PL205576B1

PL205576B1 - Zastosowanie warstwy przeznaczonej do pozostawania w bezpośrednim kontakcie z paznokciem i ewentualnie z otaczającą skórą, do wytwarzania plastra

Info

Publication number: PL205576B1
Application number: PL367513A
Authority: PL
Inventors: Rudy Susilo
Original assignee: Trommsdorff Arzneimittel
Priority date: 2001-09-04
Filing date: 2002-09-04
Publication date: 2010-05-31
Also published as: JP4806162B2; IL160550A0; PL367513A1; EP1423102A1; CZ301310B6; PT1423102E; ES2299630T3; WO2003020250A1; DE60223694D1; CZ2004317A3; JP2005501885A; KR20040031046A; NZ531406A; AU2002361825B2; KR100757611B1; DK1423102T3; CN1703206A; IL160550A; US20040265362A1; BR0212304A

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie warstwy przeznaczonej do pozostawania w bezpośrednim kontakcie z paznokciem i ewentualnie z otaczającą skórą, do wytwarzania plastra. Wynalazek znajduje zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym przy wytwarzaniu plastrów do leczenia schorzeń paznokci.

W stanie techniki znane są plastry do leczenia grzybicy paznokci. Na przykład WO-A-99/40955 ujawnia wrażliwą na nacisk, przylepną matrycę w postaci łaty do leczenia grzybicy paznokci. Ten zestaw do leczenia infekcji grzybiczych paznokci palców nóg i rąk jest wykonany ze szczelnej warstwy podkładowej i wrażliwej na nacisk przylepnej warstwy matrycowej, w której jest równomiernie rozproszona skuteczna ilość środka przeciwgrzybiczego, ewentualnie z chemicznym środkiem wspomagającym. Warstwa matrycowa ma jedną powierzchnię przylegającą do warstwy podkładowej i drugą powierzchnię przystosowaną do pozostawania w dyfuzyjnym kontakcie z zakażonym paznokciem i obszarem otaczającej skóry.

Plaster do leczenia grzybicy paznokcia jest opisany w US-A-5464610. Stosuje się preparat plastrowy zawierający kwas salicylowy lub jego sól, ester lub ich mieszaninę. Omawiany preparat plastrowy jest połączony z nośnikiem, a ilość kwasu salicylowego znajdującego się w preparacie plastrowym wynosi od 10 do 80% preparatu.

Kompozycje do odrywania paznokci i sposoby odrywania paznokci oraz preparaty do leczenia infekcji paznokci i łożyska paznokci przedstawiono w patencie USA-A-5993790. Zastrzeżona została kompozycja lakieru do paznokci do stosowania miejscowego zawierająca oparty na wodzie lakier do paznokci, środek konserwujący, mocznik i dodatek pochodzenia naturalnego. Omawiana kompozycja lakieru do paznokci nadaje się do leczenia infekcji grzybiczych, drożdżowych i bakteryjnych paznokci i ł o ż ysk paznokci.

W patencie USA-A-5753256 przedstawiono plaster do leczenia grzybic paznokci, który składa się z elastycznej warstewki pokrywającej, warstwy matrycy z polimeru akrylowego nierozłącznie związanej z omawianą warstewką pokrywającą, i który zawiera związek aktywny wybrany spośród mykonazolu, ekonazolu, izokonazolu, tiokonazolu, terkonazolu, oksykonazolu, ketokonazolu, itrakonazolu, tolcyklatu, sulbentyny, haloproginy, gryzeofulwiny, cyklopiroksu, terbinafiny i soli tych związków.

Plastry, jak również inne środki farmaceutyczne czy urządzenia medyczne do leczenia grzybic paznokci lub innych schorzeń paznokci, zostały opisane w kilku innych publikacjach patentowych, takich jak US 5 181 914, US 5 696 164, WO 94/08591, WO 98/16 251, czy EP 09 13 154.

Patent US 5 181 914 dotyczy urządzeń medycznych do ogólnego stosowania przy dolegliwościach paznokciowych u ludzi. Nie dotyczy plastrów ani innych środków medycznych w leczeniu schorzeń paznokci.

W publikacji US 5 696 164 ujawniono środek do leczenia grzybicy paznokci, stosowany w postaci bandaża, który zawiera substancje takie jak warstwę podkładową, środek przeciwgrzybiczny, środek zwiększający przenikanie do paznokcia, substancję klejową oraz inne dodatki wspomagające.

Międzynarodowa publikacja WO 94/08591 ujawnia sposób leczenia grzybicy paznokci przez stosowanie plastra zawierającego środek przeciwgrzybiczny, taki jak kwas salicylowy, oraz klej poliakrylowy i inne dodatki wspomagające.

Publikacja WO 98/16 251 ujawnia kompozycję do leczenia schorzeń paznokci, takich jak zakażenia bakteryjne, infekcje wywołane przez nieznane substancje, zakażenia łuszczycą oraz inne schorzenia zapalne paznokci. Kompozycja taka zawiera nośnik związków aktywnych, taki jak na przykład kwas tłuszczowy, jego ester, czy też glikol polipropylenowy, oraz związki aktywne takie jak środki przeciwgrzybiczne np. flukonazol, antybiotyki, substancje antyseptyczne czy kostykosterydy, oraz inne dodatki wspomagające. Takie kompozycje sporządza się w postaci nalewek, emulsji, roztworów, maści, kremów czy past. Publikacja nie ujawnia ani też nie sugeruje podawania wymienionych substancji w postaci plastrów do paznokci.

