CN112823020A - 用于治疗干眼病的眼用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含溶解于1‑(全氟丁基)戊烷中的约0.1％(w/v)环孢菌素的眼用组合物，其用于局部治疗干眼病。本发明进一步提供了用于相同用途的包含此类组合物的试剂盒。

Description

用于治疗干眼病的眼用组合物
背景技术
干燥性角膜结膜炎也称为干眼病或泪液功能不全综合征，如今被理解为泪膜和眼表的一种多功能性病症，其会导致不适、视觉障碍并且甚至常常导致由泪膜不稳定引起的眼表损伤。根据用于定义所述疾病的标准，对干眼症患病率的估计差异很大，但是在美国，据估计，超过50岁的多达320万名女性和170万名男性患有干眼症，预计截止2030年受影响的患者数量将增加40％。
用于干眼病的药物治疗选择是环孢菌素。至少在美国，环孢菌素可作为经批准的眼用(o/w)乳剂
Figure BDA0003013946020000011
形式的药物获得。已指示此产品增加由于与干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症而导致泪液产生假定受到抑制的患者的泪液产生。
WO 2011/073134 A1披露了包含环孢菌素和作为液体媒介物的半氟化烷烃的溶液形式的药物组合物，其可以施用至患者的眼睛，诸如用于治疗干燥性角膜结膜炎，所述组合物是例如在作为助溶剂的乙醇存在下包含半氟化烷烃1-(全氟丁基)戊烷(F4H5)中的环孢菌素的组合物。
Gehlsen等人(Investigative Ophthalmology&Visual Science 2015年6月,第56卷,319)描述了一项在实验性干眼病小鼠模型中测试(F4H5)中的CsA用于局部治疗的用途的研究。Gehlsen等人描述到，在所述研究中，在患有诱发性实验性干眼病的小鼠中进行局部治疗3x/天(5μL/眼)。然而，Gehlsen等人未披露用于治疗人类受试者的干眼病的治疗或给药方案。
WO 2018/115097描述了用于治疗患有干眼病的患者的给药方案，其基于包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的约0.05至0.1％(w/v)环孢菌素的眼用组合物。然而，此文件并未披露关于与干眼病相关的特定症状及其发生频率的靶向治疗。所述治疗方法也未披露用于治疗满足一组特定干眼病体征和症状的患者的组合物。
因此，仍需要用于治疗满足某些干眼病标准的患者以及用于治疗干眼病的某些症状特别普遍的患者的手段和方法。因此，本发明的目的是提供用于有效地解决这些特定方面的组合物。基于本发明的以下描述、实施例和权利要求书，本发明的其他目的将是清楚的。
发明内容
在第一方面，本发明涉及一种眼用组合物，其包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素，所述组合物用于治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的方法中，其中所述方法包括向患者的眼睛局部施用所述组合物的步骤，并且其中所述患者具有等于或大于45的总眼表疾病指数(OSDI)得分。在其他实施方案中，所述患者具有等于或大于55的总眼表疾病指数(OSDI)得分。
在第二方面，本发明涉及一种眼用组合物，其包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素，所述组合物用于：a)治疗和/或减轻与干燥性角膜结膜炎(干眼症)相关的症状的方法中，其中所述症状是干燥和视力模糊；和/或b)用于治疗和/或减轻对干眼症症状的感知和干燥频率的方法中。
附图说明
图1.总眼表疾病指数(OSDI)-描绘了在具有45或更大的基线总OSDI的患者中用媒介物(F4H5；N＝90)和CyclASol 0.1％眼用溶液(具有1.0％w/w乙醇的溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的环孢菌素A的透明眼用溶液；N＝79)治疗2周、4周、8周和12周(每天2次)时总OSDI得分相对于基线的变化(平均值)。
图2.总眼表疾病指数(OSDI)-描绘了在具有55或更大的基线总OSDI的患者中用媒介物(F4H5；N＝55)和CyclASol 0.1％眼用溶液(具有1.0％w/w乙醇的溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的环孢菌素A的透明眼用溶液；N＝41)治疗2周、4周、8周和12周(每天两次)时总OSDI得分相对于基线的变化(平均值)。
图3.VAS症状改善。描绘了用媒介物(F4H5；N＝165)和CyclASol 0.1％眼用溶液(N＝160；具有1.0％w/w乙醇的溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的环孢菌素A的透明眼用溶液)施用(每天2次)的研究受试者在4周后以下各项的VAS得分相对于基线(访视1)的平均变化：视力模糊、对干眼症症状的感知、干燥频率、干燥严重性以及干燥频率和严重性的组合。
图4.总眼表疾病指数(OSDI)-描绘了在整个受试者群体中用媒介物(F4H5；N＝166)和CyclASol 0.1％眼用溶液(具有1.0％w/w乙醇的溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的环孢菌素A的透明眼用溶液；N＝162)治疗2周、4周、8周和12周(每天2次)时总OSDI得分相对于基线的变化(平均值)。
图5.全角膜荧光素染色(NEI量表)-描绘了在整个受试者群体中用媒介物(F4H5；N＝165)和CyclASol 0.1％眼用溶液(具有1.0％w/w乙醇的溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的环孢菌素A的透明眼用溶液；N＝160)治疗2周、4周、8周和12周(每天2次)时全角膜荧光素染色相对于基线的变化(平均值)。误差条显示平均值的标准误差(SEM)。
图6.在治疗4周后全角膜荧光素染色反应者分析(≥3级改善)。比较了分别用CyclAsol 0.1％和媒介物治疗的全角膜荧光素染色(tCFS)改善≥3级的受试者的比例。
图7.在治疗4周后中央角膜荧光素染色(NEI量表)反应者分析(≥1级改善)。比较了分别用CyclAsol 0.1％和媒介物治疗的中央角膜荧光素染色(cCFS)改善≥1级的受试者的比例。
图8.在治疗12周后结膜丽丝胺绿染色反应者分析(≥2级改善)。比较了分别用CyclAsol 0.1％和媒介物治疗的结膜丽丝胺绿染色改善≥2级的受试者的比例。
图9.结膜丽丝胺绿染色(在牛津量表上相对于基线的变化)-描绘了在整个受试者群体中用媒介物(F4H5)和CyclASol 0.1％眼用溶液(具有1.0％w/w乙醇的溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的环孢菌素A的透明眼用溶液)治疗4周和12周(每天2次)时结膜丽丝胺绿染色值相对于基线的变化(平均值)。误差条显示平均值的标准误差(SEM)。
图10.国际阅读速度文本(IResT)临界打印尺寸-描绘了a)在基线时所有患者(N＝322)；b)在四周后tCFS无反应者组(N＝172)；和c)在四周后tCFS反应者组(N＝150)的每分钟阅读的单词数，其中tCFS反应者是四周后tCFS得分降低3个或更多个单位(NEI)的受试者。
图11.国际阅读速度文本(IResT)临界打印尺寸-描绘了在基线时CyclASol患者组(N＝157)、在四周后CyclASol tCFS无反应者(N＝74)和在四周后CyclASol tCFS反应者(N＝83)的每分钟阅读的单词数。
具体实施方式
在第一方面，本发明涉及眼用组合物，其包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素，所述组合物用于治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的方法中，其中所述方法包括向患者的眼睛局部施用所述组合物的步骤，并且其中所述患者具有等于或大于45的总眼表疾病指数(OSDI)得分。
干眼病(也缩写为DED，并且其也可以称为干燥性角膜结膜炎、泪液功能不全综合征或干眼综合征)是一种复杂的疾病，其会导致不适、视觉障碍和泪膜不稳定的症状，并可能造成眼表损伤。它可能伴有泪膜渗透压增加和眼表炎症。患有干燥性角膜结膜炎的患者可能经历泪液高渗、泪膜不稳定或泪膜脂质层组成异常中的任何一种或组合。
如今区分了干燥性角膜结膜炎或干眼病(DED)的两大类别，它们是缺水性DED和蒸发性DED。在DED的缺水形式种类中，可以区分两种主要亚型，即舍格伦氏和非舍格伦氏。
舍格伦氏综合征患者患有自身免疫性病症，其中泪腺被活化的T细胞侵入，这不仅导致干眼病，而且还导致口干病状。舍格伦氏综合征可以是原发性疾病，或者可以由其他自身免疫性疾病诸如系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎引起。患有缺水性DED的非舍格伦氏患者通常患有泪腺功能不全、泪道阻塞或反射性分泌不足。
第二大种类蒸发性干眼病也是有些异质的并且可能由于不同根本原因而发展。主要原因之一是睑板腺疾病或功能障碍、眼睑孔径病症、眨眼病症(如在帕金森氏病中)或眼表病症(如在过敏性结膜炎中)。
干眼病的症状可以包括但不限于以下任何一种或组合：眼睛干燥、发痒、砂砾或沙质感；异物感；疼痛或酸痛；刺痛或灼痛；瘙痒；眨眼增加；眼睛疲劳；畏光；视力模糊；发红；粘液排出；隐形眼镜不耐受；以及过度反射性流泪。应理解，并非所有患有干眼病的患者都可能同时表现出所有这些症状。
患有干眼病的受试者可能单独或共同经历症状，诸如模糊、疼痛、可能导致视觉损害的刺激或可由对受试者在视觉表现和敏锐度可能是必需的功能任务中的表现产生负面影响来反映的困难。干眼病也可能导致或造成对角膜表面例如中央角膜的损伤。
如本文所理解的，术语“干眼病”单独地可以是指如本文所述的亚型或类别或根本原因中的任何一种或组合，并且可以解决干眼病的任何症状或方面或病理生理后果。
可以使用基于对干眼病症状的评估的一种或多种标准测试或其组合来对受试者或患者的干眼病的严重性进行分类和评分。例如，可以使用基于患者对眼部症状的感知及其对视力的影响的评估的测试基于诸如眼表疾病指数(OSDI)问卷等问卷来确定干眼病的严重性，所述问卷是关注与干眼病相关的眼部刺激的症状及其对患者在评估前一周的日常活动和生活方式的影响的12项问卷。
OSDI测试对每个问题使用0至4的量度进行得分。例如，作为测试的一部分，可以向患者提问有关上周视力模糊问题的问题，并要求他们指出(如果适用的话)是0(任何时间都不模糊)、1(在某些时间模糊)、2(一半时间模糊)、3(大多数时间模糊)或4(所有时间都模糊)。将来自问卷的得分汇总并在0至100的量度上进行评估，得分越高代表干眼病的程度/严重性和影响越大。在本发明的上下文中，已经发现，所定义的组合物尤其特别有效地治疗在开始用所述组合物治疗之前在基线时总OSDI得分等于或大于45的患者；或总OSDI得分等于或大于55的患者的干眼病。
干眼症症状视觉模拟量表(VAS)是一种问卷形式的测试，其中要求受试者通过将垂直标记放置在水平线上以指示关于干燥、粘稠感、灼痛/刺痛、异物感、瘙痒、视力模糊、对光敏感和疼痛的从0至100％量度的不适程度来评定他们的眼部症状(两只眼睛同时)，其中0对应于“无不适”，而100％对应于“最大不适”。VAS测试还评估受试者经历的干燥发生的频率，以及受试者意识到经历干眼症症状的时间百分比(其中0对应于“从不”，而100％对应于“所有时间”)。可以在各个时间点进行VAS测试，以评估治疗对干眼病的这些症状的影响的有效性和患者反应。
还可以使用客观临床测量诸如1型希尔默测试(Schirmer test)、角膜和结膜的荧光素染色和/或丽丝胺绿染色以及作为泪液质量度量的泪膜破裂时间(TFBUT或TBUT)的任何组合来评价和确定患者眼睛的干眼病体征。还可以通过比较在给定治疗期期间的各个时间点获得的这些临床测量的每一种或组合的测量结果来评估治疗功效，还与上文所述的症状评估中的任一种组合或结合。
在本发明的本文所述的一个实施方案中，在用本文定义的组合物治疗之前，所述受试者或患者具有等于或大于45或优选地等于或大于55的总OSDI评分，以及在至少一只眼睛中或可替代地在两只眼睛中具有以下中的任何一种或组合：
i.根据NEI分级，全角膜荧光素染色得分≥10(即下、上、中央、鼻和颞角膜区评分的总和等于或大于10)；
ii.根据牛津量表，总丽丝胺绿结膜得分(颞区和鼻区的总和)≥2；
iii.希尔默氏测试I得分在1mm与10mm之间或其任何组合。
环孢菌素是干眼病的一种药理学治疗选择，其例如在美国可作为0.05％眼用(o/w)乳剂
Figure BDA0003013946020000061
形式的处方药获得。已指示此产品增加由于与干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症而导致泪液产生假定受到抑制的患者的泪液产生。每只眼睛间隔大约12小时每天两次施用
Figure BDA0003013946020000062
将其包装在单个小瓶中。(处方信息，
Figure BDA0003013946020000063
)。
环孢菌素(同义词包括环孢菌素A、CsA或环孢素)是一种包含11个氨基酸且经验式为C62H111N11O12、分子量为1202.61的环状非核糖体肽。它是一种免疫抑制剂药物，其广泛用于过敏后器官移植，以降低患者免疫系统的活性，从而降低器官排斥的风险。环孢菌素通常作为无色或白色粉末来提供。认为环孢菌素与免疫活性淋巴细胞(尤其是T淋巴细胞)的胞质蛋白亲环素(亲免素)结合。环孢菌素和亲环素的这种复合物抑制钙调磷酸酶，其在正常情况下负责活化白介素2的转录。它还抑制淋巴因子产生和白介素释放，因此导致效应T细胞的功能降低。
根据本发明的眼用组合物采用化合物1-(全氟丁基)戊烷作为环孢菌素的液体媒介物。1-(全氟丁基)戊烷是一种具有化学式F(CF2)4(CH2)5H的半氟化烷烃。它是一种惰性的水不溶性液体，在25℃时密度为1.284g/cm3并且在20℃时折射率为1.3204。此化合物的替代命名法包括F4H5，其中F表示包含4个碳原子的直链全氟化烷烃段，并且其中H表示具有5个碳原子的直链非氟化烷烃段。优选地，所述1-(全氟丁基)戊烷基本上不含水。
在一个实施方案中，根据本发明的用于任一种用途的眼用组合物可以包含除以本发明的任一种优选浓度表征的环孢菌素之外基于所述眼用组合物(最终剂型)的总重量至少约97％(w/w)或更优选地至少约98％(w/w)或至少约99％(w/w)的1-(全氟丁基)戊烷或由其组成。在另一个实施方案中，根据本发明的用于任一种用途的药物组合物可以由除了如本文所定义的量或浓度的环孢菌素之外基于所述最终组合物的总重量约95.0至约99.99％(w/w)或约96.0至约99.99％(w/w)或约98.0至99.99％(w/w)或约99.999至约99.9999％(w/w)的1-(全氟丁基)戊烷组成。
