CZ2004317A3

CZ2004317A3 - Náplast

Info

Publication number: CZ2004317A3
Application number: CZ2004317A
Authority: CZ
Inventors: Susiloárudy
Original assignee: Trommsdorffágmbhá@Áco@Ákgáarzneimittel
Priority date: 2001-09-04
Filing date: 2002-09-04
Publication date: 2004-10-13
Also published as: EP1423102A1; EP1423102B1; JP2005501885A; CA2459483A1; DE60223694D1; NO20040936L; JP4806162B2; NO20040936D0; ES2299630T3; ZA200401445B; RU2302857C2; PT1423102E; US20040265362A1; IL160550A0; KR20040031046A; PL205576B1; KR100757611B1; NZ531406A; DK1423102T3; MXPA04001833A

Description

Náplast

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká náplastí pro prevenci a/nebo léčení dysfunkcí nebo poruch růstu nehtů a použití těchto náplastí při prevenci a/nebo léčení dysfunkce nebo poruchy nehtů a/nebo růstu nehtů.

Dosavadní stav techniky

Náplasti pro prevenci a/nebo léčení dysfunkce nebo poruchy růstu nehtů se v literatuře nepopisují, zatímco náplasti pro léčení například onychomykózy jsou známé. Například dokument WO-A99/40955 popisuje samolepicí náplast s adhezivní matricí (pressure sensitive adhesive matrix patch) pro léčení onychomykózy. Zařízení pro léčení houbových infekcí nehtů na rukou a nohou se vyrábí z okluzivní podložní vrstvy a vrstvy samolepicí adhezivní matrice, ve které je stejnoměrně dispergováné účinné množství antifungálního prostředku, popřípadě spolu s chemickým zesilujícím prostředkem. Vrstva matrice má první povrch přiléhající k podložní vrstvě a druhý povrch upravený tak, aby umožňoval difuzní kontakt s infikovaným nehtem a okolní kůží.

Způsob léčení onychomykózy se popisuje v US-A-5 464 610. Při tomto způsobu se používá prostředek ve formě náplasti obsahující kyselinu salicylovou nebo její sůl, ester nebo jejich směs. Tento prostředek ve formě náplasti je přichycen na nosič a kyselina salicylová je v tomto prostředku ve formě náplasti přítomná v množství v rozmezí od 10 do 80 % hmotnostních z prostředku.

Prostředky pro evulzi nehtů a způsoby evulze nehtů a léčení infekcí nehtů a nehtových lůžek se popisují v US-A-5 993 790.

• · ·

Nárokuje se prostředek ve formě laku pro místní použití na nehty, obsahující lak na nehty na bázi vody, ochrannou látku, močovinu a přirozené aditivum. Tento prostředek na nehty formě laku na nehty je vhodný pro léčení houbových, kvasinkových a bakteriálních infekcí nehtů a nehtových lůžek.

US-A-5 753 256 popisuje náplast pro léčení nehtových mykóz, která se skládá z pružného krycího filmu, vrstvy akrylátové polymerní matrice, neoddělitelně spojené s uvedeným krycím filmem, a obsahuje účinnou sloučeninu zvolenou z mikonazolu, ekonazolu, isokonazolu, tiokonazolu, terkonazolu, oxikonazolu, ketokonazolu, itrakonazolu, tolciklátu, sulbentinu, haloproginu, griseofulvinu, cyklopiroxu, terbinafinu a solí těchto sloučenin.

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout náplast pro prevenci a/nebo léčení dysfunkcí a poruch nehtů, struktury nehtů a/nebo růstu nehtů, které nejsou způsobeny onychomykózou.

Tento cíl se řeší náplastí a poskytnutím použití této náplasti. Další výhodné znaky, provedení a podrobnosti vynálezu jsou zřejmé z přiložených nároků, popisu a příkladů.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká náplastí pro prevenci a/nebo léčení dysfunkcí nebo poruch nehtů a/nebo růstu nehtů. Tyto náplasti obsahují vrstvu navrženou pro těsný kontakt s nehtem a popřípadě s okolní kůží.

Tato vrstva obsahuje:

a) lepidlo;

b) alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu;

• ·· ·· · · · · · · · • · · · ·· · © ♦ ♦ • · ··· ···· • · ·· · ··· ····· ·· ···· · · · β ··· ·♦·· ·· ·· ·· ·

c) terapeuticky účinné množství alespoň jedné farmaceuticky účinné látky obsažené v uvedené kontaktní vrstvě; a

d) alespoň jedno aditivum zvolené ze skupiny zahrnující pojivá, zesíťující látky, změkčovadla, rozpouštědla, plniva a/nebo antioxidanty.

Pro účely popisované v předkládaném vynálezu jsou také použitelné náplasti vytvořené ze dvou nebo více vrstev. Výhodné provedení obsahuje vrstvu, která je rozdělena na podložní vrstvu a kontaktní vrstvu, přičemž kontaktní vrstva je připojena na uvedenou podložní vrstvu a je navržena tak, aby byla v těsném kontaktu s nehtem a popřípadě s okolní kůží.

Tato kontaktní vrstva obsahuje:

a) lepidlo;

b) alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu;

Pružná podložní vrstva udržuje a stlačuje náplast proti nehtu a kůži, aby se dosáhlo zvýšení migrace z kontaktní vrstvy do nehtu, nehtových lůžek a okolní kůže. Podložní vrstva dále chrání kontaktní vrstvu před kontaminací, výhodné provedení této náplasti zahrnuje bezbarvou podložní vrstvu nebo podložní vrstvu světlehnědé barvy. Další výhodné provedení obsahuje pružnou a/nebo okluzivní podložní vrstvu. Náplast má dostatečnou pružnost pro dosažení přesného utěsnění postiženého nehtu i v případě, že má nehet nerovný povrch.