W publikacji EP 09 13 154 ujawniono lakier do paznokci przeznaczony do leczenia ł uszczycy paznokciowej. Lakier zawiera substancję aktywną taką jak kortykosteryd będący silnym środkiem przeciwzapalnym, oraz kwas salicylowy i inne dodatki. Publikacja nie wspomina o dawkowaniu wymienionych składników w formie innej niż lakier.

W cytowanej literaturze patentowej jak i innej nie są natomiast opisane plastry do zapobiegania i/lub leczenia innych niż grzybiczne schorzeń paznokci, np. dysfunkcji czy zaburzeń wzrostu paznokci.

PL 205 576 B1

Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie plastra do zapobiegania i/lub leczenia dysfunkcji lub zaburzeń paznokci, struktury paznokci i/lub wzrostu paznokci, nie spowodowanych grzybicą paznokci.

Cel ten osiągnięto przez zastosowanie warstwy pozostającej w bezpośrednim kontakcie z paznokciem i ewentualnie z otaczającą skórą, do wytwarzania plastra do leczenia innych niż grzybiczne schorzeń paznokci.

Zastosowanie według wynalazku polega na tym, że warstwę przeznaczoną do pozostawania w bezpośrednim kontakcie z paznokciem i ewentualnie z otaczającą skórą, która to warstwa zawiera:

a) klej, wybrany z grupy obejmującej kleje akrylowe, kleje kauczukowe i kleje silikonowe,

b) co najmniej jeden środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokcia;

c) co najmniej jeden aktywny farmaceutycznie środek w skutecznej leczniczo ilości znajdujący się w omawianej warstwie kontaktowej; oraz

d) co najmniej jeden dodatek wybrany z grupy obejmującej środki wiążące, środki sieciujące, środki zmiękczające, rozpuszczalniki, wypełniacze i/lub antyutleniacze, stosuje się do wytwarzania plastra do przezskórnego i/lub przezpaznokciowego zapobiegania i/lub leczenia onychodystrofii, z wyją tkiem grzybicy paznokci.

Najkorzystniej, gdy warstwę stosuje się do wytwarzania plastra nadającego się do przezskórnego i/lub przezpaznokciowego zapobiegania i/lub leczenia onychodystrofii, z wyjątkiem grzybicy paznokci, przez przyklejenie plastra do paznokcia i ewentualnie do skóry otaczającej paznokieć.

Dla zastosowania według wynalazku korzystne jest, gdy plaster ponadto zawiera warstwę podkładową, która to warstwa jest złączona z warstwa kontaktową. Najkorzystniej jest, gdy wymieniona warstwa podkładowa jest szczelną warstwą podkładową.

Dla zastosowania według wynalazku korzystne jest też, gdy środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci jest wybrany z grupy obejmującej kwasy tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, amidy kwasów tłuszczowych, alkohole tłuszczowe, 2-(2-etoksyetoksy)etanol, estry gliceryny, monolaurynian gliceryny, glikol propylenowy, glikole polietylenowe, nienasycone poliglikolizowane glicerydy, nasycone poliglicerydy, częściowy gliceryd kwasu rycynowego, α-hydroksykwasy, dimetylosulfotlenek, decylometylosulfotlenek, pirolidony, kwas salicylowy, kwas mlekowy, mirystynol, mirystynian izopropylu, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, dodecylosulfonian sodu, fosfolipidy oraz enzymy proteolityczne, oraz gdy środek ten jest zawarty w warstwie kontaktowej w ilości od 0,7 do 6% wagowych.

Równie korzystne jest, gdy dodatki są zawarte w warstwie kontaktowej w ilości od 15 do 20% wagowych.

Dla zastosowania według wynalazku korzystne jest, gdy środek aktywny farmaceutycznie jest wybrany z grupy obejmującej flukonazol, butokonazol, enilkonazol, fentikonazol, sulkonazol, naftyfidynę, kliochinol, jodochinol, rymoproginę, gryzeofulwinę, terbinafinę, klotrimazol, itrakonazol, tiokonazol, mykonazol, tolnaftat, pirogalol, ekonazol, izokonazol, terkonazol, oksykonazol, worikonazol, amfoterycynę B, nystatynę, tolciklat, sulbentynę, ketokonazol, cyklopiroks, amorolfinę, bifonazol, pirytion sodu, kwas salicylowy i/lub sole tych środków. Najkorzystniej jest, gdy środek aktywny farmaceutycznie jest zawarty w kleju w ilości od 0,01 do 5 mg na cm² powierzchni plastra, oraz gdy klej jest zawarty w plastrze w ilości od 80 do 90% wagowych w stosunku do warstwy kontaktowej.

Zastosowanie według wynalazku charakteryzuje się ponadto tym, że przezskórne i/lub przezpaznokciowe zapobieganie i/lub leczenie onychodystrofii obejmuje leczenie w połączeniu z leczeniem układowym wrastania paznokci, łuszczycy paznokci, czarnego prążkowanego zabarwienia paznokci, choroby białych linii, nerwowego zapalenia skóry, egzemy, przewlekłej zanokcicy, odbarwienia paznokci, zgrubienia paznokci, rozszczepionych i rozdzielonych paznokci, zagięcia paznokci, wklęsłości paznokci, stwardnienia paznokci, szponowatości paznokci, przerostu paznokci, rozszczepu paznokci, rozwarstwiania paznokci, ziarnistości paznokci i innych postaci onychodystrofii, z wyjątkiem grzybicy paznokci.