在另一个实施方案中，本发明的用于本文所述的任一种用途的眼用组合物可以任选地还包含2-(全氟丁基)戊烷。除了1-(全氟丁基)戊烷之外，所述组合物还可以任选地包含少量、至多2％(w/w)或至多1％(w/w)或最多0.5％(w/w)的2-(全氟丁基)戊烷。
根据本发明的用于任一种用途的眼用组合物中环孢菌素的浓度为所述组合物的0.1％(w/v)。
除非另有说明，否则术语“％(w/v)”表示组合物组分作为重量的量相对于组合物总体积的百分比(其中“w”表示重量，并且“v”表示体积)。例如，0.1％(w/v)对应于在1mL组合物中的1.0mg组分。除非另有说明，否则术语“％(w/w)”或wt％是指组合物组分作为重量的量相对于组合物总重量的百分比(其中“w”表示重量)。
如本文所用且关于或结合参数(诸如像溶解于组合物中的环孢菌素的浓度或以组合物的单剂量或所施加液滴表征的体积)的术语“约”包括所限定的精确值以及落入通常在使用本技术领域已知的标准技术和设备测量或确定这些参数时观察到的变化程度之内的任何值。
如本文所定义的眼用组合物可以用于治疗患有干眼病的人类受试者以及用于任何相关病状或与之相关的体征和症状。
在第一方面，本发明提供了以下项：
1.1一种眼用组合物，其包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素，所述组合物用于治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的方法中，其中所述方法包括向患者的眼睛局部施用所述组合物的步骤，其中所述患者具有等于或大于45的总眼表疾病指数(OSDI)得分。
1.2根据1.1所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者具有等于或大于55的总眼表疾病指数(OSDI)得分。
1.3根据前述项中任一项所述的用于所述用途的眼用组合物，其中所述组合物包含至多约1.0％(w/w)乙醇。
1.4根据前述项中任一项所述的用于所述用途的眼用组合物，其中所述组合物由0.1％(w/v)环孢菌素、1-(全氟丁基)戊烷(F4H5)和至多1.0％(w/w)乙醇组成。
1.5根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中将所述眼用组合物以液滴的形式施用至角膜和/或结膜的表面。
1.6根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物作为体积为约8至11μL、优选地约8至10μL的单滴来施用。
1.7根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物每只眼睛以体积为约8-10μL的单滴的剂量每天施用一次。
1.8根据前述项中任一项所述的用于所述用途的眼用组合物，其中将所述组合物作为体积为约10μl的单滴来施用。
1.9根据前述项中任一项所述的用于所述用途的眼用组合物，其中将所述组合物每只眼睛每天施用两次。
1.10根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物每只眼睛以净体积为约16-20μL的单滴的剂量每天施用两次。
1.11根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述干眼病为缺水性干眼病。
1.12根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述干眼病为蒸发性干眼病。
1.13根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者对用水性眼用滴眼剂组合物(例如水性环孢菌素乳液滴眼剂)的治疗无反应或反应不足。
1.14根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中将第一剂量与第二剂量的所述组合物局部施用至所述眼睛或眼睛表面之间的时间间隔为至少4小时、或至少6小时、或至少12小时。
1.15根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述治疗的持续时间为至少2周、或至少4周、或至少6周、或至少8周、或至少12周。
1.16根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者是人类患者。
1.17根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者是女性患者。
1.18根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者是男性患者。
1.19根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者在治疗时年龄为20-80岁，例如20-50岁、或20-70岁、或30-80岁、或30-50岁、或30-70岁、或40-80岁、或40-60岁、或40-70岁、或50-80岁、或50-70岁。
1.20根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者患有合并症，例如结膜炎、麦粒肿、睑板腺囊肿、睑缘炎、睑外翻、眼睑松弛、眼睑水肿、眼睑皮炎、点状角膜病变或眼部过敏或其任何组合。
1.21根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者患有通过治疗合并症引起的干燥性角膜结膜炎，所述治疗是例如用以下任一种或多种治疗：异维甲酸、镇静剂、利尿剂、三环类抗抑郁药、抗高血压药、抗胆碱能药、口服避孕药、抗组胺药、鼻减充血剂、β-肾上腺素能拮抗剂、吩噻嗪、阿托品阿片(例如，吗啡)，任选地其中任何此类治疗是同时进行的或先前进行的，并且进一步任选地，其中任何此类治疗都是全身性的(例如，口服的或肠胃外的)。
1.22根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者患有由眼部手术干预(例如，角膜手术、屈光手术、LASIK手术、白内障手术)引起的干燥性角膜结膜炎，任选地其中任何此类眼部手术是同时进行的或先前进行的。
1.23根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者伴随接受用另一种局部眼用药物的治疗，所述药物是例如抗生素、抗真菌药、皮质类固醇、另一种免疫抑制剂、拟交感神经药、麻醉剂、抗组胺药或其任何组合。
1.24根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者是隐形眼镜佩戴者。
1.25根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者对用于干燥性角膜结膜炎(干眼病)的先前治疗无反应或反应不足。
1.26根据1.25所述的用于所述用途的组合物，其中所述先前治疗包括一种或多种以下治疗方法：局部水性免疫抑制剂施用(例如，局部水性环孢素)、局部皮质类固醇施用或局部水性人工泪液施用。
1.27根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有至少等于或高于10的全角膜荧光素染色得分。
1.28根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有选自以下的标准(例如干眼病的体征)中的任何一种或组合：
i.根据牛津量表，总丽丝胺绿结膜得分(颞区和鼻区的总和)≥2；
ii.全角膜荧光素染色(NEI量表)≥10(即下区、上区、中央区、鼻区和颞区的总和)；
iii.未麻醉的希尔默氏测试得分在1mm与10mm之间。
1.29根据项1.28所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛(即同一只眼睛)符合标准(i)、(ii)和(iii)。
1.30根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛或两只眼睛具有以下中的任何一种或组合：
i.中央角膜荧光素染色(NEI量表)得分为2或更高，
ii.下角膜荧光素染色(NEI量表)得分为2或更高，
iii.全角膜荧光素染色(NEI量表)得分为11或更高。
1.31根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者在一只或两只眼睛中具有至少六个月的干燥性角膜结膜炎(干眼病)病史。
1.32根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物有效地减少干燥性角膜结膜炎(干眼病)的一种或多种体征和/或症状，优选地其中所述一种或多种体征和/或症状选自眼表损伤。
1.33根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物在首次施用所述组合物/开始治疗后2周内、4周内或8周内有效地减少干燥性角膜结膜炎(干眼病)的一种或多种体征和/或症状。
1.34根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物有效地减少眼表损伤。
1.35根据1.32至1.34所述的用于所述用途的组合物，其中所述眼表损伤选自：
i.全角膜区的表面损伤；
ii.中央角膜区的表面损伤；
iii.鼻角膜区的表面损伤；
iv.颞角膜区的表面损伤；
v.下角膜区的表面损伤；以及
vi.其组合。
1.36根据1.35所述的用于所述用途的组合物，其中所述眼表损伤选自中央角膜区的眼表损伤和下角膜区的眼表损伤。
1.37根据1.32至1.36所述的用于所述用途的组合物，其中眼表损伤的减少通过角膜荧光素染色(NEI量表)来确定。
1.38根据1.37所述的用于所述用途的组合物，其中所述角膜荧光素染色法选自：
iv.全角膜荧光素染色；
v.中央角膜荧光素染色；
vi.鼻角膜荧光素染色；
vii.颞荧光素染色；
viii.下角膜荧光素染色；以及
ix.其任何组合。
1.39根据1.32至1.38所述的用于所述用途的组合物，其中所述治疗任选地在至少8周或至少12周的治疗期内有效地使全角膜荧光素染色得分(下、上、中央、鼻和颞染色得分的总和；NEI量表)降低至少2的整数或降低至少3点。
1.40根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物有效地治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的一种或多种选自以下的眼部症状：(x)干燥、(xi)粘稠感、(xii)灼痛/刺痛、(xiii)异物感、(xiv)瘙痒、(xv)视力模糊、(xvi)对光敏感、(xvii)疼痛以及(xviii)其任何组合。
1.41根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物有效地降低(xix)干燥频率、(xx)对干眼症症状的感知和(xxi)干燥严重性以及(xxi)其任何组合。
1.42根据项1.41所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物有效地降低干燥严重性或干燥频率或其组合。
1.43根据任一前述项所述的用于所述用途的组合物，其中所述治疗方法包括减少眼表损伤，例如角膜眼表损伤，或选自以下的眼表损伤：i.全角膜区的表面损伤；ii.中央角膜区的表面损伤；iii.鼻角膜区的表面损伤；iv.颞角膜区的表面损伤；v.下角膜区的表面损伤；以及vi.其组合。
1.44根据项1.43所述的用于所述用途的组合物，其中所述眼表损伤选自中央角膜区的眼表损伤和下角膜区的眼表损伤。
1.45根据项1.43-1.44所述的用于所述用途的组合物，其中所述眼表损伤通过角膜荧光素染色(NEI量表)来确定。
1.46根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有选自以下的标准中的任何一种或组合：
-全角膜荧光素染色值的范围为10至15、优选地10至13(NEI量表)；
-中央角膜荧光素染色值的范围为1至3(NEI量表)、优选地2至3(NEI量表)；
-总丽丝胺绿结膜染色得分的范围为2至6、优选地3至5；
-未麻醉的希尔默氏测试得分的范围为2至8mm。
1.47根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者不患有睑板腺功能障碍和/或睑缘炎。
1.48根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的未麻醉的希尔默氏测试得分的范围为3至7mm、优选地范围为4至6mm、更优选地约5mm。
1.49根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)。
1.50根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为1至3的中央角膜荧光素染色值(NEI量表)。
1.51根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为2至6的总丽丝胺绿结膜染色得分。
1.52根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为4至6mm的未麻醉的希尔默氏测试得分。
1.53根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述中央角膜荧光素染色值为约3(NEI量表)。
1.54根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述丽丝胺绿结膜染色得分的范围为3至5。
1.55根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述未麻醉的希尔默氏测试得分为约5mm。
1.56一种眼用组合物，其包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素，所述组合物用于治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的方法中，其中所述方法包括向患者的眼睛局部施用所述组合物的步骤，其中所述患者的至少一只眼睛具有至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)。
