CN116407496B - 一种包含青蒿素前体药物的滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包含青蒿素前体药物的滴眼液及其制备方法。所述滴眼液包括青蒿素前体药物0.05~1.5重量份、助悬剂0.5~1.0重量份、等渗剂0.5~1.5重量份、抑菌剂0.001~0.01重量份、缓冲剂0.05~18重量份、青蒿琥酯0.5~2.0重量份、壳聚糖0.5~4重量份、注射用水补足100重量份,所述滴眼液的pH为5.0‑7.0。本发明通过实验发现,青蒿素前体药物对免疫性干眼症模型、泪膜稳定性降低干眼症模型、泪液蒸发过快干眼症模型和高渗性干眼症模型均有良好改善效果。因此,可以将青蒿素前体药物应用在制备治疗中、重度干眼病的药物中。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,特别涉及一种包含青蒿素前体药物的滴眼液及其制备方法。
背景技术
干眼症也称角结膜干燥症,是眼科最常见的眼表疾病之一,指泪液质或量异常或动力学异常,导致泪膜稳定性下降,并伴有眼部不适和(或)眼表组织病变特征的一组综合原因引起的干眼综合征。干眼症的临床表现为眼干涩、异物感、视物模糊、视力波动及视疲劳等,如得不到及时有效的治疗,将严重影响病人的生活和工作质量,甚至导致角膜溃疡,直至失明。干眼症的发病机制十分复杂,目前尚未完全明了。干眼症的发病机制目前认为主要与免疫相关性炎症、细胞凋亡、性激素功能失调、神经调节功能异常有关。有学者根据维持稳定泪膜的要素把干眼症分为蒸发过强型、水样液缺乏型、黏蛋白缺乏型、泪液动力学异常型和混合型五类。
干眼病的治疗手段有很多,主要分为现代医学治疗和中医治疗。其中现代医学治疗又分为非药物治疗、药物治疗和手术治疗。非药物治疗主要是改善通过放松眼部、热敷和清洁以及佩戴眼罩来改善眼部情况。药物治疗包括针对水样液缺乏型的人工泪液滴眼液,治疗干眼病的主要药物有针对眼表面免疫反应和炎症发病因素免疫抑制剂环孢素A以及抑制炎症反应的糖皮质激素和促进泪液分泌的新斯的明和毛果芸香碱等。中医非药物治疗方法有脉冲按摩仪、电针治疗和针刺法等,针对不同的穴位进行治疗,能够取得良好的治疗效果;中医药物治疗包括中药提取物黄精多糖滴眼液和中药丸剂杞菊地黄丸等。
非药物治疗不能很好的缓解干眼病,并有可能引起眼部不适,对于中、重度干眼病没有显著疗效。药物治疗所用的人工泪液和环孢素制备复杂且费用昂贵,而且只能针对单一的发病机制引起的干眼症类型,中医治疗还没有大规模普及,有明确适应症治疗的药物少,虽然疗效持久但是使用率不高。
中国专利CN114106011A公开了一种青蒿素的前体药物及其制备方法与应用,并具体公开了所述青蒿素前体药物的结构式、制备方法以及溶解度和眼部药代试验。药代试验结果表明在眼组织中能够检测到青蒿素,并且角膜、结膜、房水中均有分布,达到较高的药物浓度,高于青蒿琥酯和青蒿素,为优良的青蒿素前体药物,式I化合物SZY1905-P19,在眼组织中的药物吸收良好,能够制备成液体制剂,如滴眼液和注射液等,用于眼组织疾病的治疗。眼组织疾病有很多种,CN114106011A中并没有所述青蒿素前体药物可以治疗干眼症的技术启示。此外,该专利中只使用了青蒿素的前体药物单一有效成分作为药剂,对于刺激性和穿透性也没有试验结果论证。因此目前亟需一种对于治疗中、重度干眼病安全且疗效显著、稳定性高、刺激性低、穿透性强的滴眼液。
发明内容
针对现有技术中的缺陷,本发明提出了一种包含青蒿素前体药物的滴眼液及其制备方法。青蒿素前体药物具有明显的抗干眼症作用,对免疫因素引起的干眼症、急性免疫性炎症引起的泪膜稳定性降低引起的干眼症、泪液蒸发增强(泪膜表面张力降低和泪液脂质层成份减少)引起的干眼症、高渗溶液引起的干眼症均具有明显的改善作用。
本发明提供一种包含青蒿素前体药物的滴眼液,包括以下组分:
青蒿素前体药物0.05~1.5重量份,助悬剂0.5~1.0重量份,等渗剂0.5~1.5重量份,抑菌剂0.001~0.01重量份,缓冲剂0.05~18重量份,青蒿琥酯0.5~2重量份,壳聚糖0.5~4重量份,注射用水补足100重量份;所述滴眼液的pH为5.0-7.0。
进一步的,所述青蒿素前体药物为0.05重量份。
进一步的,所述滴眼液的pH为6.0。
进一步的,所述助悬剂为羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、黄原胶中的任意一种或多种。
进一步的,所述等渗剂为氯化钠、甘油、葡萄糖、硼酸中的任意一种或多种。
进一步的,所述抑菌剂为硫柳汞、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯中的任意一种或多种。