Użyteczne plastry mogą być również wykonane z dwóch lub więcej warstw. Jeśli rozwiązanie zawiera warstwę która jest wydzielona jako warstwa podkładowa oraz warstwę kontaktową, to warstwa kontaktowa jest złączona z omamianą warstwą podkładową i jest przeznaczona do pozostawania w bezpośrednim kontakcie z paznokciem i ewentualnie z otaczającą skórą.

Elastyczna warstwa podkładowa utrzymuje i dociska plaster do paznokcia i skóry w celu zwiększenia przenoszenia z warstwy kontaktowej do paznokcia, łożyska paznokcia i otaczającej skóry. Warstwa podkładowa chroni ponadto warstwę kontaktową przed zanieczyszczeniem. Korzystne roz4

PL 205 576 B1 wiązanie omawianego plastra obejmuje bezbarwną warstwę podkładową lub warstwę podkładową o barwie zbliż onej do bursztynowej.

Plaster ma elastyczność wystarczającą dla szczelnego zamknięcia zaatakowanego paznokcia, nawet jeśli ma on nierówną powierzchnię.

Inne rozwiązanie niniejszego wynalazku może zawierać warstwę kontaktową, która jest dodatkowo podzielona na warstwę środkową i warstwę zawierającą lek. Warstwa środkowa jest przeznaczona do pozostawania w bezpośrednim kontakcie z warstwą podkładową i warstwą zawierającą lek i nie zawiera środka aktywnego farmaceutycznie, podczas gdy warstwa zawierająca lek zawiera skuteczną leczniczo ilość środka aktywnego farmaceutycznie, co przedstawiono poniżej.

Warstwa podkładowa jest korzystnie wykonana z polietylenu (takiego jak LDPE, Plastotrans®), polipropylenu, poliuretanu, poliestru (takiego jak Revatrans®, TRICON GmbH, Freiburg), folii z PCV NBR Guttagena® (takiej jak Guttagena® WK 68, Kalle Pentaplast, Niemcy), bawełny, bawełny/wiskozy, jedwabiu, tereftalanu polietylenu (takiego jak Hostaphan® RN 36 sil, Hostaphan® RN 100 sil, Loparex, Apeldoorn, Holandia), kopolimerów etylen-kwas metakrylowy i/lub z mieszanin tych tworzyw. Korzystniejsze są polimery i/lub kopolimery silikonowane.

W znaczeniu tu użytym określenie warstwa kontaktowa dotyczy biologicznie zgodnego kleju zawierającego omawiany środek aktywny farmaceutycznie i ewentualnie inne składniki i/lub dodatki o specjalnych funkcjach biologicznych, odpowiednich dla umo żliwienia i wspomagania przenoszenia i wnikania ś rodka aktywnego farmaceutycznie do paznokci, ł o ż ysk paznokci i zwią zanej z nimi skóry. Warstwa kontaktowa jest nierozłącznie związana z warstwą podkładową, korzystnie z elastyczną szczelną warstwą podkładową.

Do omawianego kleju, którym korzystnie jest klej żelopodobny lub kauczukopodobny, można wprowadzić wystarczająco dużą ilość omawianego środka aktywnego farmaceutycznie dla zapewnienia i utrzymania ciągłego przepływu środka aktywnego farmaceutycznie przez skórę i paznokieć przez długi czas, korzystnie przez jeden tydzień.

Wytworzony z zastosowania warstwy będącej przedmiotem wynalazku plaster może być wykonywany w dowolnym odpowiednim kształcie, na przykład okrągłym, owalnym, prostokątnym lub kwadratowym. Zalecanymi rozmiarami plastra są 0,5 cm², 0,85 cm², 1,5 cm², 2,3 cm², 2,5 cm² i 4,0 cm².

Odpowiednimi skutecznymi leczniczo ilościami środków farmaceutycznie aktywnych są 0,005-10 mg na cm² plastra, korzystnie 0,01-5 mg na cm² plastra, korzystniej 1-4 mg i najkorzystniej 1-2 mg na cm²plastra.

Wymienione przeciwgrzybicze środki można podzielić z grubsza na pięć grup obejmujących polieny takie jak amfoterycyna B i nystatyna; azole, zwłaszcza imidazole takie jak mykonazol i sertakonazol; triazole takie jak itrakonazol, flukonazol i worikonazol; alliloaminy takie jak naftyfidyna i terbinafina; morfoliny takie jak amorolfina; oraz benzofurany takie jak gryzeofulwina.

Plastry i preparaty plastrowe według obecnego stanu wiedzy stosują wymienione środki aktywne farmaceutycznie do leczenia infekcji grzybiczych paznokci, tzn. grzybicy paznokci. Niniejszy wynalazek przedstawia obecnie po raz pierwszy stosowanie omawianych środków aktywnych farmaceutycznie do zapobiegania i/lub leczenia dysfunkcji lub chorób paznokci i /lub zaburzeń wzrostu paznokci oraz destrukcji struktury paznokci nie będących grzybicą paznokci.

Zastrzega się zwłaszcza zapobieganie i/lub leczenie onychodystrofii nie spowodowanej przez grzybicę paznokci.

Grzybica paznokci, jako infekcja grzybicza, jest uważana za podgrupę onychodystrofii. Tak więc infekcje spowodowane przez grzyby są wyłączone z zakresu niniejszego wynalazku.

