CN104490861A - 一种缓释型奈帕芬胺眼用制剂 - Google Patents

Abstract

一种缓释型奈帕芬胺眼用制剂，包括奈帕芬胺、红花黄素、聚卡波非、聚山梨酯、辅料以及注射用水，且重量比为奈帕芬胺：红花黄素：聚卡波非：聚山梨酯：辅料＝1：1：0.5～2：0.05～0.2：0.102～1.5或0.502～5.5，奈帕芬胺的质量分数为0.1％～1％；缓释型奈帕芬胺眼用制剂也可包括奈帕芬胺、红花黄素、聚卡波非、聚山梨酯、无水羊毛脂和液状石蜡，且各成分的质量分数比为奈帕芬胺：红花黄素：聚卡波非：聚山梨酯：无水羊毛脂：液状石蜡：黄凡士林＝1：1：0.5～2：0.05～0.2：8～15：2～10：75～95。本发明具有良好的眼内穿透性，眼内生物利用度较高，渗透力强、靶向作用强、毒副作用小。

Description

一种缓释型奈帕芬胺眼用制剂

技术领域

本发明涉及一种治疗非感染性炎症的眼科药物制剂，尤其涉及一种缓释型奈帕芬胺眼用制剂。

背景技术

非甾体抗炎药(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDS)的临床应用已有近百年历史，自糖皮质激素广泛用于临床后，这类药物的应用曾一度减少。但是，由于糖皮质激素能引起依赖性，短期不能立即停药，长期用药又可导致许多严重不良反应，因而对NSAIDS的研究又被重新重视。近几十年来，临床上主要应用抗组胺药、抗充血剂、肥大细胞稳定剂、皮质类固醇等药物治疗眼部过敏等疾病，由于上述药物存在各种严重不良反应，而非甾体抗炎药具有抗炎、抗过敏和止痛作用，且无皮质类固醇的不良反应，因此，其在眼科的应用日益受到重视。随着NSAIDS在眼科的广泛应用和使用量的递增，该类药物的有效性和安全性得到了眼科医生的重视。

非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症等，多表现为前房闪辉、结膜充血、流泪、畏光、前房纤维素性渗出、瞳孔缩小、虹膜充血等炎症性表现。由于人体“血-眼屏障”的存在，对眼的非感染性炎症实行全身性用药很难起作用，在眼局部外用非甾体抗炎药才是治疗外眼及眼前节炎症的有效途径。非甾体抗炎药的作用机制是通过抑制环氧酶，阻止前列腺素的生物合成及释放，阻止炎症介质对眼部刺激及损害，发挥较强的抗过敏、缓解瘙痒、消炎及止痛作用；而且NSAIDS还具有抑制手术诱发缩瞳的作用，在手术中能维持瞳孔扩大。目前常用的眼科非甾体抗炎药有吲哚美辛滴眼液、双氯芬酸钠滴眼液、酮咯酸氨丁三醇滴眼液、普拉洛芬滴眼液、氟布洛芬滴眼液等，在临床上应用均比较广泛，但大多刺激性较大、眼内穿透力较差、生物利用度较低、不良反应较多，在临床上难以达到良好治疗效果。因此，临床上非常需要疗效好、副作用少、眼内穿透力强、性质稳定的新品种眼科外用非甾体抗炎药。

奈帕芬胺作为新一代NSAIDS，其化学结构有利于该药迅速穿透角膜并分布于其作用靶位，因而有助于降低药物在角膜表面的积聚，减少眼球表面并发症的发生。奈帕芬胺经眼部给药后，可迅速穿过角膜，并在眼组织水解酶的作用下转化为氨芬酸(一种NSAIDs)；而氨芬酸又通过抑制前列腺素H合成酶(环氧化酶)，阻断前列腺素的合成，来发挥其抗炎止痛的作用。奈帕芬胺由于其在眼部的生物活性和渗透性，加上在眼内组织的生物转化，使其在眼前部和后部对前列腺素有独特靶向抑制作用。前列腺素是引起眼内炎症的介质之一，能导致血，房水屏障崩溃、血管扩张、血管通透性增加和白细胞趋化等。此外，前列腺素还能通过非胆碱能机制收缩虹膜括约肌，引发眼科手术过程中及手术后的缩瞳反应。奈帕芬胺眼用混悬液(Nepafenac，商品名为Nevanac，Alcon公司)是美国食品与药物管理局2005年批准上市的首个眼用NSAIDS前体药物制剂，主要用于治疗白内障手术相关性疼痛和炎症。EMA还批准了奈帕芬胺(nepafenac，由Alcon公司开发)的新增适应症，可以用于减轻糖尿病患者白内障手术后的疼痛和炎症，以及降低糖尿病患者白内障手术后出现黄斑水肿的风险，有研究表明奈帕芬胺在黄斑囊样水肿(CME)的治疗中是一种很有前途的药物。