进一步的,所述缓冲剂为磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、氨基酸中的任意一种。所述磷酸盐缓冲液包含一种或多种,包含缓冲对,如磷酸二氢钠一水合物和磷酸氢二钠;所述硼酸盐缓冲液包含一种或多种,包含缓冲对,如硼酸和硼砂;柠檬酸盐缓冲液包含一种或多种,包含缓冲对,如枸橼酸和磷酸氢二钠。
本发明还提供所述的滴眼液的制备方法,包括如下步骤:
S1:用60重量份60±10℃的注射用水,搅拌溶解助悬剂;用0.22 μm的微孔滤膜过滤除菌,得溶液I;
S2:用20重量份的注射用水溶解等渗剂、抑菌剂、青蒿琥酯、壳聚糖和缓冲剂,用0.22 μm的微孔滤膜过滤除菌,得溶液II;
S3:将无菌的青蒿素前体药物加入溶液I中,合并溶液I与II,用高剪切乳化机以10000 r/min的速度,分散3~5 min,得溶液III;
S4:将溶液III经高压均质机以200±50 bar的压力均质处理一遍,收集药液,并用注射用水冲洗高压均质机管路,收集冲洗液,与药液合并,得溶液IV;
S5:用注射用水将溶液IV定容到100重量份;
S6:检测制备的滴眼液的青蒿素前体药物含量、渗透压、pH值,在无菌环境中分装。
本发明还提供青蒿素前体药物作为唯一活性成分在制备治疗中、重度干眼病药物中的应用。
进一步的,所述干眼病包括免疫性干眼病、泪膜稳定性降低干眼病、泪液蒸发过快干眼病和高渗性干眼病。
综上,与现有技术相比,本发明达到了以下技术效果:
1、本发明的青蒿素前体药物滴眼液对小鼠干燥综合症模型具有明显的改善作用,其改善作用体现为增强泪膜稳定性、减缓动物眼睑结膜结构紊乱程度,对泪液分泌量和杯细胞减少程度未见明显的改善作用。
2、本发明的青蒿素前体药物滴眼液对卵清白蛋白诱发豚鼠干眼症模型具有明显的改善作用,其改善作用体现为增强泪膜稳定性、增加泪液分泌量、减轻眼部水肿、减轻结膜下血管扩张充血,水肿和炎细胞浸润程度。
3、本发明的青蒿素前体药物滴眼液对碱烧伤致兔干眼症模型具有明显的改善作用,其改善作用体现为增强泪膜稳定性、改善结膜紊乱结构和杯状细胞,对泪液分泌量和结膜下水肿未见改善作用。
4、本发明的青蒿素前体药物滴眼液对睑板腺闭合致兔干眼症模型具有明显的改善作用,其改善作用体现为增强泪膜稳定性,对眼睑睑板腺结构紊乱、炎细胞浸润也有轻微的减缓作用,但对泪液分泌量未见改善作用。
5、本发明的青蒿素前体药物滴眼液对高渗溶液致大鼠干眼症模型具有明显的改善作用,其改善作用体现为增强泪膜稳定性、促进杯状细胞的恢复,对泪液分泌量也具有明显促进恢复的趋势。
6、根据本发明研究结果可知,青蒿素前体药物滴眼液具有明显的抗干眼症作用,对免疫因素引起的干眼症、急性免疫性炎症引起的泪膜稳定性降低引起的干眼症、泪液蒸发增强(泪膜表面张力降低和泪液脂质层成份减少)引起的干眼症、高渗溶液引起的干眼症均具有明显的改善作用,改善作用体现为延长泪膜破裂时间,对部分模型也具有增加泪液分泌的作用。本发明的结果表明青蒿素前体药物滴眼液对免疫型干眼症、泪膜稳定性降低和泪液蒸发加快型干眼症模型和干眼症高渗状态将会有较好的临床疗效,能够有效的延长泪膜破裂时间,部分模型还可增加泪液分泌量、抑制杯状细胞的减少。
7、本发明的青蒿素前体药物滴眼液稳定性高,药效显著。
8、本发明的青蒿素前体药物滴眼液能够提高青蒿素前体药物的眼部穿透性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,应当理解,以下附图仅示出了本发明的某些实施例,因此不应被看作是对范围的限定,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例8青蒿素前体药物滴眼液的毒性实验结果;
图2为本发明实施例10中阴性对照组的眼睑;结膜结构完整,上皮细胞排列整齐,结膜下血管未见扩张充血,水肿和炎性浸润。(阴性对照组 A♀10左 H.E染色 200×);
图3为本发明实施例10中模型对照组的眼睑;结膜结构紊乱,杯状细胞减少,结膜下血管扩张充血,水肿,大量炎细胞浸润。(模型对照组 B♂04左H.E染色 200×);
图4为本发明实施例10中地塞米松磷酸钠滴眼液对照组的眼睑;结膜下血管扩张充血,水肿,大量嗜酸性粒细胞浸润。(地塞米松磷酸钠滴眼液对照组 C♀08右H.E染色 200×);
图5为本发明实施例10中青蒿素前体药物滴眼液低剂量组的眼睑;结膜结构紊乱,杯状细胞减少,结膜下血管轻度扩张充血,水肿,炎细胞浸润。(青蒿素前体药物滴眼液低剂量组 D♂01左 H.E染色 200×);