Další výhodné provedení předkládaného vynálezu zahrnuje kontaktní vrstvu, která je dále rozdělena na centrální vrstvu a vrstvu • 9 ···· ·· · 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 999 99999

9 9 9 9 9 9 9 9 ··· ···· ·» ·* 99 * obsahující léčivo. Centrální vrstva je navržena tak, aby byla v těsném kontaktu s podložní vrstvou a vrstvou obsahující léčivo a neobsahuje žádnou farmaceuticky účinnou látku, zatímco vrstva obsahující léčivo obsahuje terapeuticky účinné množství farmaceuticky účinné látky, jak je shrnuto dále.

Podložní vrstva je s výhodou vyrobena z polyethylenu (jako je LDPE, Plastotrans®), polypropylenu, polyurethanu, polyesteru (jako je Revatrans®, TRICON GmbH, Freiburg), materiálu Guttagena® PVC NBR foil (jako je Guttagena® WK 68, Kalle Pentaplast, Německo), bavlny, bavlny/viskózy, hedvábí, polyethylentereftalátu (jako je Hostaphan® RN 36 sil; Hostaphan® RN 100 sil, Loparex, Apeldoorn, The Netherlands), kopolymerů ethylenu/kyseliny methakrylové a/nebo směsí těchto materiálů. Výhodněji se používají silikonizované polymery a/nebo kopolymery.

Jak se zde používá, termín „kontaktní vrstva“ označuje biologicky kompatibilní lepidlo obsahující uvedenou farmaceuticky účinnou látku a popřípadě další složky a/nebo aditiva se speciálními biologickými funkcemi, které jsou vhodné pro umožnění a/nebo podporu migrace a penetrace farmaceuticky účinné látky do nehtů, nehtových lůžek a s nimi spojené kůže. Kontaktní vrstva je neoodělitelně spojena s podložní vrstvou, s výhodou s pružnou okluzivní podložní vrstvou.

Do uvedeného lepidla, které je s výhodou gelovité nebo kaučukovité lepidlo, se přidává dostatečně velké množství uvedené farmaceuticky aktivní látky, pro dosažení a udržení kontinuálního toku farmaceuticky účinné látky skrz kůži a nehet po delší dobu, s výhodou po dobu jednoho týdne.

Náplast podle vynálezu se může vyrábět v jakémkoli vhodném tvaru, jako je kruhový, oválný, pravoúhlý nebo čtvercový tvar. Výhodné velikosti náplasti jsou 0,5 cm², 0,85 cm², 1,5 cm², 2,3 cm², 2,5 cm² a 4,0 cm².

• · • · ♦ · · • l

- 5 Vhodná terapeuticky účinná množství uvedených farmaceuticky účinných látek jsou 0,005 až 10 mg na cm² náplasti, s výhodou 0,01 až 5 mg na cm² náplasti, výhodněji 1 až 4 mg, a nejvýhodněji 1 až 2 mg na cm² náplasti.

Tyto antifungální látky mohou být zhruba rozděleny do pěti skupin, které zahrnují polyeny jako je amfotericin B a nystatin; azoly, zvláště imidazoly jako je mikonazol a sertakonazol; triazoly jako je itrakonazol, flukonazol a vorikonazol; allylaminy jako je naftifidin a terbinafin; morfoliny jako je amorolfin; a benzofurany jako je io griseofulvin.

Náplast podle vynálezu obsahuje farmaceuticky účinné množství alespoň jedné farmaceuticky účinné látky, jako je flukonazol (Diflucan®), butokonazol, enilkonazol, fentikonazol, sulkonazol, naftifidin, kliochinol, jodochinol, rimoprogin, griseofulvin, terbinafin (Lamisil®, Novartis Pharma), klotrimazol, itrakonazol (Sempera®, Janssen Pharmaceutical), tiokonazol, mikonazol, tolnaftát, pyrogallol, ekonazol, isokonazol, terkonazol, oxikonazol, vorikonazol, amfotericin B, nystatin, tolciklát, sulbentin, ketokonazol, ciklopirox (Batrafen®, Aventis Pharma), amorolfin, bifonazol, sodná sůl pyrithionu, kyselina salicylová a/nebo soli těchto látek.

Náplastí a prostředky ve formě náplastí podle dosavadního stavu techniky používají tyto farmaceuticky účinné látky pro léčení houbových infekcí nehtů, tj. onychomykóz. Předkládaný vynález nyní poprvé ukazuje použití těchto farmaceuticky účinných látek pro prevenci a/nebo léčení dysfunkcí nebo poruch nehtů a/nebo růstu nehtů a destrukce struktury nehtů, které nejsou onychomykózami. Popisuje se zvláště prevence a/nebo léčení onychodystrofie, která není způsobena onychomykózou.

Onychomykóza, jako houbová infekce, je považována za podskupinu onychodystrofie. Infekce způsobené houbami jsou tedy z oblasti předkládaného vynálezu vyloučeny.

• 9 9 * 9

Onychodystrofie zahrnuje řadu dysfunkcí a poruch nehtů, jako je jako je onychokryptóza, melanonychia striata, nemoc bílé čáry (white line disease), chronická paronychie, diskolorace nehtů, ztluštění nehtů, unguis inflexus, coilonychie, skleronychie, onychogryfóza, onychauxis (ztluštění nehtového lůžka), onychoschisis, onychorrhexis, trachyonychie, odloučené a rozštěpené nehty.