Onychodystrofia obejmuje szereg dysfunkcji i chorób paznokci takich jak wrastanie paznokci, czarne prążkowane zabarwienie paznokci, choroba białych linii, przewlekła zanokcica, odbarwienie paznokci, zgrubienie paznokci, zagięcie paznokci, wklęsłość paznokci, stwardnienie paznokci, szponowatość paznokci, przerost paznokci, rozszczepienie paznokci, kruchość paznokci, ciemnienie paznokci, rozszczepione i rozdzielone paznokcie.

Onychodystrofia może być spowodowana lub wywołana przez infekcje grzybicze (grzybice paznokci) które są wyłączone z zakresu niniejszego wynalazku.

Najważniejsza grupa onychodystrofii poza grzybicą jest wywoływana przez choroby skóry takie jak nerwowe zapalenie skóry (wyprysk atopowy) i łuszczycę. Ponadto, onychodystrofię mogą spowodować lub wywołać infekcje bakteryjne lub wirusowe.

Wiadomo również, że powodem onychodystrofii mogą być leki takie jak antybiotyki, środki przeciwdziałające krzepliwości, inhibitory ACE, betablokery, tiazydy, środki cytostatyczne i inne. Innym

PL 205 576 B1 powodem onychodystrofii są choroby układowe takie jak awitaminozy, niewydolność nerek i niewydolność mięśnia sercowego. Innym powodem onychodystrofii jest kontakt ze związkami chemicznymi takimi jak kwasy, zasady, utleniacze i tym podobne, które powodują oparzenia, kauteryzacje, a także czynniki fizyczne, powodujące uszkodzenie mechaniczne płytki paznokcia. Istnieją wreszcie samoistne przyczyny dysfunkcji i/lub chorób paznokcia.

W znaczeniu tu użytym określenie paznokieć dotyczy paznokci rąk i nóg ssaków, zwłaszcza ludzi.

Szczególne rozwiązanie omawianego plastra może zawierać warstwę kontaktową tak zaprojektowaną, że omawiana warstwa kontaktowa uszczelnia zainfekowany paznokieć w sposób niemal doskonały, co powoduje niemal ilościowe odcięcie powietrza. Co więcej, plaster według wynalazku może ewentualnie zawierać dodatkowy środek usuwający tlen. Do odpowiednich środków usuwających tlen należą chelaty lub kompleksy metali przejściowych na przykład z kwasem salicylowym i/lub salicylanem i/lub kwasami polikarboksylowymi, lub ulegające utlenieniu kwasy organiczne lub alkohole w połączeniu z czynnikiem katalizują cym.

Odpowiednie środki zwiększające przepuszczalność skóry i/lub paznokcia są dobrze znane specjaliście i mogą być wybrane z grupy obejmującej kwasy tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, amidy kwasów tłuszczowych, alkohole tłuszczowe, 2-(2-etoksyetoksy)etanol, estry gliceryny, monolaurynian gliceryny, glikol propylenowy, glikole polietylenowe, nienasycone poliglikolizowane glicerydy (Labrafil M1944CS® Gattefosse), nasycone poliglicerydy (Labrasol®, Gattefosse), częściowy gliceryd kwasu rycynowego (Softigen® H^s), Labrafac Hydro WL1219® (Gattefosse), Estasan® (Gattefosse), α-hydroksykwasy, dimetylosulfotlenek, decylometylosulfotlenek, pirolidony, kwas salicylowy, kwas mlekowy, mirystynol, mirystynian izopropylu, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, dodecylosulfonian sodu, fosfolipidy, Transcutol® (Gattefosse), Eutanol® (Henkel), a także mieszaniny zawierające kwas olejowy/2-(2-etoksyetoksy)etanol, kwas olejowy/Labrafil® i kwas olejowy/Labrafac® (Gattefosse), korzystnie w stosunku około 1:1, i tym podobne. Jako środki zwiększające przenikanie mogą być użyte również składniki enzymatyczne, takie jak enzymy proteolityczne, które ułatwiają przenikanie substancji chemicznych przez stwardniały paznokieć czy tkankę keratynową.

Przykładami najpospolitszych kwasów tłuszczowych są kwasy kapronowy, laurylowy, mirystynowy, palmitynowy, margarynowy, stearowy, arachidowy, behenowy, lignocerowy, mirystolejowy, palmitolejowy, petroselinowy, olejowy, wakcenowy, gadolejowy, gondowy, urukowy, nerwonowy, linolowy, linolenowy, dihomo-Y-linolenowy, arachidonowy, 7,10,13,16-dokozatetraenowy, 4,7,10,13,16-dokozapentaenowy, α-linolenowy, stearydonowy, 18,11,14,17-eikozatetraenowy, 5,8,11,14,17-eikozapentaenowy,7,10,13,16,19-dokozapentaenowy, 4,7,10,13,16,19-dokozaheksaenowy, 5,8,11-eikozatrierowy, taryrowy, santalbinowy, stearolowy, 6,9-oktadecenoinowy, pirulowy, krepeninowy, heisterowy, E8,E10-oktadekadieno-12-inowy, 5,8,11,14-eikozatetrainowy, cerebronowy, hydroksynerwonowy, brasylowy i tapsowy. Użyteczne są również estry niższych alkili i amidy omawianych kwasów tłuszczowych lub odpowiadające im alkohole. Estry gliceryny mogą również zawierać jeden lub więcej omawianych kwasów tłuszczowych.

Środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokcia wspomaga i zwiększa wnikanie i przenikanie czynnika przez skórę i do paznokci i łożysk paznokci. Określenie zwiększanie wnikania i zwiększanie przenikania odnosi się do wzrostu przepuszczalności błon biologicznych lub skóry i paznokci. Środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci jest przeważnie używany w celu zwiększenia szybkości z jaką czynnik przenika przez omawianą błonę. Efekt zwiększenia przenikalności można określić przy użyciu aparatu z komórką dyfuzyjną w sposób opisany przez Merrit i in. (Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. Controlled Release, 1984, 1, 161-162), mierząc szybkość dyfuzji czynnika przez skórę człowieka lub zwierzęcia.

