RU2310441C2 - Способ профилактики и/или лечения дисфункции, и/или нарушения структуры ногтей, пластырь для его осуществления и его применение - Google Patents
Способ профилактики и/или лечения дисфункции, и/или нарушения структуры ногтей, пластырь для его осуществления и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2310441C2 RU2310441C2 RU2004106779/15A RU2004106779A RU2310441C2 RU 2310441 C2 RU2310441 C2 RU 2310441C2 RU 2004106779/15 A RU2004106779/15 A RU 2004106779/15A RU 2004106779 A RU2004106779 A RU 2004106779A RU 2310441 C2 RU2310441 C2 RU 2310441C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nail
- patch
- nails
- layer
- acid
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается пластыря для профилактики и/или лечения дисфункции или нарушения структуры ногтей, прежде всего, онихомикоза, вросших ногтей, псориаза ногтей, меланонихии полосатых тел и ониходистрофии, к применению упомянутого пластыря и способам профилактики и/или лечения дисфункции и/или нарушения структуры ногтей с использованием упомянутого пластыря. Пластырь характеризуется благоприятным терапевтическим действием на упомянутые дисфункцию или нарушение структуры ногтей, при этом нет необходимости в сверлении отверстия в ногте и/или в ежедневном соскабливании ногтя. Предпочтительные варианты воплощения изобретения включают пластыри, содержащие герметичный защитный слой и слой, присоединенный к упомянутому защитному слою, при этом слой находится в непосредственном соприкосновении с ногтем и необязательно с окружающими участками кожи. Слой изготовлен из адгезива, усилителя проникновения через кожу и/или слой ногтя, терапевтически эффективного количества сертаконазола в виде свободного основания и подходящих добавок и/или дополнительных фармацевтически активных агентов. 3 н. и 33 з.п. ф-лы, 4 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к пластырям для профилактики и/или лечения онихомикоза или дисфункций, или нарушений структуры ногтей, к применению упомянутых пластырей и способам профилактики и/или лечения онихомикоза или дисфункций, и/или нарушений структуры ногтей с использованием упомянутых пластырей или в комбинации с системными противогрибковыми средствами.
Уровень техники
Во всех странах мира дисфункция или нарушение структуры ногтей, вызванные, например, онихомикозом, являются постоянно возрастающей и неподдающейся лечению грибковой инфекцией ногтей.
Дисфункция или нарушение структуры ногтей часто опосредованы или вызваны грибковой инфекцией ногтей и/или ногтевого ложа. Прежде всего, поздние стадии упомянутых дисфункции или нарушения, связанных с такой инфекцией, практически не поддаются лечению. Упомянутые дисфункции или нарушения структуры ногтей включают, например, онихомикоз, вросшие ногти и ониходистрофию. Бактерии, подобные стафилококкам или дрожжам, могут вызвать бактериальную инфекцию - паронихию (воспаление околоногтевых тканей), то есть поверхностную инфекцию ногтевого валика.
Современное лечение онихомикоза в основном подразделяют на три категории:
а) системное введение противогрибковых средств,
б) хирургическое удаление всего ногтя или его части с последующим местным лечением открытой ткани или
в) местное нанесение на инфицированный ноготь обычных кремов, лосьонов, гелей или растворов, часто с использованием повязок для фиксации указанной лекарственной формы на ногтях.
При системном, в основном пероральном введении противогрибкового агента для лечения онихомикоза требуется продолжительное лечение (6 месяцев и более), а также введение высоких доз (200-400 мг/сут) противогрибкового агента. При хирургическом удалении всего ногтя ноги или руки или его части, которое является болезненной процедурой, требуется бинтовать весь палец ноги или руки, что приводит к нежелательному внешнему виду. Недостаток местных лекарственных форм, таких как гели, кремы, растворы, лосьоны, лаки и т.п., заключается в том, что фармацевтически активный агент находится в недостаточно близком контакте с ногтем.
Известны пластыри для лечения онихомикоза. Например, в заявке WO-A-99/40955 описан пластырь на основе чувствительной к надавливанию адгезивной матрицы для лечения онихомикоза. Указанное устройство для лечения грибковых инфекций ногтей рук и ног включает герметичный защитный слой и слой на основе чувствительной к надавливанию матрицы, в котором равномерно распределено эффективное количество противогрибкового агента, в частности, в смеси с химическим усилителем. Слой матрицы включает первую поверхность, приклеенную к защитному слою, и вторую поверхность, предназначенную для диффузионного контактирования с инфицированным ногтем и окружающими участками кожи.
Способ лечения онихомикоза описан в патенте США US-A-5464610, в котором описан способ получения образца пластыря с использованием салициловой кислоты или ее соли, эфира или их смеси. Упомянутый образец пластыря прикреплен к носителю и содержит салициловую кислоту, содержание которой в пластыре составляет от 10 до 80% в расчете на массу образца.
Композиции и способы для вырывания ногтей с последующим лечением инфекций ногтей и ногтевого ложа описаны в патенте США US-A-5993790. В патенте заявлена композиция лака для ногтей местного действия, включающая лак для ногтей на водной основе, консервант, мочевину и природную добавку. Упомянутая композиция лака для ногтей пригодна для лечения грибковых, дрожжевых и бактериальных инфекций ногтей и ногтевого ложа.
В патенте США US-A-5753256 описан пластырь для лечения микоза ногтей, причем пластырь включает эластичную защитную пленку, слой матрицы на основе акрилатного полимера, который прочно прикреплен к упомянутой защитной пленке и который включает активное соединение, выбранное из группы: миконазол, эконазол, изоконазол, тиоконазол, терконазол, оксиконазол, кетоконазол, итраконазол, тольциклат, сульбентин, галопрогин, гризеофульвин, циклопирокс, тербинафин и соли указанных соединений. Использование сертаконазола в качестве противогрибкового средства не упоминается.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение пластыря для профилактики и/или лечения онихомикоза и других дисфункций или нарушений структуры ногтей.
Указанная задача достигается с помощью пластыря, описанного в независимых пунктах формулы изобретения, способа лечения согласно пунктам на способ и применения упомянутого пластыря. Другие предпочтительные признаки, аспекты и подробности изобретения определены в зависимых пунктах формулы, описании и примерах настоящей заявки.
Техническим результатом изобретения является разработка содержащего противогрибковое средство пластыря, который можно будет легко наносить и применение которого для осуществления эффективного лечения дисфункции или нарушения структуры ногтей не требует дополнительного физического воздействия на ноготь, такого как соскабливание или сверление отверстий. Достижение данного технического результата обеспечивается использованием сертаконазола в форме основания.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение представляет собой пластырь, включающий слой, выполненный с возможностью непосредственного соприкосновения с ногтем и необязательно с окружающими участками кожи, который содержит адгезив, по крайней мере один усилитель проникновения через кожу и/или ноготь и терапевтически эффективное количество сертаконазола. Упомянутый слой может дополнительно содержать по крайней мере одну добавку, выбранную из группы, включающей дополнительные фармацевтически активные агенты, связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты. Содержание сертаконазола в составе адгезива составляет от 0,01 до 5 мг/см2 пластыря.
В одном из воплощений изобретения пластырь дополнительно содержит защитный слой, который предпочтительно представляет собой герметичный защитный слой.
Упомянутый усилитель проникновения через кожу и/или ноготь выбирают из группы, включающей жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, амиды жирных кислот, жирные спирты, 2-(2-этоксиэтокси)этанол, сложные эфиры глицерина, монолаурат глицерина, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, ненасыщенные полигликозилированные глицериды, насыщенные полиглицериды, частичные глицериды рицинолеиновой кислоты, α-оксикислоты, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид, пирролидоны, салициловую кислоту, молочную кислоту, миристол, изопропилмиристат, диметилформамид, диметилацетамид, додецилсульфат натрия, фосфолипиды и протеолитические ферменты. При этом содержание усилителя проникновения через кожу и/или ноготь в составе слоя составляет от 0,7 до 6% в расчете на массу слоя.
Адгезив в составе пластыря выбран из группы, включающей акриловые адгезивы, резиновые клеи и/или кремнийорганические адгезивы. Содержание адгезива составляет от 80 до 90% в расчете на массу слоя, а содержание добавок в составе слоя составляет от 15 до 20% в расчете на массу слоя.