奈帕芬胺与传统非甾体抗炎药相比，具有渗透力强、靶向作用强、毒副作用小等优点。国内已经批准爱尔康(中国)眼科产品有限公司申请奈帕芬胺滴眼液临床注册(临床已批)，但尚未上市。将奈帕芬胺配制成眼用制剂需要达到一系列特定要求如：①抑菌，大多数眼用制剂因为是多剂量包装，需重复使用，使用过程中容易受污染，所以要添加抑菌剂，抑菌剂能将病原菌杀死或抑制它的生长、繁殖；②合适的酸碱度，pH7.4的滴眼剂对眼睛的刺激性最小，pH6～8时无不舒适感觉，正常眼可耐受pH5～9，而如pH＜5或pH＞11.4则有明显的刺激性。需要在维持奈帕芬胺的前提下，调整药液适宜的pH值；③合适的渗透压，滴眼液的渗透压应与泪液相接近，相当于0.9％氯化钠溶液。眼睛在没有创伤的情况下，能适应的渗透压范围相当于0.6～2.0％氯化钠溶液。高渗使眼部脱水，低渗使眼部水肿。高渗或低渗还会刺激泪液分泌，将滴眼液稀释并冲冼掉；④合适的粘度，眼用制剂的粘度关系到药物在结膜囊内的滞留时间、药物生物利用度和对眼部的刺激性，为调整制剂粘度所选用的粘稠剂要有合适的透光度、折光率；⑤配方和工艺还要达到：所用抑菌剂及其他辅料不与奈帕芬胺发生理化反应，影响疗效；所用辅料有利于奈帕芬胺的稳定，使制剂能长期保存；处方和制备工艺要保证制剂中无可见异物；对眼部低刺激性，避免泪液大量分泌。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种缓释型奈帕芬胺眼用制剂。

本发明是通过以下技术方案之一解决上述技术问题的：一种缓释型奈帕芬胺眼用制剂，包括奈帕芬胺、红花黄素、聚卡波非、聚山梨酯、辅料以及注射用水，且重量比为奈帕芬胺：红花黄素：聚卡波非：聚山梨酯＝1：1：0.5～2：0.05～0.2，奈帕芬胺的质量分数为0.1％～1％。

进一步地，所述眼用制剂的剂型为滴眼剂、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上的任何一种适于眼局部外用的剂型；

当眼用制剂的剂型为滴眼剂时，重量比奈帕芬胺：辅料＝1：0.102～1.5；

当眼用制剂的剂型为为眼用凝胶时，重量比奈帕芬胺：辅料＝1：0.502～5.5。

进一步地，当所述眼用制剂的剂型为滴眼剂时，所述辅料包括抑菌剂和增稠剂，且所述滴眼剂的pH值为5.5～7.5，滴眼剂的渗透压摩尔浓度为250～350mOsmol/kg；

所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸中的一种或多种任意组合；且抑菌剂与奈帕芬胺的质量分数比为奈帕芬胺：抑菌剂＝1.0：0.002～0.5；

所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种任意组合；增稠剂与奈帕芬胺的质量分数比为奈帕芬胺：增稠剂＝1.0:0.1～1.0。

进一步地，所述滴眼剂的渗透压摩尔浓度采用氯化钠和/或甘露醇调节。

进一步地，当所述眼用制剂的剂型为眼用凝胶时，所述辅料包括抑菌剂和增稠剂，且所述眼用凝胶的pH值为5.5～7.5；

所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸中的一种或多种任意组合；且抑菌剂与奈帕芬胺的质量分数比为奈帕芬胺：抑菌剂＝1：0.002～0.5；

所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素中的一种或多种任意组合；增稠剂与奈帕芬胺的质量分数比为奈帕芬胺：增稠剂＝1：0.5～5.0。

