CN110833526B - 一种防治青少年近视的眼用制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种防治青少年近视的药物组合物,其含有0.005~0.02wt.%阿托品或其药学上可接受的盐,0.002~1wt.%冰片,0.1~2wt.%助溶剂,0.1~10wt.%增稠剂,0.001~0.05wt.%络合剂,使得所述药物组合物pH为3.5~6.5的pH调节剂,以及,余量的水;任选地,其还含有0.004~2wt.%薄荷脑,任选地,其还含有0.001~0.05wt.%抑菌剂。本申请还提供所述药物组合物的制备方法及其在制备预防或治疗视力缺陷的药物中的用途。
Description
技术领域:
本申请属于药物制剂领域,涉及一种可用于预防和治疗青少年近视的眼用制剂,具体涉及含有低浓度活性成分阿托品或其药学上可接受的盐的药物组合物、其制备方法及用途。
背景技术:
近视是青少年最常见的眼部疾病,是世界各国面临的重大公共卫生问题,在我国这一情况尤为严峻。近些年数据统计我国小学生近视率为30.04%,初中生为41.81%,高中生为60.28%,中小学生近视患病率仅次于日本,且仍在逐年增高;在大学生中,近视患病率高达95.5%,其中高度近视者占19.5%。20岁前群体近视、远视等屈光不正疾病的发病率较高,我国青少年近视患病正呈现低龄化趋势,患病率高居世界第一位,近视已成“国病”,预计在2020年我国近视人口将达7亿,患病率近51%。
目前近视的确切发病机制尚不完全清楚,临床研究与流行病学调查提示遗传因素和多种环境因素均在近视的发病及进展过程中起着重要的作用。同时近视还会带来各种眼底并发症等危害,主要原因为近视导致的眼轴延长。
文献报道,对于儿童及青少年近视使用阿托品进行早期治疗,可以降低儿童近视度数或者控制其度数加深,是一种安全有效的治疗方式。
阿托品用于控制近视进展的作用机制尚不明确,但研究提示其通过多条途径抑制近视的眼球生长,多数学者认为是通过作用于视网膜外组织(脉络膜、视网膜色素上皮、巩膜等)的M1或M4受体,而不仅仅是通过调节途径抑制近视的。
目前国内上市销售的阿托品眼用制剂的规格为1%,由于阿托品的浓度较大,存在瞳孔散大、视物模糊等副作用,会对患者的生活学习造成一定程度的影响,无法作为临床常规长期用药控制近视的进展。且阿托品的用药方式有长期、短期、间歇、交替、低量或复方等疗法。在我国过去用阿托品治疗近视眼多为高浓度短期治疗,作用为解除调节痉挛,停药后疗效不易巩固。
目前新加坡眼科研究所新加坡国家眼科中心已开展多年的阿托品治疗近视(ATOM)的研究,已完成为期5年的临床试验,优选出的较低硫酸阿托品的使用浓度为0.01%,和其他相对高浓度阿托品治疗组相比近视患儿的剩余人数最少,且瞳孔扩张效应显著减少,从而大大降低了高浓度阿托品造成的瞳孔扩大,近物视物不清、畏光、结膜炎和皮炎等副作用。因此,低浓度阿托品眼用制剂更适宜青少年长期点眼以控制近视进展,且停药后反弹效应明显降低。
目前内外对低浓度阿托品眼用制剂均还处在研究阶段,尚无低浓度阿托品制剂上市,为此开发一种副作用小、疗效好的低浓度的阿托品眼用制剂成为临床急需。
发明内容
本申请的一个目的在于公开一种低浓度、安全、有效的阿托品眼用制剂。在开发过程中,本发明人发现降低制剂中阿托品的浓度,其稳定性也随之降低,这对制剂的开发提出了更高的挑战。本发明人尝试通过调整制剂的pH值,即降低pH值以提高阿托品的稳定性,然而pH值降低,制剂的刺激性增大,尤其是以磷酸盐为缓冲体系时,低pH值刺激性更大,通过调整缓冲盐种类后,刺激性有所改善,尤其是采用硼酸盐缓冲体系改善效果更好,然而仍未能彻底解决低pH值阿托品眼用制剂的刺激性问题。
本发明人意外发现将冰片或其与薄荷脑的混合物加入阿托品眼用制剂中不仅降低了阿托品眼用制剂的刺激性,同时提高了阿托品向眼内的渗透,增加了药物的疗效。本发明人还意外的发现,冰片的加入还能显著降低阿托品引起的散瞳作用,从而提高了产品使用的安全性,增强了患者使用的顺应性。
因此,在一个方面,本申请提供一种药物组合物,其含有以下组分:
在某些优选的实施方案中,所述阿托品药学上可接受的盐为硫酸阿托品。在某些优选的实施方案中,所述阿托品或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中的含量为0.005~0.02 wt.%。
在某些优选的实施方案中,所述冰片在所述药物组合物中的含量为0.002~0.5wt.%,例如0.002~0.1 wt.%、0.002~0.05wt.%、0.002~0.01wt.%或0.004~0.008wt.%。