Предпочтительно, если упомянутый дополнительный фармацевтически активный агент выбран из группы, включающей флюконазол (Diflucan), бутоконазол, энилконазол, фентиконазол, сульконазол, нафтифидин, клиоквинол, иодоквинол, римопрогин, гризеофульвин, тербинафин (Lamisil, Novartis Pharma), клотримазол, итраконазол (Sempera, Janssen Pharmaceutical), тиоконазол, миконазол, тольнафтат, пирогаллол, эконазол, изоконазол, терконазол, оксиконазол, вориконазол, амфотерицин В, нистатин, тольциклат, сульбентин, кетоконазол, циклопирокс (Batrafen, Aventis Pharma), аморольфин, бифоназол, натрия пиритион, салициловую кислоту и/или соли указанных агентов. При этом содержание дополнительного фармацевтически активного агента в составе слоя составляет от 0,01 до 5 мг/см2 пластыря.
В другом воплощении изобретение касается применения пластыря согласно изобретению в качестве средства для профилактики и/или лечения дисфункции или нарушения структуры ногтей.
Изобретение также относится к способу профилактики и/или лечения дисфункции или нарушения структуры ногтей, представляющего собой онихомикоз, вросшие ногти, псориаз ногтей, меланонихию полосатых тел, болезнь белых полос (пятен), экзему, хроническую онихию, обесцвеченные ногти, утолщенные ногти и ониходистрофию. В другом воплощении изобретения способ касается профилактики и/или лечения дисфункции или нарушения структуры ногтей, опосредованных или вызванных лекарственными средствами, системными заболеваниями, химическими соединениями, физическими воздействиями, грибковой, дрожжевой или бактериальной инфекцией ногтей и/или ногтевого ложа или кожными заболеваниями.
В другом воплощении способа согласно изобретению использование упомянутого пластыря осуществляют в комбинации с системным лечением дисфункции или нарушения структуры ногтей, прежде всего, онихомикоза или других форм ониходистрофии.
Перечень чертежей
На фиг.1 представлены сравнительные данные исследований противогрибковой активности сертаконазола и бифоназола в отношении клинических изолятов видов Candida и Cryptococcus neoformans.
На фиг.2 представлены сравнительные данные исследований противогрибковой активности сертаконазола и бифоназола в отношении дерматофитов.
На фиг.3 представлена диаграмма, иллюстрирующая высвобождение нитрата сертаконазола in vitro из различных композиций пластырей.
На фиг.4 представлена диаграмма, иллюстрирующая высвобождение сертаконазола в форме основания in vitro из различных композиций пластырей (n=3).
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение относится к пластырю, который включает по крайней мере один слой. Упомянутый слой выполнен с возможностью обеспечения непосредственного соприкосновения с ногтем и необязательно (по выбору) с окружающими ноготь участками кожи. Слой включает адгезив, по крайней мере один усилитель проникновения через кожу и/или ноготь и терапевтически эффективное количество сертаконазола.
В предпочтительном варианте воплощения изобретения упомянутый слой, кроме того, включает по крайней мере одну добавку, которую выбирают из группы, включающей дополнительные фармацевтически активные агенты, связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты, как подробно описано ниже. В другом предпочтительном варианте воплощения изобретения пластырь включает по крайней мере два слоя, причем один слой включает адгезив, по крайней мере один усилитель проникновения через кожу и/или ноготь, терапевтически эффективное количество сертаконазола и необязательно дополнительные добавки, выбранные из группы, включающей дополнительные фармацевтически активные агенты, связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты, и второй слой - защитный слой, предназначенный покрывать и защищать слой, который находится в непосредственном соприкосновении с ногтем и необязательно с окружающими ноготь участками кожи. Упомянутый защитный слой предпочтительно является герметичным защитным слоем.
Эластичный защитный слой фиксирует и прижимает пластырь к ногтю и коже для повышения миграции сертаконазола из слоя в ноготь, ногтевое ложе и окружающие ноготь участки кожи. Более того, защитный слой защищает контактный слой от загрязнений. В предпочтительном варианте изобретения упомянутый пластырь включает бесцветный защитный слой или защитный слой янтарного цвета. Пластырь характеризуется достаточной эластичностью для обеспечения полной герметизации пораженного ногтя, даже если ноготь характеризуется неровной поверхностью.
Защитный слой предпочтительно изготовлен из полиэтилена (такого как полиэтилен низкой плотности, ПЭНП, Plastotrans), полипропилена, полиуретана, сложного полиэфира (такого как Revatrans®, Tricon GmbH, Freiburg), поливинилхлоридной фольги Guttagena® PVC NBR (такой как Guttagena®WK68, Kalle Pentaplast, Германия), хлопка, хлопка/вискозы, шелка, полиэтилентерефталата (такого как Hostaphan® RN 36 sil; Hostaphan RN 100 sil, Loparex, Apeldorn, Нидерланды), сополимеров этилена и метакриловой кислоты и/или из смесей указанных материалов. Наиболее предпочтительными являются кремнийорганические полимеры и/или сополимеры.
Термин "слой", использованный в данном контексте, означает биосовместимый адгезив, содержащий сертаконазол и необязательно дополнительные компоненты и/или добавки, обладающие определенными биологическими функциями, пригодными для обеспечения и поддерживания на постоянном уровне миграции и проникновения сертаконазола в ногти, ногтевые ложа и окружающие участки кожи. В предпочтительном варианте воплощения упомянутый слой прочно связан с эластичным герметичным защитным слоем.
В указанный адгезив можно включить достаточно большое количество сертаконазола и необязательно дополнительных фармацевтически активных агентов, причем адгезив предпочтительно является гелеподобным адгезивом или адгезивом типа резиновых клеев, который обеспечивает и поддерживает непрерывный поток фармацевтически активного компонента через кожу и слой ногтя в течение продолжительного периода, предпочтительно в течение одной недели.
Пластырь по настоящему изобретению может быть получен в любой подходящей форме, например круглой, овальной, прямоугольной или квадратной. Предпочтительные размеры пластыря составляют 0,5 см2, 0,85 см2, 1,5 см2, 2,3 см2, 2,5 см2 и 4,0 см2.
Дисфункция или нарушение структуры ногтей включают онихомикоз, вросшие ногти, псориаз ногтей, меланонихию полосатых тел, болезни белых полос (пятен), экзему, хроническую онихию, обесцвеченные ногти, утолщенные ногти и ониходистрофию. Такие дисфункции или нарушения структуры ногтей в большинстве случаев вызваны или опосредованы грибами, дрожжами и/или бактериями. Известно, что дерматофиты и дрожжи вызывают большинство случаев онихомикоза.
Онихомикоз, то есть грибковую инфекцию, можно рассматривать как подгруппу ониходистрофии. Ониходистрофия включает ряд дисфункций и нарушений структуры ногтей, таких как вросшие ногти, меланонихия полосатых тел, болезнь белых полос (пятен), хроническая паронихия, обесцвеченные ногти, утолщенные ногти, изгибание ногтей, койлонихия, склеронихия, онихогрифоз, гиперонихия, онихошизис, онихорексис, трахионихия, расщепление и расслаивание ногтей.
Наиболее известная группа ониходистрофии, за исключением вызванной онихомикозом, опосредована кожными заболеваниями, такими как нейродермит (атопическая экзема) и псориаз. Более того, ониходистрофию могут вызывать или опосредовать бактериальные или вирусные инфекции.
Ониходистрофию могут также вызывать лекарственные средства, такие как антибиотики, антикоагулянты, ингибиторы АКФ, бетаблокаторы, тиазиды, цитостатики и т.п. Другой причиной ониходистрофии являются системные заболевания, такие как авитаминозы, почечная и сердечная недостаточности. Еще одной причиной ониходистрофии может быть контактирование с химическими соединениями, такими как кислоты, основания, окислители и т.п., которое приводит к ожогам, прижиганиям, и физическое воздействие, приводящее к механическому повреждению ногтевой пластины. Наконец, существуют неизвестные факторы, вызывающие дисфункции и/или нарушения структуры ногтей.
Термин "ноготь", используемый в настоящем описании, означает ногти на руках и ногах млекопитающих, в частности человека.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения упомянутый пластырь включает слой, предназначенный для практически полной герметизации инфицированного ногтя, что позволяет практически полностью изолировать ноготь от воздуха. В случае грибковых инфекций ногтей, вызванных аэробными грибами, изоляция от воздуха, точнее изоляция от амосферного кислорода, повышает эффективность пластыря по изобретению. При изоляции аэробных грибов от атмосферного кислорода происходит образование барьера для проникновения кислорода на открытую поверхность инфицированного ногтя или окружающих тканей. Барьер для проникновения кислорода образуется с помощью слоя, который практически полностью герметизирует инфицированный ноготь и окружающие ткани. Более того, пластырь по изобретению может необязательно содержать дополнительный поглотитель кислорода. Подходящие поглотители кислорода включают хелатные соединения или комплексы переходных металлов, например, с салициловой кислотой и/или салицилатом, и/или поликарбоновыми кислотами, или окисляемые органические кислоты, или спирты в комбинации с каталитическим агентом.