Skuteczna ilość środka zwiększającego przepuszczalność skóry i/lub paznokcia oznacza ilość wystarczającą do zapewnienia żądanego wzrostu przepuszczalności błony i, w wyniku tego, uzyskania żądanej głębokości przenikania oraz przeniknięcia wystarczającej ilości omawianego środka aktywnego farmaceutycznie.

W zastosowaniu według wynalazku plaster może zawierać w warstwie kontaktowej środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci w ilości między 0,1% do 30% wagowych kleju, korzystnie 0,1% do 15% wagowych kleju, korzystniej 0,5% do 10% i najkorzystniej 0,7% do 6% wagowych warstwy kontaktowej.

W zastosowaniu według wynalazku plaster może zawierać ewentualnie inne dodatki wybrane z grupy obejmującej środki wiążące, środki sieciujące, środki zmiękczające, rozpuszczalniki, wypełniacze i/lub antyutleniacze.

PL 205 576 B1

Omawiany dodatek lub dodatki, jeśli są obecne, znajdują się w warstwie w ilości między 2% do 80% wagowych warstwy kontaktowej, korzystnie 5% do 40% wagowych warstwy kontaktowej, korzystniej między 8% do 30%, jeszcze korzystniej między 12% do 25% i najkorzystniej w ilości między 15% do 20% wagowych warstwy kontaktowej.

Środki wiążące oznaczają substancje które wiążą lub zlepiają razem proszki i powodują, że stają się one spójne przez utworzenie warstwy kleju, służąc w ten sposób jako dodatkowy klej w formulacji. Odpowiednie środki wiążące obejmują cukry sztuczne, cukry naturalne takie jak sacharoza, skrobie pochodzące z pszenicy, kukurydzy, ryżu i ziemniaka; gumy syntetyczne i naturalne takie jak akacjowa, żelatyna i tragakanta; produkty pochodzące z wodorostów takie jak kwas alginowy, alginian sodu i alginian amonowo-wapniowy; materiały celulozowe takie jak metyloceluloza i karboksymetyloceluloza sodowa oraz hydroksypropylometyloceluloza; poliwinylopirolidon; oraz związki nieorganiczne takie jak glinokrzemian magnezu, glikol polietylenowy i woski.

Ilość środka wiążącego w kleju, jeśli jest obecny, może wynosić od około 1 do 50% wagowych kleju, korzystnie od około 10 do około 50% wagowych kleju, korzystniej od około 20 do około 50% wagowych, jeszcze korzystniej od około 30 do około 40% wagowych.

Środki sieciujące mogą być wybrane z grupy obejmującej takie czynniki sieciujące jak acetyloacetonian glinu, kopolimer akrylan-octan winylu, acetonian glinu, acetyloacetonian tytanu, acetonian tytanu i kwas bursztynowy.

Ilość środków sieciujących w kleju, jeśli są obecne, może wynosić od około 0,01 do 30% wagowych kleju, korzystnie od około 0,1 do około 50% wagowych kleju, korzystniej od około 10 do około 50% wagowych, jeszcze korzystniej od około 30 do około 40% wagowych.

Środek zmiękczający może być wybrany z grupy obejmującej sebacynian dibutylu (DBS), Macrogol® (Clariant, Frankfurt, Niemcy) i tym podobne.

Ilość środka zmiękczającego w kleju, jeśli jest obecny, może wynosić od około 0,001 do 25% wagowych kleju, korzystnie od około 0,01 do około 10% wagowych kleju, korzystniej od około 0,1 do około 6% wagowych, jeszcze korzystniej od około 0,5 do około 3% wagowych.

Odpowiednie rozpuszczalniki do plastra według wynalazku mogą być wybrane spośród oczyszczonej wody; ketonów takich jak aceton, butanon, 2-pentanon, 3-pentanon; alkoholi takich jak etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, sec-butanol, tert-butanol; estrów takich jak ester etylowy kwasu octowego, ester propylowy kwasu octowego i tym podobnych. Mogą być ponadto stosowane mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Wraz z wymienionymi wyżej rozpuszczalnikami lub mieszaninami rozpuszczalników mogą być użyte odpowiednie współrozpuszczalniki, omawiane współrozpuszczalniki mogą być wybrane z grupy obejmującej kwas mlekowy, kwas salicylowy, kwas bursztynowy, mocznik, Miglyol® 812 (Chemische Werke H^s, Marl, Niemcy), triglicerydy, oleinian etylu, monododekanonian gliceryny, oleinę, oleinian, Macrogol® 6000 i lecytynę.

Ilość rozpuszczalników lub łączna ilość rozpuszczalników i współrozpuszczalników w kleju, jeśli są obecne, może wynosić od około 0,5 do 70% wagowych kleju, korzystnie od około 3 do około 60% wagowych kleju, korzystniej od około 10 do około 50% wagowych, jeszcze korzystniej od około 20 do około 40% wagowych, a najkorzystniej od około 10 do około 30% wagowych kleju.

Wypełniacze mogą być wybrane z grupy obejmującej krzemionkę, kwas krzemowy, korzystnie krzemionkę koloidalną i koloidalny kwas krzemowy, laktozę, Aerosil® taki jak Aerosil® 200 (DegussaH^s, Frankfurt, Niemcy), skrobię, Bentonit® (Siidchemie, Mannheim, Niemcy) i tym podobne.