1.57一种眼用组合物，其包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素，所述组合物用于治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的方法中，其中所述方法包括向患者的眼睛局部施用所述组合物的步骤，其中所述患者具有等于或大于45的总眼表疾病指数(OSDI)得分，并且其中所述患者的至少一只眼睛具有至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)。
1.58一种眼用组合物，其包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素，所述组合物用于治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的方法中，其中所述方法包括向患者的眼睛局部施用所述组合物的步骤，其中所述患者具有等于或大于45的总眼表疾病指数(OSDI)得分，并且其中所述患者的至少一只眼睛具有：
至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)；和
范围为1至3的中央角膜荧光素染色值(NEI量表)。
1.59一种眼用组合物，其包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素，所述组合物用于治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的方法中，其中所述方法包括向患者的眼睛局部施用所述组合物的步骤，其中所述患者具有等于或大于45的总眼表疾病指数(OSDI)得分，并且其中所述患者的至少一只眼睛具有：
至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)；
范围为1至3的中央角膜荧光素染色值(NEI量表)；和
范围为2至6的总丽丝胺绿结膜染色得分。
1.60一种眼用组合物，其包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素，所述组合物用于治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的方法中，其中所述方法包括向患者的眼睛局部施用所述组合物的步骤，其中所述患者具有等于或大于45的总眼表疾病指数(OSDI)得分，并且其中所述患者的至少一只眼睛具有：
至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)；
范围为1至3的中央角膜荧光素染色值(NEI量表)；
范围为2至6的总丽丝胺绿结膜染色得分；和
范围为4至6mm的未麻醉的希尔默氏测试得分。
1.61根据项1.58至1.60中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述中央角膜荧光素染色值为约3(NEI量表)。
1.62根据项1.59至1.61中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述丽丝胺绿结膜染色得分的范围为3至5。
1.63根据项1.60至1.62中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述未麻醉的希尔默氏测试得分为约5mm。
1.64根据项1.57至1.63中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者具有等于或大于55的总眼表疾病指数(OSDI)得分。
1.65根据项1.49至1.64中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者在两只眼睛中具有指定值的全角膜荧光素染色得分、中央角膜荧光素染色值、丽丝胺绿结膜染色得分和/或未麻醉的希尔默氏测试得分。
在第二方面，本公开文本可以涉及根据以下的治疗方法：
2.1一种治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的方法，其包括向患者的眼睛局部施用包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素的眼用组合物的步骤，其中所述患者具有等于或大于45的总眼表疾病指数(OSDI)得分。
2.2方法2.1，其中所述患者具有等于或大于55的总眼表疾病指数(OSDI)得分。
2.3任一前述方法，其中所述组合物包含至多约1.0％(w/w)乙醇。
2.4任一前述方法，其中所述组合物由约0.1％(w/v)环孢菌素、F4H5和至多约1.0％(w/w)乙醇组成。
2.5任一前述方法，其中将所述眼用组合物以液滴的形式施用至角膜和/或结膜的表面。
2.6任一前述方法，其中将所述组合物作为体积为约8至11μL、优选地约8至10μL的单滴来施用。
2.7任一前述方法，其中将所述组合物每只眼睛以体积为约8-10μL的单滴的剂量每天施用一次。
2.8任一前述方法，其中将所述组合物作为体积为约10μl的单滴来施用。
2.9任一前述方法，其中将所述组合物每只眼睛每天施用两次。
2.10任一前述方法，其中将所述组合物每只眼睛以净体积为约16-20μL的单滴的剂量每天施用两次。
2.11任一前述方法，其中所述干眼病为缺水性干眼病。
2.12任一前述方法，其中所述干眼病为蒸发性干眼病。
2.13任一前述方法，其中所述患者对用水性眼用滴眼剂组合物(例如水性环孢菌素乳液滴眼剂)的治疗无反应或反应不足。
2.14任一前述方法，其中将第一剂量与第二剂量的所述组合物局部施用至所述眼睛或眼睛表面之间的时间间隔为至少4小时、或至少6小时、或至少12小时。
2.15任一前述方法，其中所述治疗的持续时间为至少2周、或至少4周、或至少6周、或至少8周、或至少12周。
2.16任一前述方法，其中所述患者是人类患者。
2.17任一前述方法，其中所述患者是女性患者。
2.18任一前述方法，其中所述患者是男性患者。
2.19任一前述方法，其中所述患者在治疗时年龄为20-80岁，例如20-50岁、或20-70岁、或30-80岁、或30-50岁、或30-70岁、或40-80岁、或40-60岁、或40-70岁、或50-80岁、或50-70岁。
2.20任一前述方法，其中所述患者患有合并症，例如结膜炎、麦粒肿、睑板腺囊肿、睑缘炎、睑外翻、眼睑松弛、眼睑水肿、眼睑皮炎、点状角膜病变或眼部过敏或其任何组合。
2.21任一前述方法，其中所述患者患有通过治疗合并症引起的干燥性角膜结膜炎，所述治疗是例如用以下任一种或多种治疗：异维甲酸、镇静剂、利尿剂、三环类抗抑郁药、抗高血压药、抗胆碱能药、口服避孕药、抗组胺药、鼻减充血剂、β-肾上腺素能拮抗剂、吩噻嗪、阿托品阿片(例如，吗啡)，任选地其中任何此类治疗是同时进行的或先前进行的，并且进一步任选地，其中任何此类治疗都是全身性的(例如，口服的或肠胃外的)。
2.22任一前述方法，其中所述患者患有由眼部手术干预(例如，角膜手术、屈光手术、LASIK手术、白内障手术)引起的干燥性角膜结膜炎，任选地其中任何此类眼部手术是同时进行的或先前进行的。
2.23任一前述方法，其中所述患者伴随接受用另一种局部眼用药物的治疗，所述药物是例如抗生素、抗真菌药、皮质类固醇、另一种免疫抑制剂、拟交感神经药、麻醉剂、抗组胺药或其任何组合。
2.24任一前述方法，其中所述患者是隐形眼镜佩戴者。
2.25任一前述方法，其中所述患者对用于干燥性角膜结膜炎(干眼病)的先前治疗无反应或反应不足。
2.26方法2.25，其中所述先前治疗包括一种或多种以下治疗方法：局部水性免疫抑制剂施用(例如，局部水性环孢素)、局部皮质类固醇施用或局部水性人工泪液施用。
2.27任一前述方法，其中所述患者的至少一只眼睛具有至少等于或高于10的全角膜荧光素染色得分。
2.28任一前述方法，其中所述患者的至少一只眼睛具有选自以下的标准(例如干眼病的体征)中的任何一种或组合：
i.根据牛津量表，总丽丝胺绿结膜得分(颞区和鼻区的总和)≥2；
ii.全角膜荧光素染色(NEI量表)≥10(即下区、上区、中央区、鼻区和颞区的总和)；
iii.未麻醉的希尔默氏测试得分在1mm与10mm之间。
2.29方法2.28，其中所述患者的至少一只眼睛(即同一只眼睛)符合标准(i)、(ii)和(iii)。
2.30任一前述方法，其中所述患者的至少一只眼睛或两只眼睛具有以下中的任何一种或组合：
i.中央角膜荧光素染色(NEI量表)得分为2或更高，
ii.下角膜荧光素染色(NEI量表)得分为2或更高，
iii.全角膜荧光素染色(NEI量表)得分为11或更高。
2.31任一前述方法，其中所述患者在一只或两只眼睛中具有至少六个月的干燥性角膜结膜炎(干眼病)病史。
2.32任一前述方法，其中所述组合物有效地减少干燥性角膜结膜炎(干眼病)的一种或多种体征和/或症状，优选地其中所述一种或多种体征和/或症状选自眼表损伤。
2.33任一前述方法，其中所述组合物在首次施用所述组合物/开始治疗后2周内、4周内或8周内有效地减少干燥性角膜结膜炎(干眼病)的一种或多种体征和/或症状。
2.34任一前述方法，其中所述组合物有效地减少眼表损伤。
2.35方法2.32至2.34，其中所述眼表损伤选自：
i.全角膜区的表面损伤；
ii.中央角膜区的表面损伤；
iii.鼻角膜区的表面损伤；
iv.颞角膜区的表面损伤；
v.下角膜区的表面损伤；以及
vi.其组合。
2.36方法2.35，其中所述眼表损伤选自中央角膜区的眼表损伤和下角膜区的眼表损伤。
2.37方法2.32至2.36，其中眼表损伤的减少通过角膜荧光素染色(NEI量表)来确定。
2.38方法2.37，其中所述角膜荧光素染色法选自：
iv.全角膜荧光素染色；
v.中央角膜荧光素染色；
vi.鼻角膜荧光素染色；
vii.颞荧光素染色；
viii.下角膜荧光素染色；以及
ix.其任何组合。
2.39方法2.32至2.38，其中所述治疗任选地在至少8周或至少12周的治疗期内有效地使全角膜荧光素染色得分(下、上、中央、鼻和颞染色得分的总和；NEI量表)降低至少2的整数或降低至少3点。
2.40任一前述方法，其中所述组合物有效地治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的一种或多种选自以下的眼部症状：(x)干燥、(xi)粘稠感、(xii)灼痛/刺痛、(xiii)异物感、(xiv)瘙痒、(xv)视力模糊、(xvi)对光敏感、(xvii)疼痛以及(xviii)其任何组合。
2.41任一前述方法，其中所述组合物有效地降低(xix)干燥频率、(xx)对症状的感知和(xxi)干燥严重性以及(xxi)其任何组合。
2.42方法2.40至2.41，其中所述组合物有效地降低干燥严重性或干燥频率或其组合。
2.43任一前述方法，其中所述治疗方法包括减少眼表损伤，例如角膜眼表损伤，或选自以下的眼表损伤：i.全角膜区的表面损伤；ii.中央角膜区的表面损伤；iii.鼻角膜区的表面损伤；iv.颞角膜区的表面损伤；v.下角膜区的表面损伤；以及vi.其组合。
2.44方法2.43，其中所述眼表损伤选自中央角膜区的眼表损伤和下角膜区的眼表损伤。
2.45方法2.43至2.44，其中所述眼表损伤通过角膜荧光素染色(NEI量表)来确定。
2.46任一前述方法，其中所述患者的至少一只眼睛具有选自以下的标准中的任何一种或组合：
-全角膜荧光素染色值的范围为10至15、优选地10至13(NEI量表)；
-中央角膜荧光素染色值的范围为1至3(NEI量表)、优选地2至3(NEI量表)；
-总丽丝胺绿结膜染色得分的范围为2至6、优选地3至5；
-未麻醉的希尔默氏测试得分的范围为2至8mm。
2.47任一前述方法，其中所述患者未患有睑缘炎和/或睑板腺功能障碍。
2.48任一前述方法，其中所述患者的未麻醉的希尔默氏测试得分的范围为3至7mm、优选地范围为4至6mm、更优选地约5mm。
2.49任一前述方法，其中所述患者的至少一只眼睛具有至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)。
2.50任一前述方法，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为1至3的中央角膜荧光素染色值(NEI量表)。
2.51任一前述方法，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为2至6的总丽丝胺绿结膜染色得分。
2.52任一前述方法，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为4至6mm的未麻醉的希尔默氏测试得分。
2.53任一前述方法，其中所述中央角膜荧光素染色值为约3(NEI量表)。
2.54任一前述方法，其中所述丽丝胺绿结膜染色得分的范围为3至5。
2.55任一前述方法，其中所述未麻醉的希尔默氏测试得分为约5mm。
2.56一种治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的方法，其包括向患者的眼睛局部施用包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素的眼用组合物的步骤，其中所述患者的至少一只眼睛具有至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)。
2.57一种治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的方法，其包括向患者的眼睛局部施用包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素的眼用组合物的步骤，其中所述患者具有等于或大于45的总眼表疾病指数(OSDI)得分，并且其中所述患者的至少一只眼睛具有至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)。
2.58一种治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的方法，其包括向患者的眼睛局部施用包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素的眼用组合物的步骤，其中所述患者具有等于或大于45的总眼表疾病指数(OSDI)得分，并且其中所述患者的至少一只眼睛具有：
至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)；和
范围为1至3的中央角膜荧光素染色值(NEI量表)。
2.59一种治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的方法，其包括向患者的眼睛局部施用包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素的眼用组合物的步骤，其中所述患者具有等于或大于45的总眼表疾病指数(OSDI)得分，并且其中所述患者的至少一只眼睛具有：