图6为本发明实施例10中青蒿素前体药物滴眼液高剂量组的眼睑;结膜结构紊乱,杯状细胞减少,结膜下血管极轻度扩张充血,水肿,炎细胞浸润。(青蒿素前体药物滴眼液高剂量组 E♀07右 H.E染色 200×);
图7为本发明实施例10中他克莫司滴眼液低剂量组的眼睑;结膜结构紊乱,杯状细胞减少,结膜下血管轻度扩张充血,水肿,炎细胞浸润。(他克莫司滴眼液低剂量组 F♀08右H.E染色 200×);
图8为本发明实施例10中他克莫司滴眼液高剂量组的眼睑;结膜结构紊乱,杯状细胞减少,结膜下血管轻度扩张充血,水肿,炎细胞浸润。(他克莫司滴眼液高剂量组 G♂04左H.E染色 200×)。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案,下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例,都应当属于本发明保护的范围。
本发明使用的青蒿素前体药物的制备方法参照中国专利CN114106011A中实施例2的方法,制备得到的化合物为该专利中的SZY1905-P19,青蒿素前体药物为油状液体。
本发明的青蒿素前体药物滴眼液的制备方法,具体步骤如下:
S1:用60重量份60℃±10℃的注射用水,搅拌溶解助悬剂;用0.22 μm的微孔滤膜过滤除菌,得溶液I;
S2:用20重量份的注射用水溶解等渗剂、抑菌剂、青蒿琥酯、壳聚糖和缓冲剂,用0.22 μm的微孔滤膜过滤除菌,得溶液II;
S3:将无菌的青蒿素前体药物加入溶液I中,合并溶液I与II,用高剪切乳化机以10000r/min的速度,分散3~5 min,得溶液III;
S4:将溶液III经高压质机以200±50bar的压力均质处理一遍,收集药液,并用适量无菌注射用水冲洗高压均质机管路,收集冲洗液,与药液合并,得溶液IV;
S5:用无菌注射用水将溶液IV定容到100重量份;
S6:检测制备的滴眼液的青蒿素前体药物含量、渗透压、pH值,合格后用低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶在无菌环境中分装,每瓶2.5 ml药液。
实施例1青蒿素前体药物滴眼液的制备
称取青蒿素前体药物0.5重量份,助悬剂(羟丙甲纤维素)0.6重量份,等渗剂(甘油)0.5重量份,抑菌剂(硫柳汞)0.001重量份,缓冲剂(硼酸)16重量份,缓冲剂(硼砂)1.6重量份,青蒿琥酯0.5重量份,壳聚糖1.5重量份,注射用水78.799重量份;加缓冲剂调节pH至5.0;按照上述具体实施方式中的制备方法制备滴眼液。
实施例2青蒿素前体药物滴眼液的制备
称取青蒿素前体药物1.5重量份,助悬剂(黄原胶)0.5重量份,等渗剂(葡萄糖)1.2重量份,抑菌剂(对羟基苯甲酸酯)0.01重量份,缓冲剂(枸橼酸)0.1重量份,缓冲剂(磷酸氢二钠)0.3重量份,青蒿琥酯1.5重量份,壳聚糖2重量份,注射用水92.89重量份;加入缓冲剂调节pH至7.0;按照上述具体实施方式中的制备方法制备滴眼液。
实施例3青蒿素前体药物滴眼液的制备
称取青蒿素前体药物1重量份,助悬剂(羟丙甲纤维素)1重量份,等渗剂(硼酸)1.5重量份,抑菌剂(苯扎氯铵)0.003重量份,缓冲剂(氨基酸)0.05重量份,青蒿琥酯2重量份,壳聚糖0.5重量份,注射用水93.947重量份;加入缓冲剂调节pH至7.0;按照上述具体实施方式中的制备方法制备滴眼液。
实施例4青蒿素前体药物滴眼液的制备
称取青蒿素前体药物0.05重量份,助悬剂(聚乙烯醇)0.7重量份,等渗剂(氯化钠)0.86重量份,抑菌剂(苯扎氯铵)0.005重量份,缓冲剂(磷酸二氢钠一水合物)0.076重量份,缓冲剂(磷酸氢二钠)0.005重量份,青蒿琥酯1重量份,壳聚糖4重量份,注射用水93.304重量份;加入缓冲剂调节pH至6.0;按照上述具体实施方式中的制备方法制备滴眼液。
对比例1青蒿素前体药物滴眼液的制备(与实施例4相比,不含青蒿琥酯)
称取青蒿素前体药物0.05重量份,助悬剂(聚乙烯醇)0.7重量份,等渗剂(氯化钠)0.86重量份,抑菌剂(苯扎氯铵)0.005重量份,缓冲剂(磷酸二氢钠一水合物)0.076重量份,缓冲剂(磷酸氢二钠)0.005重量份,壳聚糖4重量份,注射用水94.304重量份;加入缓冲剂调节pH至6.0;按照上述具体实施方式中的制备方法制备滴眼液。
对比例2青蒿素前体药物滴眼液的制备(与实施例4相比,不含壳聚糖)
称取青蒿素前体药物0.05重量份,助悬剂(聚乙烯醇)0.7重量份,等渗剂(氯化钠)0.86重量份,抑菌剂(苯扎氯铵)0.005重量份,缓冲剂(磷酸二氢钠一水合物)0.076重量份,缓冲剂(磷酸氢二钠)0.005重量份,青蒿琥酯1重量份,注射用水97.304重量份;加入缓冲剂调节pH至6.0;按照上述具体实施方式中的制备方法制备滴眼液。