Onychodystrofie může být způsobena nebo indukována houbovými infekcemi (onychomykózy), které jsou z rámce tohoto vynálezu vyloučeny.

io Nejvýznamnější skupina onychodystrofií kromě onychomykózy je indukována onemocněními kůže jako je neurodermitida (atopický ekzém) a lupénka. Způsobovat nebo indukovat onychodystrofií jsou dále schopné bakteriální nebo virové infekce.

Je známo, že onychodystrofií mohou také způsobovat léčiva jako jsou antibiotika, antikoagulační látky, inhibitory ACE, betablokátory, thiazidy, cytostatika apod. Další příčinou onychodystrofie jsou systémová onemocnění jako jsou avitaminózy, selhání ledvin a selhání srdce. Další příčinou onychodystrofie je kontakt s chemickými sloučeninami jako jsou kyseliny, báze, oxidační činidla apod., které

2o mohou způsobit popáleniny, poleptán,! a také fyzikální vlivy vedoucí k mechanické destrukci nehtové ploténky. K dysfunkcím a/nebo poruchám nehtu mohou také konečně vést idiopatické příčiny.

Jak se zde používá, termín „nehet“ označuje nehty na rukou a nehty na nohou savců, zvláště lidí.

Výhodné provedení náplasti podle vynálezu obsahuje kontaktní vrstvu navrženou tak, že uvedená kontaktní vrstva postižený nehet téměř dokonale utěsní, což vede k téměř kvantitativnímu vyloučení vzduchu. Náplast podle vynálezu může dále popřípadě obsahovat další látku vychytávající kyslík. Vhodnou látkou vychytávající kyslík mohou být cheláty přechodných kovů nebo komplexy např. s kyselinou salicylovou a/nebo salicyláty a/nebo polykarboxylovými kyselinami, • · · · · · · · • · · · · · · ····· nebo oxidovatelné organické kyseliny nebo alkoholy v kombinaci s katalytickým prostředkem.

Vhodné látky zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu jsou odborníkům v oboru dobře známé a mohou být zvoleny ze skupiny zahrnující mastné kyseliny, estery mastných kyselin, amidy mastných kyselin, mastné alkoholy, 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanol, estery glycerolu, glycerolmonolaurát, propylenglykol, polyethylenglykoly, nenasycené polyglykolizované glyceridy (Labrafil M1944CS®, Gattefosse), nasycené polyglyceridy (Labrasol®, Gattefosse), parciální glycerid ricinolejové kyseliny (Softigen®, Huls), Labrafac Hydro WL1219® (Gattefosse), Estasan® (Gattefosse), a-hydroxykyseliny, dimethylsulfoxid, decylmethylsulfoxid, pyrrolidony, kyselinu salicylovou, kyselinu mléčnou, myristol, isopropylmyristát, dimethylformamid, dimethylacetamid, dodecylsulfát sodný, fosfolipidy, Transcutol® (Gattefosse), Eutanol® (Henkel), stejně jako směsi obsahující kyselinu olejovou/2-(2-ethoxyethoxy)-ethanol, kyselinu oleojvou/Labrafil®, a kyselinu olejovou/Labrafac® (Gattefosse), s výhodou v poměru přibližně 1 : 1 apod. Jako látky zvyšující pronikání mohou být také použity enzymatické složky jako jsou proteolytické enzymy, které usnadňují pronikání chemických látek přes ztvrdlou nehtovou nebo keratinovou tkáň.

Příklady nejběžnějších mastných kyselin jsou kyseliny kapronová, laurová, myristová, palmitová, margarová, stearová, arachidová, behenová, lignocerová, myristolejová, palmitolejová, petroselinová, olejová, vaccenová, gadoleová, gondová, uruková, nervonová, linoleová, γ-linolenová, dihomo-y-linolenová, arachidonová, 7,10,13,16-dokosatetraenová, 4,7,10,13,16-dokosapentaenová, alinolenová, stearidonová, 8,11,14,17-eikosatetraenová, 5,8,11,14,17eikosapentaenová, 7,10,13,16,19-dokosapentaenová, 4,7,10,13,16,19dokosahexaenová, 5,8,11-eikosatrienová, tarirová, santalbová, stearolová, 6,9-oktadecenynová, pyrulová, krepenynová, heisterová, • · • · · ·

- 8 t8,t10-oktadekadien-12-inová, 5,8,11,14-eikosatetrainová, cerebronová, hydroxynervonová, brassylová a thapsová. Použitelné jsou také nižší alkylestery a amidy uvedených mastných kyselin nebo odpovídajících alkoholů, mohou také obsahovat Jednu nebo více uvedených mastných kyselin mohou také obsahovat estery glycerolu.

Látka zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtů podporuje a zvyšuje penetraci a permeaci uvedené farmaceuticky účinné látky přes kůži a do nehtů a nehtových lůžek. Termín „zvýšení penetrace“ nebo „zvýšení permeace“ se týká zvýšení permeability biologické membrány kůže a nehtů. Látky zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu se nejvíce používají pro zvýšení rychlosti, kterou farmaceuticky účinná složka proniká přes uvedenou membránu. Vliv zvýšení permeace může být stanoven použitím zařízení s difuzní celou, jak se popisuje u autorů Merrit a další (Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. Controlled Release, 1984, 1, 161 - 162), přičemž se používá měření rychlosti difúze farmaceuticky účinné látky přes zvířecí nebo lidskou kůži.

Účinné množství látky zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu je dostatečné pro poskytnutí požadovaného zvýšení permeability membrány, a tedy pro získání požadované hloubky penetrace a pro penetraci dostatečného množství uvedené farmaceuticky účinné látky.