至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)；
范围为1至3的中央角膜荧光素染色值(NEI量表)；和
范围为2至6的总丽丝胺绿结膜染色得分。
2.60一种治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的方法，其包括向患者的眼睛局部施用包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素的眼用组合物的步骤，其中所述患者具有等于或大于45的总眼表疾病指数(OSDI)得分，并且其中所述患者的至少一只眼睛具有：
至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)；
范围为1至3的中央角膜荧光素染色值(NEI量表)；
范围为2至6的总丽丝胺绿结膜染色得分；和
范围为4至6mm的未麻醉的希尔默氏测试得分。
2.61方法2.58至2.60，其中所述中央角膜荧光素染色值为约3(NEI量表)。
2.62方法2.59至2.61，其中所述丽丝胺绿结膜染色得分的范围为3至5。
2.63方法2.60至2.62，其中所述未麻醉的希尔默氏测试得分为约5mm。
2.64方法2.57至2.63，其中所述患者具有等于或大于55的总眼表疾病指数(OSDI)得分。
2.65方法2.49至2.64，其中所述患者在两只眼睛中具有指定值的全角膜荧光素染色得分、中央角膜荧光素染色值、丽丝胺绿结膜染色得分和/或未麻醉的希尔默氏测试得分。
在第三方面，本发明提供了以下项：
3.1一种眼用组合物，其包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素，所述组合物用于：
a)治疗和/或减轻与干燥性角膜结膜炎(干眼症)相关的症状的方法中，其中所述症状是干燥(干燥严重性)和视力模糊；
和/或
b)治疗和/或减轻对干眼症症状的感知和干燥频率的方法中，优选地其中所述干眼症症状选自患者的眼睛干燥、粘稠感、灼痛/刺痛、异物感、瘙痒、视力模糊、对光敏感和疼痛。
3.2根据3.1所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物局部施用至患者的眼睛。
3.3根据3.1或3.2所述的用于所述用途的组合物，其中所述干燥(干燥严重性)、所述视力模糊、所述干燥频率和所述对干眼症症状的感知是在0％至100％量度的视觉模拟量表(VAS)上确定的，其中对于干燥频率和对干眼症症状的感知，0％至100％的量度是患者经历的干燥和干眼症症状的时间百分比，并且其中对于干燥和视力模糊，0％至100％的量度是患者经历的不适的百分比水平。
3.4根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物包含至多约1.0％(w/w)乙醇。
3.5根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物由约0.1％(w/v)环孢菌素、1-全氟丁基戊烷(F4H5)和至多约1.0％(w/w)乙醇组成。
3.6根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中将所述眼用组合物以液滴的形式施用至角膜和/或结膜的表面。
3.7根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物作为体积为约8至11μL、优选地约8至10μL的单滴来施用。
3.8根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物每只眼睛以体积为约8至10μL的单滴的剂量来施用。
3.9根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物作为体积为约10μl的单滴来施用。
3.10根据前述项中任一项所述的用于所述用途的眼用组合物，其中将所述组合物每只眼睛每天施用两次。
3.11根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物每只眼睛以净体积为约16-20μL的单滴的剂量每天施用两次。
3.12根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述干眼病为缺水性干眼病。
3.13根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述干眼病为蒸发性干眼病。
3.14根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者对用水性眼用滴眼剂组合物的治疗无反应或反应不足。
3.15根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中将第一剂量与第二剂量的所述组合物局部施用至所述眼睛或眼睛表面之间的时间间隔为至少4小时、或至少6小时、或至少12小时。
3.16根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述治疗的持续时间为至少2周、或至少4周、或至少6周、或至少8周、或至少12周。
3.17根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者是人类患者。
3.18根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者是女性患者。
3.19根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者是男性患者。
3.20根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者在治疗时年龄为20-80岁，例如20-50岁、或20-70岁、或30-80岁、或30-50岁、或30-70岁、或40-80岁、或40-60岁、或40-70岁、或50-80岁、或50-70岁。
3.21根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者患有合并症，例如结膜炎、麦粒肿、睑板腺囊肿、睑缘炎、睑外翻、眼睑松弛、眼睑水肿、眼睑皮炎、点状角膜病变或眼部过敏或其任何组合。
3.22根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者患有通过治疗合并症引起的干燥性角膜结膜炎，所述治疗是例如用以下任一种或多种治疗：异维甲酸、镇静剂、利尿剂、三环类抗抑郁药、抗高血压药、抗胆碱能药、口服避孕药、抗组胺药、鼻减充血剂、β-肾上腺素能拮抗剂、吩噻嗪、阿托品阿片(例如，吗啡)，任选地其中任何此类治疗是同时进行的或先前进行的，并且进一步任选地，其中任何此类治疗都是全身性的(例如，口服的或肠胃外的)。
3.23根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者患有由眼部手术干预(例如，角膜手术、屈光手术、LASIK手术、白内障手术)引起的干燥性角膜结膜炎，任选地其中任何此类眼部手术是同时进行的或先前进行的。
3.24根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者伴随接受用另一种局部眼用药物的治疗，所述药物是例如抗生素、抗真菌药、皮质类固醇、另一种免疫抑制剂、拟交感神经药、麻醉剂、抗组胺药或其任何组合。
3.25根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者是隐形眼镜佩戴者。
3.26根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者对用于干燥性角膜结膜炎(干眼病)的先前治疗无反应或反应不足。
3.27根据3.26所述的用于所述用途的组合物，其中所述先前治疗包括一种或多种以下治疗方法：局部水性免疫抑制剂施用(例如，局部水性环孢素)、局部皮质类固醇施用或局部水性人工泪液施用。
3.28根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有选自以下的标准(例如干眼病的体征)中的任何一种或组合：
i.根据牛津量表，总丽丝胺绿结膜得分(颞区和鼻区的总和)≥2；
ii.全角膜荧光素染色(NEI量表)≥10(即下区、上区、中央区、鼻区和颞区的总和)；和
iii.未麻醉的希尔默氏测试得分在1mm与10mm之间；
和/或
其中所述患者具有等于或大于20的总眼表疾病指数得分(OSDI)。
3.29根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者具有等于或大于45的总眼表疾病指数得分(OSDI)。
3.30根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者具有等于或大于55的总眼表疾病指数得分(OSDI)。
3.31根据项3.28至3.30所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛(即同一只眼睛)符合所有标准(i)、(ii)和(iii)。
3.32根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者在一只或两只眼睛中具有至少六个月的干燥性角膜结膜炎(干眼病)病史。
3.33根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物有效地减少干燥性角膜结膜炎(干眼病)的一种或多种体征和/或症状，优选地其中所述体征和/或症状选自眼表损伤。
3.34根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物在首次施用所述组合物后2周内、或4周内、或8周内有效地减少干燥性角膜结膜炎(干眼病)的一种或多种体征和/或症状。
3.35根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物有效地减少眼表损伤。
3.36根据项3.35所述的用于所述用途的组合物，其中所述眼表损伤选自：
i.全角膜区的表面损伤；
ii.中央角膜区的表面损伤；
iii.鼻角膜区的表面损伤；
iv.颞角膜区的表面损伤；
v.下角膜区的表面损伤；以及
vi.其组合。
3.37根据项3.36所述的用于所述用途的组合物，其中所述眼表损伤选自中央角膜区的眼表损伤和下角膜区的眼表损伤。
3.38根据项3.35至3.37所述的用于所述用途的组合物，其中眼表损伤的减少通过角膜荧光素染色(NEI量表)来确定。
3.39根据项3.38所述的用于所述用途的组合物，其中所述角膜荧光素染色法选自：
iv.全角膜荧光素染色；
v.中央角膜荧光素染色；
vi.鼻角膜荧光素染色；
vii.颞荧光素染色；
viii.下角膜荧光素染色；以及
ix.其任何组合。
3.40根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物有效地降低干燥频率和/或对干眼症症状的感知和/或干燥严重性及其任何组合。
3.41根据项3.40所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物在开始治疗后2周内或在开始治疗后4周内有效地降低干燥频率和/或对干眼症症状的感知和/或干燥严重性或其任何组合。
3.42根据项3.40或3.41所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物在治疗两周后或四周后或8周后或12周后有效地使干燥频率和/或干燥严重性降低至少25％、优选地至少30％。
3.43根据项3.40至3.42所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物在治疗两周后在超过至少20％进行治疗的患者中；或在治疗四周后在超过30％进行治疗的患者中；或在治疗八周后在超过至少35％进行治疗的患者中有效地使干燥严重性和/或干燥频率降低至少25％。
3.44根据项3.40至3.43所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物用于所述用途的有效性通过0至100％量度的视觉模拟量表(VAS)测试来确定，其中干燥频率和对干眼症症状的感知在0至100％的量度上测量为患者经历所述一种或多种症状的时间百分比，并且其中干燥严重性在0至100％的量度上测量为患者经历的不适的百分比水平。
3.45根据任一前述项所述的用于所述用途的组合物，其中所述治疗方法包括减少眼表损伤，例如角膜眼表损伤，或选自以下的眼表损伤：i.全角膜区的表面损伤；ii.中央角膜区的表面损伤；iii.鼻角膜区的表面损伤；iv.颞角膜区的表面损伤；v.下角膜区的表面损伤；以及vi.其组合。
3.46根据项3.45所述的用于所述用途的组合物，其中所述眼表损伤选自中央角膜区的眼表损伤和下角膜区的眼表损伤。
3.47根据项3.45至3.46所述的用于所述用途的组合物，其中所述眼表损伤通过角膜荧光素染色(NEI量表)来确定。
3.48根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中患者的至少一只眼睛具有选自以下的标准中的任何一种或组合：
-全角膜荧光素染色值的范围为10至15、优选地10至13(NEI量表)；
-中央角膜荧光素染色值的范围为1至3(NEI量表)、优选地2至3(NEI量表)；
-总丽丝胺绿结膜染色得分的范围为2至6、优选地3至5；
-未麻醉的希尔默氏测试得分的范围为2至8mm；
-总OSDI得分的范围为25至64、优选地30至64。
3.49根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的未麻醉的希尔默氏测试得分的范围为3至7mm、优选地范围为4至6mm、更优选地约5mm。
3.50根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物在治疗4周后优选地在至少50％进行治疗的患者中有效地使患者的全角膜荧光素染色得分(下、上、中央、鼻和颞染色得分的总和；NEI量表)降低至少3级。
3.51根据任一前述项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物在治疗四周后优选地在至少50％进行治疗的患者中有效地使患者的中央角膜荧光染色得分降低至少1级。
3.52根据任一前述项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物在治疗四周后或十二周后，优选地在治疗四周后在至少30％进行治疗的患者中或优选地在治疗十二周后在至少50％的患者中有效地使患者的结膜丽丝胺绿染色(牛津量表)降低至少2级。