对比例3青蒿素前体药物滴眼液的制备(与实施例4相比,不含青蒿琥酯和壳聚糖)
称取青蒿素前体药物0.05重量份,助悬剂(聚乙烯醇)0.7重量份,等渗调节剂(氯化钠)0.86重量份,缓冲剂(磷酸二氢钠一水合物)0.076重量份,缓冲剂(磷酸氢二钠)0.005重量份,抑菌剂(苯扎氯铵)0.005重量份,注射用水98.304重量份;加入缓冲剂调节pH至6.0;按照上述具体实施方式中的制备方法制备滴眼液。
实施例5本发明的包含青蒿素前体药物的滴眼液质量标准
使用实施例1~4制备的滴眼液进行验证,结果见表1。
表1
实施例6青蒿素前体药物滴眼液加速试验的测定
加速试验的方法为:取按实施例4和对比例1配制好的青蒿素前体药物滴眼液,置于低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶中,于温度40℃±2℃、RH25%±5%的条件下避光放置6个月,于第1、2、3、6个月分别取样检查,结果与0天样品比较,结果见表2。
表2 青蒿素前体药物滴眼液加速试验结果
加速6个月的稳定性试验结果表明,与对比例1相比,实施例4含量、杂质均无明显变化。因此说明加入适量的青蒿琥酯能够提高青蒿素前体药物的稳定性。
实施例7青蒿素前体药物滴眼液眼局部用药的刺激性实验
用小鼠进行眼刺激性实验,将实验BALB/c小鼠分为7组,每组6只,人为使其眼部产生炎症和感染,分别滴用上述各实施例和对比例所制得的青蒿素前体药物滴眼液,时间为7天,观察鼠眼的反应,进行评价,计算得评分均值。
表3 眼刺激性评价标准表
表4 眼刺激性评价结果
眼刺激性实验结果表明含壳聚糖或青蒿琥酯的青蒿素前体药物滴眼液与不含的青蒿素前体药物滴眼液相比,可以减少对眼部的刺激性。
实施例8青蒿素前体药物滴眼液的毒性实验
采用CCK-8法测定细胞活性:将密度为5×104个/mL的HaCaT细胞悬液接种于96孔培养板中(80 μL/孔),置于37℃、5%CO2培养箱中培养24 h。每孔吸取50 μL,样品组加入梯度青蒿素前体药物滴眼液(终浓度分别为0.5、5、10、15 mg/mL),经0.45 μm过滤器除菌,5 μL/孔。空白对照组分别加入DMEM完全培养液,50 μL/孔。各组置于CO2培养箱中继续培养24h后,采用荧光显微镜观察细胞形态,发现各组细胞形态均正常。随后,每孔加入10 μL CCK-8溶液,继续培养4 h,采用酶标仪测定每孔吸光度,测定波长450 nm,参考波长650 nm,每组平行10个孔。
结果如图1所示,随着青蒿素前体药物滴眼液剂量的增加,青蒿素前体药物滴眼液处理组HaCaT细胞活性也随之提升。说明本发明的青蒿素前体药物滴眼液生物相容性好,无明显细胞毒性,应用在眼部,也对眼部细胞无明显毒性。综上,说明青蒿素前体药物滴眼液安全性好。
实施例9青蒿素前体药物滴眼液的药代动力学试验
选用经眼科检查和适应性观察符合要求的54只新西兰兔为给药组,将给药组的动物按体重随机分为18个小组,每组3只,雌雄兼用。剩余的10只动物为空白对照组采集空白泪液、角膜、结膜、房水。各给药组给予实施例4制备的青蒿素前体药物滴眼液,兔左右眼同时给药,给药体积为50 μL/只眼(采用移液器精确给药)。轻轻将兔眼睑拉低呈杯状,用移液器精确吸取50μL青蒿素前体药物滴眼液滴入眼睑内,兔眼被动闭合10s,分别记录给药时间。给药7天,其中第1至第6天,每次每眼1滴,每日4次,每隔2小时1次;第7天仅给药1次。给药的第3到6天,每天给药前,取1小组动物的泪液、结膜和角膜,作为测定谷浓度样品。给药第7天分别于给药前(0h)和给药后0.083 h、0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、 10 h、12 h、24 h、48 h、72 h各取1小组(3只动物)动物的泪液。泪液采集完后立刻麻醉放血处死动物,按顺序取结膜、角膜。采用已经验证的LC-MS/MS方法定量检测未知泪液、结膜和角膜中青蒿素前体药物浓度,获得主要药代动力学参数。
实验结果如表5所示,滴眼给药后青蒿素前体药物在角膜、结膜以及泪液的暴露量高,在结膜中的平均滞留时间长,说明本发明的滴眼液能够提高青蒿素前体药物的眼部穿透性。
表5各组织中青蒿素前体药物平均主要药代动力学参数统计表(Mean±SD,n=6)
实施例10对小鼠干燥综合症的影响试验研究