Ilość wypełniaczy w kleju, jeśli są obecne, może wynosić od około 0,01 do 15% wagowych kleju, korzystnie od około 0,1 do około 10% wagowych kleju, korzystniej od około 0,3 do około 6% wagowych, jeszcze korzystniej od około 0,5 do około 3% wagowych.

Jako przykład odpowiedniego antyutleniacza można wymienić butylohydroksytoluen (BHT). Antyutleniacze są dobrze znane specjaliście i mogą być wybrane spośród antyutleniaczy według stanu wiedzy.

Ilość antyutleniaczy w kleju, jeśli są obecne, może wynosić od około 0,001 do 10% wagowych kleju, korzystnie od około 0,005 do około 6% wagowych kleju, korzystniej od około 0,01 do około 3% wagowych, jeszcze korzystniej od około 0,05 do około 1% wagowego.

Odpowiednie kleje do plastra według wynalazku mogą obejmować kopolimery akrylowe, znane również jako kleje akrylowe, takie jak National Starch Durotak® 80-1196, National Starch Durotak® 387-2825, lub Monsanto Gelva 737; poliakryloamid; kleje oparte na kauczuku, zwane również klejami kauczukowymi, takie jak poliizobutylen (PIB) (np. Adhesive Research MA-24), poliizopren, kopolimery

PL 205 576 B1 styren-izopren lub kauczuki uretanowe; oraz kleje oparte na silikonie, tak zwane kleje silikonowe, takie jak Dow Bio-PSA.

Kleje które można zastosować według wynalazku są polimerem, korzystnie kopolimerem akrylanowym. Do monomerów lub mieszanin monomerów odpowiednich do wytwarzania omawianego polimeru akrylanowego należą akrylan metylu, metakrylan metylu, akrylan butylu, akrylan izooktylu, metakrylan izooktylu, akrylan aminoalkilu, metakrylan aminoalkilu, kopolimery metakrylanu aminoalkilu (takie jak EUDRAGIT® E 100, EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS, EUDRAGIT® NE 30 D dostępne w handlu z grupy Rohm, Degussa-H^s), akrylan hydroksyetylu, metakrylan hydroksyetylu, akrylan 2-etyloheksylu, metakrylan 2-etyloheksylu, kwas akrylowy, kwas metakrylowy, octan winylu i metakrylan glicydylu. Oparte na akrylanach kleje są dostępne w handlu z National Starch Chemical B. V., Zutphen, NL, pod nazwą Durotak®. Przykładami omawianych wyrobów są Durotak® 280-2287 (roztwór 51% lub substancja stała), Durotak® 326-1753 (roztwór 37% lub substancja stała), Durotak® 280-1753 (roztwór 33% lub substancja stała), Durotak® 901-1052 (roztwór 48% lub substancja stała), Durotak® 80-1196 (substancja stała), oraz Durotak® 387-2825 (roztwór 50%).

Klej znajduje się w plastrze według niniejszego wynalazku w ilości między 40% do 95% wagowych plastra, korzystnie między 60 do 90%, korzystniej między 70% do 90% i najkorzystniej między 80% do 90% wagowych plastra.

W znaczeniu tu użytym określenie plaster odnosi się do dowolnego środka, który można zastosować na paznokieć i który zawiera warstwę kontaktową dociskaną do powierzchni paznokcia. Odpowiednie rozwiązania plastra obejmują plastry lub przetworzone filmy oparte na kauczukach, tworzywach akrylowych, uretanowych, silikonowych, eterach poliwinyloalkilowych, żelach i impregnowanych błonach mikroporowatych. Omawiane rozwiązanie plastra może być również połączone lub włączone lub uformowane do kształtu sztucznego paznokcia lub jego atrapy w celu poprawienia wyglądu pod względem estetycznym.

W znaczeniu tu użytym określenie plaster odnosi się do preparatu co najmniej jednego środka aktywnego farmaceutycznie, ewentualnie razem z odpowiednimi dodatkami i/lub środkami wiążącymi, w urządzeniu przylepnym.

Ważnym aspektem niniejszego wynalazku jest to, że stosowanie wytworzonego plastra nie wymaga czynności wiercenia przynajmniej jednego otworu w paznokciu i/lub codziennego skrobania paznokcia. Inna zaletą niniejszego wynalazku jest to, że plastry są łatwe w użyciu, wygodne i przyjazne dla użytkownika.

Niżej przedstawione przykłady są ilustracją niniejszego wynalazku.

Wytworzone według wynalazku plastry lub łatki do paznokci mogą korzystnie zawierać warstwę podkładową i/lub wykładzinę do zdejmowania. Warstwa podkładowa, jeśli jest obecna, jest korzystnie wykonana z PVC takiego jak folia Guttagena PVC NBR, a wykładzina do zdejmowania jest korzystnie wykonana z PET, takiego jak folia z PET silikonizowana po obu stronach (100 nm).

P r z y k ł a d 1

Plaster 1: Związki warstwy kontaktującej dla plastra o powierzchni 1,0 cm²

Nr	Związek	Stężenie
1	sertakonazol	1,4 mg
2	durotak 387-2825	8,80 mg
3	kwas mlekowy	0,11 mg
4	aerosil 200	0,33 mg
5	acetyloacetonian glinu	0,11 mg

Skuteczność plastra badano na pacjentach cierpiących na onychodystrofię paznokci palców rąk. Jeden z pacjentów miał na początku leczenia 40% dystrofię paznokcia, która uległa zmniejszeniu do 15% po 24 tygodniach leczenia plastrem. Inny pacjent był leczony przez 24 tygodnie i powierzchnia dystroficznego paznokcia uległa zmniejszeniu z 20% do 5%. Inny pacjent był leczony również przez 24 tygodnie plastrem i zaatakowana powierzchnia paznokcia uległa zmniejszeniu z 30% do 10%.