Náplast podle vynálezu s výhodou obsahuje uvedenou látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu v kontaktní vrstvě v množství mezi 0,1 % až 30 % hmotnostními z lepidla, s výhodou 0,1 % až 15 % hmotnostních z lepidla, výhodněji 0,5 % až 10 % a nejvýhodněji 0,7 % až 6 % hmotnostních z kontaktní vrstvy.

Náplast podle vynálezu popřípadě obsahuje další aditiva zvolená ze skupiny zahrnující pojivá, zesíťující činidla, změkčovadla, rozpouštědla, plniva a/nebo antioxidanty.

Uvedené aditivum nebo uvedená aditiva, pokud jsou přítomna, jsou obsažena ve vrstvě v množství mezi 2 % až 80 % hmotnostními • · • » • · « ·

z kontaktní vrstvy, s výhodou 5 % až 40 % hmotnostních z kontaktní vrstvy, výhodněji mezi 8 % až 30 %, ještě výhodněji mezi 12 % až 25 %, a nejvýhodněji v množství mezi 15 % až 20 % hmotnostními z kontaktní vrstvy.

Jako pojivá jsou charakterizovány látky, které vážou nebo „lepí“ prášky dohromady a převádějí je do kohezivního stavu vytvořením adhezivní vrstvy, čímž slouží jako další „lepidlo“ v prostředku. Mezi vhodná pojivá patří nepřírodní cukry, přírodní cukry jako je sacharóza, škroby odvozené od pšenice, kukuřice, rýže a brambor; syntetické a přírodní gumy jako je akácie, želatina a tragakant; deriváty mořských řas jako je kyselina alginová, alginát sodný a alginát vápenatoamonný; celulózové materiály jako je methylcelulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy; polyvinylpyrrolidon; a anorganické látky jako je křemičitan hořečnatohlinitý, polyethylenglykol a vosky.

Jestliže je pojivo přítomno, jeho množství v lepidlu se může pohybovat od přibližně 1 do 50 % hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 10 do přibližně 50 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 20 do přibližně 50 % hmotnostních, ještě výhodněji od přibližně 30 do přibližně 40 % hmotnostních.

Zesíťující činidla mohou být zvolena ze skupiny zesíťujících činidel jako je acetylacetonát hlinitý, kopolymer akrylát-vinylacetát, acetonát hlinitý, acetylacetonát titaničitý, acetonát titaničitý a kyselina jantarová.

Jestliže je zesíťující činidlo přítomno, množství zesíťujících činidel v lepidlu může být v rozmezí od přibližně 0,01 až 30 % hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 0,1 do přibližně 50 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 10 do přibližně 50 % hmotnostních, ještě výhodněji od přibližně 30 do přibližně 40 % hmotnostních.

• · · · • ·

«. · ♦ · » · · * · • · «· · ·«· · · · · · «· «»·» « · « . -]Q .......... ·’

Změkčující látka může být zvolena ze skupiny zahrnující dibutylsebakát (DBS), Macrogol® (Clariant, Frankfurt, Německo) apod.

Pokud je změkčující látka přítomna, její množství v lepidlu může být v rozmezí od přibližně 0,001 do 25 % hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 0,01 do přibližně 10 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 0,1 do přibližně 6 % hmotnostních, ještě výhodněji od přibližně 0,5 do přibližně 3 % hmotnostních.

Vhodná rozpouštědla pro náplast podle vynálezu mohou být zvolena z čištěné vody; ketonů jako je aceton, butanon, 2-pentanon, 3pentanon; alkoholů jako je ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sek-butanol, terc-butanol; esterů jako je ethylester kyseliny octové, propylester kyseliny octové apod. Mohou být také použity směsi uvedených rozpouštědel. Spolu s výše uvedenými rozpouštědly mohou být také použita vhodná pomocná rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, kde tato pomocná rozpouštědla mohou být zvolena ze skupiny zahrnující kyselinu mléčnou, kyselinu salicylovou, kyselinu jantarovou, močovinu, Miglyol® 812 (Chemische Werke Huls, Marl, Německo), triglyceridy, ethyloleát, glycerylmonododekanoát, olein, oleát, Macrogol® 6000 a lecithin.

Jestliže jsou přítomna, celkové množství rozpouštědel nebo celkové množství rozpouštědel a pomocných rozpouštědel v lepidle může být od přibližně 0,5 až 70 % hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 3 do přibližně 60 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 10 do přibližně 50 % hmotnostních, ještě výhodněji od přibližně 20 do přibližně 40 % hmotnostních a nejvýhodněji od přibližně 10 do přibližně 30 % hmotnostních z lepidla.

Plniva mohou být zvolena ze skupiny zahrnující oxid křemičitý, kyselinu křemičitou, s výhodou koloidní oxid křemičitý a koloidní kyselinu křemičitou, laktózu, Aerosil® jako je Aerosil® 200 (DegussaHůls, Frankfurt, Německo), škrob, Bentonit® (Sůdchemie, Mannheim, Německo) apod.

• · • · · · • ·

Jestliže jsou přítomna, množství plniv v lepidle může být v rozmezí od přibližně 0,01 až 15 % hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 0,1 do přibližně 10 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 0,3 do přibližně 6 % hmotnostních, ještě výhodněji od přibližně 0,5 do přibližně 3 % hmotnostních.

Jako příklad vhodného antioxidačního činidla je možno uvést butylhydroxytoluen (BHT). Antioxidanty jsou odborníkům v oboru dobře známé a mohou být zvoleny z antioxidantů známých v oboru.

Jestliže jsou přítomny, množství antioxidantů v lepidle se může pohybovat od přibližně 0,001 až 10 % hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 0,005 do přibližně 6 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 0,01 do přibližně 3 % hmotnostních a ještě výhodněji od přibližně 0,05 do přibližně 1 % hmotnostního.