选用适应性观察合格(无眼部疾病、健康)的BALB/c小鼠若干只,雌雄各半,先随机选取10只动物为阴性对照组,再随机挑选16只动物用于抗原制备,另外随机挑选8只动物用于模型验证(其中4只为未造模的动物,4只为造模后的动物,造模后的动物从造模动物中随机选取),其余动物均用于模型制备(含上述4只用于模型验证的动物)。
适应性观察结束后按上述标准进行动物挑选,动物挑选完之后进行造模。动物造模后小鼠在正常饲养条件下饲养5周左右,期间每周称量体重一次,造模5周后取上述4只未造模动物和4只造模后动物,用颈椎脱臼法处死小鼠,取小鼠双眼结膜作病理切片观察腺体破坏程度和淋巴细胞浸润程度,其他动物检测泪液分泌量(双眼)、泪膜破裂时间(双眼)。其余动物按泪液分泌量(双眼)将动物均衡分为6组(淘汰造模过轻或过重的动物,具体以泪液分泌量为准),分别为模型对照组、地塞米松滴眼液组、青蒿素前体药物滴眼液低、高剂量组、他克莫司滴眼液低、高剂量组,每组不少于10只动物,雌雄兼有。青蒿素前体药物滴眼液低剂量组和高剂量组均组采用实施例4的组分制备的青蒿素前体药物滴眼液。分组后按设定要求进行给药,每天4次(约2h一次),连续给药7天,给药时均用移液器吸取药液后给药,青蒿素前体药物滴眼液低剂量组、他克莫司滴眼液低剂量组给药体积均为5µl/眼/次,4次/天,给药间隔约为2h;青蒿素前体药物滴眼液高剂量组、他克莫司滴眼液高剂量组给药体积均为10µl/眼/次,4次/天,给药间隔约为2h;空白对照组、模型对照组给予等容积的0.9%氯化钠注射液10µl/眼/次,4次/天,给药间隔为2h;地塞米松滴眼液组给药体积为10µ/眼/次,4次/天,给药间隔为2h。试验期间,观察给药期D1、D4和D7小鼠泪液分泌量(双眼)、泪膜破裂时间(双眼)。末次给药后用颈椎脱臼法对小鼠进行安乐死,取各组小鼠的睑结膜和穹隆部结膜,作病理切片及HE染色观察杯状细胞破坏后的恢复程度和淋巴细胞浸润程度。
抗原制备方法:取同种小鼠,用颈椎脱臼法安乐死,常规方法眼周消毒,在医用净化工作台上完整取出结膜,用生理盐水洗净,放于含8万/500 mL庆大霉素的生理盐水中,将结膜剪成碎片,在匀浆器中碾成匀浆。保持约4℃,在超声波清洗机上破碎1h再放于离心机离心(3000 r/min,×15 min)。取出上清液,考马斯亮蓝法测定蛋白含量。然后再用0.14 MPBS将蛋白浓度稀释至100 µg/mL。在完全弗氏佐剂中加入等体积的结膜抗原溶液,充分混匀成油包水溶液。
造模方法:将上述油包水溶液多点注射于鼠背部皮下、四肢腋下淋巴结和足垫,总量为0.5 mL。
泪液分泌量测定方法:采用Schirmer I 实验(Schirmer I test)测量BALB/c小鼠泪液的分泌量。即用眼科镊夹住酚红棉线,置于BALB/c小鼠外眦部,60秒后取出测量酚红棉线湿润的长度。
泪膜破裂时间(BUT)测定方法:使用移液器吸取药物在BALB/c小鼠下方结膜囊内滴入2 µl用裂隙灯显微镜的钴蓝光观察角膜,当角膜绿色薄膜出现黑区时,表示泪膜破裂。连续测3次,取其平均值。正常BUT为10~15秒,少于10秒为异常,重复测量3次,取平均值。
泪膜破裂时间和泪液分泌量的结果如表6、表7所示,造模后动物酚红棉线湿润长度明显缩短,表明泪液分泌减少,且泪膜破裂时间缩短,泪膜稳定性降低;与模型对照组相比,青蒿素前体药物滴眼液低、高剂量均能够明显延长泪膜破裂时间,表明青蒿素前体药物滴眼液对小鼠干燥综合症模型的泪膜破裂时间具有明显的改善作用,能够增强泪膜的稳定性;他克莫司滴眼液低、高剂量组也均能够明显延长泪膜破裂时间,表明他克莫司滴眼液对小鼠干燥综合症模型的泪膜破裂时间也具有明显的改善作用,也能够增强泪膜的稳定性。地塞米松磷酸钠能明显延长泪膜破裂时间,具有明显的改善作用,表明其具有明显增强泪膜稳定性的作用;泪液分泌量研究结果表明,地噻米松磷酸钠滴眼液对泪液分泌量未见明显影响,未见明显改善作用,表明地塞米松对模型动物泪液分泌量未见明显改善作用。动物眼睑组织学检查结果如表8、表9、附图2~8所示,与模型组比较,各给药组动物眼睑结膜不同程度结构紊乱程度有所减缓。各组动物眼睑结膜结构紊乱程度具体比较如下:模型对照组≈青蒿素前体药物滴眼液低剂量组>他克莫司滴眼液低量组≈他克莫司滴眼液高剂量组>地塞米松磷酸钠滴眼液对照组>青蒿素前体药物滴眼液高剂量组;杯状细胞减少程度具体比较如下:他克莫司滴眼液低量组≈他克莫司滴眼液高剂量组≈青蒿素前体药物滴眼液低剂量组≈青蒿素前体药物滴眼液高剂量组≈模型对照组>地塞米松磷酸钠滴眼液对照组。
表6青蒿素前体药物滴眼液对小鼠结膜干燥综合症模型泪膜破裂时间的影响(±S)
与阴性对照组相比,##表示P<0.01;与模型对照组相比,*表示P<0.05,**表示P<0.01;与他克莫司滴眼液低剂量组相比,▲表示P<0.05,▲▲表示P<0.01;
与他克莫司滴眼液高剂量组相比,■表示P<0.05。