本申请中所述药物组合物为水性制剂,而冰片和薄荷脑都难溶于水,需要加入助溶剂帮助其溶解。为此,所述助溶剂选自甘油和丙二醇及其组合,优选为丙二醇。在某些优选的实施方案中,所述助溶剂在所述药物组合物中的含量为0.1~1 wt.%,例如0.1~0.5wt.%或0.1~0.3wt.%。
本申请所述增稠剂的一个作用在于增加产品在眼表的滞留时间,其可选用眼用制剂中常用的增稠剂。在某些优选的实施方案中,所述增稠剂选自纤维素衍生物、交联聚乙烯醇吡咯烷酮、玻璃酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇及其任意组合。在某些优选的实施方案中,所述纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及其任意组合。在某些优选的实施方案中,所述增稠剂为羟丙基甲基纤维素60SH-50。在某些优选的实施方案中,所述增稠剂在所述药物组合物中的含量为0.5~10wt.%,例如0.5~8wt.%、0.5~5wt.%、0.5~3wt.%或0.5~1wt.%。
在某些优选的实施方案中,所述络合剂选自依地酸、依地酸二钠和依地酸钙钠。在某些优选的实施方案中,所述络合剂为依地酸二钠。在某些优选的实施方案中,所述络合剂在所述药物组合物中的含量为0.005~0.05wt.%,例如0.005~0.03wt.%、0.005~0.02wt.%、0.005~0.01wt.%或0.008~0.01wt.%。
在某些优选的实施方案中,所述pH调节剂选自碳酸缓冲体系、磷酸缓冲体系、柠檬酸缓冲体系、醋酸缓冲体系、巴比妥酸缓冲体系、三羟甲基氨基甲烷缓冲体系、硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸和枸橼酸及其盐中的一种或多种。在某些优选的实施方案中,所述pH调节剂为硼酸或磷酸缓冲体系(例如磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲体系、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲体系)。所述pH调节剂在制剂中使用量会因诸多因素而改变,其中所述因素如pH调节剂类型及其强度、处方组成、药物和制剂物理和化学稳定性等,本领域技术人员理解,该pH调节剂在本申请中的使用量可以根据所希望调节的目标pH来确定,例如在混合了大部分的物料特别是除水之外的所有处方成分之后,在制剂定容(到最终重量和/或体积)之前,用适宜量的pH调节剂对制剂进行pH调节,由此可以容易的确定pH调节剂在制剂中的具体用量。例如根据药物的稳定性,在某些优选的实施方案中,所述药物组合物pH为4.0~6.0,例如4.5~5.5,例如4.8。
根据本发明第一方面任一项的眼用制剂,其中还可含有渗透压调节剂,可用于本发明的渗透压调节剂包括但不限于氯化钠、甘油、丙二醇、甘露醇中的任意一种或多种。根据本发明,所述渗透压调节剂在制剂中使用量会因诸多因素而改变,其中所述因素如渗透压调节剂类型及其强度、处方组成、药物和制剂物理和化学稳定性等,本领域技术人员理解,该渗透压调节剂在本发明中使用的量可以容易的根据所希望调节的目标渗透压确定,例如在希望的目标渗透压为与体液基本上等渗或稍高渗的情况下,在混合了大部分的物料特别是除水之外的所有处方成分之后,在制剂定容(到最终重量和/或体积)之前,用适宜量的渗透压调节剂对制剂进行渗透压调节,由此可以容易的确定渗透压调节剂在制剂中的具体用量。结合本发明具体情况,因为处方中加入了水难溶性的冰片(和薄荷脑),需采用甘油或丙二醇作为助溶剂,为此渗透压调节剂选自甘油和丙二醇,更优选丙二醇。此外还可以根据已有的物理化学知识通过理论计算来初步确定渗透压调节剂在制剂中的用量。
在某些优选的实施方案中,所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、苯氧乙醇、苯乙醇、对羟基苯甲酸酯类抑菌剂及其任意组合。在某些优选的实施方案中,所述抑菌剂为苯扎氯铵、对羟基苯甲酸乙酯的一种或其任意组合。在某些优选的实施方案中,所述抑菌剂为苯扎氯铵。在某些优选的实施方案中,所述抑菌剂在所述药物组合物中的用量为0.005~0.03wt.%,例如0.005~0.02wt.%、0.006~0.02wt.%、0.006~0.012wt.%或0.008~0.01wt.%。
本申请所述药物组合物为水性制剂,使用水作为该制剂的溶媒。尽管本申请没有具体指出所用的水占总重量的百分数,或者在配制本发明时没有具体指出所用水的量,但是,本领域技术人员清楚,作为眼用制剂的介质或溶媒,该水的量是以水加至全量来计算的。