进一步地，所述滴眼剂的pH值采用氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一种或多种调节。

本发明是通过以下技术方案之二解决上述技术问题的：一种缓释型奈帕芬胺眼用制剂，包括奈帕芬胺、红花黄素、聚卡波非、聚山梨酯、无水羊毛脂和液状石蜡，且各成分的质量分数比为奈帕芬胺：红花黄素：聚卡波非：聚山梨酯：无水羊毛脂：液状石蜡：黄凡士林＝1：1：0.5～2：0.05～0.2：8～15：2～10：75～95。

本发明的有益效果在于：具有良好的眼内穿透性，眼内生物利用度较高，渗透力强、靶向作用强、毒副作用小优点；适用于治疗及预防非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病以及术后炎症；原料易得，成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。

具体实施方式

一种缓释型奈帕芬胺眼用制剂，包括奈帕芬胺、红花黄素、聚卡波非、聚山梨酯、辅料以及注射用水；所述眼用制剂的剂型为滴眼剂、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上的任何一种适于眼局部外用的剂型。

当所述眼用制剂的剂型为滴眼剂时，重量比为奈帕芬胺：红花黄素：聚卡波非：聚山梨酯：辅料＝1：1：0.5～2：0.05～0.2：0.102～1.5，奈帕芬胺的质量分数为0.1％～1％，即每100重量份的眼用制剂中，奈帕芬胺的含量为0.1～1重量份。

所述辅料包括抑菌剂和增稠剂，且所述滴眼剂的pH值为5.5～7.5，滴眼剂的渗透压摩尔浓度为250～350mOsmol/kg；所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸中的一种或多种任意组合；且抑菌剂与奈帕芬胺的质量分数比为奈帕芬胺：抑菌剂＝1.0：0.002～0.5；所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种任意组合；增稠剂与奈帕芬胺的质量分数比为奈帕芬胺：增稠剂＝1.0:0.1～1.0。所述滴眼剂的pH值采用氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一种或多种调节；所述滴眼剂的渗透压摩尔浓度采用氯化钠和/或甘露醇调节。

当眼用制剂的剂型为为眼用凝胶时，重量比奈帕芬胺：辅料＝为奈帕芬胺：红花黄素：聚卡波非：聚山梨酯：辅料＝1：1：0.5～2：0.05～0.2：0.502～5.5，奈帕芬胺的质量分数为0.1％～1％，即每100重量份的眼用制剂中，奈帕芬胺的含量为0.1～1重量份。

所述辅料包括抑菌剂和增稠剂，且所述眼用凝胶的pH值为5.5～7.5；所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸中的一种或多种任意组合；且抑菌剂与奈帕芬胺的质量分数比为奈帕芬胺：抑菌剂＝1：0.002～0.5；所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素、中的一种或多种任意组合；增稠剂与奈帕芬胺的质量分数比为奈帕芬胺：增稠剂＝1：0.5～5.0。所述滴眼剂的pH值采用氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一种或多种调节。

剂型为眼药膏的缓释型奈帕芬胺眼用制剂包括成分：奈帕芬胺、红花黄素、聚卡波非、聚山梨酯、无水羊毛脂和液状石蜡，且各成分的质量分数比为奈帕芬胺：红花黄素：聚卡波非：聚山梨酯：无水羊毛脂：液状石蜡：黄凡士林＝1：1：0.5～2：0.05～0.2：8～15：2～10：75～95。

上述眼用制剂均是以奈帕芬胺为主要药效原料，以红花黄素、聚卡波非以及聚山梨酯作为粘膜粘附性聚合物释药系统，并配以辅料所制备成的缓释型制剂。

其中，各实施例的缓释型奈帕芬胺眼用制剂的原料及配比情况如表1-3所示：

表1滴眼剂的原料及配比情况

滴眼剂制备方法为：

1、用红花黄素、聚卡波非和聚山梨酯溶解奈帕芬胺，备用；

2、将增稠剂用注射用水分散放冷，另用注射用水溶解pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂，搅匀过滤，合并二液；

所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一种或多种；渗透压调节剂为氯化钠和/或甘露醇，用以调节溶液渗透压摩尔浓度；

3、再加入已溶解好的奈帕芬胺溶液，加注射用水至100ml，过滤，分装，即得。

表2眼用凝胶的原料及配比情况

眼用凝胶制备方法为：

1、用红花黄素、聚卡波非和聚山梨酯缓释剂溶解奈帕芬胺，备用；

2、将增稠剂用注射用水分散放冷，另用注射用水溶解pH调节剂、抑菌剂，搅匀过滤，合并二液；所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一种或多种；