Слой пластыря по настоящему изобретению содержит сертаконазол в эффективном количестве от 0,005 до 10 мг/см2 пластыря, предпочтительно от 0,01 до 5 мг/см2 пластыря, более предпочтительно от 0,5 до 4 мг/см2 пластыря и наиболее предпочтительно от 1,0 до 2,0 мг/см2 пластыря.
Можно доказать, что в большинстве случаев сертаконазол проявляет более высокую эффективность в отношении грибов, таких как Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton interdigitale, T.schonleinii, T.verrucosum, T.violaceum, T.tonsurans, Trichophyton spp., M.canis, Candida albicans, C.guillermondii, C.krusei, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.glabrata, Candida spp., Microsporum spp., Microsporum canis, Microsporum audonii, Microsporum gypseum, M.ferrugineum, Trichosporum beigelii, Trichosporum inkiin, Aspergillus niger, Alternaria, Acremonium, Fusarium и Scopulariopsis в комбинации с другими фармацевтически активными противогрибковыми агентами типа эконазол, кетоназол, миконазол или бифоназол.
Предпочтительным является применение пластырей по настоящему изобретению для профилактики и лечения инфекций ногтей, вызванных или опосредованных Candida albicans.
Сертаконазол согласно номенклатуре IUPAC (международный союз теоретической и прикладной химии) имеет следующее название:
(R,S)-1-[2-[(7-хлор-3-бензо[b]тиенил)метокси]-2-(2,4-дихлорфенил)этил]-1Н-имидазол или (R,S)-7-хлор-3-[1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этоксиметил]бензо[b]тиофен.
Номер CAS (Служба рефератов по химии) No 99592-32-2.
Сертаконазол
Сертаконазол является основанием и образует фармацевтически приемлемые соли с органическими и неорганическими кислотами. Примеры подходящих кислот, используемых для образования таких кислотно-аддитивных солей, включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, салициловую кислоту, п-аминосалициловую кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту, сульфоновую кислоту, фосфоновую кислоту, перхлорную кислоту, азотную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, глюконовую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, оксималеиновую кислоту, пировиноградную кислоту, фенилуксусную кислоту, бензойную кислоту, п-аминобензойную кислоту, п-оксибензойную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, азотистую кислоту, оксиэтансульфоновую кислоту, этиленсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафтилсульфоновую кислоту, сульфаниловую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, хинную кислоту, миндальную кислоту, о-метилминдальную кислоту, гидробензолсульфоновую кислоту, пикриновую кислоту, адипиновую кислоту, d-o-толилвинную кислоту, тартроновую кислоту, α-толуиловую кислоту, (о-, м-, п-)толуиловую кислоту, нафтиламин сульфоновой кислоты и другие неорганические или карбоновые кислоты, а также жирные кислоты и их производные, известные для специалистов в данной области техники. Соли получают обычным методом при контактировании свободного основания с достаточным количеством требуемой кислоты. Предпочтительным активным компонентом является мононитрат сертаконазола или сертаконазол в форме свободного основания.
Соединение в форме свободного основания можно получить при обработке соли подходящим разбавленным водным раствором основания, такого как разбавленный водный гидроксид натрия, карбонат калия, аммиак и бикарбонат натрия. Форма свободного основания отличается от соответствующей солевой формы некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако, в остальном в настоящем изобретении соли эквивалентны соответствующим свободным основаниям.
Подходящий усилитель проникновения через кожу и/или ноготь хорошо известен специалистам в данной области техники и может быть выбран из группы, включающей жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, жирные спирты, 2-(2-этоксиэтокси)этанол, сложные эфиры глицерина, монолаурат глицерина, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, ненасыщенные полигликолизированные глицериды (Labrafil M1944CS®, Gattefosse), насыщенные полиглицериды (Labrasol®, Gattefosse), частичный глицерид рицинолеиновой кислоты (Softigen®, Huls), Labrafac Hydro WL1219® (Gattefosse), Estasan® (Gattefosse), α-гидроксикислоты, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид, пирролидоны, салициловую кислоту, молочную кислоту, миристол, изопропилмиристат, диметилформамид, диметилацетамид, додецилсульфат натрия, фосфолипиды, Transcutol® (Gattefosse), Eutanol® (Henkel), а также смеси, включающие олеиновую кислоту/2-(2-этоксиэтокси)этанол, олеиновую кислоту/Labrafil® и олеиновую кислоту/Labrafac® (Gattefosse), предпочтительно в соотношении приблизительно 1:1 и т.п. В качестве усилителей проникновения могут быть также использованы ферменты, такие как протеолитические ферменты, которые ускоряют проникновение химических соединений через отвердевшую ногтевую или кератиновую ткань.
Примеры наиболее известных жирных кислот включают каприновую, лауриновую, миристиновую, пальмитиновую, маргариновую, стеариновую, арахиновую, бегеновую, лигноцериновую, миристолеиновую, пальмитолеиновую, петрозелиновую, олеиновую, вакценовую, гадолеиновую, гондоиновую, мочевую, нервоновую, линолевую, γ-линолевую, дигомо-γ-линоленовую, арахидоновую, 7,10,13,16-докозатетраеновую, 4,7,10,13,16-докозапентаеновую, α-линоленовую, стеаридоновую, 8,11,14,17-эйкозатетраеновую, 5,8,11,14,17-эйкозапентаеновую, 7,10,13,16,19-докозапентаеновую, 4,7,10,13,16,19-докозагексаеновую, 5,8,11-эйкозатриеновую, таририновую, сантальбиновую, стеароловую, 6,9-октадецениновую, пирулиновую, крепениновую, гейстериновую, t8,t10-октадекадиен-12-иновую, 5,8,11,14-эйкозатетраиновую, цереброновую, оксинервоновую, брассиловую и тапсиевую кислоту. Используют также сложные эфиры низших алкиловых эфиров и амиды упомянутых жирных кислот или их соответствующие спирты. Сложные эфиры глицерина могут также содержать одну или более упомянутых жирных кислот.
Усилители проникновения через кожу и/или ноготь поддерживают и повышают проникновение и прохождение сертаконазола через кожу, в слой ногтя и ногтевые ложа. Термин "усилитель проникновения" относится к повышению проницаемости биологической мембраны, то есть кожи или ногтей. Усилитель проникновения через кожу и/или ноготь обычно используют для увеличения скорости проникновения фармацевтически активного компонента через упомянутую мембрану. Эффект усилителя проникновения определяют с использованием прибора, снабженного диффузионной ячейкой, описанной в статье Merrit et al. (Diffusion Apparatus for Skin Penetration (Диффузионное устройство для проникновения через кожу), J.Controlled Release (1984) 1, 161-162), с помощью измерения скорости диффузии фармацевтически активного агента, например сертаконазола, через кожу животного или человека.
Эффективное количество усилителя проникновения через кожу и/или ноготь, означает количество, достаточное для обеспечения требуемого повышения проницаемости мембраны и соответственно требуемой глубины проникновения и прохождения достаточного количества сертаконазола.
Пластырь по изобретению предпочтительно содержит упомянутый усилитель проникновения через кожу и/или ноготь в составе слоя в количестве от 0,1% до 30% в расчете на массу адгезива, предпочтительно от 0,1% до 15% в расчете на массу адгезива, более предпочтительно от 0,5% до 10% и наиболее предпочтительно от 0,7% до 6% в расчете на массу слоя.
В другом предпочтительном варианте воплощения изобретения пластырь по изобретению, кроме того, включает дополнительные добавки, которые выбирают из группы, включающей дополнительные фармацевтически активные агенты, связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты.
Содержание упомянутой добавки или упомянутых добавок, если они присутствуют, в составе слоя составляет от 2 до 80% в расчете на массу контактного слоя, предпочтительно от 5 до 40% в расчете на массу контактного слоя, более предпочтительно от 8 до 30%, еще более предпочтительно от 12 до 25% и наиболее предпочтительно от 15 до 20% в расчете на массу контактного слоя.
Связующие означают вещества, которые связывают или "склеивают" порошки и придают им когезионность за счет образования адгезионного слоя, который служит дополнительным "адгезивом" в композиции. Подходящие связующие агенты включают неприродные сахара, природные сахара, такие как сахароза, крахмалы из пшеницы, риса и картофеля, синтетические и природные камеди, такие как аравийская камедь, желатин и трагакант, производные из морских водорослей, такие как альгининовая кислота, альгинат натрия и альгинат аммония-кальция, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и неорганические соединения, такие как силикат магния-алюминия, полиэтиленгликоль и воски.