3.53根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者不患有睑板腺功能障碍和/或睑缘炎。
3.54根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)。
3.55根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为1至3的中央角膜荧光素染色值(NEI量表)。
3.56根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为2至6的总丽丝胺绿结膜染色得分。
3.57根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为4至6mm的未麻醉的希尔默氏测试得分。
3.58根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述中央角膜荧光素染色值为约3(NEI量表)。
3.59根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述丽丝胺绿结膜染色得分的范围为3至5。
3.60根据前述项中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述未麻醉的希尔默氏测试得分为约5mm。
3.61一种眼用组合物，其包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素，所述组合物用于：
a)治疗和/或减轻与干燥性角膜结膜炎(干眼症)相关的症状的方法中，其中所述症状是干燥(干燥严重性)和视力模糊；
和/或
b)治疗和/或减轻对干眼症症状的感知和干燥频率的方法中，优选地其中所述干眼症症状选自患者的眼睛干燥、粘稠感、灼痛/刺痛、异物感、瘙痒、视力模糊、对光敏感和疼痛；
其中将所述组合物局部施用至患者的眼睛，并且其中所述患者的至少一只眼睛具有至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)。
3.62根据项3.61所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为1至3的中央角膜荧光素染色值(NEI量表)。
3.63根据项3.61或3.62所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为2至6的总丽丝胺绿结膜染色得分。
3.64根据项3.61至3.63中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为4至6mm的未麻醉的希尔默氏测试得分。
3.65根据项3.62至3.64中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述中央角膜荧光素染色值为约3(NEI量表)。
3.66根据项3.63至3.65中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述丽丝胺绿结膜染色得分的范围为3至5。
3.67根据项3.64至3.66中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述未麻醉的希尔默氏测试得分为约5mm。
3.68根据项3.61至3.67中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者具有等于或大于45的总眼表疾病指数得分(OSDI)。
3.69根据项3.61至3.68中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者具有等于或大于55的总眼表疾病指数得分(OSDI)。
3.70根据项3.54至3.69中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者在两只眼睛中具有指定值的全角膜荧光素染色得分、中央角膜荧光素染色值、丽丝胺绿结膜染色得分和/或未麻醉的希尔默氏测试得分。
在第四方面，本发明提供了以下方法：
4.1一种治疗和/或减轻与干燥性角膜结膜炎(干眼症)相关的症状的方法，其中所述症状是干燥(干燥严重性)和视力模糊，并且其中所述方法包括向患者的眼睛施用包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素的眼用组合物。
4.2方法4.1和/或一种治疗和/或减轻对干眼症症状的感知和干燥频率的方法，优选地其中干眼症症状选自干燥、粘稠感、灼痛/刺痛、异物感、瘙痒、视力模糊、对光敏感和疼痛，其中所述方法包括向患者的眼睛施用包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素的眼用组合物。
4.3方法4.1或4.2，其中将所述组合物局部施用至患者的眼睛。
4.4方法4.1至4.3，其中所述干燥(干燥严重性)、所述视力模糊、所述干燥频率和所述对干眼症症状的感知是在0％至100％量度的视觉模拟量表(VAS)上确定的，其中对于干燥频率和对干眼症症状的感知，0％至100％的量度是患者经历的干燥和干眼症症状的时间百分比，并且其中对于干燥和视力模糊，0％至100％的量度是患者经历的不适的百分比水平。
4.5任一前述方法，其中所述组合物包含至多约1.0％(w/w)乙醇。
4.6任一前述方法，其中所述组合物由约0.1％(w/v)环孢菌素、1-(全氟丁基)戊烷(F4H5)和至多约1.0％(w/w)乙醇组成。
4.7任一前述方法，其中将所述眼用组合物以液滴的形式施用至角膜和/或结膜的表面。
4.8任一前述方法，其中将所述组合物作为体积为约8至11μL、优选地约8至10μL的单滴来施用。
4.9任一前述方法，其中将所述组合物每只眼睛以体积为约8至10μL的单滴的剂量来施用。
4.10任一前述方法，其中将所述组合物作为体积为约10μl的单滴来施用。
4.11任一前述方法，其中将所述组合物每只眼睛每天施用两次。
4.12任一前述方法，其中将所述组合物每只眼睛以净体积为约16-20μL的单滴的剂量每天施用两次。
4.13任一前述方法，其中所述干眼病为缺水性干眼病。
4.14任一前述方法，其中所述干眼病为蒸发性干眼病。
4.15任一前述方法，其中所述患者对用水性眼用滴眼剂组合物的治疗无反应或反应不足。
4.16任一前述方法，其中将第一剂量与第二剂量的所述组合物局部施用至所述眼睛或眼睛表面之间的时间间隔为至少4小时、或至少6小时、或至少12小时。
4.17任一前述方法，其中所述治疗的持续时间为至少2周、或至少4周、或至少6周、或至少8周、或至少12周。
4.18任一前述方法，其中所述患者是人类患者。
4.19任一前述方法，其中所述患者是女性患者。
4.20任一前述方法，其中所述患者是男性患者。
4.21任一前述方法，其中所述患者在治疗时年龄为20-80岁，例如20-50岁、或20-70岁、或30-80岁、或30-50岁、或30-70岁、或40-80岁、或40-60岁、或40-70岁、或50-80岁、或50-70岁。
4.22任一前述方法，其中所述患者患有合并症，例如结膜炎、麦粒肿、睑板腺囊肿、睑缘炎、睑外翻、眼睑松弛、眼睑水肿、眼睑皮炎、点状角膜病变或眼部过敏或其任何组合。
4.23任一前述方法，其中所述患者患有通过治疗合并症引起的干燥性角膜结膜炎，所述治疗是例如用以下任一种或多种治疗：异维甲酸、镇静剂、利尿剂、三环类抗抑郁药、抗高血压药、抗胆碱能药、口服避孕药、抗组胺药、鼻减充血剂、β-肾上腺素能拮抗剂、吩噻嗪、阿托品阿片(例如，吗啡)，任选地其中任何此类治疗是同时进行的或先前进行的，并且进一步任选地，其中任何此类治疗都是全身性的(例如，口服的或肠胃外的)。
4.24任一前述方法，其中所述患者患有由眼部手术干预(例如，角膜手术、屈光手术、LASIK手术、白内障手术)引起的干燥性角膜结膜炎，任选地其中任何此类眼部手术是同时进行的或先前进行的。
4.25任一前述方法，其中所述患者伴随接受用另一种局部眼用药物的治疗，所述药物是例如抗生素、抗真菌药、皮质类固醇、另一种免疫抑制剂、拟交感神经药、麻醉剂、抗组胺药或其任何组合。
4.26任一前述方法，其中所述患者是隐形眼镜佩戴者。
4.27任一前述方法，其中所述患者对用于干燥性角膜结膜炎(干眼病)的先前治疗无反应或反应不足。
4.28方法4.27，其中所述先前治疗包括一种或多种以下治疗方法：局部水性免疫抑制剂施用(例如，局部水性环孢素)、局部皮质类固醇施用或局部水性人工泪液施用。
4.29任一前述方法，其中所述患者的至少一只眼睛具有选自以下的标准(例如干眼病的体征)中的任何一种或组合：
i.根据牛津量表，总丽丝胺绿结膜得分(颞区和鼻区的总和)≥2；
ii.全角膜荧光素染色(NEI量表)≥10(即下区、上区、中央区、鼻区和颞区的总和)；和
iii.未麻醉的希尔默氏测试得分在1mm与10mm之间；
和/或
其中所述患者具有等于或大于20的总眼表疾病指数得分(OSDI)。
4.30任一前述方法，其中所述患者具有等于或大于45的总眼表疾病指数得分(OSDI)。
4.31任一前述方法，其中所述患者具有等于或大于55的总眼表疾病指数得分(OSDI)。
4.32方法4.29至4.31，其中所述患者的至少一只眼睛(即同一只眼睛)符合所有标准(i)、(ii)和(iii)。
4.33任一前述方法，其中所述患者在一只或两只眼睛中具有至少六个月的干燥性角膜结膜炎(干眼病)病史。
4.34任一前述方法，其中所述组合物有效地减少干燥性角膜结膜炎(干眼病)的一种或多种体征和/或症状，优选地其中所述体征和/或症状选自眼表损伤。
4.35任一前述方法，其中所述组合物在首次施用所述组合物后2周内、或4周内、或8周内有效地减少干燥性角膜结膜炎(干眼病)的一种或多种体征和/或症状。
4.36任一前述方法，其中所述组合物有效地减少眼表损伤。
4.37方法4.36，其中所述眼表损伤选自：
i.全角膜区的表面损伤；
ii.中央角膜区的表面损伤；
iii.鼻角膜区的表面损伤；
iv.颞角膜区的表面损伤；
v.下角膜区的表面损伤；以及
vi.其组合。
4.38方法4.37，其中所述眼表损伤选自中央角膜区的眼表损伤和下角膜区的眼表损伤。
4.39方法4.36至4.38，其中眼表损伤的减少通过角膜荧光素染色(NEI量表)来确定。
4.40方法4.39，其中所述角膜荧光素染色法选自：
iv.全角膜荧光素染色；
v.中央角膜荧光素染色；
vi.鼻角膜荧光素染色；
vii.颞荧光素染色；
viii.下角膜荧光素染色；以及
ix.其任何组合。
4.41任一前述方法，其中所述组合物有效地降低干燥频率和/或对干眼症症状的感知和/或干燥严重性及其任何组合。
4.42方法4.41，其中所述组合物在开始治疗后2周内或在开始治疗后4周内有效地降低干燥频率和/或对干眼症症状的感知和/或干燥严重性或其任何组合。
4.43方法4.41或4.42，其中所述组合物在治疗两周后或四周后或8周后或12周后有效地使干燥频率和/或干燥严重性降低至少25％。
4.44方法4.41至3.43，其中所述组合物在治疗两周后在超过20％进行治疗的患者中；或在治疗四周后在超过30％进行治疗的患者中；或在治疗八周后在超过35％进行治疗的患者中有效地使干燥严重性和/或干燥频率降低至少25％。
4.45方法4.41至4.44，其中所述组合物用于所述用途的有效性通过0至100％量度的视觉模拟量表(VAS)测试来确定，其中干燥频率和对干眼症症状的感知在0至100％的量度上测量为患者经历所述一种或多种症状的时间百分比，并且其中干燥严重性在0至100％的量度上测量为患者经历的不适的百分比水平。
4.46任一前述方法，其中所述治疗方法包括减少眼表损伤，例如角膜眼表损伤，或选自以下的眼表损伤：i.全角膜区的表面损伤；ii.中央角膜区的表面损伤；iii.鼻角膜区的表面损伤；iv.颞角膜区的表面损伤；v.下角膜区的表面损伤；以及vi.其组合。
4.47方法4.46，其中所述眼表损伤选自中央角膜区的眼表损伤和下角膜区的眼表损伤。
4.48方法4.46至4.47，其中所述眼表损伤通过角膜荧光素染色(NEI量表)来确定。
4.49任一前述方法，其中所述患者的至少一只眼睛具有选自以下的标准中的任何一种或组合：
-全角膜荧光素染色值的范围为10至15、优选地10至13(NEI量表)；
-中央角膜荧光素染色值的范围为1至3(NEI量表)、优选地2至3(NEI量表)；
-总丽丝胺绿结膜染色得分的范围为2至6、优选地3至5；
-未麻醉的希尔默氏测试得分的范围为2至8mm；
-总OSDI得分的范围为25至64、优选地30至64。
4.50任一前述方法，其中所述患者未患有睑缘炎和/或睑板腺功能障碍。
4.51任一前述方法，其中所述患者的未麻醉的希尔默氏测试得分的范围为3至7mm、优选地范围为4至6mm、更优选地约5mm。
4.52任一前述方法，其中所述方法在治疗4周后优选地在至少50％进行治疗的患者中有效地使患者的全角膜荧光素染色得分(下、上、中央、鼻和颞染色得分的总和；NEI量表)降低至少3级。
4.53任一前述方法，其中所述方法在治疗四周后优选地在至少50％进行治疗的患者中有效地使患者的中央角膜荧光染色得分降低至少1级。
4.54任一前述方法，其中所述方法在治疗四周后或十二周后，优选地在治疗四周后在至少30％进行治疗的患者中或优选地在治疗十二周后在至少50％的患者中有效地使患者的结膜丽丝胺绿染色(牛津量表)降低至少2级。
4.55任一前述方法，其中所述患者的至少一只眼睛具有至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)。
4.56任一前述方法，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为1至3的中央角膜荧光素染色值(NEI量表)。
4.57任一前述方法，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为2至6的总丽丝胺绿结膜染色得分。
4.58任一前述方法，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为4至6mm的未麻醉的希尔默氏测试得分。
4.59任一前述方法，其中所述中央角膜荧光素染色值为约3(NEI量表)。
4.60任一前述方法，其中所述丽丝胺绿结膜染色得分的范围为3至5。
4.61任一前述方法，其中所述未麻醉的希尔默氏测试得分为约5mm。
4.62一种治疗和/或减轻与干燥性角膜结膜炎(干眼症)相关的症状的方法，其中所述症状是干燥(干燥严重性)和视力模糊，其中所述方法包括向患者的眼睛施用包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素的眼用组合物，并且其中所述患者的至少一只眼睛具有至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)。