在某些优选的实施方案中,所述薄荷脑在所述药物组合物中的含量为0.004~1.5wt.%、0.004~1wt.%、0.004~0.5wt.%、0.004~0.1wt.%、0.004~0.05wt.%、0.004~0.02wt.%或0.008~0.02wt.%。
在某些优选的实施方案中,所述药物组合物组成选自配方(1)-(4):
配方(1):
配方(2):
配方(3):
以及,配方(4):
在某些优选的实施方案中,所述药物组合物组成如下所示:
本申请的药物组合物可放在适于眼用制剂的任何所需要的给药装置中。该装置可以是眼部给药系统,普通塑料瓶,单剂量塑料瓶等。
在另一个方面,本申请提供上述药物组合物的制备方法,其采用将冰片以及任选的薄荷脑与助溶剂研磨溶解后再缓慢加入其它组分的混合溶液中,解决了冰片和薄荷脑在水中难溶解的问题。即改变了常规眼用制剂的制备方法,不采用各组分粉末或水溶液逐一或共同与溶剂混合。采用这种方法可以显著提高难溶性物质的溶解速度,并避免由于难溶性物质溶解不充分而导致的析出现象。
具体地,所述制备方法包括以下步骤:
将所述增稠剂加60-90℃(例如70-90℃、80-90℃)水分散溶胀,补加20-30℃(例如20-25℃)水溶解,得a液;
将冰片以及任选的薄荷脑加助溶剂溶解,得b液;
分别将所述pH调节剂、络合剂以及任选的抑菌剂加60-80℃(例如65-80℃、65-75℃)水溶解,降至室温后加入阿托品或其药学上可接受的盐,溶解得c液;
将a液和c液混合,得d液;
将b液加入d液中,余量加水补齐,得所述药物组合物;
任选地,还包括将所得药物组合物过滤的步骤,优选用0.22μm滤膜过滤;
任选地,还包括将所得药物组合物灌装的步骤。
在另一个方面,本申请提供所述药物组合物在制备预防或治疗视力缺陷的药物中的用途。
在某些优选的实施方案中,所述视力缺陷为近视,尤其是儿童或青少年近视。本申请中所述近视是指,眼在调节松弛状态下,平行光线经眼的屈光系统的折射后焦点落在视网膜之前的症状。
在另一个方面,本申请提供一种降低阿托品类药物散瞳作用的方法,其包括在所述药物中加入冰片或冰片与薄荷脑的混合物的步骤。
在某些优选的实施方案中,所加冰片占所述药物的0.002~1wt.%;例如0.002~0.5wt.%、0.002~0.1wt.%、0.002~0.05wt.%、0.002~0.01wt.%或0.004~0.008wt.%。
在某些优选的实施方案中,所加薄荷脑占所述药物的0.004~2wt.%;例如0.004~1.5wt.%、0.004~1wt.%、0.004~0.5wt.%、0.004~0.1wt.%、0.004~0.05wt.%、0.004~0.02wt.%或0.008~0.02wt.%。
发明的有益效果
本发明人采用冰片或其与薄荷脑的混合物降低了制剂的刺激性,同时意外的发现加入冰片或其与薄荷脑的混合物后显著降低了阿托品的散瞳作用。为了验证加入冰片或其与薄荷脑的混合物后副作用降低是否是由于影响了阿托品在眼部的吸收,从而带来降低药效的风险,本发明人通过药代动力学及药效学试验,对比了冰片或其与薄荷脑的混合物对制剂中阿托品的分布及药效的影响,结果显示制剂中冰片或其与薄荷脑的混合物对阿托品眼部的吸收有促进作用,不仅意外地降低了散瞳副作用,还在一定程度上增加了药物的药效。
附图说明
图1显示了巩膜中硫酸阿托品组织分布图。
图2显示了虹膜中硫酸阿托品组织分布图。
图3显示了角膜中硫酸阿托品组织分布图。
图4显示了房水中硫酸阿托品组织分布图。
图5显示了血浆中硫酸阿托品组织分布图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的,但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚,在下文中,如果未特别说明,本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
按表1中相应处方配比制备硫酸阿托品眼用制剂。
制备方法:(1)取10g 80~90℃的注射用水,加入处方量的羟丙基甲基纤维素60sh-50充分分散溶胀,补30℃以下注射用水至20g,搅拌溶解至透明溶液,备用;(2)取处方量的冰片和薄荷脑加入处方量的丙二醇后充分研磨至全溶,备用;(3)取50g的65~75℃注射用水,依次溶解处方量的硼酸、一水磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、依地酸二钠和苯扎氯铵,放至30℃以下,加入处方量的硫酸阿托品,搅拌溶解;(4)将(1)所得的羟丙基甲基纤维素基质与(3)所得的溶液混合均匀;(5)将(2)所得的溶液缓慢加入并完全转移至(4)所得的混合溶液中,补水至全量100g,搅拌均匀,0.22μm滤膜过滤除菌,灌装。所有实施例和比较例的制剂的pH均调至4.8。