Содержание связующего, если он присутствует, в составе адгезива составляет от приблизительно 1 до 50% в расчете на массу адгезива, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 50% в расчете на массу адгезива, более предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 50% в расчете на массу адгезива и наиболее предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 40%.
Сшиватели выбирают из группы, включающей сшивающие агенты, такие как ацетилацетонат алюминия, сополимер акрилата и винилацетата, ацетонат алюминия, ацетилацетонат титана, ацетонат титана и янтарную кислоту.
Содержание сшивателей, если они присутствуют, в адгезиве составляет от приблизительно 0,01 до 30% в расчете на массу адгезива, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 50% в расчете на массу адгезива, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 50% и наиболее предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 40% в расчете на массу адгезива.
Мягчитель выбирают из группы, включающей дибутилсебацинат (ДБС), Macrogol® (Clariant, Франкфурт, Германия) и т.п.
Содержание мягчителя, если он присутствует, в составе адгезива составляет от приблизительно 0,001 до 25% в расчете на массу адгезива, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10% в расчете на массу адгезива, более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 6% и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 3% в расчете на массу адгезива.
Подходящие растворители для пластыря по настоящему изобретению выбирают из группы, включающей очищенную воду, кетоны, такие как ацетон, бутанон, 2-пентанон, 3-пентанон; спирты, такие как этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, втор-бутанол, трет-бутанол; сложные эфиры, такие как этиловый эфир уксусной кислоты, пропиловый эфир уксусной кислоты и т.п. Более того, можно использовать смеси указанных растворителей. Подходящие сорастворители можно использовать в смеси с упомянутыми выше растворителями или смесями растворителей, причем такие сорастворители выбирают из группы, включающей молочную кислоту, салициловую кислоту, янтарную кислоту, мочевину, Miglyol 812 (Chemische Werke Huls, Marl, Германия), триглицериды, этилолеат, глицерилмонододеканоат, олеин, олеат, Macrogol 6000 и лецитин.
Содержание растворителей или общее содержание растворителей и сорастворителей, если они присутствуют, в составе адгезива составляет от приблизительно 0,5 до 70% в расчете на массу адгезива, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 60% в расчете на массу адгезива, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 50%, еще более предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 40% и наиболее предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 30% в расчете на массу адгезива.
Наполнители выбирают из группы, включающей диоксид кремния, кремниевую кислоту, предпочтительно коллоидный диоксид кремния или коллоидную кремниевую кислоту, лактозу, Aerosil®, такой как Aerosil® 200 (Deguss-Huls, Франкфурт, Германия), крахмал, Bentonit® (Sudchemie, Mannheim, Германия) и т.п.
Содержание наполнителей, если они присутствуют, в составе адгезива составляет от приблизительно 0,01 до 15% в расчете на массу адгезива, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% в расчете на массу адгезива, более предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 6% и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 3% в расчете на массу адгезива.
В качестве примера подходящего антиоксиданта можно упомянуть бутилгидрокситолуол (БГТ). Антиоксиданты хорошо известны специалистам в данной области техники и их выбирают из известных антиоксидантов.
Содержание антиоксидантов, если они присутствуют, в составе адгезива, составляет от приблизительно 0,001 до 10% в рассчете на массу адгезива, предпочтительно от приблизительно 0,005 до приблизительно 6% в расчете на массу адгезива, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 3% и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 1% в расчете на массу адгезива.
Пластырь по изобретению может необязательно содержать фармацевтически активное количество дополнительного противогрибкового агента, такого как флюконазол (Diflucan®), бутоконазол, энилконазол, фентиконазол, сульконазол, нафтифидин, клиоквинол, иодоквинол, римопрогин, гризеофульвин, тербинафин (Lamisil®, Novartis Pharma), клотримазол, итраконазол (Sempera®, Janssen Pharmaceutical), тиоконазол, миконазол, тольнафтат, пирогаллол, эконазол, изоконазол, терконазол, оксиконазол, вориконазол, амфотерицин В, нистатин, тольциклат, сульбентин, кетоконазол, циклопирокс (Batrafen®, Aventis Pharma), аморольфин, бифоназол, натрия пиритион, салициловая кислота и/или соли указанных противогрибковых агентов.
Указанные дополнительные фармацевтически активные агенты в основном можно подразделить на пять групп, включающих полиены, такие как амфотерицин В и нистатин; азолы, прежде всего, имидазолы, такие как миконазол и сертаконазол; триазолы, такие как итраконазол, флюконазол и вориконазол; аллиламины, такие как нафтифидин и тербинафин; морфолины, такие как аморолфин; и бензофураны, такие как гризеофульвин.
Дополнительный фармацевтически активный агент, если присутствует, содержится в слое в количестве от 0,005 до 10 мг/см2 пластыря, предпочтительно от 0,01 до 5 мг/см2 пластыря, более предпочтительно от 0,5 до 2,0 мг/см2 пластыря и наиболее предпочтительно от 1,3 до 1,5 мг/см2 пластыря.
Подходящие адгезивы для пластыря по настоящему изобретению включают акриловые сополимеры, известные также под названием "акриловые адгезивы", такие как National Starch Durotak® 80-1196, National Starch Durotak® 387-2825 или Monstano Gelva 737, полиакриламид, адгезивы на основе каучука, также называемые "резиновые клеи", такие как полиизобутилен (ПИБ) (например, Adhesive Research MA-24), полиизопрен, сополимеры стирола и изопрена или уретановые каучуки, и адгезивы на основе силикона, так называемые "кремнийорганические адгезивы", такие как Dow Bio-PSA.
Адгезивы, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, представляют собой полимер, предпочтительно акрилатный сополимер. Подходящие мономеры или смеси мономеров для получения упомянутого акрилатного полимера включают метилакрилат, метилметакрилат, бутилакрилат, бутилметакрилат, изооктилакрилат, изооктилметакрилат, аминоалкилакрилат, аминоалкилметакрилат, сополимеры аминоалкилметакрилата (такие как Eudragit® Е 100, Eudragit® RL, Eudragit® RS, Eudragit® NE 30 D, производства фирмы Rohm, Degussa-Huls Group), гидроксиэтилакрилат, гидроксиэтил-метакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, винилацетат и глицидилметалкрилат. Адгезивы на основе акрилата производит фирма National Starch Chemical B.V., Zutphen, NL, под торговым названием Durotak®. Примеры указанного класса продуктов включают Durotak® 280-2287 (51%-ный раствор или твердое вещество), Durotak® 326-1753 (37%-ный раствор или твердое вещество), Durotak® 280-1753 (33%-ный раствор или твердое вещество), Durotak® 901-1052 (48%-ный раствор или твердое вещество), Durotak® 80-1196 (твердое вещество) и Durotak® 387-2825 (50%-ный раствор).
Содержание адгезива в пластыре по настоящему изобретению составляет от 40% до 95% в расчете на массу пластыря, предпочтительно от 60% до 90% в расчете на массу пластыря, более предпочтительно от 70% до 90% в расчете на массу пластыря и наиболее предпочтительно от 80% до 90% в расчете на массу пластыря.
Настоящее изобретение включает комбинированную терапию, при которой пластырь используют в комбинации с системным лечением онихомикоза или другим системным лечением дисфункций или нарушений структуры и/или роста ногтей.
Упомянутая комбинированная терапия является наиболее пригодной для профилактики и/или лечения онихомикоза, вросших ногтей, псориаза ногтей, меланонихии полосатых тел, болезни белых полос, экземы, хронической онихии, обесцвеченных ногтей, утолщенных ногтей и ониходистрофии.
Термин "пластырь", использованный в данном контексте, означает любое устройство, которое можно нанести на ноготь и которое включает слой, содержащий сертаконазол, и который накладывают на поверхность ногтя надавливанием. Подходящие пластыри включают пластыри или предварительно сформованные пленки на основе каучуков, акриловых, уретановых полимеров, силиконовых материалов, простых поливинилалкилэфиров, гелей и импрегнированных микропористых мембран. Упомянутый пластырь может быть также объединен с искусственным ногтем или включен в него или сформован в форме искусственного ногтя с целью улучшения внешнего вида.
Более того, в настоящем изобретении описано применение пластыря для профилактики и/или лечения дисфункции или нарушения структуры ногтей, причем пластырь включает слой, выполненный с возможностью непосредственного соприкосновения с ногтем и необязательно с окружающими участками кожи, причем упомянутый слой включает:
а) адгезив,
б) по крайней мере один усилитель проникновения через кожу и/или ноготь и
в) терапевтически эффективное количество сертаконазола.