3、再加入已溶解好的奈帕芬胺溶液，加注射用水定容，过滤，分装，即得。

表3眼药膏的原料及配比情况

原料	实施例16	实施例17	实施例18
				奈帕芬胺	0.1g	0.3g	1g
红花黄素	0.1g	0.3g	1g
				聚卡波非	0.05g	0.3g	2g
聚山梨酯	0.005	0.06	0.15g
				无水羊毛脂	0.8g	4.5g	12.5g
液状石蜡	0.2g	3g	3g
				黄凡士林	7.5g	28.5g	64g

眼药膏的制备方法，采用药剂学上常用的眼膏剂的生产方法制成眼膏剂，具体为：红花黄素、聚卡波非和聚山梨酯缓释剂溶解奈帕芬胺，加入经灭菌、冷却的液状石蜡，研磨成细糊状，过200目筛，再逐渐加入无菌、滤过的无水羊毛脂、黄凡士林混合物，混匀，即得。所用制备器具及包装容器均须灭菌。

奈帕芬胺为新一代非类固醇类(NSAID)前体抗炎药物，其眼用混悬液(商品名为Nevanac，Alton公司)是2005年FDA批准上市的首个眼用NSAIDS前体药物制剂，主要用于治疗白内障手术相关性疼痛和炎症。申请人将实施例2制得的剂型为滴眼剂的缓释型奈帕芬胺眼用制剂(下文简称为缓释型奈帕芬胺滴眼剂)，与市售奈帕芬胺眼用混悬液(商品名为Nevanac，Alton公司)作对比，进行了稳定性、药效学比较实验，考察按本发明的缓释型奈帕芬胺滴眼剂的疗效。

一、缓释型奈帕芬胺滴眼剂的稳定性

以市售奈帕芬胺眼用混悬液(商品名为Nevanac，Alton公司)作为对照品，通过加速稳定性试验考察本发明的缓释型奈帕芬胺滴眼剂的稳定性。因为缓释型奈帕芬胺滴眼剂对高温敏感，故确定缓释型奈帕芬胺滴眼剂的加速试验条件为温度25℃±2℃、相对湿度20％±5％。分别将三批缓释型奈帕芬胺滴眼剂与奈帕芬胺眼用混悬液样品(Nevanac，Alton，20120701、20120702、201210703)，在市售包装条件下，放入恒温恒湿箱，在温度25℃±2℃、相对湿度20％±5％的条件下放置，分别于第1、2、3、6个月按时取样，测定结果与0月测定结果比较，结果见表4。

表4加速稳定性试验结果

本发明的缓释型奈帕芬胺滴眼剂在温度25℃±2℃，相对湿度20％±5％的条件下经6个月考察，单个杂质及总杂质含量没有明显改变，前3个月奈帕芬胺含量没有明显变化，6个月时有所降低；而奈帕芬胺眼用混悬液单个杂质及总杂质含量明显增加，奈帕芬胺含量明显降低，表明缓释型奈帕芬胺滴眼剂的稳定性较好。

杂质为在高效液相色谱中出现的除原料奈帕芬胺以及辅料外的其他的峰，由于目前对于奈帕芬胺的杂质分析分类的缺乏，目前尚未知其杂质的具体种类。总杂质为各单个杂质之和。研究结果显示，单一杂质峰面积不大于对照溶液主成分峰面积(0.1％)，总杂质不大于对照溶液主成分峰面积的2倍(0.2％)，说明本发明所涉及的滴眼液杂质含量符合质量标准要求。

二、缓释型奈帕芬胺滴眼剂的释放度

按照释放度测定法(《中国药典》2010年版二部附录ⅩD)对缓释型奈帕芬胺滴眼剂和市售奈帕芬胺眼用混悬液(商品名为Nevanac，Alton公司)进行释放度检查。采用紫外可见分光光度法(UV法)进行释放度测定；量取滴眼剂10g，置烧杯底，小心加入100ml生理盐水，于37℃保温，作为释放度测定溶液。分别于1、3、7、12小时取上清液5ml进行释放度测定，同时补充等量体积的生理盐水。测定方法：取上清液5ml置于50ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液摇匀并定容；再次精密量取该溶液各5ml分别置于10ml容量瓶中，加硫酸溶液5ml摇匀，于室温静置30min。取上述显色后的溶液，以0.1mol/L盐酸溶液为空白，照分光光度法，在482nm的波长处测定吸收度，计算奈帕芬胺的含量和释放度。结果见表5。

表5释放度测定结果(％)