U nielicznych pacjentów obserwowano w okresie leczenia jedynie niewielkie skutki uboczne. Omawiane skutki uboczne przejawiały się łuszczeniem skóry tkanki otaczającej paznokieć.

PL 205 576 B1

Jedną z zalet przedstawionych tu plastrów jest to, że plaster musi być wymieniany tylko raz w tygodniu, a nie na przykład codziennie. W zwią zku z tym stosuje się nadmiar środka grzybobójczego dla uzyskania pewności, że dostateczna jego ilość jako środka przeciwgrzybiczego będzie jeszcze obecna po tygodniu w warstwie klejowej plastra. Ilość środka przeciwgrzybiczego pozostająca w plastrze działa profilaktycznie i zapobiega rozwojowi grzybic wtórnych oraz zmniejsza ryzyko zakażenia przez pacjenta osób trzecich.

Plastry 2-6 zgodne z przykładami 2-6 dają podobne wyniki.

Okres leczenia może w odosobnionych przypadkach trwać rok lub dłużej. Zwykle okres leczenia wynosi jeden do kilku miesięcy pod warunkiem, że plaster wymienia się co tydzień.

P r z y k ł a d 2:

Plaster 2: Kompozycja do wykonania 1 cm² powierzchni plastra

Nr	Związek	Ilość
1	Klotrimazol	1-2 mg
2	Durotak 87-2852 roztwór (36,1%)	22,2 mg
3	Alkohol etylowy (96%)	2 mg

Związki odważa się i miesza do uzyskania jednorodności. Mieszaninę nakłada się na pokryty silikonem arkusz poliestru (grubość 75 μm, z Loparex, Apeldorn, Holandia). Grubość warstwy lepu wynosi na mokro 400 μm. Po 15 minutach suszenia w suszarce w 60°C i przechowywaniu przez 12 godzin w 25°C, warstwę lepu pokrywa się warstewką poliolefiny o grubości 50 μm (Cotran No. 9722, Z 3M-Medica, Borken, Niemcy).

Na koniec z arkusza wytłacza się plastry samoprzylepne o rozmiarze paznokcia palca.

P r z y k ł a d 3:

Plaster 3: Kompozycja do wykonania 1 cm² powierzchni plastra

Nr	Związek	Ilość
1	Cyklopiroks	1,8 mg
2	Durotak 36-6172 roztwór (57,1%)	14 mg
3	n-Heptan	2 mg

P r z y k ł a d 4:

Plaster 4: Kompozycja do wykonania 1 cm² powierzchni plastra

Nr	Związek	Ilość
1	Terbinafina	1,5 mg
2	Durotak 87-2100 (52,9%)	15,1 mg
3	Alkohol etylowy (96%)	3 mg

Związki odważa się i miesza do uzyskania jednorodności. Mieszaninę nakłada się na pokryty silikonem arkusz poliestru (grubość 75 μm, z Loparex, Apeldorn, Holandia). Grubość warstwy lepu wynosi na mokro 400 μm. Po 15 minutach suszenia w suszarce w 70°C i przechowywaniu przez 12 godzin w 25°C, warstwę lepu pokrywa się warstewką poliolefiny o grubości 50 μm (Cotran No. 9722, Z 3M-Medica, Borken, Niemcy).

PL 205 576 B1

Na koniec z arkusza wytłacza się plastry samoprzylepne o rozmiarze paznokcia palca. P r z y k ł a d 5:

Plaster 5: Kompozycja do wykonania 1 cm² powierzchni plastra

Nr	Związek	Ilość
1	Amorolfina	1,7 mg
2	Durotak 387-2516 roztwór (42,5%)	18,8 mg
3	Alkohol etylowy (96%)	3 mg

Związki odważa się i miesza do uzyskania jednorodności. Mieszaninę nakłada się na pokryty silikonem arkusz poliestru (grubość 75 μm, z Loparex, Apeldorn, Holandia). Grubość warstwy lepu wynosi na mokro 400 μm. Po 15 minutach suszenia w suszarce w 60°C i 10 minutach w 80°C i przechowywaniu po oziębieniu, warstwę lepu pokrywa się warstewką poliolefiny o grubości 50 μm (Cotran No. 9722, Z 3M-Medica, Borken, Niemcy).

P r z y k ł a d 6:

Plaster 6: Związki warstwy kontaktującej dla plastra o powierzchni 1,0 cm²

Nr	Związek	Stężenie
1	EUDRAGIT® E 100	42,2 g
2	flukonazol	17,7 g
3	sebacynian dibutylu	19,0 g
4	kwas bursztynowy	3,8 g
5	aceton	21,0 g
6	izopropanol	2,3 g
7	etanol	11,7 g

Roztwór sporządza się w zbiorniku z wysokoobrotowym mieszadłem. Mieszadłem może być na przykład tarcza dysolwująca, która zapewnia dobre wymieszanie również przy wzroście lepkości. W skali laboratoryjnej powlekanie i suszenie przeprowadza się w laboratoryjnym urządzeniu powlekającym połączonym z suszarką (LTSV/LTF z W. Mathis AG, Szwajcaria).