Предпочтительным является применение пластыря, включающего дополнительные добавки, выбранные из группы, включающей дополнительные фармацевтически активные агенты, связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты, как подробно описано выше. Предпочтительным также является применение пластырей, содержащих второй слой, служащий защитным слоем. В наиболее предпочтительном варианте воплощения изобретения используют второй слой в качестве герметичного защитного слоя.
Пластырь по изобретению предпочтительно используют для профилактики и/или лечения дисфункции или нарушения структуры ногтей чрезкожным способом и/или через слой ногтя с помощью приклеивания пластыря к ногтю или необязательно к окружающим упомянутый ноготь участкам кожи. Упомянутый пластырь включает слой, содержащий адгезив, по крайней мере один усилитель проникновения через кожу и/или ноготь и терапевтически эффективное количество сертаконазола, причем упомянутый слой выполнен с возможностью непосредственного соприкосновения с ногтем и необязательно с окружающими участками кожи. Упомянутый пластырь необязательно может, кроме того, включать защитный слой, предпочтительно герметичный защитный слой.
Прежде всего, пластырь по изобретению крайне необходим для профилактики и/или лечения онихомикоза, вросших ногтей, псориаза ногтей, меланонихии полосатых тел, болезни белых полос (пятен), экземы, хронической онихии, обесцвеченных ногтей, утолщенных ногтей и ониходистрофии.
Упомянутые дисфункции или нарушения структуры ногтей в большинстве случаев опосредованы или вызваны грибковой, дрожжевой или бактериальной инфекцией ногтей и/или ногтевого ложа или кожными заболеваниями, лекарственными средствами, физическими воздействиями, системными заболеваниями, контактированием с химическими реактивами или неизвестными факторами.
Комбинированную терапию, описанную в данном контексте, можно использовать для лечения дисфункции или нарушения структуры ногтей, опосредованных или вызванных грибковой, дрожжевой или бактериальной инфекцией ногтей и/или ногтевого ложа или кожными заболеваниями, описанными в данном контексте, такими как нейродермит (атопическая экзема), псориаз и т.п., или вызванных лекарственными средствами, такими как антибиотики, антикоагулянты, ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, тиазиды, цитостатики, или вызванных системными заболеваниями, такими как авитаминоз, почечная недостаточность и сердечная недостаточность, или вызванными химическими реактивами, такими как кислоты, основания, оксислители и т.п., или вызванными физическими воздействиями, например механической деструкцией ногтевой пластины.
Одним из главных аспектов настоящего изобретения является тот факт, что при применении пластыря не требуется процедура сверления по крайней мере одного отверстия в ногте и/или ежедневного соскабливания ногтей. Другим преимуществом настоящего изобретения является простота и удобство применения пластыря, а также является благоприятно воспринимаемой процедурой для пациентов.
Кроме того, пластырь по изобретению можно использовать в комбинации с системным лечением дисфункции или нарушения структуры ногтей, таких как онихомикоз, вросшие ногти, псориаз ногтей, меланонихия полосатых тел, болезнь белых полос (пятен), экзема, хроническая онихия, обесцвеченные ногти, утолщенные ногти и ониходистрофия.
Меланонихия полосатых тел или продольная меланонихия означает наличие любых линейных полос пигментации желтого, коричневого или черного цвета на пластине ногтя, которые связаны с повышенным отложением меланина. Онихомикоз означает грибковую инфекцию ногтя, вызванную дарматофитами, дрожжами или не-дерматофитными грибками. Онихомикоз является самым распространенным заболеванием ногтей.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу профилактики и/или лечения дисфункции или нарушения структуры ногтей с помощью приклеивания пластыря к ногтю или необязательно к окружающим упомянутый ноготь участкам кожи, причем пластырь включает слой, который включает:
а) адгезив,
б) по крайней мере один усилитель проникновения через кожу и/или ноготь, и
в) терапевтически эффективное количество сертаконазола.
Упомянутый способ предпочтительно заключается в применении пластыря, в котором упомянутый слой, кроме того, включает по крайней мере одну добавку, выбранную из группы, включающей дополнительные фармацевтически активные агенты, связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты, как подробно описано выше. Предпочтительным также является присутствие дополнительного слоя, так называемого защитного слоя, и более предпочтительно герметичного защитного слоя.
В настоящем изобретении описан способ доставки чрезкожным способом и/или через слой ногтя достаточного количества сертаконазола в пораженные ноготь, ногтевое ложе и в окружающие упомянутый ноготь участки кожи с помощью приклеивания пластыря к ногтю и необязательно к окружающим ноготь участкам кожи для лечения дисфункции или нарушения роста упомянутого ногтя. Прежде всего, упомянутые ногти рук и/или ног поражены онихомикозом, представляют собой вросшие ногти, поражены псориазом ногтей, меланонихией полосатых тел, болезнью белых полос (пятен), экземой, хронической онихией, обесцвеченными ногтями, утолщенными ногтями и ониходистрофией.
Одно из преимуществ упомянутого способа по изобретению заключается в том, что не требуется сверлить отверстия в ногтях и/или проводить ежедневное соскабливание ногтей.
Способ по изобретению можно также использовать в комбинации с системным лечением дисфункции или нарушения структуры ногтей. Прежде всего, показано, что комбинация способа по изобретению с системным лечением особенно эффективна в случае дисфункций или нарушений структуры ногтей, включающих онихомикоз, вросшие ногти, псориаз ногтей, меланонихию полосатых тел, болезнь белых полос (пятен), экзему, хроническую онихию, обесцвеченные ногти, утолщенные ногти и ониходистрофию.
Примеры
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, а представленные варианты воплощения настоящего изобретения не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пластыри или ногтевые наклейки предпочтительно включают защитный слой и/или удаляемую прокладку. Защитный слой, если он присутствует, предпочтительно изготовлен из ПВХ, такого как фольга Guttagena PVC NBR, а удаляемая прокладка предпочтительно изготовлена из ПЭТ (полиэтилентерефталат), такого как фольга PET, обе стороны которой силиконизированы (100 мкм).
Пример 1
Пластырь 1: Соединения в составе контактного слоя для пластыря площадью 1,0 см2
№ | Соединение | Концентрация |
1 | Сертаконазол | 1,65 мг |
2 | Durotak 387-2825 | 8,80 мг |
3 | Молочная кислота | 0,11 мг |
4 | Aerosil 200 | 0,33 мг |
5 | Ацетилацетонат алюминия | 0,11 мг |
Результаты
Мультицентрические клинические испытания методом случайной выборки с использованием двух повторных опытов проводили на 23 пациентах с пораженными грибковой инфекцией ногтями пальцев рук. После лечения в течение шести месяцев и последующего периода наблюдений в течение месяца показано, что у 70,6% пациентов, подвергавшихся лечению пластырем по изобретению, через 24 недели наблюдается снижение тяжести грибковой инфекции и отрицательный результат анализа с использованием грибковых культур.
В течение периода лечения только у 5,3% пациентов, подвергавшихся лечению, наблюдались незначительные побочные явления. Упомянутые побочные действия характеризуются отслаиванием тканей, окружающих инфицированный ноготь.
Одно из преимуществ упомянутых пластырей заключается в том, что пластырь следует заменять только один раз в неделю, а, например, не каждый день. Таким образом, избыток сертаконазола, который используется для обеспечения достаточного количества противогрибкового агента в адгезивном слое пластыря, все еще присутствует в упомянутом слое после использования пластыря в течение недели. Остаточное количество сертаконазола в пластыре оказывает профилактическое действие и предотвращает развитие вторичного микоза и снижает риск заражения третьих лиц от пациента.
При испытании пластырей 2-6, полученных как описано в примерах 2-6, получены аналогичные результаты, причем пластырь с составом, полученным как описано в примере 1, является наиболее предпочтительным.
Продолжительность лечения в отдельных случаях составляет 1 год или более. Обычно период лечения продолжается от одного до нескольких месяцев при условии еженедельной замены пластыря.
Пример 2
Пластырь 2: Композиция для получения пластыря площадью 1 см2
№ | Соединение | Количество |
1 | Сертаконазол | 1-2 мг |
2 | Раствор Durotak 87-2852 (36,1%) | 22,2 мг |
3 | Этиловый спирт (96%) | 2 мг |
Соединения взвешивают и перемешивают до гомогенного состояния. Смесь наносят на лист силиконизированного полиэфира (толщиной 75 мкм, фирмы Loparex, Apeldom, NL). Толщина влажного слоя клеевой пленки составляет 400 мкм. После сушки при 60°С в течение 15 мин в сушильном шкафу и выдерживания при 25°С в течение 12 ч клеевой слой покрывают полиолефиновой пленкой толщиной 50 мкм (фирмы Cotran No 9722, 3М-Medica, Borken, Германия).