Vhodná lepidla pro náplast podle vynálezu mohou obsahovat akrylové kopolymery, známé také jako „akrylová lepidla“, jako výrobek firmy National Starch Durotak® 80-1196, výrobek firmy National Starch Durotak® 387-2825, nebo výrobek firmy Monsanto Gelva 737; polyakrylamid; lepidla na bázi kaučuku, nazývaná také „kaučuková lepidla“, jako je polyisobutylen (PIB) (např. výrobek firmy Adhesive Research MA-24), polyisopren, kopolymery styren-isopren, nebo urethanové kaučuky; a lepidla na bázi silikonů, tzv. „silikonová lepidla“, jako je výrobek firmy Dow Bio-PSA.

Lepidla, které mohou být použita podle vynálezu, reprezentují polymer, s výhodou akrylátový kopolymer. Mezi vhodné monomery nebo směsi monomerů vhodných pro výrobu těchto akrylátových polymerů patří methylakrylát, methylmethakrylát, butylakrylát, butylmethakrylát, isooktylakrylát, isooktylmethakrylát, aminoalkylakrylát, aminoalkylmethakrylát, kopolymery aminoalkylmethakrylátu (jako je EUDRAGIT® E 100, EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS, EUDRAGIT® NE 30 D, komerčně dostupné od firmy Rohm, DegussaHuls Group), hydroxyethylakrylát, hydroxyethylmethakrylát, 2• 9 • · · ·

- 12 • 9 · · 9 9 · 9 * · * 9·· 9···· • 9 9 · 9 · 9 9

999 9 9 · · ·9 * ethylhexylakrylát, 2-ethylhexylmethakrylát, kyselina akrylová, kyselina methakrylová, vinylacetal a glycidylmethakrylát. Lepidla na bázi akrylátů jsou komerčně dostupné od firmy National Starch Chemical B. V., Zutfen, NL, pod názvem Durotak®. Příklady této třídy výrobků jsou Durotak® 280-2287 (51% roztok nebo ve formě suché látky), Durotak® 326-1753 (37% roztok nebo ve formě suché látky), Durotak® 280-1753 (33% roztok nebo ve formě suché látky), Durotak® 901-1052 (48% roztok nebo ve formě suché látky), Durotak® 80-1196 (suchá látka), a Durotak® 387-2825 (50% roztok).

Lepidlo je obsaženo v náplasti podle předkládaného vynálezu v množství mezi 40 % až 95 % hmotnostními z náplasti, s výhodou mezi 60 až 90 %, výhodněji mezi 70 % až 90 %, a nejvýhodněji mezi 80 % až 90 % hmotnostními z náplasti.

Předkládaný vynález popisuje kombinační terapii, při které se náplast používá v kombinaci se systémovým léčením onychomykózy nebo jinými systémovými léčeními dysfunkcí nebo poruch nehtů a/nebo růstu nehtů.

Tato kombinační terapie je zvláště použitelná pro prevenci a/nebo léčení onychomykózy, onychokryptózy, nehtové lupénky, melanonychia striata, nemoci bílé čáry, ekzému, chronické onychie, diskolorovaných nehtů, ztluštěných nehtů a onychodystrofie.

Jak se zde používá, termín „náplast“ se týká kteréhokoli zařízení, které může být aplikováno na nehet, a které obsahuje kontaktní vrstvu, která je stlačena proti povrchu nehtu. Vhodná zařízení ve formě náplastí zahrnují náplasti nebo předem vytvořené filmy na bázi kaučuků, akrylátů, urethanů, silikonových materiálů, polyvinylalkyletherů, gelů a impregnovaných mikroporézních membrán. Toto zařízení ve formě náplasti by mohlo být také kombinováno s nebo inkorporováno do nebo zformováno do tvaru umělého nebo falešného nehtu, aby se dosáhlo zlepšení kosmetického vzhledu.

- 13 • · ♦·♦· ·· · • 9 9 · » · * · · · ♦ * · · 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 Λ 9

99 99 9

Jak se zde používá, termín „náplast“ označuje preparát složený z alespoň jedné farmaceuticky účinné látky, popřípadě spolu s vhodnými aditivy a/nebo pojivý, ve formě zařízení ve formě náplasti.

Předkládaný vynález dále popisuje použití náplasti pro 5 transdermální a/nebo transunguinální prevenci a/nebo léčení dysfunkce nebo poruchy nehtů a/nebo růstu nehtů adhezivním připevněním na nehet a popřípadě okolní kůži uvedeného nehtu náplasti, která obsahuje vrstvu navrženou tak, aby byla v těsném kontaktu s nehtem a popřípadě s okolní kůží. io Uvedená vrstva obsahuje:

a) lepidlo;

b) alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu;

Namísto výše uvedené náplasti může být pro prevenci a/nebo 20 léčení dysfunkce nebo poruchy nehtů a/nebo růstu nehtů použito provedení obsahující dvě nebo více vrstev, adhezivním připevněním k nehtu a popřípadě obklopující kůži tohoto nehtu, náplasti obsahující:

a) podložní vrstvu; a

b) kontaktní vrstvu připojenou k uvedené podložní vrstvě a navrženou tak, aby byla v těsném kontaktu s nehtem a popřípadě s okolní kůží; přičemž uvedená kontaktní vrstva obsahuje: aa) lepidlo;

φ · · φ ♦ « φ · φ • φ φ « φ φ * < · ♦ φ φ · ♦ · φ φφφ« • φ · φ · φ φ · « φ >

bb) alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu;

cc) terapeuticky účinné množství alespoň jedné farmaceuticky účinné látky obsažené v uvedené kontaktní vrstvě; a dd) alespoň jedno aditivum zvolené ze skupiny zahrnující pojivá, zesíťující látky, změkčovadla, rozpouštědla, plniva a/nebo antioxidanty.