4.63方法4.62和/或一种治疗和/或减轻对干眼症症状的感知和干燥频率的方法，优选地其中干眼症症状选自干燥、粘稠感、灼痛/刺痛、异物感、瘙痒、视力模糊、对光敏感和疼痛，其中所述方法包括向患者的眼睛施用包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素的眼用组合物，并且其中所述患者的至少一只眼睛具有至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)。
4.64方法4.62或4.63，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为1至3的中央角膜荧光素染色值(NEI量表)。
4.65方法4.62至4.64，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为2至6的总丽丝胺绿结膜染色得分。
4.66方法4.62至4.65，其中所述患者的至少一只眼睛具有范围为4至6mm的未麻醉的希尔默氏测试得分。
4.67方法4.64至4.66，其中所述中央角膜荧光素染色值为约3(NEI量表)。
4.68方法4.65至4.67，其中所述丽丝胺绿结膜染色得分的范围为3至5。
4.69方法4.66至4.68，其中所述未麻醉的希尔默氏测试得分为约5mm。
4.70方法4.62至4.69，其中所述患者具有等于或大于45的总眼表疾病指数得分(OSDI)。
4.71方法4.62至4.70，其中所述患者具有等于或大于55的总眼表疾病指数得分(OSDI)。
4.72方法4.55至4.71，其中所述患者在两只眼睛中具有指定值的全角膜荧光素染色得分、中央角膜荧光素染色值、丽丝胺绿结膜染色得分和/或未麻醉的希尔默氏测试得分。
在另一个方面，本发明提供了以下方法：
5.1一种用于预测患有干眼病(干燥性角膜结膜炎)且特征在于基线时的全角膜荧光素染色得分的范围为10至15(NEI量表)的受试者的视觉功能改善的方法，其中所述全角膜荧光素染色得分(NEI量表)降低3个或更多个单位指示视觉功能得到改善。
5.2根据项5.1所述的方法，其中所述视觉功能改善包括国际阅读速度文本(IReST)中每分钟阅读的单词数的改善。
5.3根据项5.1或5.2所述的方法，其中所述视觉功能改善包括关于视力模糊、阅读、夜间驾驶、使用计算机工作、在自动柜员机工作、在低对比度下阅读和在低打印尺寸下阅读的改善。
5.4根据任一前述项所述的方法，其中所述受试者正在进行有效地减少眼表损伤的治疗。
5.5根据项5.4所述的方法，其中所述治疗选自
a)包含浓度为0.05至0.1％(w/v)的环孢菌素的眼用组合物，或b)包含利非司特(lifitegrast)的眼用组合物。
5.6根据任一前述项所述的方法，其中所述治疗是包含溶解于1-全氟丁基-戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素和至多约1％(w/w)乙醇的组合物。
5.7根据项5.6所述的方法，其中将所述组合物每只眼睛以体积为约8至12μL的单滴的剂量来施用。
5.8根据项5.7所述的方法，其中将所述组合物每只眼睛作为体积为约10-12μl的单滴来施用。
5.9根据项5.6-5.8中任一项所述的方法，其中将所述组合物每只眼睛每天施用两次。
5.10任一前述方法，其中所述受试者的至少一只眼睛具有至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)。
5.11任一前述方法，其中所述受试者的至少一只眼睛具有范围为1至3的中央角膜荧光素染色值(NEI量表)。
5.12任一前述方法，其中所述受试者的至少一只眼睛具有范围为2至6的总丽丝胺绿结膜染色得分。
5.13任一前述方法，其中所述受试者的至少一只眼睛具有范围为4至6mm的未麻醉的希尔默氏测试得分。
5.14任一前述方法，其中所述中央角膜荧光素染色值为约3(NEI量表)。
5.15任一前述方法，其中所述丽丝胺绿结膜染色得分的范围为3至5。
5.16任一前述方法，其中所述未麻醉的希尔默氏测试得分为约5mm。
5.17一种用于预测患有干眼病(干燥性角膜结膜炎)且特征在于基线时的全角膜荧光素染色得分至少等于或高于11(NEI量表)的受试者的视觉功能改善的方法，其中所述全角膜荧光素染色得分(NEI量表)降低3个或更多个单位指示视觉功能得到改善。
5.18方法5.17，其中所述受试者的至少一只眼睛具有范围为1至3的中央角膜荧光素染色值(NEI量表)。
5.19方法5.17或5.18，其中所述受试者的至少一只眼睛具有范围为2至6的总丽丝胺绿结膜染色得分。
5.20方法5.17至5.19，其中所述受试者的至少一只眼睛具有范围为4至6mm的未麻醉的希尔默氏测试得分。
5.21方法5.18至5.20，其中所述中央角膜荧光素染色值为约3(NEI量表)。
5.22方法5.19至5.21，其中所述丽丝胺绿结膜染色得分的范围为3至5。
5.23方法5.20至5.22，其中所述未麻醉的希尔默氏测试得分为约5mm。
5.24方法5.17至5.23，其中所述受试者具有等于或大于45的总眼表疾病指数得分(OSDI)。
5.25方法5.17至5.24，其中所述受试者具有等于或大于55的总眼表疾病指数得分(OSDI)。
5.26方法5.10至5.25，其中所述患者在两只眼睛中具有指定值的全角膜荧光素染色得分、中央角膜荧光素染色值、丽丝胺绿结膜染色得分和/或未麻醉的希尔默氏测试得分。
在另一方面，本发明提供了眼用组合物，其用于增加受试者的泪液产生量的方法中，其中所述组合物包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％w/v环孢菌素。所述方法可以包括向受试者的眼睛，例如向眼睛表面(例如角膜和/或结膜表面)局部施用所述组合物的步骤。所述组合物可以以每剂量单滴(即一滴)液滴的形式来施用。优选地，所述施用剂量的液滴体积在约8至10μL之间。在所述方面的一个实施方案中，可以将所述组合物向所述受试者的每只眼睛每天施用两次。根据所述方面的组合物可以包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的约0.1％w/v环孢菌素和任选的至多约1.0％w/w乙醇。在根据此方面的另一个实施方案中，用于在增加受试者的泪液产生量的所述方法中的组合物可以是由溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的约0.1％w/v环孢菌素和约1.0％w/w乙醇组成的溶液。在根据此方面的又一实施方案中，所述组合物是由溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的约0.1％w/v环孢菌素组成的溶液。
根据此方面及其以上实施方案中的任何一个的用于所述用途的眼用组合物可以用于增加受试者的泪液产生量的方法中，其中所述受试者的泪液产生由于与干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症而受到抑制或假定受到抑制。例如，可以基于如本文所述的用于测定干眼病体征和症状的方法(例如希尔默I型测试或角膜荧光素染色或患者问卷)中的任何一种或其组合，在受试者中确定诸如由与受试者的干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症引起的泪液抑制。
在另一个方面，本发明提供了眼用组合物，其用于治疗眼球干燥症的方法中，其中所述组合物包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％w/v环孢菌素。优选地，所述治疗方法增加所述受试者的泪液产生。根据所述方面的方法可以包括向受试者的眼睛，例如向眼睛(例如角膜和/或结膜)表面局部施用所述组合物的步骤。所述组合物可以以每剂量单滴液滴的形式来施用；在一个实施方案中，所施用的液滴的体积在约8至10μL间。可以将所述组合物向所述受试者的每只眼睛每天施用两次(每天两次)。在一个实施方案中，根据所述方面的组合物可以包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的约0.1％w/v环孢菌素和任选的至多约1.0％w/w乙醇。在根据此方面的另一个实施方案中，用于治疗眼球干燥症的所述方法(任选地其中所述方法增加受试者的泪液产生)中的组合物是由溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的约0.1％w/v环孢菌素和约1.0％w/w乙醇组成的溶液。在根据此方面的一个替代实施方案中，所述组合物是由溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％w/v环孢菌素组成的溶液。
对角膜和相关组织的损伤在患有干眼病的患者中很普遍，特别是在那些患有中度至重度或重度干眼病的患者中很普遍。具有脂质层、水液层和粘蛋白层的泪膜通常为角膜组织和角膜上皮提供保护性屏障，并且具有润湿功能，即预防干燥/脱水。它充当向角膜上皮细胞提供氧气和营养的管道，并且充当清除任何潜在病原体、碎片和废物的管道。在患有干眼病的患者中，泪膜通常不稳定或破裂(例如，由于水液分泌减少或泪膜蒸发增加或者粘蛋白或脂质分泌减少)，因此角膜组织和结膜可能变得不太受保护和脆弱，和/或容易受损和退化。
可以通过例如如本文所述的角膜和结膜染色测量来评估眼表损伤的严重性，所述眼表损伤可能例如以角膜上皮的点状破坏或球结膜的表面破坏为特征，所述染色测量即荧光素染色(NEI量表)和丽丝胺绿染色(牛津量表)，其特别突出并染色死亡或受损的角膜和结膜细胞。特别地，中央角膜荧光素染色(NEI量表)测定中央角膜区(与包括角膜的下区、上区、鼻区和颞区的周围角膜区相比)，反映了影响视觉功能损害的眼表损伤。
如本文所用，任选地与所提到的荧光素或者适用于或适于角膜染色的染料结合的术语“角膜染色”或“全角膜染色”是指作为关于在角膜所有区域(即角膜的下区、上区、中央区、颞区和鼻区)的总和观察到的染色。术语“中央角膜染色”等(即具有特定的角膜区前缀)并且任选地与用于染色的染料(诸如荧光素)结合具体地是指仅在指定的解剖区域中观察到的染色。
如本文所用，任选地与所提到的荧光素或者适用于或适于角膜染色的染料结合的术语“结膜染色”或“全结膜染色”是指作为关于结膜所有区域(即结膜的颞区和鼻区)的总和观察到的染色。当所述术语用于指定特定结膜区(例如鼻结膜染色)时，任选地与所提到的用于染色的染料(诸如丽丝胺绿)结合，应理解，这具体地是指在所述区域中观察到的染色。
在一个实施方案中，根据本发明的用于任一种用途的眼用组合物可以用于治疗和减少患有干眼病的受试者的干眼病的体征，特别是治疗或减少眼表损伤，诸如角膜损伤和/或结膜损伤。在一个实施方案中，待治疗的所述受试者可能具有角膜眼表损伤，并且具有至少等于或大于10(≥10)的全角膜荧光素染色得分，所述得分是基于0-3的NEI分级量表对于角膜的下区、上区、中央区、鼻区和颞区获得的得分的总和。在另一个实施方案中，所述受试者在开始治疗之前可能具有至少等于或大于11的全角膜荧光素染色得分，任选地其中所述受试者具有等于或大于45或等于或大于55的总OSDI得分。
在另一个实施方案中，根据本发明的根据任一种用途的眼用组合物可以用于减少患有干眼病的受试者的眼表损伤，诸如角膜损伤和/或结膜损伤。在一个实施方案中，基于0-3的NEI分级量表，所述受试者可能具有至少等于或大于2(≥2)的中央角膜荧光素染色得分。在另一个实施方案中，基于牛津量表，所述受试者另外还可能具有至少等于或大于2(即≥2)的总丽丝胺绿结膜染色得分(颞区和鼻区的总和)。
在一个实施方案中，本发明涉及眼用组合物，其用于治疗(即减少)患有干眼病的受试者的眼表损伤，其中所述受试者具有等于或大于45的总OSDI得分，其中所述组合物包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的约0.1％(w/v)环孢菌素和任选的至多约1.0％(w/w)乙醇；其中将所述组合物每天局部施用两次，每只眼睛一滴，液滴体积为约8至10μL。在另一个具体实施方案中，这种用途可以用于治疗(例如减少)角膜表面损伤，特别是减少中央角膜区和/或下角膜区的眼表损伤。
在另一实施方案中，所述眼用组合物可以用于有效治疗患有具有角膜眼表损伤体征(例如全角膜染色得分(NEI量表)为至少11)的干眼病的患者，其中将所述组合物每天施用两次。所述组合物可以作为每剂量和每只眼睛的单滴来局部施用，所述液滴的体积为约10μL。
在另一个实施方案中，本公开文本涉及眼用组合物，其包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素，所述组合物用于：a)治疗和/或减轻与干燥性角膜结膜炎(干眼病)相关的症状的方法中，其中所述症状是干燥和视力模糊；和/或b)用于治疗和/或减轻对干眼病症状的感知和干燥频率的方法中。
任选地，根据所述实施方案的治疗方法包括每只眼睛每天两次局部施用单滴的所述组合物，进一步任选地以约8至10μL的液滴体积来施用。在又一实施方案中，所述组合物可以由溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素和任选的至多1.0％(w/w)乙醇组成。
如本文所用，术语“干燥严重性”可以与术语(眼部)“干燥”可互换使用，其是指患有干燥性角膜结膜炎(干眼病)的患者可能经历的症状性眼部干燥感觉。
已经发现，如上文所定义的用于所述用途的组合物令人惊讶地有效地治疗特别是选自干燥和视力模糊的干眼症症状，即降低其严重性程度。如上文所述，干燥是指眼部干燥感觉，并且是如下文所述的VAS问卷的第一个问题。视力模糊可以是指例如一定程度的视力受损，例如物体/文本对于视力模糊的受试者来说似乎不太明确或不清楚，或者可能看起来部分模糊。这些症状可能导致整体视觉损害或困难，这可能对受试者在视觉功能和敏锐度可能是必需的功能任务中的表现产生负面影响。因此，在改善视力质量和提供缓解方面并且特别是在这些症状的不适程度非常高且频繁的受试者中，在缓和和减少受试者的这些症状方面的积极且特别是早期的影响可能是特别有益的。
除了降低干燥和视力模糊的严重性以外，还已经发现根据本发明的本发明组合物有效地降低干燥频率的总体程度。受试者经历的干燥频率的降低和/或受试者对干眼症症状的整体感知的降低也可能在改善整体视力质量方面是有益的，并且将允许受试者进行活动，所述活动可能以前可能由于频繁的刺激或分心由于持续的感知或发生干眼症症状而严重受限。
这些症状的减轻可以基于应用视觉模拟量表(VAS)眼睛干燥测试并通过所述测试来确定，其中在治疗过程中，针对所述症状在0-100％不适程度的量度上以及在他们意识到或经历(即频率)眼睛症状的时间百分比的0至100％的量度上评估患者。