结果表明，市售奈帕芬胺眼用混悬液释放较快，1小时就释放了约90％，而本发明的缓释型奈帕芬胺滴眼剂释放比较缓慢，而且是逐渐释放，可以在眼表面长时间保持较高的药物浓度，从而大大提高奈帕芬胺在眼部的生物利用度。通过测定释放度，可以预测缓释型奈帕芬胺滴眼剂与奈帕芬胺眼用混悬液在眼表的滞留时间。从表5的实验结果可知，采用红花黄素、聚卡波非和聚山梨酯缓释剂作为粘膜粘附性聚合物释药系统可使治疗水平的活性药物奈帕芬胺在眼表滞留时间延长，显著减少给药次数。

三、缓释型奈帕芬胺滴眼剂的药代动力学

新西兰兔左右眼同时给药，给药剂量为50μL。分别于给药后20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μl检测；房水样品经LC-MS测定，结果见表6：

表6：新西兰兔眼部单剂量给予缓释型奈帕芬胺滴眼剂和奈帕芬胺眼用混悬液的主要药代动力学参数

组织样本的制备：单剂量给药后用气体栓塞方法处死动物，然后用刀片刮除角膜上皮，生理盐水冲洗结膜囊，抽取房水，用棉签吸干结膜囊的水分，用显微剪取部分球结膜、角膜、虹膜、视网膜、玻璃体和巩膜，然后用生理盐水冲洗，滤纸吸干水分后放在1.5ml试管中，盖上盖子，尽快放在电子天平称重，然后转移到8ml玻璃试管中，加二氯甲烷5ml，用显微剪充分粉碎组织。用离心机离心10分钟后，取底层二氯甲烷4.5ml于另一试管中，用氮气吹干。封闭试管口，于4℃保存。实验表明，奈帕芬胺广泛分布于眼内各主要组织，以结膜、角膜及虹膜中浓度最高。给药后眼部主要组织的奈帕芬胺分布浓度见表7-8。

表7：新西兰兔给予缓释型奈帕芬胺滴眼剂后眼组织中奈帕芬胺的浓度

表8：新西兰兔给予奈帕芬胺眼用混悬液后眼组织中奈帕芬胺的浓度

结果表明，本发明的缓释型奈帕芬胺滴眼剂，眼内各主要组织内的奈帕芬胺浓度都比较高，尤其以结膜、角膜及虹膜中浓度最高，说明本发明的缓释型奈帕芬胺滴眼剂眼内穿透性好，浓度高，用于治疗眼内非感染性疾病完全可以达到有效的治疗浓度。

四、缓释型奈帕芬胺滴眼剂与奈帕芬胺眼用混悬液的药效学比较

缓释型西奈帕芬胺滴眼剂为眼部无菌性炎症有较好疗效的药物，主要用于治疗白内障手术相关性疼痛和炎症，故考察其对白内障取出和后房型人工晶状体植入术后疼痛和炎症的控制情况。

取健康成年雌性大白兔30只，随机分为4组：奈帕芬胺滴眼剂组，奈帕芬胺眼用凝胶组，奈帕芬胺眼药膏组，奈帕芬胺眼用混悬组。各组均制成白内障术后引起的大鼠实验性急性结膜水肿模型。制模前各组兔眼均无眼前段炎症，制模前60、45、30、15min，及制模后15、30min各组1眼给药，对侧眼为生理盐水。用聚光电筒和裂隙灯观察兔眼前段炎症的变化。

结果表明，三种剂型的缓释型奈帕芬胺眼用制剂：奈帕芬胺酸滴眼剂、奈帕芬胺眼用凝胶和奈帕芬胺眼药膏，以及奈帕芬胺眼用混悬组(即上述市售奈帕芬胺眼用混悬液)均可以抑制白内障术后而引起的大鼠实验性急性结膜水肿，但本发明缓释型奈帕芬胺眼用制剂的疗效明显优于奈帕芬胺眼用混悬，且作用时间长。各组药物治疗眼EB外渗量均低于生理盐水治疗眼，奈帕芬胺滴眼剂抑制率为53.98％±15.57％，奈帕芬胺眼用凝胶抑制率为60.52％±16.40％，奈帕芬胺眼药膏抑制率为54.22％±14.27％，显著高于奈帕芬胺眼用混悬组27.91％±28.36％,P＝0.028)。由此可见，缓释型奈帕芬胺眼用制剂具有良好的抗炎作用。