Jeden důležitý znak předkládaného vynálezu spočívá v tom, že použití náplastí nevyžaduje postup vyvrtání alespoň jednoho otvoru do nehtu a/nebo denní oškrabávání nehtu. Další výhoda předkládaného vynálezu je v tom, že náplasti se snadno používají, jsou pohodlné a uživatelsky příjemné.

Náplast podle vynálezu může být dále použita v kombinaci se systémovým léčením dysfunkce nebo poruchy nehtů a/nebo růstu nehtů, jako je onychomykóza, onychokryptóza, nehtová lupénka, melanonychia striata, nemoc bílé čáry, ekzém, chronická onychie, diskolorované nehty, ztluštěné nehty a onychodystrofie.

Předkládaný vynález popisuje způsob pro transdermální a/nebo transunguinální dodávání dostatečného množství alespoň jedné farmaceuticky účinné látky do postiženého nehtu, nehtového lůžka a obklopující tkáně, adhezivním připevněním náplasti k nehtu a popřípadě k okolní kůži, s cílem dosáhnout léčení dysfunkce nebo poruchy růstu uvedeného nehtu.

Výhoda tohoto způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že tento způsob nevyžaduje vrtání otvorů do nehtů a/nebo denní seškrabávání nehtů.

Způsob podle vynálezu může být také používán v kombinaci se systémovým léčením onychomykózy nebo jinými systémovými léčeními dysfunkcí nebo poruch nehtů a/nebo růstu nehtů. Jako účinná se ·« tftftf· • · tftftf tftftf·· tf tf tftftf • tf ·

- 15 tf tftf • tftf · tf tf ukázala zvláště kombinace způsobu podle vynálezu se systémovým léčením onychomykózy nebo jinými systémovými léčeními dysfunkcí nebo poruch.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady se uvádějí pro snadnější porozumění vynálezu a nemají předmět vynálezu na tato provedení omezovat.

Náplasti nebo nálepky na nehty mohou s výhodou obsahovat podložní vrstvu a/nebo snadno uvolňovací podložku. Podložní vrstva, pokud je přítomna, je s výhodou vyrobena z PVC jako je s výhodou fólie Guttagena PVC NBR foil a snadno uvolňovací podložka je s výhodou vyrobena z PET jako je PET fólie tloušťky 100 pm, silikonizovaná na obou stranách.

Příklad 1

Náplast 1: Složky kontaktní vrstvy pro 1,0 cm² náplasti

No.	Sloučenina	Koncentrace
1	Sertakonazol	1,4 mg
2	Durotak 387-2825	8,80 mg
3	Kyselina mléčná	0,11 mg
4	Aerosil 200	0,33 mg
5	Acetylacetonát hlinitý	0,11 mg

Účinnost náplasti byla testována u pacientů trpících 20 onychodystrofií na nehtech ruky.

Jeden pacient měl na začátku léčení 40 % dystrofického nehtu, přičemž tato plocha mohla být po 24 týdnech léčení náplastí snížena ·« · * · · © 4 • · · • © © · ·

- 16 © ·· ©· * · © • © · © ♦ · · • · · · · © • · · · ♦ · © na 15 %. Další pacient byl léčen 24 týdnů a plocha dystrofického nehtu mohla být snížena z 20 % na 5 %. Další pacient byl rovněž léčen po dobu 24 týdnů touto náplastí, přičemž plocha postiženého nehtu se snížila z 30 % na 10 %.

U několika léčených pacientů se ukázaly v průběhu léčení pouze mírné vedlejší účinky. Tyto vedlejší účinky byly charakterizovány jako odlupování kůže z tkáně obklopující nehty.

Výhoda popisovaných náplastí spočívá také v tom, že náplast se musí vyměňovat pouze každý týden, a nikoli například denně. Proto se io používá nadbytek antimykotického prostředku, aby bylo zajištěno, že po jednom týdnu bude ještě v adhezivní vrstvě náplasti stále přítomno dostatečné množství antimykotického prostředku. Zbylé množství antimykotického prostředku v náplasti má preventivní účinek a zabraňuje rozvoji infekcí a zmenšuje riziko infekce třetích osob pacientem.

Náplasti 2 až 6 podle příkladů 2 až 6 poskytují podobné výsledky.

Léčení může v jednotlivých případech trvat jeden rok nebo déle. Normálně bude léčení trvat jeden až několik měsíců za podmínky, že

2o se náplast vyměňuje týdně.

Příklad 2

Náplast 2: Směs pro výrobu 1 cm² náplasti

No.	Sloučenina	Množství
1	Klotrimazol	1 až 2 mg
2	Durotak 87-2852 roztok (36,1 %)	22,2 mg
3	Ethylalkohol (96 %)	2 mg

Složky směsi se odváží a míchají až do homogenity. Směs se ··· · *•9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 · 9 99999

9 9 9 9 9 9 9 9

- 17 - ·*· ··*· ** ·· ** * nanese na silikonizovanou polyesterovou vrstvu (tloušťka 75 pm, Loparex, Apeldorn, NL). Tloušťka lepivého filmu za vlhka je přibližně 400 pm. Po 15 min sušení při 60 °C v sušárně a uchování při 25° C 12 h se lepivá vrstva překryje polyolefinovým filmem tloušťky 50 pm (Cotran No. 9722, 3M-Medica, Borken, Německo).