在一个实施方案中，本发明的用于任何用途的组合物通过使如本文所述的患者或受试者经历的干燥严重性(例如眼部干燥)和/或干燥频率降低至少25％来有效地改善。在另一个实施方案中，所述组合物在开始治疗的2周内有效地使干燥严重性和干燥频率降低至少25％。在另一个实施方案中，所述组合物在开始治疗的2周内在至少25％进行所述治疗的受试者中有效地使干燥严重性和干燥频率降低至少25％。在另一实施方案中，所述治疗在开始(commencement，即start)治疗的4周内在至少30％进行所述治疗的受试者中有效地使干燥严重性和/或干燥频率降低至少25％。可以通过比较以上症状的每种或组合的VAS评分与治疗前获得的初始基线得分来确定降低。
在其他实施方案中，治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的方法可以包括向患者的一只眼睛或两只眼睛局部施用根据本发明的组合物，以及治疗或减轻干燥频率和/或对与干眼病相关的症状(例如选自干燥、粘稠感、灼痛/刺痛、异物感、瘙痒、视力模糊、对光敏感和疼痛的症状)的感知，其中所述治疗包括在开始治疗后2周内或4周内使干燥频率或对干眼症症状的感知有效地降低至少25％。
任选地，如本文所述的眼用组合物及其剂量可以用于治疗对用水性人工泪液的治疗无反应或反应不足的患者或受试者。
人工泪液也称为润滑滴眼剂或泪液替代品，用于缓解和治疗干眼病的症状，并且通常可以作为非处方药(OTC)获得。这些人工泪液通常是水基组合物，呈溶液的形式，但是也呈凝胶或软膏的形式，其通过向眼睛添加水分而起作用，并且通常可以包含润滑剂(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、液体多元醇(诸如丙二醇、聚乙二醇))，并且可以含有促进愈合(例如透明质酸)或模拟天然泪膜的电解质组成的添加剂或者促进所述组合物在眼睛表面上保留的添加剂(例如胶凝剂，诸如卡波姆)。
在一个实施方案中，根据本发明的用于任一种用途的眼用组合物可以用于治疗具有持续的干眼病症状和相关病状的患者，甚至在至少2周、或至少1个月、或至少约6个月的时间段内仅用水性人工泪液的治疗期之后。
根据本发明的用于任一种用途和如本文任何一个实施方案中所述的组合物的剂量以(即一滴)单滴的形式向受试者的眼睛局部施用。可以将所述液滴施用至眼睛表面，优选地施用至可局部施用或滴注的眼睛的任何表面区域或组织，例如施用至角膜或结膜。可以将单滴的所述组合物直接滴注到眼睛的表面(诸如眼睛的角膜表面)上，或者可替代地滴注到通过轻轻拉下眼睛的下眼睑而形成的空间(即囊或袋)中。
如本文所用，术语“向眼睛施用”或“每只眼睛”是指向受试者的单个眼睛施用给定剂量(例如单剂量)的根据本发明的眼用组合物。然而，如本文所述的干眼病和干眼病相关病状的治疗应当被理解为不限于治疗受试者的单只眼，而是也包括涉及向受累于干眼症病状的受试者的每只眼睛(即两只眼睛)施用根据本发明的组合物的治疗。
在本发明的一个实施方案中，将本文所述的用于任何用途的眼用组合物以单滴的剂量每只眼睛每天两次施用。因此，根据这种给药方案对两只眼睛进行治疗的患者在给定治疗期的每一天每只眼睛将总共接受两滴。
在另一实施方案中，在向每只眼睛每天超过一次施用所述眼用组合物，例如每只眼睛每天施用两次时，将第一剂量与第二剂量的所述组合物局部施用至眼睛或眼睛表面之间的时间间隔可以是至少4小时、或至少6小时、或至少12小时。
在另一实施方案中，将本发明的用于任何用途的眼用组合物在至少1个月(四周)和超过至少3个月(12周)的治疗期内施用。在另一个实施方案中，可以将本发明的用于任何用途的眼用组合物在干眼病症状和指标持续存在时连续施用。
在其他实施方案中，根据本发明的用于任何用途的眼用组合物可以包含至多约1.0％(w/w)的乙醇。
如本文所用，在参数的上下文中使用的术语“至多约”或“至多”(诸如目前关于组合物中乙醇的量)是指大于零且至多所定义的参数并包括所定义的参数的任何参数值。例如，“至多约1.0％(w/w)乙醇”的量应当被理解为包括任何大于零的值，所述值的范围至多并包括1.0％(w/w)乙醇的值，并且将包括例如诸如0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、0.95％、0.99％(w/w)乙醇的值，考虑通常在使用相关领域中已知的标准技术和设备测量或确定此参数时观察到的任何变化程度。
在本发明的一个实施方案中，如本文所述的用于治疗用途的组合物可以实质上由溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的约0.1％(w/v)环孢菌素和任选的约1.0％(w/w)乙醇组成。
在另一个实施方案中，如本文所述的组合物实质上不含乙醇，其中所述组合物实质上仅由溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的如本文所述的任何一个实施方案中所述的量的环孢菌素组成。
与另外包含助溶剂诸如乙醇的三组分制剂相比，不存在有机助溶剂诸如乙醇可以提供简单的双组分制剂的优点。进一步包含甚至一种另外的组合物组分可能增加诸如成本、制造、处理、包装以及患者依从性等因素的复杂性。
在本发明的优选实施方案中，如本文所述的用于任何用途的组合物可以优选地包含以下或由以下组成：
溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的约0.1％(w/v)环孢菌素和约0.5％(w/w)乙醇，或
溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的约0.1％(w/v)环孢菌素和约1.0％(w/w)乙醇，或
溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的约0.1％(w/v)环孢菌素。
本发明的用于任何用途的组合物优选地作为透明溶液来提供，其中环孢菌素完全溶解并在1-(全氟丁基)戊烷中的溶液中(在室温条件下，即在15℃至25℃之间)。如果包含乙醇，则所述组合物还作为溶解并在1-(全氟丁基)戊烷中的溶液中的环孢菌素和乙醇的透明溶液来提供。在一个实施方案中，所述组合物以无菌形式来提供。
在另一个实施方案中，根据本发明的用于任一种用途的眼用组合物基本上不含水和/或基本上不含防腐剂。如本文所理解的，关于组合物成分的术语“基本上不含”或可替代地“实质上不含”是指所述成分的存在不超过痕量，并且如果以痕量存在，则所述成分对所述组合物没有技术贡献。
优选地，根据本发明的用于任一种用途的眼用组合物基本上不含水，基本上不含防腐剂，并且有效地抑制微生物生长。
在另一个实施方案中，根据本发明的用于任一种用途的眼用组合物的特征在于显著的润湿和铺展行为，通过这种行为，它们可以快速且有效地铺展在眼睛的表面，诸如角膜和/或结膜表面。因此，根据本发明的用于任一种用途的眼用组合物的微滴(液滴)当施用至眼睛表面时导致所述组合物在角膜和/或结膜表面上快速铺展。
优选地，根据本发明的用于任一种用途的眼用组合物当从液滴分配器施用时形成范围为约8-10μl(诸如约10μL)的小微滴(液滴)。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的用于任一种用途的眼用组合物的特征在于，每只眼睛以单剂量施用的相当低量的环孢菌素，诸如每只眼睛以单剂量施用的约10μg环孢菌素、或每只眼睛以单剂量施用的约8至10μg环孢菌素。
如本文所用，术语“由...组成(consists)”和相关术语“由...组成(consisting或consist)”应理解为意指，除了由所述术语开头的那些特征以外，不存在其他特征。在如本文所述的眼用组合物的上下文中，如果组合物中存在除所述术语开头的那些以外的任何其他成分或组分，则其仅以痕量或残留量存在，到如此程度以致不对本发明的目标赋予技术优势或相关性，诸如可以通过与这些术语结合使用的术语“实质上”或“基本上”来进一步理解(例如“实质上由...组成”)。
在本发明的上下文中还提供了如以上任何一个实施方案中所述的眼用组合物在制造或制备用于治疗有需要的与本文所述的任一种优选干眼病病状有关的受试者的药剂或药物中的用途。在本发明的上下文内还进一步提供了治疗被诊断为患有和/或患有如本文所述的所述干眼病病状的受试者的方法，其中所述方法可以包括向眼睛局部施用(诸如通过直接局部滴注)任何一种所定义的组合物，优选地以任一种所述的剂量或量和/或在任一种所定义的时间段内施用。
此外，用于治疗用途的所述治疗方法和组合物优选地针对被诊断为患有和/或患有干眼病的人类受试者或患者。
在又一方面，本发明还提供了试剂盒，其包含根据本发明和任何一个上述实施方案的用于任一种用途的眼用组合物。在一个实施方案中，所述试剂盒包含用于容纳所述眼用组合物的容器和适于施用每滴约8至10μL或约10μl体积的所述组合物的液滴分配器。所述试剂盒还可以进一步包含使用说明书，例如呈传单、包装或其他可读手段的形式，指示根据本文所述的任一种用途或方法来使用。
如本文所理解的，所述液滴分配器可以是可安装、固定或连接至用于容纳所述眼用组合物的容器的分配器或涂药器装置。优选地，所述液滴分配器适于分配呈所述组合物的单滴形式的单剂量。更优选地，所述液滴分配器适于分配约8μl至10μl体积的单剂量，或者适于分配约10μl体积的单剂量。
如本文所理解的，用于容纳所述眼用组合物的容器优选地具有可容纳单剂量的体积，但是更优选地具有可容纳多个(multiple或a plurality of)剂量的组合物的体积。
以下实施例用于说明本发明，然而不应当被理解为限制本发明的范围。
实施例
实施例1
研究设置
评估局部
Figure BDA0003013946020000421
用于治疗干眼病的体征和症状的功效和安全性的2b/3期、多中心、随机、双盲(媒介物)对照临床研究。所述研究以编号NCT03292809列出在clinicaltrials.gov上。
有资格被随机分组的受试者接受以下治疗之一，双边BID给药大约85天(从访视1到访视5)：
1)CyclASol 0.1％眼用溶液(环孢菌素A0.1％溶液)
2)媒介物眼用溶液(F4H5)
CyclASol 0.1％眼用溶液是溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的环孢菌素A的透明眼用溶液。1-(全氟丁基)戊烷(其通常缩写为F4H5)用作媒介物。制剂中唯一的其他组分是作为助溶剂的乙醇1.0％(w/w)。CyclASol的施用剂量(即单滴)的体积为约8-10μL。
随机分组前使用14天的研究导入期进行受试者选择。在此时期期间，所有受试者均接受
Figure BDA0003013946020000431
Balance，以双侧BID给药。
所述研究在大约14周过程中进行了6次访视：
访视0，-第-14天±2天，筛选；
访视1，第1天，基线/随机分组；
访视2，第15天±1天，2周随访；
访视3，第29天±2天，4周随访；
访视4，第57天±2天，8周随访；以及
访视5，第85天±2天，12周随访，并退出研究。
研究群体
纳入研究的患者必须满足以下标准：
(a)年满18岁；
(b)提供书面知情同意书；
(c)在访视0前，有受试者报告的至少180天的双眼干眼病病史；
(d)目前正在使用(在访视0前30天内)非处方(OTC)滴眼剂和/或人工泪液治疗在访视0时的干眼症症状；
(e)在访视0和访视1时，总
Figure BDA0003013946020000432
得分≥20；
(f)在访视0和访视1时根据NEI量表得到的全角膜荧光素染色得分≥10分(即下区、上区、中央区、鼻区和颞区的总和)；
(g)在访视0和访视1时根据牛津量表得到的总丽丝胺绿结膜得分(颞区和鼻区的总和)≥2；
(h)在访视0和访视1时，未麻醉的希尔默氏测试得分在1mm与10mm之间(包括端点)；
(i)至少有一只眼睛(同一只眼睛)满足纳入标准f、g和h；以及
(j)能够并愿意遵循指示并参与所有研究评估和访视。
每位受试者不得：
a.在访视0时具有任何临床上显著的裂隙灯发现，这需要规范的药物治疗和/或研究者认为这可能干扰研究参数，包括创伤、史蒂文斯·约翰逊综合征(Steven JohnsonSyndrome)、晚期上皮基底膜病；
b.患有活动性睑缘炎、睑板腺功能障碍(MGD)或睑缘炎症，这在访视0前最后30天内需要任何局部或全身性抗生素或局部类固醇或其他处方药物治疗或用次氯酸擦拭布进行治疗或将在研究期间需要此类治疗。任何其他治疗诸如眼睑擦洗布、眼睑擦拭布、热敷必须在访视0前最后30天内保持稳定，并且受试者应当愿意在整个研究中继续这些治疗；
c.具有眼睑解剖异常(例如眼睑闭合不全、睑内翻或睑外翻)或眨眼异常；
d.患有继发于例如辐照、碱烧伤、瘢痕性类天疱疮或结膜杯状细胞破坏(即由于缺乏维生素A而导致结膜杯状细胞破坏)的疤痕形成的干眼病；
e.患有眼部或眼周恶性肿瘤；
f.具有任何角膜上皮缺损，或在5个角膜区的超过2个中具有>50％融合角膜染色；
g.具有疱疹性角膜炎病史；
h.具有活动性眼部过敏或在研究期期间可能变成活动性的眼部过敏；
i.被诊断为患有持续的眼部或全身感染(细菌、病毒或真菌)，包括发热，或在访视0或访视1时正在接受抗生素治疗；
j.在访视0前90天内佩戴隐形眼镜，或预期在研究期间使用隐形眼镜；
k.在访视0或访视1前2小时内使用过任何滴眼剂、凝胶或擦洗布；
l.在访视0前60天内使用过局部环孢菌素A(CsA)或利菲司特；
m.参加过先前的CyclASol研究(被分配到Restasis治疗组的患者可以进入研究)；
n.在访视0前180天内进行过眼内手术或眼激光手术，或在研究期期间计划进行任何眼部或眼睑手术；
o.为怀孕、哺乳或计划怀孕的妇女；
p.如果有生育潜能，不愿意在访视0和访视5时提交尿液妊娠试验(或提前终止访视)。无生育潜能被定义为永久绝育(即已进行子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术)或绝经后(即连续12个月无月经)的妇女；
q.为有生育潜能且未正在使用可接受的避孕手段的女性。可接受的避孕方法包括激素类避孕药(即口服、可植入、可注射或透皮避孕药)、机械避孕办法(即杀精剂与屏障诸如隔膜或避孕套结合)、宫内节育器(IUD)或伴侣的手术绝育。对于非性活跃的女性，禁欲可以被视为适当的节育方法；但是，如果受试者在研究期间变得性活跃，则她必须同意在研究的其余部分中使用如上文所定义的适当节育措施；
r.患有不受控制的全身性疾病；
s.对研究药物或其组分具有已知的过敏或敏感性：环孢菌素A(CsA)或半氟化烷烃(SFA)；
t.具有活动性的眼部或眼周红斑痤疮或翼状胬肉；
u.目前被招募进研究药物或装置研究，或在访视0前60天内使用过研究药物或装置；
v.在访视0前90天内使用过任何局部抗青光眼药物；
w.在访视0前30天内使用过任何局部眼部或面部类固醇、或血清泪液、或口服强力霉素、或口服四环素；
x.在访视0前90天内以非稳定方案使用过全身性类固醇(包括具有高效力或大治疗区域的皮肤病用类固醇)或免疫调节剂，或预期在研究期期间将其以非稳定方案来使用；
y.在访视0前30天内以非稳定方案使用过任何已知会引起眼部干燥的口服药物(例如抗组胺药或抗抑郁药)，或预期在研究期间非稳定地使用口服眼部干燥药物；