实施例2~实施例5
按表1中相应处方配比制备眼用制剂100g。制备方法同实施例1,其中,不改变各实施例所列处方各组分的溶解顺序。
表1处方配比
组份 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 |
硫酸阿托品 | 0.005g | 0.010g | 0.010g | 0.010g | 0.015g |
HPMC(60sh-50) | 1.000g | 1.000g | 1.000g | 1.000g | 1.000g |
冰片 | 0.004g | 0.004g | 0.008g | 0.004g | 0.004g |
薄荷脑 | 0.008g | 0.008g | 0.016g | — | 0.008g |
丙二醇 | 0.300g | 0.300g | 0.300g | 0.300 | 0.300 |
一水磷酸二氢钠 | 0.250g | 0.250g | 0.250g | 0.250g | 0.250g |
磷酸氢二钠 | 0.025g | 0.025g | 0.025g | 0.025g | 0.025g |
依地酸二钠 | 0.010g | 0.010g | 0.010g | 0.010g | 0.010g |
苯扎氯铵 | 0.010g | 0.010g | 0.010g | 0.010g | 0.010g |
注射用水 | 余量 | 余量 | 余量 | 余量 | 余量 |
实施例6~实施例10
按表2中相应处方配比制备眼用制剂100g。制备方法同实施例1,其中,不改变各实施例所列处方各各组分的溶解顺序。
表2处方配比
组份 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 |
硫酸阿托品 | 0.005g | 0.010g | 0.010g | 0.010g | 0.015g |
HPMC(60sh50) | 1.000g | 1.000g | 1.000g | 1.000g | 1.000g |
冰片 | 0.004g | 0.004g | 0.008g | 0.004g | 0.004g |
薄荷脑 | 0.008g | 0.008g | 0.016g | — | 0.008g |
丙二醇 | 0.300g | 0.300g | 0.300g | 0.300g | 0.300 |
硼酸 | 1.750g | 1.750g | 1.750g | 1.750g | 1.750g |
依地酸二钠 | 0.010g | 0.010g | 0.010g | 0.010g | 0.010g |
苯扎氯铵 | 0.010g | 0.010g | 0.010g | 0.010g | 0.010g |
注射用水 | 余量 | 余量 | 余量 | 余量 | 余量 |
比较例1~比较例4
按表3中相应处方配比制备眼用制剂100g。制备方法同实施例1,其中,不改变各比较例处方中所列各组分的溶解顺序。
表3处方配比
组份 | 比较例1 | 比较例2 | 比较例3 | 比较例4 |
硫酸阿托品 | 0.015g | 0.010g | 0.015g | 0.010g |
HPMC(60sh-50) | 1.000g | 1.000g | 1.000g | 1.000g |
丙二醇 | 0.300g | 0.300g | 0.300g | 0.300g |
硼酸 | — | — | 1.750g | 1.750g |
一水磷酸二氢钠 | 0.250g | 0.250g | — | — |
磷酸氢二钠 | 0.025g | 0.025g | — | — |
依地酸二钠 | 0.010g | 0.010g | 0.010g | 0.010g |
苯扎氯铵 | 0.010g | 0.010g | 0.010g | 0.010g |
注射用水加 | 余量 | 余量 | 余量 | 余量 |
实验例1:硫酸阿托品眼用制剂多次给药眼刺激性比较试验-1
待测样品:实施例2、实施例7、对比例2和对比例4制得的眼用制剂。
受试动物:健康新西兰家兔,雌雄兼用,采用同体左右侧自身对照法,每组制剂选用4只家兔。
试验方法:试验前24小时内对每只动物的双眼进行检查,保证兔眼未有刺激性症状,未有角膜缺陷和结膜损伤。试验时将各组制剂(约50微升)滴入兔右眼结膜囊内,左眼滴入同量的赋形剂(生理盐水)作为对照,给药后兔眼被动闭合10s,然后滴入2.0%荧光素钠用裂隙灯观察。每天给药1次,连续给药21天,每天给药前及末次给药后1、2、4、24、48、72小时至7天观察眼刺激反应情况。根据表4,将每一个观察时间每一个动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激性反应分值相加得总积分,将一组的积分总和除以动物数,即得最后分值。按表5判断其刺激程度。