Nakonec se z vrstvy vysekne samolepicí náplast velikosti nehtu na ruce nebo na noze.

Příklad 3 io Náplast 3: Směs pro výrobu 1 cm² náplasti

No.	Sloučenina	Množství
1	Ciklopirox	1,8 mg
2	Durotak 36-6172 roztok (57,1 %)	14 mg
3	n-heptan	2 mg

Složky směsi se odváží a míchají až do homogenity. Směs se nanese na silikonizovanou polyesterovou vrstvu (tloušťka 75 pm, Loparex, Apeldorn, NL). Tloušťka lepivého filmu za vlhka je přibližně

400 pm. Po 15 min sušení při 60 °C v sušárně a uchování při 25° C h se lepivá vrstva překryje polyolefinovým filmem tloušťky 50 pm (Cotran No. 9722, 3M-Medica, Borken, Německo).

·· ···· ·· ·

Příklad 4

Náplast 4: Směs pro výrobu 1 cm² náplasti

No.	Sloučenina	Množství
1	Terbinafin	1,5 mg
2	Durotak 87-2100 (52,9 %)	15,1 mg
3	Ethylalkohol (96 %)	3 mg

Složky směsi se odváží a míchají až do homogenity. Směs se 5 nanese na silikonizovanou polyesterovou vrstvu (tloušťka 75 pm, Loparex, Apeidorn, NL). Tloušťka lepivého filmu za vlhka je přibližně 400 pm. Po 15 min sušení při 70 °C v sušárně a uchování při 25° C 12 h se lepivá vrstva překryje polyolefinovým filmem tloušťky 50 pm (Cotran No. 9722, 3M-Medica, Borken, Německo).

io Nakonec se z vrstvy vysekne samolepicí náplast velikosti nehtu na ruce nebo na noze.

Příklad 5

Náplast 5: Směs pro výrobu 1 cm² náplasti

No.	Sloučenina	Množství
1	Amorolfin	1,7 mg
2	Durotak 387-2516 roztok (42,5 %)	18,8 mg
3	Ethylalkohol (96 %)	3 mg

Složky směsi se odváží a míchají až do homogenity. Směs se nanese na silikonizovanou polyesterovou vrstvu (tloušťka 75 pm, Loparex, Apeidorn, NL). Tloušťka lepivého filmu za vlhka je přibližně 400 pm. Po 15 min sušení při 60 °C a 10 min při 80 °C v sušárně a uchování po ochlazení se lepivá vrstva překryje polyolefinovým filmem tloušťky 50 pm (Cotran No. 9722, 3M-Medica, Borken, Německo).

·· 9 99 9

- 19 ·· • 9

9 99

9 9 ·

9 9 9 9

9 9 9 9999

9 9 9

99 9

Příklad 6

Náplast 6: Složky pro kontaktní vrstvu pro 1,0 cm² náplasti

No.	Sloučenina	Koncentrace
1	EUDRAGIT® E 100	42,2 g
2	Flukonazol	17,7 g
3	Dibutylsebakát	19,0 g
4	Kyselina jantarová	3,8 g
5	Aceton	21,0 g
6	Isopropanol	2,3 g
7	Ethanol	11,7 g

Zařízení

Roztok se připraví v nádobě opatřené vysokorychlostním mícháním. Míchadlem může být například rozpouštěcí diskové io míchadlo, což zajišťuje důkladné míchání i při stoupající viskozitě. V laboratorním měřítku se potahování a sušení provádějí v laboratorní potahovací jednotce s integrovanou sušárnou (LTSV/LTF, W. Mathis

AG, Švýcarsko).

Instrukce pro zpracování

Aceton, isopropanol a ethanol se vloží do míchané nádoby s během 90 min se po částech přidá EUDRAGIT® E 100. Míchadlo se nastaví na rychlost, která vylučuje tvorbu sedimentu při rozpouštění materiálu EUDRAGIT® E 100. Rychle se přidá dibutylsebakát a míchání pokračuje dalších 20 min. Potom se přidá flukonazol a po částech se za intenzivního míchání přidá k roztoku polymeru kyselina ·· ····

- 20 <·· · • · · • t · · • · ···· ♦ · · • · · jantarová. Po ukončení přidávání kyseliny jantarové se roztok polymeru míchá dalších 20 min.

Potahování se provádí hotovým roztokem polymeru s použitím následujících parametrů:

Potahování: přibližně 100 g roztoku uvedeného roztoku polymeru se nanese na vrstvu podložní fólie (tloušťka 15 pm, Revatrans® MN, Tricon GmbH Freiburg) rotačním natíracím nožem s mezerou 200 pm.

Sušení: sušení se provádí při 60 °C 10 min, cirkulující vzduch

1500 m³/h, vypouštěný vzduch 80 m³/h.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Použití náplasti obsahující vrstvu navrženou pro těsný kontakt s nehtem a popřípadě s okolní kůží; kde uvedená vrstva obsahuje:

a) lepidlo;

b) alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu;

c) terapeuticky účinné množství alespoň jedné farmaceuticky účinné látky obsažené v uvedené kontaktní vrstvě; a

d) alespoň jedno aditivum zvolené ze skupiny zahrnující pojivá, zesíťující látky, změkčovadla, rozpouštědla, plniva, a/nebo antioxidanty, pro transdermální a/nebo transunguinální prevenci a/nebo léčení onychodystrofie, s výjimkou onychomykózy.