В конечном итоге из листа штампуют самоприклеивающийся пластырь по размеру ногтей пальцев рук или ног.
Пример 3
Пластырь 3: Композиция для получения пластыря площадью 1 см2
№ | Соединение | Количество |
1 | Сертаконазол | 1,8 мг |
2 | Раствор Durotak 36-6172 (57,1%) | 14 мг |
3 | н-Гептан | 2 мг |
Соединения взвешивают и перемешивают до гомогенного состояния. Смесь наносят на лист силиконизированного полиэфира (толщиной 75 мкм, фирмы Loparex, Apeldom, NL). Толщина влажного слоя клеевой пленки составляет 400 мкм. После сушки при 60°С в течение 15 мин в сушильном шкафу и выдерживания при 25°С в течение 12 ч клеевой слой покрывают полиолефиновой пленкой толщиной 50 мкм (фирмы Cotran No 9722, 3М-Medica, Borken, Германия).
В конечном итоге из листа штампуют самоприклеивающийся пластырь по размеру ногтей пальцев рук или ног.
Пример 4
Пластырь 4: Композиция для получения пластыря площадью 1 см2
№ | Соединение | Количество |
1 | Сертаконазол | 1,5 мг |
2 | Durotak 87-2100 (52,7%) | 15,1 мг |
3 | Этиловый спирт (96%) | 3 мг |
Соединения взвешивают и перемешивают до гомогенного состояния. Смесь наносят на лист силиконизированного полиэфира (толщиной 75 мкм, фирмы Loparex, Apeldom, NL). Толщина влажного слоя клеевой пленки составляет 400 мкм. После сушки при 70°С в течение 15 мин в сушильном шкафу и выдерживания при 25°С в течение 12 ч клеевой слой покрывают полиолефиновой пленкой толщиной 50 мкм (фирмы Cotran No 9722, 3М-Medica, Borken, Германия).
В конечном итоге из листа штампуют самоприклеивающийся пластырь по размеру ногтей пальцев рук или ног.
Пример 5
Пластырь 5: Композиция для получения пластыря площадью 1 см2
№ | Соединение | Количество |
1 | Сертаконазол | 1,7 мг |
2 | Раствор Durotak 387-2516 (42,5%) | 18,8 мг |
3 | Этиловый спирт (96%) | 3 мг |
Соединения взвешивают и перемешивают до гомогенного состояния. Смесь наносят на лист силиконизированного полиэфира (толщиной 75 мкм, фирмы Loparex, Apeldom, NL). Толщина влажного слоя клеевой пленки составляет 400 мкм. После сушки при 60°С в течение 15 мин и при 80°С в течение 10 мин в сушильном шкафу и после охлаждения клеевой слой покрывают полиолефиновой пленкой толщиной 50 мкм (фирмы Cotran No 9722, 3М-Medica, Borken, Германия).
В конечном итоге из листа штампуют самоприклеивающийся пластырь по размеру ногтей пальцев рук или ног.
Пример 6
Пластырь 6: Соединения для контактного слоя пластыря площадью 1,0 см2
№ | Соединение | Концентрация |
1 | Eudragit E 100 | 42,2 г |
2 | Сертаконазол | 17,7 г |
3 | Дибутилсебацинат | 19,0 г |
4 | Янтарная кислота | 3,8 г |
5 | Ацетон | 21,0 г |
6 | Изопропанол | 2,3 г |
7 | Этанол | 11,7 г |
Оборудование
Раствор готовят в реакционном аппарате с высокоскоростной мешалкой. В качестве мешалки можно использовать дисковую мешалку для растворения, например, которая обеспечивает интенсивное перемешивание при повышенной вязкости. В лабораторном масштабе нанесение покрытия и сушку проводят в лабораторной ячейке для нанесения покрытия со встроенной сушилкой (LTSV/LTF, фирмы W.Mathis AG, Швейцария).
Методика получения состава
Ацетон, изопропанол и этанол загружают в аппарат при перемешивании, затем порциями добавляют Eudragit® E 100 в течение 90 мин. При растворении Eudragit® E 100 мешалку устанавливают на скорость перемешивания, при которой исключается образование осадка. Быстро добавляют дибутилсебацинат и перемешивание продолжают в течение еще 20 мин.
Затем после добавления сертаконазола в раствор полимера порциями при интенсивном перемешивании добавляют янтарную кислоту. После завершения добавления янтарной кислоты раствор полимера перемешивают в течение еще 20 мин.
Нанесение покрытия проводят с использованием конечного раствора полимера в следующих условиях.
Покрытие: приблизительно 100 г упомянутого раствора полимера наносят на защитный слой-фольгу (толщина 15 мкм, Revatrans® MN, Tricon GmbH Freiburg) с помощью ротационного скребка-лопатки с зазором 200 мкм.
Сушка: сушку проводят при 60°С в течение 10 мин в цикрулирующем потоке воздуха 1500 м3/ч, поток отработанного воздуха составляет 80 м3/ч.
Claims (36)
1. Пластырь для лечения и/или профилактики дисфункции или нарушения структуры ногтей, отличающийся тем, что он включает слой, выполненный с возможностью непосредственного соприкосновения с ногтем и, необязательно, с окружающими участками кожи, который содержит адгезив, по крайней мере, один усилитель проникновения через кожу и/или ноготь и терапевтически эффективное количество сертаконазола.
2. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что упомянутый слой дополнительно содержит по крайней мере одну добавку, выбранную из группы, включающей дополнительные фармацевтически активные агенты, связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты.
3. Пластырь по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит защитный слой.
4. Пластырь по п.3, отличающийся тем, что упомянутый защитный слой является герметичным защитным слоем.
5. Пластырь по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что содержание сертаконазола в составе адгезива составляет от 0,01 до 5 мг/см2 пластыря.
6. Пластырь по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что усилитель проникновения через кожу и/или ноготь выбран из группы, включающей жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, амиды жирных кислот, жирные спирты, 2-(2-этоксиэтокси)этанол, сложные эфиры глицерина, монолауратглицерина, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, ненасыщенные полигликозилированные глицериды, насыщенные полиглицериды, частичные глицериды рицинолеиновой кислоты, α-оксикислоты, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид, пирролидоны, салициловую кислоту, молочную кислоту, миристол, изопропилмиристат, диметилформамид, диметилацетамид, додецилсульфат натрия, фосфолипиды и протеолитические ферменты.
7. Пластырь по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что содержание усилителя проникновения через кожу и/или ноготь в составе слоя составляет от 0,7 до 6% в расчете на массу слоя.
8. Пластырь по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что адгезив выбран из группы, включающей акриловые адгезивы, резиновые клеи и/или кремнийорганические адгезивы.
9. Пластырь по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что содержание адгезива в составе пластыря составляет от 80 до 90% в расчете на массу слоя.
10. Пластырь по любому из пп.2-4, отличающийся тем, что содержание добавок в составе слоя составляет от 15 до 20% в расчете на массу слоя.
11. Пластырь по любому из пп.2-4, отличающийся тем, что дополнительный фармацевтически активный агент выбран из группы, включающей флюконазол (Diflucan), бутоконазол, энилконазол, фентиконазол, сульконазол, нафтифидин, клиоквинол, иодоквинол, римопрогин, гризеофульвин, тербинафин (Lamisil, Novartis Pharma), клотримазол, итраконазол (Sempera, Janssen Pharmaceutical), тиоконазол, миконазол, тольнафтат, пирогаллол, эконазол, изоконазол, терконазол, оксиконазол, вориконазол, амфотерицин В, нистатин, тольциклат, сульбентин, кетоконазол, циклопирокс (Batrafen, Aventis Pharma), аморольфин, бифоназол, натрия пиритион, салициловую кислоту и/или соли указанных агентов.
12. Пластырь по любому из пп.2-4, отличающийся тем, что содержание дополнительного фармацевтически активного агента в составе слоя составляет от 0,01 до 5 мг/см2 пластыря.
13. Применение пластыря по любому из пп.1-12 в качестве средства для профилактики и/или лечения дисфункции или нарушения структуры ногтей.
14. Применение по п.13 пластыря, дополнительно содержащего по крайней мере одну добавку, выбранную из группы, включающей дополнительные фармацевтически активные агенты, связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты.
15. Применение по п.13 пластыря, дополнительно содержащего защитный слой.
16. Применение по п.15 пластыря, в котором упомянутый защитный слой является герметичным защитным слоем.