表7青蒿素前体药物滴眼液对小鼠结膜干燥综合症模型酚红棉线湿润长度的影响(±S)
与阴性对照组相比,#表示P<0.05,##表示P<0.01;与模型对照组相比,**表示P<0.01;与他克莫司滴眼液低剂量组相比,▲表示P<0.05,▲▲表示P<0.01;
与他克莫司滴眼液高剂量组相比,■■表示P<0.01。
表8 各组动物眼睑组织学检查结果统计表
续表8
续表8
注:组织学改变程度用-、±、+、++、+++表示正常、极轻度、轻度、中度和重度。
表9各组动物眼结膜紊乱、杯状细胞减少程度统计表
注:组织学改变程度 用-、±、+、++、+++表示正常、极轻度、轻度、中度和重度。
实施例11对泪膜不稳定型干眼症模型的影响
卵清白蛋白(OVA)诱发的豚鼠干眼症是眼部的免疫介质性疾病,属于Ⅰ型变态反应,即眼速发型过敏反应,是眼结膜内肥大细胞上IgE抗体对抗原应答的结果,致使肥大细胞脱颗粒,释放组胺、前列腺素和炎症因子等引起血管扩张、通透增加,产生瘙痒、分泌物、结膜水肿及充血等临床症状,从而引起豚鼠泪膜不稳定导致干眼症。正常泪液的分泌主要受结膜杯状细胞的影响,若杯状细胞功能正常而泪腺功能障碍,泪液分泌一般并不受影响。但若杯状细胞功能障碍,即使泪腺功能正常,泪液分泌也将受到明显的影响。
实验结果如表10、表11、表12、表13、表14所示,青蒿素前体药物滴眼液对卵清白蛋白诱发豚鼠干眼症模型具有明显的改善作用,其改善作用体现为延长泪膜破裂时间、增加泪液分泌量、减轻眼部水肿、减轻结膜下血管扩张充血,水肿和炎细胞浸润程度。
表10青蒿素前体药物滴眼液对OVA致豚鼠干眼症模型泪膜破裂时间影响结果(±S)
与阴性对照组比,##表示P<0.01;与模型组相比,*表示P<0.05,**表示P<0.01。
表11青蒿素前体药物滴眼液对OVA致豚鼠干眼症模型泪膜分泌量影响结果(±S)
/>
与阴性对照组比,##表示P<0.01;与模型组相比,*表示P<0.05,**表示P<0.01。
表12青蒿素前体药物滴眼液对OVA致豚鼠干眼症模型眼部评分结果(±S)
与阴性对照组比,##表示P<0.01。
表13青蒿素前体药物滴眼液对OVA致豚鼠干眼症模型眼部评分结果(±S)
与阴性对照组比,#表示P<0.05,##表示P<0.01;与模型组相比,*表示P<0.05,**表示P<0.01;与他克莫司滴眼液低剂量组相比,▲表示P<0.05。
表14青蒿素前体药物滴眼液对OVA致豚鼠干眼症模型眼部评分结果(±S)/>
与阴性对照组比,#表示P<0.05,##表示P<0.01;与模型组相比,*表示P<0.05,**表示P<0.01;与他克莫司滴眼液高剂量组相比,■■表示P<0.01。
实施例12对泪液蒸发过快型干眼症模型的影响
干眼症是指由于各种原因(炎症、细胞凋亡、神经调节异常、性激素水平失调等)引起的泪液质或量及动力学的异常,导致泪膜不稳定和(或)眼表面的异常,并伴有眼部不适症状的一类疾病。正常角膜表面是覆盖着一层泪膜,泪膜对维持眼表生理功能具有重要作用。正常泪膜有3层结构:底部为黏蛋白层,主要由结膜杯状细胞分泌形成;中间为水液层,在基础分泌时主要由结膜的腺样层分泌形成,在反射分泌时由泪腺产生;表面为脂质层,主要由睑板腺分泌形成,任何一层结构和功能的异常都可导致干眼症的发生。本实施例共选用了2个泪液蒸发过快型干眼症模型进行了试验,分别为碱烧伤导致的兔干眼症模型和睑板腺闭合导致的兔干眼症模型。
碱烧伤模型主要是通过强碱破坏结膜杯状细胞以及结膜表面组织,使杯状细胞减少,黏液层改变并最终导致泪膜稳定性下降,泪液蒸发过快,从而引起动物干眼。试验结果如表15、表16、表17、表18所示,青蒿素前体药物滴眼液对碱烧伤致兔干眼症模型具有明显的改善作用,其改善作用体现为延长泪膜破裂时间、改善结膜紊乱结构和杯状细胞,对泪液分泌量和结膜下水肿未见改善作用。
表15青蒿素前体药物滴眼液对碱烧伤兔泪膜破裂时间的影响(±S)/>
与阴性对照眼比,##表示P<0.01;与模型对照组相比,*表示P<0.05,**表示P<0.01。
表16青蒿素前体药物滴眼液对碱烧伤兔酚红棉线湿润长度的影响(±S)
与阴性对照眼比,##表示P<0.01;与模型对照组相比,*表示P<0.05,**表示P<0.01。
表17 青蒿素前体药物滴眼液对碱烧伤兔眼科评分的影响(±S)/>
与模型对照组相比,#表示P<0.05,##表示P<0.01;与他克莫司滴眼液低剂量组相比,▲表示P<0.05;与他克莫司滴眼液高剂量组相比,■■表示P<0.01。
表18青蒿素前体药物滴眼液对碱烧伤兔眼科评分的影响(±S)