W zbiorniku z mieszadłem umieszcza się aceton, izopropanol i etanol i porcjami, w ciągu 90 minut dodaje się EUDRAGIT® E 100. Mieszadło ustawia się na szybkość wykluczającą przy rozpuszczaniu EUDRAGIT® E 100 sedymentację. Szybko dodaje się sebacynian dibutylu i kontynuuje się mieszanie przez kolejnych 20 minut. Następnie do roztworu polimeru dodaje się porcjami przy intensywnym mieszaniu flukonazol i kwas bursztynowy. Po zakończeniu dodawania kwasu bursztynowego roztwór polimeru miesza się przez dodatkowych 20 minut.

Powlekanie gotowym roztworem polimeru przeprowadza się w ten sposób, że w przybliżeniu 100 g omawianego roztworu polimeru nanosi się na folię warstwy podkładowej (grubość 15 nm, Revatrans® MN, Tricon GmbH Freiburg) za pomocą obrotowej listwy zgarniającej przy prześwicie 200 μm, po czym suszy się.

Suszenie prowadzi się w następujących warunkach: czas suszenia: 10 minut, temperatura: 60°C, obieg powietrza: 1500 m³/h, wydmuch powietrza: 80 m³/h.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie warstwy przeznaczonej do pozostawania w bezpośrednim kontakcie z paznokciem i ewentualnie z otaczającą skórą, która to warstwa zawiera:

a) klej, wybrany z grupy obejmującej kleje akrylowe, kleje kauczukowe i kleje silikonowe,

b) co najmniej jeden środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokcia;

PL 205 576 B1

c) co najmniej jeden aktywny farmaceutycznie środek w skutecznej leczniczo ilości znajdujący się w omawianej warstwie kontaktowej; oraz

d) co najmniej jeden dodatek wybrany z grupy obejmującej środki wiążące, środki sieciujące, środki zmiękczające, rozpuszczalniki, wypełniacze i/lub antyutleniacze, do wytwarzania plastra do przezskórnego i/lub przezpaznokciowego zapobiegania i/lub leczenia onychodystrofii, z wyjątkiem grzybicy paznokci.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wymienioną warstwę stosuje się do wytwarzania plastra nadającego się do przezskórnego i/lub przezpaznokciowego zapobiegania i/lub leczenia onychodystrofii, z wyjątkiem grzybicy paznokci, przez przyklejenie plastra do paznokcia i ewentualnie do skóry otaczającej paznokieć.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że plaster ponadto zawiera warstwę podkładową, która to warstwa jest złączona z warstwa kontaktową.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że warstwa podkładowa jest szczelną warstwą podkładową.
5. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-4, znamienne tym, że środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci jest wybrany z grupy obejmującej kwasy tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych, amidy kwasów tłuszczowych, alkohole tłuszczowe, 2-(2-etoksyetoksy)etanol, estry gliceryny, monolaurynian gliceryny, glikol propylenowy, glikole polietylenowe, nienasycone poliglikolizowane glicerydy, nasycone poliglicerydy, częściowy gliceryd kwasu rycynowego, α-hydroksykwasy, dimetylosulfotlenek, decylometylosulfotlenek, pirolidony, kwas salicylowy, kwas mlekowy, mirystynol, mirystynian izopropylu, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, dodecylosulfonian sodu, fosfolipidy oraz enzymy proteolityczne.
6. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-5, znamienne tym, że środek zwiększający przepuszczalność skóry i/lub paznokci jest zawarty w warstwie kontaktowej w ilości od 0,7% do 6% wagowych.
7. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1-6, znamienne tym, że dodatki są zawarte w warstwie kontaktowej w ilości od 15% do 20% wagowych.
8. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-7, znamienne tym, że środek aktywny farmaceutycznie jest wybrany z grupy obejmującej flukonazol, butokonazol, enilkonazol, fentikonazol, sulkonazol, naftyfidynę, kliochinol, jodochinol, rymoproginę, gryzeofulwinę, terbinafinę, klotrimazol, itrakonazol, tiokonazol, mykonazol, tolnaftat, pirogalol, ekonazol, izokonazol, terkonazol, oksykonazol, worikonazol, amfoterycynę B, nystatynę, tolciklat, sulbentynę, ketokonazol, cyklopiroks, amorolfinę, bifonazol, pirytion sodu, kwas salicylowy i/lub sole tych środków.
9. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1-8, znamienne tym, że środek aktywny farmaceutycznie jest zawarty w kleju w ilości od 0,01 do 5 mg na cm² powierzchni plastra.
10. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-9, znamienne tym, że klej jest zawarty w plastrze w ilości od 80 do 90% wagowych w stosunku do warstwy kontaktowej.
11. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-10, znamienne tym, że przezskórne i/lub przezpaznokciowe zapobieganie i/lub leczenie onychodystrofii, obejmuje leczenie w połączeniu z leczeniem układowym wrastania paznokci, łuszczycy paznokci, czarnego prążkowanego zabarwienia paznokci, choroby białych linii, nerwowego zapalenia skóry, egzemy, przewlekłej zanokcicy, odbarwienia paznokci, zgrubienia paznokci, rozszczepionych i rozdzielonych paznokci, zagiętych paznokci, wklęsłości paznokci, stwardnienia paznokci, szponowatości paznokci, przerostu paznokci, rozszczepu paznokci, rozwarstwiania paznokci, ziarnistości paznokci i innych postaci onychodystrofii, z wyjątkiem grzybicy paznokci.