17. Применение по п.13 пластыря в качестве средства для профилактики и/или лечения онихомикоза, вросших ногтей, псориаза ногтей, меланонихии полосатых тел, болезни белых полос (пятен), экземы, хронической онихию, обесцвечения ногтей, утолщения ногтей и ониходистрофии.
18. Применение по п.13 пластыря в качестве средства для профилактики и/или лечения дисфункции или нарушения структуры ногтей, которые посредованы или вызваны лекарственными средствами, системными заболеваниями, химическими соединениями, физическими воздействиями, грибковой, дрожжевой или бактериальной инфекцией ногтей и/или ногтевого ложа или кожными заболеваниями.
19. Способ профилактики и/или лечения дисфункции или нарушения структуры ногтей, отличающийся тем, что приклеивают к ногтю и, необязательно, к окружающим ноготь участкам кожи пластырь, который имеет слой, содержащий адгезив, по крайней мере один усилитель проникновения через кожу и/или ноготь и терапевтически эффективное количество сертаконазола, причем пластырь сохраняют приклеенным к ногтю или, необязательно, к окружающим ноготь участкам кожи в течение одной недели и затем заменяют один раз в неделю в течение всей продолжительности лечения, составляющей период от одного до двенадцати месяцев.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что упомянутый слой дополнительно содержит по крайней мере одну добавку, выбранную из группы, включающей дополнительные фармацевтически активные агенты, связующие, сшиватели, мягчители, растворители, наполнители и/или антиоксиданты.
21. Способ по п.19, отличающийся тем, что упомянутый пластырь дополнительно содержит защитный слой.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что упомянутый защитный слой является герметичным защитным слоем.
23. Способ по любому из пп.19-22, отличающийся тем, что осуществляют профилактику и/или лечение дисфункции или нарушения структуры ногтей чрескожно и/или через слой ногтя, используя пластырь, имеющий слой, выполненный с возможностью непосредственного соприкосновения с ногтем и, необязательно, с окружающими участками кожи,
24. Способ по любому из пп.19-22, отличающийся тем, что упомянутую дисфункцию или нарушение структуры ногтей выбирают из группы, включающей онихомикоз, вросшие ногти, псориаз ногтей, меланонихию полосатых тел, болезнь белых полос (пятен), экзему, хроническую онихию, обесцвеченные ногти, утолщенные ногти и ониходистрофию.
25. Способ по любому из пп.19-22, отличающийся тем, что упомянутая дисфункция или нарушение структуры ногтей опосредованы или вызваны лекарственными средствами, системными заболеваниями, химическими соединениями, физическими воздействиями, грибковой, дрожжевой или бактериальной инфекцией ногтей и/или ногтевого ложа или кожными заболеваниями.
26. Способ по любому из пп.19-22, отличающийся тем, что содержание сертаконазола в составе адгезива составляет от 0,01 до 5 мг/см2 пластыря.
27. Способ по любому из пп.19-22, отличающийся тем, что усилитель проникновения через кожу и/или ноготь, выбирают из группы, включающей жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, амиды жирных кислот, жирные спирты, 2-(2-этоксиэтокси)этанол, сложные эфиры глицерина, монолауратглицерина, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, ненасыщенные полигликозилированные глицериды, насыщенные полиглицериды, частичные глицериды рицинолеиновой кислоты, α-оксикислоты, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид, пирролидоны, салициловую кислоту, молочную кислоту, миристол, изопропилмиристат, диметилформамид, диметилацетамид, додецилсульфат натрия, фосфолипиды и протеолитические ферменты.
28. Способ по любому из пп.19-22, отличающийся тем, что содержание усилителя проникновения через кожу и/или ноготь в составе слоя составляет от 0,7 до 6% в расчете на массу слоя.
29. Способ по любому из пп.19-22, отличающийся тем, что адгезив выбирают из группы, включающей акриловые адгезивы, резиновые клеи и кремнийорганические адгезивы.
30. Способ по любому из пп.19-22, отличающийся тем, что содержание адгезива в составе пластыря составляет от 80 до 90% в расчете на массу слоя.
31. Способ по любому из пп.20-22, отличающийся тем, что содержание добавок в составе слоя составляет от 15 до 20% в расчете на массу слоя.
32. Способ по любому из пп.20-22, отличающийся тем, что дополнительный фармацевтически активный агент выбирают из группы, включающей флюконазол (Diflucan), бутоконазол, энилконазол, фентиконазол, сульконазол, нафтифидин, клиоквинол, иодоквинол, римопрогин, гризеофульвин, тербинафин (Lamisil, Novartis Pharma), клотримазол, итраконазол (Sempera, Janssen Pharmaceutical), тиоконазол, миконазол, тольнафтат, пирогаллол, эконазол, изоконазол, терконазол, оксиконазол, вориконазол, амфотерицин В, нистатин, тольциклат, сульбентин, кетоконазол, циклопирокс (Batrafen, Aventis Pharma), аморольфин, бифоназол, натрия пиритион, салициловую кислоту и/или соли указанных агентов.
33. Способ по любому из пп.20-22, отличающийся тем, что содержание дополнительного фармацевтически активного агента в составе слоя составляет от 0,01 до 5 мг/см2 пластыря.
34. Способ по любому из пп.19-22, отличающийся тем, что использование упомянутого пластыря осуществляют в комбинации с системным лечением дисфункции или нарушения структуры ногтей, прежде всего онихомикоза или других форм ониходистрофии.
35. Способ по п.34, отличающийся тем, что дисфункцию или нарушение структуры ногтей выбирают из группы, включающей онихомикоз, вросшие ногти, псориаз ногтей, меланонихию полосатых тел, болезнь белых полос (пятен), экзему, хроническую онихию, обесцвеченные ногти, утолщенные ногти и ониходистрофию.
36. Способ по п.34, отличающийся тем, что упомянутая дисфункция или нарушение структуры ногтей опосредованы или вызваны лекарственными средствами, системными заболеваниями, химическими соединениями, физическими воздействиями, грибковой, дрожжевой или бактериальной инфекцией ногтей и/или ногтевого ложа или кожными заболеваниями.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01121200 | 2001-09-04 | ||
EP01121200.8 | 2001-09-04 | ||
US31831701P | 2001-09-12 | 2001-09-12 | |
US60/318317 | 2001-09-12 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004106779A RU2004106779A (ru) | 2005-04-20 |
RU2310441C2 true RU2310441C2 (ru) | 2007-11-20 |
RU2310441C9 RU2310441C9 (ru) | 2008-03-10 |
Family
ID=26076707
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004106779/15A RU2310441C9 (ru) | 2001-09-04 | 2002-09-04 | Способ профилактики и/или лечения дисфункции, и/или нарушения структуры ногтей, пластырь для его осуществления и его применение |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1423100B1 (ru) |
JP (1) | JP2005501883A (ru) |
KR (1) | KR100640039B1 (ru) |
CN (1) | CN1575165A (ru) |
AT (1) | ATE352292T1 (ru) |
AU (1) | AU2002333799B2 (ru) |
BR (1) | BR0212311A (ru) |
CA (1) | CA2459399C (ru) |
CY (1) | CY1106459T1 (ru) |
CZ (1) | CZ2004315A3 (ru) |
DE (1) | DE60217880T2 (ru) |
DK (1) | DK1423100T3 (ru) |
ES (1) | ES2279901T3 (ru) |
IL (2) | IL160552A0 (ru) |
MX (1) | MXPA04002085A (ru) |
NO (1) | NO20040934L (ru) |
NZ (1) | NZ531404A (ru) |
PL (1) | PL205865B1 (ru) |
PT (1) | PT1423100E (ru) |
RU (1) | RU2310441C9 (ru) |
WO (1) | WO2003020248A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2717937C2 (ru) * | 2014-11-10 | 2020-03-26 | Неостайл Б Ко., Лтд. | Лейкопластырная структура для лечения ран, вызванных вросшими ногтями |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7615238B2 (en) | 2001-09-04 | 2009-11-10 | Trommsdorff GmbH & Co. KG Arzneimitttel | Plaster for the treatment of dysfunctions and disorders of nails, comprising sertaconazole |
KR101015546B1 (ko) | 2003-08-26 | 2011-02-16 | 조선대학교산학협력단 | 손 발톱용 패취제제 |
FR2867978B1 (fr) * | 2004-03-29 | 2009-02-20 | Galderma Res & Dev | Patch d'amorolfine pour le traitement de l'onychomicose |
JP4704764B2 (ja) * | 2005-02-03 | 2011-06-22 | 日東電工株式会社 | 爪貼付用粘着組成物および爪用貼付剤 |