与模型对照组相比,##表示P<0.01;与他克莫司滴眼液低剂量组相比,▲▲表示P<0.01;与他克莫司滴眼液高剂量组相比,■■表示P<0.01。
睑板腺闭合模型主要是通过灼烧新西兰兔睑板腺开口,导致泪膜脂质层物质来源减少,泪液挥发加快,泪膜稳定性降低,从而引起动物干眼。试验结果如表19、表20所示,青蒿素前体药物滴眼液对睑板腺闭合致兔干眼症模型具有明显的改善作用,其改善作用体现为延长泪膜破裂时间,对眼睑睑板腺结构紊乱、炎细胞浸润也有轻微的减缓作用,但对泪液分泌量未见改善作用。
表19青蒿素前体药物滴眼液对睑板腺闭合兔泪膜破裂时间的影响(±S)/>
与阴性对照组比,##表示P<0.01;与模型对照组相比,**表示P<0.01。
表20青蒿素前体药物滴眼液对睑板腺闭合兔酚红棉线湿润长度的影响(±S)
与阴性对照组比,#表示P<0.05,##表示P<0.01。
实施例13对高渗型干眼症模型的影响
高渗溶液致大鼠干眼症是通过长期滴眼给予渗透压为500mOsmol/L的氯化钠溶液(高渗溶液),缓慢升高眼部渗透压,模拟干眼症患者泪液渗透压升高的病理状态。试验结果如表21、表22所示,青蒿素前体药物滴眼液对高渗溶液致大鼠干眼症模型具有明显的改善作用,其改善作用体现为延长泪膜破裂时间、促进杯状细胞的恢复,对泪液分泌量也具有明显增加的趋势。玻璃酸钠滴眼液对高渗溶液致大鼠干眼症模型具有明显的改善作用,其改善作用体现为延长泪膜破裂时间、增加泪液的分泌量和促进杯状细胞的恢复。
表21青蒿素前体药物滴眼液对高渗溶液致大鼠干眼症模型泪膜分泌量影响结果(±S)/>
与阴性对照组比,#表示P<0.05,##表示P<0.01;与模型对照组相比,**表示P<0.01;与他克莫司滴眼液低剂量组相比,△△表示P<0.01;与他克莫司滴眼液高剂量组相比,▲表示P<0.05。
表22青蒿素前体药物滴眼液对高渗溶液致大鼠干眼症模型泪膜破裂时间影响结果(±S)
与阴性对照组比,##表示P<0.01;与模型对照组相比,**表示P<0.01;与他克莫司滴眼液高剂量组相比,▲▲表示P<0.01。
根据以上实施例的结果可知,青蒿素前体药物滴眼液和他克莫司滴眼液均具有明显的抗干眼症作用,具体表现在:① 对自身抗原引起的小鼠干燥综合征模型具有明显的改善作用,可明显延长泪膜破裂时间,改善结膜结构的紊乱,但对泪液分泌和杯状细胞未见明显影响。② 对OVA诱发的豚鼠泪膜稳定性降低干眼症模型具有明显的改善作用,可明显延长泪膜破裂时间,增加泪液分泌量,减少结膜充血水肿等。③ 对碱烧伤兔干眼症模型具有明显的改善作用,可明显延长泪膜破裂时间,改善结膜结构紊乱和杯状细胞,但对泪液分泌量和结膜下水肿未见明显影响。④ 对睑板腺闭合兔干眼症模型具有明显的改善作用,可明显延长泪膜破裂时间,对眼睑睑板腺结构紊乱、炎细胞浸润也有轻微的减缓作用,但对泪液分泌量未见明显影响。⑤ 对大鼠高渗型干眼症模型具有明显的改善作用,可明显延长泪膜破裂时间,增加泪液分泌量,减缓杯状细胞损伤。
因此,本发明的青蒿素前体药物滴眼液具有明显的抗干眼症作用,对免疫因素引起的干眼症、急性免疫性炎症引起的泪膜稳定性降低引起的干眼症、泪液蒸发增强(泪膜表面张力降低和泪液脂质层成份减少)引起的干眼症、高渗溶液引起的干眼症均具有明显的改善作用,改善作用体现为延长泪膜破裂时间,对部分模型也具有增加泪液分泌的作用。本发明的青蒿素前体药物滴眼液对免疫型干眼症、泪膜稳定性降低和泪液蒸发加快型干眼症模型和干眼症高渗状态将会有较好的临床疗效,能够有效的延长泪膜破裂时间,部分模型还可增加泪液分泌量、抑制杯状细胞的减少等。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种包含青蒿素前体药物的滴眼液,其特征在于,包括以下组分:
青蒿素前体药物0.05~1.5重量份,助悬剂0.5~1.0重量份,等渗剂0.5~1.5重量份,抑菌剂0.001~0.01重量份,缓冲剂0.05~18重量份,青蒿琥酯0.5~2.0重量份,壳聚糖0.5~4重量份,注射用水补足100重量份;所述滴眼液的pH为5.0-7.0;
所述青蒿素前体药物具有如式(I)所示的结构式:
2.根据权利要求1所述的滴眼液,其特征在于,所述青蒿素前体药物为0.05重量份。
3.根据权利要求1所述的滴眼液,其特征在于,所述滴眼液的pH为6.0。
4.根据权利要求1所述的滴眼液,其特征在于,所述助悬剂为羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、黄原胶中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1所述的滴眼液,其特征在于,所述等渗剂为氯化钠、甘油、葡萄糖、硼酸中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的滴眼液,其特征在于,所述抑菌剂为硫柳汞、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯中的任意一种或多种。