表4眼刺激反应分值标准。
表5眼刺激反应分值标准。
根据表4评分标准值对各动物眼刺激性数据进行统计,试验结果见表6
试验结论:对照组各组动物各时间点未发现给予赋形剂后对受试动物眼有明显刺激性;根据表6所列数据,制剂中加入冰片和薄荷脑之后(实施例2和7)与未加入冰片和薄荷脑的制剂(比较例2和4)相比刺激性明显减小,且冰片(和薄荷脑)的加入对以磷酸盐为pH调节剂的制剂的刺激性改善更为突出。
实验例2:硫酸阿托品眼用制剂多次给药眼刺激性比较试验-2
待测样品:实施例2、实施例3、实施例4和实施例9制得的眼用制剂。
受试动物:健康新西兰家兔,雌雄兼用,采用同体左右侧自身对照法,每组制剂选用4只家兔。
试验方法:试验前24小时内对每只动物的双眼进行检查,保证兔眼未有刺激性症状,未有角膜缺陷和结膜损伤。试验时将各组制剂(约50微升)滴入兔右眼结膜囊内,左眼滴入同量的赋形剂作为对照,给药后兔眼被动闭合10s,然后滴入2.0%荧光素钠用裂隙灯观察。每天给药1次,连续给药21天,每天给药前及末次给药后1、2、4、24、48、72小时至7天观察眼刺激反应情况。根据表4,将每一个观察时间每一个动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激性反应分值相加得总积分,将一组的积分总和除以动物数,即得最后分值。按表5判断其刺激程度。
根据表4评分标准值对各动物眼刺激性数据进行统计,试验结果见表7
试验结论:对照组各组动物各时间点未发现给予赋形剂后对受试动物眼有明显刺激性;根据表7所列数据,将实施例2处方中冰片和薄荷脑的加入量提高1倍之后(实施例3),制剂的刺激性基本无变化,制剂中只加入冰片的刺激性和同时加入冰片和薄荷脑的刺激性基本无明显区别(实施例2、实施例4和实施例9),说明对制剂刺激性的改善主要是冰片在起作用,且无需继续提升冰片(和薄荷脑)的用量。
根据表6和表7数据结果,本发明提供的阿托品眼用制剂与比较例相比对动物眼刺激性明显减少,提高了临床应用患者的舒适性。
实验例3:硫酸阿托品眼用制剂单次点眼后对家兔眼的散瞳效应
在实验例1和2中,本发明人发现在制剂中加入冰片(和薄荷脑)后不仅减少了对兔眼的刺激性,还意外的发现加入冰片(和薄荷脑)后的硫酸阿托品眼用制剂对兔眼的散瞳作用有所减小。本实验对硫酸阿托品对兔眼散瞳作用进行了统计。
待测样品:实施例2、实施例3、实施例4、实施例7、实施例9、比较例1和比较例2制得的眼用制剂。
受试动物:选用健康新西兰家兔,雌雄兼用,双眼同时给药。每组制剂选用2只家兔。
试验方法:试验前24小时内对每只动物的双眼进行检查,保证兔眼未有刺激性症状,未有角膜缺陷和结膜损伤。给药之前测定并记录各试验兔的左右眼瞳孔制剂,试验时将各组制剂(约50微升)滴滴入兔左、右眼结膜囊内,给药后兔眼被动闭合10s,分别测定给药后1、2、4、24、48、72小时至7天兔眼瞳孔直径,结果见表8。
表8硫酸阿托品眼用制剂各给药组对兔眼的散瞳作用(瞳孔直径:X±SD mm)
试验结论:表8所列数据,加入冰片(和薄荷脑)后的实施例2、实施例3、实施例4、实施例7和实施例9制剂对兔眼的散瞳作用基本在4h之内就达到最大值,之后散瞳作用逐渐减弱,48h内基本恢复正常,且处方中加入冰片和薄荷脑的制剂(实施例2、实施例3和实施例7)和只加入冰片的制剂(实施例4和实施例9)相比,对兔眼的散瞳时间和恢复时间基本无区别。未含有冰片和薄荷脑的比较例2和比较例4制剂对兔眼的散瞳作用持续时间较长,24h才基本达到最大值,48h才开始有恢复的趋势。因此,本发明提供的加入了冰片(和薄荷脑)后的硫酸阿托品眼用制剂与比较例相比对动物眼的散瞳效果明显减弱,减少了药物的副反应,提高了临床应用患者安全性。
实验例4:硫酸阿托品眼用制剂多次给药药动学比较
待测样品:实施例2、实施例4和比较例2制得的眼用制剂。
试验方法:健康新西兰家兔45只,雌雄各半,随机分成15组,每组3只,其中第1、4、7、10、13组家兔双眼给予比较例2的制剂,每次50μL,每日1次,连续给药7天;其中第2、5、8、11、14组家兔双眼给予实施例4的制剂,每次50μL,每日1次,连续给药7天;其中第3、6、9、12、15组家兔双眼给予实施例2的制剂,每次50μL,每日1次,连续给药7天;其中第1、2、3组家兔于第7天给药后10min处死,第4、5、6组家兔于第7天给药后0.5h处死,第7、8、9组家兔于第7天给药后1.0h处死,第10、11、12组家兔于第7天给药后2.0h处死,第13、14、15组家兔于第7天给药后8h处死,并应用LC-MS/MS分析方法测定角膜、房水、巩膜和虹膜-睫状肌的眼组织及血浆中阿托品的含量,考察上述3种制剂在眼组织和血浆中费分布情况。各时间点各组织中的阿托品浓度测定结果见图1~图5。