CA2498623A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-18 | Qlt Inc. | Treatment of onychomycosis |
EP1698336A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-06 | Ferrer Internacional, S.A. | Antifungal compositions comprising Sertaconazole and either Hydrocortisone or an antibacterial agent |
WO2007102243A1 (ja) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | 外用の医薬組成物 |
EP2025337B1 (en) * | 2006-03-08 | 2014-09-10 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for external use |
RU2423128C2 (ru) | 2006-03-08 | 2011-07-10 | Нихон Нохияку Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция для наружного применения |
WO2009031642A1 (ja) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Pola Pharma Inc. | 医薬組成物 |
WO2009031643A1 (ja) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Pola Pharma Inc. | 抗真菌組成物 |
EP2191828B1 (en) | 2007-09-05 | 2016-08-10 | Pola Pharma Inc. | Antifungal pharmaceutical composition |
US20090281197A1 (en) * | 2008-01-25 | 2009-11-12 | Paul Aaron Kinsinger | Acetic Acid/Thymol Compositions and Their Use in the Treatment of Onychomycosis |
JP5688405B2 (ja) | 2009-04-09 | 2015-03-25 | 株式会社ポーラファルマ | 抗真菌医薬組成物 |
JP5688406B2 (ja) | 2009-04-09 | 2015-03-25 | 株式会社ポーラファルマ | 抗真菌医薬組成物 |
WO2011024620A1 (en) | 2009-08-25 | 2011-03-03 | Pola Pharma Inc. | Antimycotic pharmaceutical composition |
EP2431030B1 (en) * | 2010-09-17 | 2015-11-11 | Abbell AB | Treatment of fungal infections |
KR101599260B1 (ko) * | 2015-07-30 | 2016-03-03 | (주)우신메딕스 | 조갑진균증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
WO2017223402A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Corium International, Inc. | Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent |
KR102406536B1 (ko) | 2016-07-27 | 2022-06-08 | 코리움, 인크. | 도네페질 경피 전달 시스템 |
CN109789134A (zh) | 2016-07-27 | 2019-05-21 | 考里安国际公司 | 与口服递送药代动力学生物等效的透皮递送系统 |
MX2019001104A (es) * | 2016-07-27 | 2019-10-02 | Corium Int Inc | Sistemas de suministro transdermico de memantina. |
US11173132B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-11-16 | Corium, Inc. | Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point |
DE102018115270B4 (de) | 2018-06-26 | 2022-07-14 | Vinederm GmbH | Zubereitung als Gel und Pflaster zur topischen Behandlung von Haut- und/oder Nagelerkrankungen |
DE102018115272A1 (de) | 2018-06-26 | 2020-01-02 | Vinederm GmbH | Extraktionsverfahren zur Extraktion von Wirkstoffen aus Teeblättern, Extrakt aus Teeblättern, Herstellungsverfahren für eine Zubereitung, Zubereitung und Pflaster zur topischen Behandlung von Hauterkrankungen |
RU2723992C1 (ru) * | 2019-11-07 | 2020-06-18 | Марина Леоновна Бельфер | Способ и набор для лечения онихокриптоза |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5087620A (en) * | 1990-05-17 | 1992-02-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Controlled dermal penetration enhancement using imidazoles |
HU219480B (hu) * | 1991-05-23 | 2001-04-28 | Novartis Ag. | Eljárás gombás körömmegbetegségek ellen helyileg alkalmazható, allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására |
JPH0665076A (ja) * | 1992-08-19 | 1994-03-08 | Pola Chem Ind Inc | 抗真菌外用剤 |
US5464610A (en) * | 1992-10-15 | 1995-11-07 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Method for treating onychomycosis |
DE4337945A1 (de) * | 1993-11-06 | 1995-05-11 | Labtec Gmbh | Pflaster zur Behandlung von Nagelmykosen |
JP3803393B2 (ja) * | 1994-01-12 | 2006-08-02 | 久光製薬株式会社 | 爪白癬治療用組成物 |
JPH07309755A (ja) * | 1994-05-20 | 1995-11-28 | Nichiban Co Ltd | 抗真菌薬貼付剤 |
US5696164A (en) * | 1994-12-22 | 1997-12-09 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Antifungal treatment of nails |
US6727401B1 (en) * | 1998-02-12 | 2004-04-27 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pressure sensitive adhesive matrix patch for the treatment of onychomycosis |
-
2002
- 2002-09-04 NZ NZ531404A patent/NZ531404A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-09-04 AT AT02797673T patent/ATE352292T1/de active
- 2002-09-04 KR KR1020047003253A patent/KR100640039B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-04 EP EP02797673A patent/EP1423100B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-04 JP JP2003524557A patent/JP2005501883A/ja active Pending
- 2002-09-04 IL IL16055202A patent/IL160552A0/xx unknown
- 2002-09-04 ES ES02797673T patent/ES2279901T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-04 PL PL367515A patent/PL205865B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-09-04 MX MXPA04002085A patent/MXPA04002085A/es active IP Right Grant
- 2002-09-04 WO PCT/EP2002/009910 patent/WO2003020248A1/en active IP Right Grant
- 2002-09-04 CA CA002459399A patent/CA2459399C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-04 BR BR0212311-8A patent/BR0212311A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-04 CZ CZ2004315A patent/CZ2004315A3/cs unknown
- 2002-09-04 CN CNA028209095A patent/CN1575165A/zh active Pending
- 2002-09-04 DE DE60217880T patent/DE60217880T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-04 PT PT02797673T patent/PT1423100E/pt unknown
- 2002-09-04 DK DK02797673T patent/DK1423100T3/da active
- 2002-09-04 AU AU2002333799A patent/AU2002333799B2/en not_active Ceased
- 2002-09-04 RU RU2004106779/15A patent/RU2310441C9/ru not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-24 IL IL160552A patent/IL160552A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-03 NO NO20040934A patent/NO20040934L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-04-04 CY CY20071100482T patent/CY1106459T1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2717937C2 (ru) * | 2014-11-10 | 2020-03-26 | Неостайл Б Ко., Лтд. | Лейкопластырная структура для лечения ран, вызванных вросшими ногтями |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT1423100E (pt) | 2007-04-30 |
KR20040031044A (ko) | 2004-04-09 |
MXPA04002085A (es) | 2004-06-07 |
EP1423100A1 (en) | 2004-06-02 |
NO20040934L (no) | 2004-06-04 |
DE60217880D1 (de) | 2007-03-15 |
EP1423100B1 (en) | 2007-01-24 |
DE60217880T2 (de) | 2007-11-15 |
BR0212311A (pt) | 2004-10-13 |
AU2002333799B2 (en) | 2007-09-06 |
PL205865B1 (pl) | 2010-06-30 |
RU2310441C9 (ru) | 2008-03-10 |
IL160552A (en) | 2008-12-29 |
CY1106459T1 (el) | 2011-10-12 |
CA2459399A1 (en) | 2003-03-13 |
DK1423100T3 (da) | 2007-05-29 |
JP2005501883A (ja) | 2005-01-20 |
ATE352292T1 (de) | 2007-02-15 |
NO20040934D0 (no) | 2004-03-03 |
CZ2004315A3 (cs) | 2004-10-13 |
NZ531404A (en) | 2006-03-31 |
IL160552A0 (en) | 2004-07-25 |
WO2003020248A1 (en) | 2003-03-13 |
PL367515A1 (en) | 2005-02-21 |
CA2459399C (en) | 2009-06-30 |
CN1575165A (zh) | 2005-02-02 |
ES2279901T3 (es) | 2007-09-01 |
KR100640039B1 (ko) | 2006-10-31 |
RU2004106779A (ru) | 2005-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2310441C2 (ru) | Способ профилактики и/или лечения дисфункции, и/или нарушения структуры ногтей, пластырь для его осуществления и его применение | |
RU2302857C2 (ru) | Способ и пластырь для профилактики и/или лечения дисфункции и/или нарушения роста ногтей | |
AU2002361825A1 (en) | Plaster for the treatment of dysfunctions and disorders of nail growth | |
AU2002333799A1 (en) | Plaster for the treatment of dysfunctions and disorders of nails, comprising sertaconazole | |
RU2322234C9 (ru) | Способ профилактики и/или лечения онихомикоза, пластырь для его осуществления и его применение | |
AU2002339494A1 (en) | Plaster for the treatment of dysfunctions and disorders of nails | |
US7615238B2 (en) | Plaster for the treatment of dysfunctions and disorders of nails, comprising sertaconazole | |
US20040258739A1 (en) | Plaster for the treatment of dysfunctions and disorders of nails | |
ES2360482T3 (es) | Uso de un emplasto para el tratamiento de la onicomicosis. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Reissue of patent specification | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120905 |