Použití náplasti pro transdermální a/nebo transunguinální prevenci a/nebo léčení onychodystrofie, s výjimkou onychomykózy, adhezivním připevněním k nehtu a popřípadě okolní kůži uvedeného nehtu, náplasti obsahující vrstvu navrženou pro těsný kontakt s nehtem a popřípadě s okolní kůží; přičemž uvedená vrstva obsahuje:

a) lepidlo;

b) alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu;

c) terapeuticky účinné množství alespoň jedné farmaceuticky účinné látky obsažené v uvedené kontaktní vrstvě; a • · * • · ·«*«

d) alespoň jedno aditivum zvolené ze skupiny zahrnující pojivá, zesíťující látky, změkčovadla, rozpouštědla, plniva a/nebo antioxidanty.

Použití náplasti obsahující:

a) podložní vrstvu; a

b) kontaktní vrstvu připevněnou k uvedené podložní vrstvě a navrženou pro těsný kontakt s nehtem a popřípadě s okolní kůží;

přičemž uvedená kontaktní vrstva obsahuje: aa) lepidlo;

bb) alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu;

cc) terapeuticky účinné množství alespoň jedné farmaceuticky účinné látky obsažené v uvedené kontaktní vrstvě; a dd) alespoň jedno aditivum zvolené ze skupiny zahrnující pojivá, zesíťující látky, změkčovadla, rozpouštědla, plniva a/nebo antioxidanty, pro transdermální a/nebo transunguinální prevenci a/nebo léčení onychodystrofie, s výjimkou onychomykózy.

Použití náplasti pro transdermální a/nebo transunguinální prevenci a/nebo léčení onychodystrofie, s výjimkou onychomykózy, adhezivním připevněním k nehtu a popřípadě okolní kůži uvedeného nehtu, náplasti obsahující:

a) podložní vrstvu; a «4»

99 9 • 9 9

9 9 9 9

9 99999

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 «

9 9 9 9

- 23 10 • 9 ··

b) kontaktní vrstvu připevněnou k uvedené podložní vrstvě a navrženou pro těsný kontakt s nehtem a popřípadě s okolní kůží;

přičemž uvedená kontaktní vrstva obsahuje: aa) lepidlo;

bb) alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu;

cc) terapeuticky účinné množství alespoň jedné farmaceuticky účinné látky obsažené v uvedené kontaktní vrstvě; a dd) alespoň jedno aditivum zvolené ze skupiny zahrnující pojivá, zesíťující látky, změkčovadla, rozpouštědla, plniva a/nebo antioxidanty,
5. Použití podle nároku 3 nebo 4, kde podložní vrstva je okluzivní podložní vrstva.
6. Použití podle některého z nároků 1 až 5, kde látka zvyšující

20 propustnost kůže a/nebo nehtu je zvolena ze skupiny zahrnující mastné kyseliny, estery mastných kyselin, amidy mastných kyselin, mastné alkoholy, 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanol, estery glycerolu, glycerolmonolaurát, propylenglykol, polyethylenglykoly, nenasycené polyglykolizované glyceridy, nasycené polyglycerídy,

25 parciální glycerid ricinolejové kyseliny, a-hydroxykyseliny, dimethylsulfoxid, decylmethylsulfoxid, pyrrolidony, kyselinu salicylovou, kyselinu mléčnou, myristol, isopropylmyristát, dimethylformamid, dimethylacetamid, dodecylsulfát sodný, fosfolipidy a proteolytické enzymy.

- 24 ·· • · · • 9 • 9 9 • · ·♦ ···· • 9 · ♦ · · • · 9 9 • »····

9 9 9

99 9
7. Použití podle některého z nároků 1 až 6, kde látka zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu je v kontaktní vrstvě obsažena v množství mezi 0,7 % až 6 % hmotnostními z uvedené kontaktní vrstvy.
8. Použití podle některého z nároků 1 až 7, kde aditiva jsou obsažena v kontaktní vrstvě v množství mezi 15 % až 20 % hmotnostními z kontaktní vrstvy.
9. Použití podle některého z nároků 1 až 8, kde farmaceuticky účinná látka je zvolena ze skupiny flukonazol (Diflucan®), butokonazol, enilkonazol, fentikonazol, sulkonazol, naftifidin, kliochinol, jodochinol, rimoprogin, griseofulvin, terbinafin (Lamisil®), klotrimazol, itrakonazol (Sempera®), tiokonazol, mikonazol, tolnaftát, pyrogallol, ekonazol, isokonazol, terkonazol, oxikonazol, vorikonazol, amfotericin B, nystatin, tolciklát, sulbentin, ketokonazol, ciklopirox (Batrafen®), amorolfin, bifonazol, sodná sůl pyrithionu, kyselina salicylová a/nebo soli těchto látek.
10. Použití podle některého z nároků 1 až 9, kde uvedená farmaceuticky účinná látka je v lepidle obsažená v množství mezi 0,01 až 5 mg na cm² náplasti.
11. Použití podle některého z nároků 1 až 10, kde lepidlo je zvoleno ze skupiny zahrnující akrylová lepidla, kaučuková lepidla a silikonová lepidla.

• · · • · φ ·· • · • · · • φφφ · • ·
12. Použití podle některého z nároků 1 až 11, kde lepidlo je v náplasti obsaženo v množství mezi 80 % až 90 % hmotnostními z kontaktní vrstvy.
13. Použití podle některého z nároků 1 až 12 v kombinaci se systémovým léčením onychokryptózy, nehtové lupénky, melanonychia striata, nemoci bílé čáry, neurodermitidy, ekzému, chronické onychie, diskolorovaných nehtů, ztluštěných nehtů, odloučených a rozštěpených nehtů, unguis inflexus, koilonychie, skleronychie, onychogryfózy, onychauxis, onychoschisis, onychorrhexis, trachynoychie, a jiných forem onychodystrofie, s výjimkou onychomykózy.