从图1~图5中可以看出,制剂中加入冰片和薄荷脑后(实施例2和实施例4)进行家兔多次给药药动学研究,在每个时间点内各组织中的阿托品含量均高于不含冰片和薄荷脑的制剂(比较例2),说明本发明加入冰片(和薄荷脑)后促进了药物在眼部组织的渗透。
实验例5:硫酸阿托品眼用制剂药效学比较
待测样品:实施例1、实施例2、比较例1和比较例2制得的眼用制剂。
受试动物:三色豚鼠54支,三周龄,雌雄不限。
试验方法:实验前用复方托吡卡胺滴眼液点眼扩大瞳孔,使用带状光检影镜进行初步检影验光检查,排除先天性高度近视(屈光度大于-10D)和患有白内障、角膜云翳等影响视力及验光准确性的眼科疾病的豚鼠;实验过程中定期对豚鼠眼部进行检查,如有眼病发生即淘汰排除。采用形觉剥夺方法建立豚鼠近视眼模型:将除空白组外的45只豚鼠,随机分成5组,各动物腹腔内注射10%水合氯醛麻醉,剪除试验眼眼眶周围体毛,用5-0丝线将其眼睑缝合并给药,左眼开放。室内采用自然光照,光照周期为12h:12h。自缝合第二日起,于晚上关灯前对每个分组豚鼠的试验眼进行给药,模型组给予空白样品作为对照,其他四组分别给予实施例1、实施例2、比较例1和比较例2的制剂,使用100μl微量进样器给药,每次给药1滴,即50μl,将药量均分为5次,间隔2min,10min内滴完,直至4周后试验结束。
指标检测
屈光度:所有豚鼠于试验眼结膜囊内滴复方托吡卡胺滴眼液,每10min滴1次,共3次,置于暗室里一小时,待瞳孔完全散大后,由一个熟练的验光师用带状检影镜进行试验眼检影验光,检影验光的固定距离为0.5m,计算等效球镜值(球镜+1/2柱镜),精确到0.25D,每眼3次,取平均值。
眼轴长度:所有豚鼠于试验眼结膜囊内滴盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉,每5min滴1次,共3次,A型超声测量仪测定眼轴长度(取角膜表面到眼球后极部玻璃体视网膜界面的距离),以手动模式连续测6次取平均值,精确到0.01mm。
试验结果见表9和表10。
与空白组比较:##p<0.01;与模型组比较:**p<0.01
表9结果显示,造模4周后,模型组的眼轴长度改变量与空白组相比具有显著性差异,说明造模成功。给药4周后,实施例1组眼轴长度改变量与模型组相比没有显著性差异,说明实施例1组不能延缓眼轴增长。实施例2组、比较例1和比较例2组眼轴长度的改变量与模型组相比均有显著性差异,说明实施例2组、比较例1和比较例2组制剂均可以延缓眼轴增长,且从眼轴改变差值看,实施例2组的眼轴变化小于比较例2组,初步说明制剂中加入冰片(和薄荷脑)后一定程度了增强了药效,可以减缓眼轴增长的速度。
表10结果显示,造模4周后,模型组的屈光度改变量与空白组相比具有显著性差异,说明造模成功。给药4周后,实施例1组屈光度改变量与模型组相比没有显著性差异,说明实施例1组不能延缓屈光度增大。实施例2组,比较例1组和比较例2组屈光度改变量与模型组相比均有显著性差异,说明实施例2组、比较例1和比较例2组制剂均可以延缓屈光度的增大,且从屈光度改变差值看,实施例2组的屈光度变化小于比较例2组,初步说明制剂中加入冰片(和薄荷脑)以后和未加入冰片(和薄荷脑)的相比对形觉剥夺豚鼠眼的屈光度改变有了抑制作用,可以更好的减缓屈光度的改变。
从表9和表10的数据均可以看出在制剂中加入冰片(和薄荷脑)后,和未加入冰片(和薄荷脑)的制剂相比,药效有一定程度的增强。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述,根据已经公开的所有教导,本领域技术人员可以对本发明技术方案的细节进行各种修改和替换,这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (66)
1.一种药物组合物,其含有以下组分:
以及,余量的水;
任选地,其还含有薄荷脑 0.004~2wt.%;
任选地,其还含有抑菌剂 0.001~0.05wt.%;其中,
所述阿托品药学上可接受的盐为硫酸阿托品;
所述助溶剂选自甘油和丙二醇及其组合;
所述增稠剂选自纤维素衍生物、交联聚乙烯醇吡咯烷酮、玻璃酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇及其任意组合;
所述络合剂选自依地酸、依地酸二钠和依地酸钙钠;
