.5g并搅拌，冷却后与粉防己碱盐酸盐混合，加注射用水至1000ml，混匀，过滤，用90-110℃流通蒸汽灭菌30-40分钟，制成滴眼液剂型。
5.一种含有粉防己碱的眼用制剂，其特征在于取液状石蜡100g置有盖容器中，干热灭菌备用；另取羊毛脂100g和凡士林800g，置有盖容器中，加热熔化，加入灭菌液状石蜡，混匀过滤，干热灭菌，成眼膏赋型剂；取粉防己碱1g，氟米龙粉3g，置灭菌容器中，加入灭菌液状石蜡研成细糊状，再分次加入眼膏赋型剂至1000g随加随研匀，分装于眼膏管内，制成眼膏剂型。
6.一种含有粉防己碱的眼用制剂，其特征在于取液状石蜡100g置有盖容器中，干热灭菌备用；另取羊毛脂100g和凡士林800g，置有盖容器中，加热熔化，加入灭菌液状石蜡，混匀过滤，干热灭菌，成眼膏赋型剂；在眼膏赋型剂99.4g于灭菌后熔化状态中，加入过8号筛粉防己碱细粉1g，红霉素5g，充分搅拌均匀而成眼膏剂型。
7.一种含有粉防己碱的眼用制剂，其特征在于取液状石蜡100g置有盖容器中，干热灭菌备用；另取羊毛脂100g和凡士林800g，置有盖容器中，加热熔化，加入灭菌液状石蜡，混匀过滤，干热灭菌，成眼膏赋型剂；取粉防己碱1g加浓度0.1-2mol/L的盐酸0.05-50ml溶解，加少量眼膏赋型剂研和至水溶液被完全吸收，再加入苯海拉明5g，再逐渐加入剩余灭菌眼膏赋型剂至1000g，制成眼膏剂型。
8.一种含有粉防己碱的眼用制剂，其特征在于按重量百分比取粉防己碱1g加浓度0.1-2mol/L的盐酸0.05-50ml溶解、备用；另取硫酸妥布霉素3g，抗氧化剂焦亚硫酸钠1g、金属络合剂依地酸二钠0.3g、角质松解剂冰片0.05g溶于适量水中，加入卡波姆40g充分溶涨后，加入三乙醇胺13.5g形成凝胶赋型剂，将溶解好的粉防己碱加入到上述凝胶赋型剂中，加注射用水至1000g，混合均匀，脱泡；于100℃流通蒸汽灭菌30分钟，冷却后分装于眼膏管中，制成凝胶型眼膏剂型。
9.一种含有粉防己碱的眼用制剂，其特征在于按重量百分比取粉防己碱1g加0.25mol/ml盐酸10-20ml溶解备用；另取阿昔洛韦1g，抑菌剂洗必泰0.3g、角质松解剂冰片0.05g、抗氧化剂焦亚硫酸钠1g、金属络合剂依地酸二钠0.3g溶于适量水中，水浴加热至50-70℃，加入羧甲基纤维素钠30g充分溶涨后，搅拌溶解，将溶解好的粉防己碱加入到凝胶赋型剂中，加注射用水至1000g制备而成。
10.权利要求1-9中任意一项所述含有粉防己碱的眼用制剂在制备治疗青光眼的制剂中的应用。
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