经兔动物试验表明，缓释型奈帕芬胺眼用制剂的三种剂型滴眼剂、眼用凝胶、眼药膏均具有良好的眼内穿透性，在房水、角膜、结膜、玻璃体中均可以达到有效的治疗浓度。通过大鼠动物模型观察，缓释型奈帕芬胺眼用制剂可以有效地治疗及预防眼部非感染性炎症的炎症表现。

本发明以奈帕芬胺为药效原料，添加红花黄素、聚卡波非以及聚山梨酯作为粘膜粘附性聚合物释药系统，可以将水和活性分子奈帕芬胺包埋在其中，形成稳定的水性凝胶状，解决奈帕芬胺溶解性差的问题。同时红花黄素作为传统中药花的主要活性成分，具有清除氧自由基、拮抗H₂O₂诱导的氧化损伤和细胞凋亡、减轻由氧自由基诱发的炎症反应等作用，将其用于制备奈帕芬胺眼用制剂，有助于增强奈帕芬胺的抗炎效果和眼组织穿透性；而聚山梨酯的添加可促进奈帕芬胺的溶解性，使之更好地在缓释剂聚卡波非中溶解。另外，该缓释系统延长奈帕芬胺活性物质在眼表滞留时间，显著减少给药次数，有效地简化给药方式，有助于增加患者依从性和治疗成功率。总之，缓释型奈帕芬胺眼用制剂具有良好的眼内穿透性，眼内生物利用度较高，渗透力强、靶向作用强、毒副作用小等优点，适用于治疗及预防非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病以及术后炎症等；而且原料易得，制备工艺简单可行，产率高、成本低，可以实现工业化大规模生产，具有显著的经济效益。

Claims (7)

1.一种缓释型奈帕芬胺眼用制剂，其特征在于：包括奈帕芬胺、红花黄素、聚卡波非、聚山梨酯、辅料以及注射用水，且重量比为奈帕芬胺：红花黄素：聚卡波非：聚山梨酯＝1：1：0.5～2：0.05～0.2，奈帕芬胺的质量分数为0.1％～1％。

2.如权利要求1所述的一种缓释型奈帕芬胺眼用制剂，其特征在于：所述眼用制剂的剂型为滴眼剂、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上的任何一种适于眼局部外用的剂型；

当眼用制剂的剂型为滴眼剂时，重量比奈帕芬胺：辅料＝1：0.102～1.5；

当眼用制剂的剂型为为眼用凝胶时，重量比奈帕芬胺：辅料＝1：0.502～5.5。

3.如权利要求2所述的一种缓释型奈帕芬胺眼用制剂，其特征在于：当所述眼用制剂的剂型为滴眼剂时，所述辅料包括抑菌剂和增稠剂，且所述滴眼剂的pH值为5.5～7.5，滴眼剂的渗透压摩尔浓度为250～350mOsmol/kg；

所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸中的一种或多种任意组合；且抑菌剂与奈帕芬胺的质量分数比为奈帕芬胺：抑菌剂＝1.0：0.002～0.5；

所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种任意组合；增稠剂与奈帕芬胺的质量分数比为奈帕芬胺：增稠剂＝1.0:0.1～1.0。

4.如权利要求3所述的一种缓释型奈帕芬胺眼用制剂，其特征在于：所述滴眼剂的渗透压摩尔浓度采用氯化钠和/或甘露醇调节。

5.如权利要求2所述的一种缓释型奈帕芬胺眼用制剂，其特征在于：当所述眼用制剂的剂型为眼用凝胶时，所述辅料包括抑菌剂和增稠剂，且所述眼用凝胶的pH值为5.5～7.5；

所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸中的一种或多种任意组合；且抑菌剂与奈帕芬胺的质量分数比为奈帕芬胺：抑菌剂＝1：0.002～0.5；

所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素中的一种或多种任意组合；增稠剂与奈帕芬胺的质量分数比为奈帕芬胺：增稠剂＝1：0.5～5.0。

6.如权利要求3或5所述的一种缓释型奈帕芬胺眼用制剂，其特征在于：所述滴眼剂的pH值采用氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一种或多种调节。

7.一种缓释型奈帕芬胺眼用制剂，其特征在于：包括奈帕芬胺、红花黄素、聚卡波非、聚山梨酯、无水羊毛脂和液状石蜡，且各成分的质量分数比为奈帕芬胺：红花黄素：聚卡波非：聚山梨酯：无水羊毛脂：液状石蜡：黄凡士林＝1：1：0.5～2：0.05～0.2：8～15：2～10：75～95。