所述pH调节剂选自碳酸缓冲体系、磷酸缓冲体系、柠檬酸缓冲体系、醋酸缓冲体系、巴比妥酸缓冲体系、三羟甲基氨基甲烷缓冲体系、硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸和枸橼酸及其盐中的一种或多种;
所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、苯氧乙醇、苯乙醇、对羟基苯甲酸酯类抑菌剂及其任意组合。
2.权利要求1所述的药物组合物,其中所述冰片在所述药物组合物中的含量为0.002~0.5wt.%。
3.权利要求1所述的药物组合物,其中所述冰片在所述药物组合物中的含量为0.002~0.1wt.%。
4.权利要求1所述的药物组合物,其中所述冰片在所述药物组合物中的含量为0.002~0.05wt.%。
5.权利要求1所述的药物组合物,其中所述冰片在所述药物组合物中的含量为0.002~0.01wt.%。
6.权利要求1所述的药物组合物,其中所述冰片在所述药物组合物中的含量为0.004~0.008wt.%。
7.权利要求1所述的药物组合物,其中所述助溶剂为丙二醇。
8.权利要求1所述的药物组合物,其中所述助溶剂在所述药物组合物中的含量为0.1~1wt.%。
9.权利要求1所述的药物组合物,其中所述助溶剂在所述药物组合物中的含量为0.1~0.5wt.%。
10.权利要求1所述的药物组合物,其中所述助溶剂在所述药物组合物中的含量为0.1~0.3wt.%。
11.权利要求1所述的药物组合物,其中所述纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及其任意组合。
12.权利要求1所述的药物组合物,其中所述纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素60SH-50。
13.权利要求1所述的药物组合物,其中所述增稠剂在所述药物组合物中的含量为0.5~10wt.%。
14.权利要求1所述的药物组合物,其中所述增稠剂在所述药物组合物中的含量为0.5~8wt.%。
15.权利要求1所述的药物组合物,其中所述增稠剂在所述药物组合物中的含量为0.5~5wt.%。
16.权利要求1所述的药物组合物,其中所述增稠剂在所述药物组合物中的含量为0.5~3wt.%。
17.权利要求1所述的药物组合物,其中所述增稠剂在所述药物组合物中的含量为0.5~1wt.%。
18.权利要求1所述的药物组合物,其中所述络合剂为依地酸二钠。
19.权利要求1所述的药物组合物,其中所述络合剂在所述药物组合物中的含量为0.005~0.05wt.%。
20.权利要求1所述的药物组合物,其中所述络合剂在所述药物组合物中的含量为0.005~0.03wt.%。
21.权利要求1所述的药物组合物,其中所述络合剂在所述药物组合物中的含量为0.005~0.02wt.%。
22.权利要求1所述的药物组合物,其中所述络合剂在所述药物组合物中的含量为0.005~0.01wt.%。
23.权利要求1所述的药物组合物,其中所述络合剂在所述药物组合物中的含量为0.008~0.01wt.%。
24.权利要求1所述的药物组合物,其中所述pH调节剂为硼酸和磷酸缓冲体系。
25.权利要求1所述的药物组合物,其中所述pH调节剂为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲体系或磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲体系。
26.权利要求1所述的药物组合物,其中所述pH调节剂在所述药物组合物中的含量为使得所述药物组合物pH为4.8。
27.权利要求1所述的药物组合物,其中所述薄荷脑在所述药物组合物中的含量为0.004~1.5wt.%。
28.权利要求1所述的药物组合物,其中所述薄荷脑在所述药物组合物中的含量为0.004~1wt.%。
29.权利要求1所述的药物组合物,其中所述薄荷脑在所述药物组合物中的含量为0.004~0.5wt.%。
30.权利要求1所述的药物组合物,其中所述薄荷脑在所述药物组合物中的含量为0.004~0.1wt.%。
31.权利要求1所述的药物组合物,其中所述薄荷脑在所述药物组合物中的含量为0.004~0.05wt.%。
32.权利要求1所述的药物组合物,其中所述薄荷脑在所述药物组合物中的含量为0.004~0.02wt.%。
33.权利要求1所述的药物组合物,其中所述薄荷脑在所述药物组合物中的含量为0.008~0.02wt.%。
34.权利要求1所述的药物组合物,其中所述抑菌剂为苯扎氯铵、对羟基苯甲酸乙酯的一种或其任意组合。
35.权利要求1所述的药物组合物,其中所述抑菌剂为苯扎氯铵。