z.在访视0或访视1时，如通过糖尿病视网膜病变的早期治疗研究(EarlyTreatment of Diabetic Retinopathy Study，ETDRS)量表所评估，任一只眼睛的矫正视敏度大于或等于logMAR+0.7；
aa.患有研究者认为可能使受试者处于重大风险、可能混淆研究结果、或可能严重干扰受试者参与研究的病状或处于这种情况(例如语言障碍)下；或者
bb.在访视0前90天内接受过或取出了泪点塞，或预期在研究期间植入或取出泪点塞。
患者的完整分析集分别为CyclAsol 0.1％治疗的162和媒介物治疗的166。
在基线时，CyclAsol 01.％患者组具有以下特征：平均全角膜荧光素染色NEI量表(SD)为11.5(1.26)；平均中央角膜荧光素染色NEI量表(SD)为2(0.51)；平均结膜染色为4.1(1.70)；平均总OSDI(SD)为46.9(16.73)；VAS干燥严重性(SD)为68.5(21.6)；平均希尔默测试得分为5.2(2.83)。
在基线时，媒介物患者组具有以下特征：平均全角膜荧光素染色NEI量表(SD)为11.5(1.25)；平均中央角膜荧光素染色NEI量表(SD)为2(0.52)；平均结膜染色为4.3(1.66)；平均总OSDI(SD)为47.1(16.41)；VAS干燥严重性(SD)为69.9(20.5)；平均希尔默测试得分为5.1(2.64)。
使用指示
指示受试者每天两次(在早晨和晚上睡觉前)在每个下眼睑中滴注一滴治疗1)或2)。
评价标准
在治疗期期间的每次访视时，使用包括以下的测试来评估每位受试者的治疗功效：角膜荧光素染色(NEI分级)；结膜染色(丽丝胺，牛津分级)以及受试者症状评估问卷，诸如眼表疾病指数问卷(OSDI，参考Schiffman R.M.等人2000；118:615-621.)和视觉模拟量表(VAS)。
在研究期间获得以下功效量度：
主要功效量度
使用分层固定序列测试按顺序测试以下主要终点：
1.在第29天时全角膜荧光素染色(NEI量表)相对于基线的变化。
2.在第29天时眼表疾病指数(OSDI)相对于基线的变化。
关键的次要功效量度包括：
-全角膜荧光素染色(NEI量表)和从基线到每次测量的基线后访视的变化(第29天除外)
-眼表疾病指数(OSDI)和从基线到每次测量的基线后访视的变化(第29天除外)
-主要/最差症状评估
-阅读障碍得分和从基线到每次测量的基线后访视的变化
-未麻醉的希尔默氏测试和从基线到每次测量的基线后访视的变化
-中央和下角膜染色(NEI量表)和从基线到每次测量的基线后访视的变化
次要功效量度：
-阅读评估和从基线到每次测量的基线后访视的变化
-角膜荧光素染色其他子区(NEI量表)和从基线到每次测量的基线后访视的变化
-眼表疾病指数(OSDI)小计得分和从基线到每次测量的基线后访视的变化
-依据区域和总体的结膜丽丝胺绿染色(牛津量表)和从基线到每次测量的基线后访视的变化
-泪膜破裂时间(TFBUT)和从基线到每次测量的基线后访视的变化
-视觉模拟量表(VAS)和以下的严重性的从基线到每次测量的基线后访视的变化：干燥、灼痛/刺痛、粘稠感、异物感、瘙痒、视力模糊、对光敏感、疼痛以及对干眼症症状的感知和干燥频率
-
Figure BDA0003013946020000471
测试(MMP-9)和从基线到每次测量的基线后访视的变化
-如受试者日记中记录的到每次测量的基线后访视的症状
角膜染色
对于角膜染色(Sook Chun Y等人,Am J Ophthalmol.2014年5月；157(5):1097-102)，将5μl 2％不含防腐剂的荧光素钠溶液滴注到每只眼睛的下结膜穹窿中。为了获得最大的荧光，仅在滴注后大约3-5分钟后评价荧光素染色。使用Wratten#12黄色滤光器来增强对荧光素染色进行分级的能力。
用NEI分级量表(美国国立眼科研究所分级系统)对染色进行分级，其中仅对角膜进行分级。基于0-3量度获得角膜的下区、上区、中央区、颞区和鼻区各自的角膜荧光素染色得分，其中得分为0意指未观察到染色。术语“全角膜荧光素染色总得分”是指来自角膜的下区、上区、中央区、颞区和鼻区的得分的总和。
结膜丽丝胺绿染色
结膜丽丝胺绿染色(Bron A.J.等人,Cornea.2003；22:640-650)通过将10μl丽丝胺绿溶液滴注到受试者的下结膜穹窿中来进行。等待大约30秒后，评价染色。指示受试者眨眼几次以分配丽丝胺绿。用牛津分级量表对染色进行分级。在本文中，丽丝胺染色由一系列组(A-E)上的点状点表示。每个组的染色范围为0-5，并且总暴露的睑间结膜的染色范围为0-10。单独对鼻区和颞区进行分级。得分为0意指没有染色。获得总结膜丽丝胺绿染色得分，其是指来自结膜的颞区和鼻区的得分的总和。
眼表疾病指数(OSDI)
眼表疾病指数(OSDI)(参考Schiffman RM等人,Arch Ophthalmol.2000；118:615-621)是用于评估干眼病的眼部刺激症状以及它们如何影响与视力相关的功能的调查工具。这是用于评估干眼症症状以及在患者生命的过去一周对视力相关功能的影响的12项问卷。问卷有3个分量表：眼部症状、视力相关功能和环境触发因素。患者以0至4量度对其反应进行评定，其中0对应于“没有时间”，而4对应于“所有时间”。计算最终得分，其范围为0至100。
所述问题评估患者在过去一周内经历的包括以下的干眼症症状：对光敏感、砂砾感、眼睛疼痛或酸痛、模糊和视力差；视力相关功能，在以下方面的问题：阅读、夜间驾驶、在计算机或银行取款机上工作、看电视；以及环境因素或触发因素，即在以下情况期间感到不适：有风的情况、在湿度低的地方和在有空调的地方。获得所有问题的小计以及所回答的问题总数。基于0至100的量度来评估OSDI指数，其中得分越高表示残障程度越高。OSDI指数由得分总和乘以系数25计算而来，超过了所回答的问题总数。
视觉模拟量表(VAS)
要求受试者在10项问卷中评定他们的由于眼部干燥而引起的眼部症状(两只眼睛同时)，并且要求他们将垂直标记放置在从对应于无不适的值0％开始且以对应于最大不适的值100％结束的水平线上，以指示不适的程度。向受试者提问以下各项：干燥(对应于VAS问卷中的第一个问题，并且在文本和图表中也称为干燥严重性)、粘稠感(问题2)、灼痛/刺痛(问题3)、异物感(问题4)、瘙痒(问题5)、视力模糊(问题6)、对光敏感(问题7)和疼痛(问题8)。还向受试者提问用时间百分比来表示的对其干眼症症状的感知(问题9)和干燥频率(问题10)。对于这两个问题，值0％对应于“从不”，而值100％对应于“所有时间”。所述量表的评估线长度为100mm(10cm)，并且在每个10mm(建议10％、20％等)处提供分级。
可以在患者在每次访视时指示的值之间进行比较，与第1天访视1时的基线值进行比较，以确定治疗的有效性。
希尔默氏测试I(无麻醉)
根据以下程序进行希尔默泪液测试I。不要在测试前进行印迹。使用无菌泪液Flo希尔默测试条，使条中的弯曲与条中的凹口成一直线。指示受试者向上和向内凝视。将希尔默测试条放置在每只眼睛的下颞睑缘中，使得条紧密贴合。指示受试者闭上他们的眼睛。5分钟后，取出希尔默条。记录每只眼睛的湿润区域的长度(mm)。
泪膜破裂时间(TFBUT)
检查者将5μL 2％不含防腐剂的荧光素钠溶液滴注到每只眼睛的下结膜穹窿中。为了将荧光素与泪膜彻底混合，指示受试者眨眼几次。为了获得最大的荧光，检查者应当在滴注后等待大约30秒，然后再评价TFBUT。
借助于裂隙灯，检查者监测泪膜的完整性，记下从睁开眼睛开始到形成胶束所花费的时间。使用秒表和右眼接着左眼的数字图像记录系统以秒为单位测量TFBUT。使用Wratten#12黄色滤光器来增强对TFBUT进行分级的能力。
对于每只眼睛，进行两次测量并取平均值，除非两次测量相距>2秒且各自<10秒，在这种情况下，将进行第三次测量，并且将对三者中最接近的两者取平均值。所有值均记录在源文档中。
研究结果
观察到，在具有在第一次访视时获得的等于或大于45(≥45)的基线总OSDI得分(基线得分)的干眼病患者中用CyclAsol的治疗是特别有效的(图1)。观察到，在治疗期间总OSDI相对于基线的变化是显著的。特别地，并且与媒介物相比，CyclAsol在具有基线总OSDI≥55的患者组中也具有显著的效果(图2)。
还观察到，与研究中的一般患者群体相比，在用Cyclasol治疗12周疗程中，总OSDI相对于基线的平均变化对于OSDI≥45或≥55的患者而言总体上更为显着。
还发现，与媒介物相比，使用干眼症症状视觉模拟量表(VAS)测试评估的干眼病症状的总体感知和频率在仅用CyclASol治疗的4周持续时间之后与基线访视评分相比已经显著降低(图3)。
对于干燥严重性，其对应于VAS问卷中关于“干燥”症状的问题，还观察到，在已经治疗4周时在干燥严重性程度降低方面相对于基线的平均变化是显著的。对于CyclAsol0.1％和媒介物，VAS干燥严重性的基线值分别为68.5和69.9。
类似地，还观察到视力模糊严重性降低，这作为VAS(视觉模拟量表)测试的一部分进行评估。在主要终点访视时，对于图3中所示的症状显示出统计学上显著的(p＝0.02-0.03)症状改善。
还发现，在研究中具有至少25％或更高改善(与基线访视值相比)(在如通过VAS测试所确定的干燥严重性降低方面)的患者的比例对于CyclASol与媒介物相比在所有访视时均更高。已经在治疗第2周时，就干燥严重性的降低而言，用CyclASol治疗的反应率为25％或更高的患者的比例为约26％。在4周、8周和12周时，观察到对于干燥严重性降低的反应率为25％或更高(即改善为25％或更高)的患者的百分比分别为33％、37％和39％。类似地，观察到，就具有25％或更高改善程度(与基线访视值相比)的患者而言，如通过VAS测试所确定的患者经历的干燥频率降低的反应率对于CyclASol治疗与媒介物相比也更高。已经在治疗第2周时，就干燥频率的降低而言，用CyclASol治疗的反应率为25％或更高的患者的比例为24％。在4周、8周和12周时，观察到对于干燥频率降低的反应率为25％或更高的患者的百分比分别为34％、42％和37％。
如图5和图6所示，在4周时主要研究终点符合高统计学和临床显著性。对全角膜荧光素染色的影响开始早至两周，并且在整个研究持续时间期间持续(图5)。两组的CyclAsol0.1％和媒介物的tCFS基线平均值均为11.5。如图6所示，在治疗4周后，超过50％的所有患者对CyclAsol 0.1％有反应，其中全角膜荧光素染色改善≥3级。
从CyclAsol 0.1％治疗受益最大的角膜区是中央区域，这是视觉功能最重要的区域。如图7所示，在4周治疗后在58,6％进行CyclAsol 0.1％治疗的受试者中获得了中央角膜荧光素染色改善≥1级。
在结膜上也获得了较高的反应率。在图8中显示，在12周治疗后，50.3％进行CyclAsol 0.1％治疗的患者的结膜丽丝胺绿染色得分改善了至少2级，所述得分是与眼部健康相关的标志。图9示出了两个患者群体中结膜丽丝胺绿染色相对于基线的变化。CyclAsol 0.1％组和媒介物组的基线值分别为4.1和4.3。

Claims (16)

1.一种眼用组合物，其包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素，所述组合物用于治疗干燥性角膜结膜炎(干眼病)的方法中，其中所述方法包括向患者的眼睛局部施用所述组合物的步骤，并且其中所述患者具有等于或大于45的总眼表疾病指数(OSDI)得分。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的眼用组合物，其中所述患者具有等于或大于55的总眼表疾病指数(OSDI)得分。
3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的眼用组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有至少等于或高于10的全角膜荧光素染色得分。
4.一种眼用组合物，其包含溶解于1-(全氟丁基)戊烷中的0.1％(w/v)环孢菌素，所述组合物用于：
a)治疗和/或减轻与干燥性角膜结膜炎(干眼症)相关的症状的方法中，其中所述症状是干燥和视力模糊；
和/或
b)用于治疗和/或减轻对干眼症症状的感知和干燥频率的方法中。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的眼用组合物，其中将所述组合物局部施用至患者的眼睛。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的眼用组合物，其中将所述组合物每只眼睛每天施用两次。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的眼用组合物，其中将所述组合物作为体积为约8至10μl的单滴来施用。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的眼用组合物，其中所述组合物包含至多约1.0％(w/w)乙醇。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的眼用组合物，其中所述组合物由约0.1％(w/v)环孢菌素、1-(全氟丁基)戊烷和至多约1.0％(w/w)乙醇组成。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的眼用组合物，其中组合物有效地减少眼表损伤。
11.根据权利要求10所述的用于所述用途的眼用组合物，其中所述眼表损伤选自中央角膜区的眼表损伤和下角膜区的眼表损伤。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有选自以下的标准中的任何一种或组合：
-全角膜荧光素染色值的范围为10至15、优选地10至13(NEI量表)；
-中央角膜荧光素染色值的范围为1至3(NEI量表)、优选地2至3(NEI量表)；
-总丽丝胺绿结膜染色得分的范围为2至6、优选地3至5；
-总OSDI得分的范围为25至64、优选地30至64；
-未麻醉的希尔默氏测试得分的范围为2至8mm。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者在至少一只眼睛中具有范围为3至7mm、优选地范围为4至6mm、更优选地约5mm的未麻醉的希尔默氏测试得分。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述患者的至少一只眼睛具有至少等于或高于11的全角膜荧光素染色得分(NEI量表)。
15.一种试剂盒，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的用于所述用途的眼用组合物。
16.根据权利要求15所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含用于容纳所述眼用组合物的容器和适于施用作为单滴的约8-10μl体积的所述组合物的液滴分配器。
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