7.根据权利要求1所述的滴眼液,其特征在于,所述缓冲剂为磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、氨基酸中的任意一种。
8.权利要求1~7任一项所述的滴眼液的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1:用60±10℃的注射用水,搅拌溶解助悬剂;用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌,得溶液I;
S2:用的注射用水溶解等渗剂、抑菌剂、青蒿琥酯、壳聚糖和缓冲剂,用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌,得溶液II;
S3:将无菌的青蒿素前体药物加入溶液I中,合并溶液I与II,用高剪切乳化机以10000r/min的速度,分散3~5min,得溶液III;
S4:将溶液III经高压均质机以200±50bar的压力均质处理一遍,收集药液,并用注射用水冲洗高压均质机管路,收集冲洗液,与药液合并,得溶液IV;
S5:用注射用水将溶液IV定容到100重量份;
S6:检测制备的滴眼液的青蒿素前体药物含量、渗透压、pH值,在无菌环境中分装。
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Citations (4)
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---|---|---|---|---|
CN101427997A (zh) * | 2007-11-09 | 2009-05-13 | 中山大学 | 具有抗角膜新生血管作用的滴眼液及其制备方法 |
CN103816228A (zh) * | 2014-03-05 | 2014-05-28 | 陶春梅 | 一种治疗结膜干燥症的方剂及制备方法 |
CN114106011A (zh) * | 2021-10-25 | 2022-03-01 | 中山大学 | 一种青蒿素的前体药物及其制备方法与应用 |
CN115364091A (zh) * | 2022-08-29 | 2022-11-22 | 云白药征武科技(上海)有限公司 | 青蒿素衍生物眼用制剂及其制备方法 |
-
2023
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101427997A (zh) * | 2007-11-09 | 2009-05-13 | 中山大学 | 具有抗角膜新生血管作用的滴眼液及其制备方法 |
CN103816228A (zh) * | 2014-03-05 | 2014-05-28 | 陶春梅 | 一种治疗结膜干燥症的方剂及制备方法 |
CN114106011A (zh) * | 2021-10-25 | 2022-03-01 | 中山大学 | 一种青蒿素的前体药物及其制备方法与应用 |
CN115364091A (zh) * | 2022-08-29 | 2022-11-22 | 云白药征武科技(上海)有限公司 | 青蒿素衍生物眼用制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
XIAO, F., 等.Artesunate suppresses Th17 response via inhibiting IRF4-mediated glycolysis and ameliorates Sjog̈ren's syndrome.Signal transduction and targeted therapy.2022,第7卷(第1期),274. * |
ZHAN, T.,等.Artesunate inhibits Sjögren's syndrome-like autoimmune responses and BAFF-induced B cell hyperactivation via TRAF6-mediated NF-κB signaling.Phytomedicine.2020,第80卷153381. * |
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