36.权利要求1所述的药物组合物,其中所述抑菌剂在所述药物组合物中的用量为0.005~0.03wt.%。
37.权利要求1所述的药物组合物,其中所述抑菌剂在所述药物组合物中的用量为0.005~0.02wt.%。
38.权利要求1所述的药物组合物,其中所述抑菌剂在所述药物组合物中的用量为0.006~0.02wt.%。
39.权利要求1所述的药物组合物,其中所述抑菌剂在所述药物组合物中的用量为0.006~0.012wt.%。
40.权利要求1所述的药物组合物,其中所述抑菌剂在所述药物组合物中的用量为0.008~0.01wt.%。
42.权利要求1-41任一项所述药物组合物的制备方法,其包括以下步骤:
将所述增稠剂加60-90℃水分散溶胀,补加20-30℃水溶解,得a液;
将冰片以及任选的薄荷脑加助溶剂溶解,得b液;
分别将所述pH调节剂、络合剂以及任选的抑菌剂加60-80℃水溶解,降至室温后加入阿托品或其药学上可接受的盐,溶解得c液;
将a液和c液混合,得d液;
将b液加入d液中,余量加水补齐,得所述药物组合物;
任选地,还包括将所得药物组合物过滤的步骤。
43.权利要求42所述的制备方法,其中将所述增稠剂加70-90℃水分散溶胀。
44.权利要求42所述的制备方法,其中将所述增稠剂加80-90℃水分散溶胀。
45.权利要求42所述的制备方法,其中补加20-25℃水溶解,得a液。
46.权利要求42所述的制备方法,其中分别将所述pH调节剂、络合剂以及任选的抑菌剂加65-80℃水溶解。
47.权利要求42所述的制备方法,其中分别将所述pH调节剂、络合剂以及任选的抑菌剂加65-75℃水溶解。
48.权利要求42所述的制备方法,其中将所得药物组合物用0.22μm滤膜过滤。
49.权利要求1-41任一项所述的药物组合物在制备预防或治疗视力缺陷的药物中的用途。
50.权利要求49所述的用途,其中所述视力缺陷为近视。
51.权利要求49所述的用途,其中所述视力缺陷为儿童或青少年近视。
52.冰片或冰片与薄荷脑的混合物在制备含阿托品类药物眼用制剂中的用途,其中在所述眼用制剂中加入冰片或冰片与薄荷脑的混合物以降低阿托品类药物散瞳作用。
53.权利要求52所述的用途,其中所述冰片占所述眼用制剂的0.002~1wt.%。
54.权利要求52所述的用途,其中所述冰片占所述眼用制剂的0.002~0.5wt.%。
55.权利要求52所述的用途,其中所述冰片占所述眼用制剂的0.002~0.1wt.%。
56.权利要求52所述的用途,其中所述冰片占所述眼用制剂的0.002~0.05wt.%。
57.权利要求52所述的用途,其中所述冰片占所述眼用制剂的0.002~0.01wt.%。
58.权利要求52所述的用途,其中所述冰片占所述眼用制剂的0.004~0.008wt.%。
59.权利要求52所述的用途,其中所述薄荷脑占所述眼用制剂的0.004~2wt.%。
60.权利要求52所述的用途,其中所述薄荷脑占所述眼用制剂的0.004~1.5wt.%。
61.权利要求52所述的用途,其中所述薄荷脑占所述眼用制剂的0.004~1wt.%。
62.权利要求52所述的用途,其中所述薄荷脑占所述眼用制剂的0.004~0.5wt.%。
63.权利要求52所述的用途,其中所述薄荷脑占所述眼用制剂的0.004~0.1wt.%。
64.权利要求52所述的用途,其中所述薄荷脑占所述眼用制剂的0.004~0.05wt.%。
65.权利要求52所述的用途,其中所述薄荷脑占所述眼用制剂的0.004~0.02wt.%。
66.权利要求52所述的用途,其中所述薄荷脑占所述眼用制剂的0.008~0.02wt.%。
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- 2018-08-15 CN CN201810925825.2A patent/CN110833526B/zh active Active
Patent Citations (2)
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CN107456440A (zh) * | 2017-08-07 | 2017-12-12 | 杭州赫尔斯科技有限公司 | 一种低浓度阿托品类药物滴眼液及其制备方法 |
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眼用吸收促进剂通透性及其作用机制的研究进展;刘睿;《中成药》;20130731;第1535-1531页 * |
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