PT1423100E

PT1423100E - Emplastro para o tratamento de disfunções e perturbações das unhas, contendo sertaconazol.

Info

Publication number: PT1423100E
Application number: PT02797673T
Authority: PT
Inventors: Susilo Dr Rudy
Original assignee: Trommsdorff Arzneimittel
Priority date: 2001-09-04
Filing date: 2002-09-04
Publication date: 2007-04-30
Also published as: NZ531404A; KR20040031044A; CA2459399C; DK1423100T3; BR0212311A; CA2459399A1; IL160552A; DE60217880D1; ES2279901T3; NO20040934D0; PL205865B1; JP2005501883A; RU2004106779A; CY1106459T1; DE60217880T2; IL160552A0; NO20040934L; CZ2004315A3; ATE352292T1; RU2310441C2

Description

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DESCRIÇÃO "EMPLASTRO PARA O TRATAMENTO DE DISFUNÇÕES E PERTURBAÇÕES DAS UNHAS, CONTENDO SERTACONAZOL". A presente invenção refere-se a emplastros para profilaxia e/ou tratamento de onicomicose, disfunções ou perturbações das unhas, bem como ao uso dos referidos emplastros e a métodos para profilaxia e/ou tratamento de onicomicose, disfunções ou perturbações das unhas, em combinação com antimicóticos sistémicos, através do uso dos referidos emplastros.

Fundamentos da Invenção A disfunção e perturbação das unhas com origem na onicomicose, por exemplo, é uma infecção de unha fúngica bastante comum e recalcitrante em todo o mundo.

Uma disfunção ou perturbação das unhas é frequentemente induzida ou causada por infecções fúngicas das unhas e/ou sabugo. Particularmente nos últimos estágios de uma infecção, as referidas disfunções ou perturbações são difíceis de tratar. As referidas disfunções ou perturbações de unhas, compreendem, por exemplo, onicomicose, onicocriptose e onicodistrofia. As bactérias do tipo estafilococo ou can-didíase podem causar a infecção bacteriana paroníquia, uma infecção superficial da parede da unha. 0 tratamento actual para a onicomicose incide geralmente em três categorias: a) administração sistémica de antifúngicos, b) remoção cirúrgica total ou parcial da unha, seguida 2 por tratamento tópico do tecido exposto, ou c) aplicação tópica de cremes, loções, géis ou soluções convencionais sobre a unha infectada, frequentemente incluindo o uso de ligaduras para manter estas formas de dosagem sobre as unhas. A administração sistémica, geralmente oral, de agentes antifúngicos para o tratamento da onicomicose exige um tratamento prolongado (6 meses e mais) e a administração de altas doses (200 - 400 mg por dia) de um agente antifúngi-co. A remoção cirúrgica total ou parcial da unha é dolorosa, exige a aplicação de ligadura em todo o dedo da mão ou do pé, produzindo uma aparência estética indesejável. As formas de dosagem tópicas, tais como géis, cremes, soluções, loções, lacas, etc., têm a desvantagem de o agente farmaceuticamente activo não estar em suficiente contacto directo com a unha.

Os emplastros para o tratamento de onicomicose são conhecidos. Por exemplo, o documento WO-A-99/40955 descreve um remendo de matriz adesiva sensível à pressão, para o tratamento da onicomicose. Este dispositivo para o tratamento de infecções fúngicas das unhas é constituído por uma camada de suporte oclusiva e uma camada de matriz adesiva sensível à pressão, em que uma quantidade eficaz de um agente anti-fúngico é uniformemente dispersa, opcionalmente com um intensificador químico. A camada da matriz tem uma primeira superfície que adere à camada de suporte e uma segunda superfície adaptada para estar em contacto difusional com a unha infectada e área cutânea envolvente.

Um método para o tratamento da onicomicose é descrito no documento U.S-A 5 464 610. Dentro do referido método, é 3 usada uma preparação de emplastro, compreendendo ácido salicílico ou um sal, éster ou sua mistura. A referida preparação de emplastro está ligada a um veiculo e o ácido salicílico está presente na preparação do emplastro numa quantidade que varia entre 10 a 80% do peso da preparação.

Composições de evulsão de unha, métodos para evulsão de unhas, tratamento de unha e infecções do leito da unha são descritos no documento U.S.-A 5 993 790. É reivindicada uma composição de esmalte de unha tópica, compreendendo laca de unha com base em água, um conservante, ureia, e um aditivo natural. A referida composição do esmalte da unha é adequada para o tratamento de infecções por fungos, candidíase e bactérias das unhas e sabugo. 0 documento U.S.-A 5 753 256 descreve um emplastro para o tratamento de micoses da unha que consiste numa película de cobertura flexível, uma camada de matriz de polímero de acrilato, inseparavelmente ligada à referida película de cobertura, e compreende um composto activo seleccionado de miconazol, econazol, isoconazol, tioconazol, terconazol, oxiconazol, cetoconazol, itraconazol, tolciclato, sulbenti-na, haloprogina, griseofulvina, ciclopirox, terbinafina, e sais destes compostos. O uso de sertaconazol como agente antifúngico não é mencionado. É objectivo da presente invenção prover um emplastro para profilaxia e/ou tratamento de onicomicose e de outras disfunções ou perturbações de unhas.

Este objectivo é atingido pelo emplastro das reivindicações independentes e pelo uso do referido emplastro. Outras características, aspectos e detalhes vantajosos da invenção 4 sao evidentes a partir das reivindicações dependentes, da descrição, e dos exemplos do presente pedido.

Descrição da Invenção 0 presente pedido refere-se a um emplastro que compreende pelo menos uma camada. A referida camada está a ser projec-tada para estar em contacto próximo com a unha e, opcionalmente, com a pele envolvente. A camada compreende um adesivo, pelo menos um promotor de permeação de unha e/ou de pele, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de sertaco-nazol.

Uma forma de realização adequada da referida camada compreende pelo menos um aditivo seleccionado do grupo, compreendendo outros agentes farmaceuticamente activos, aglutinantes, reticuladores, amaciadores, solventes, materiais de enchimento, e/ou antioxidantes conforme se descreve detalhadamente em baixo. Uma outra forma de realização adequada do emplastro da invenção consiste em pelo menos duas camadas, uma camada que compreende o adesivo, pelo menos um promotor de permeação de unha e/ou de pele, a quantidade terapeuticamente eficaz de sertaconazol e opcionalmente outros aditivos seleccionados do grupo, que compreende outros agentes farmaceuticamente activos, aglutinantes, reticuladores, amaciadores, solventes, materiais de enchimento, e/ou antioxidantes e uma segunda camada, uma camada de suporte, sendo projectada para cobrir e proteger a camada que está em contacto próximo com a unha e, opcionalmente, com a pele envolvente. De preferência, a mencionada camada de suporte é uma camada de suporte oclusiva. A camada de suporte flexível oclusiva segura e pressiona o 5 emplastro contra a unha e a pele, a fim de aumentar a migração de sertaconazol da camada para dentro da unha, sabugo e pele envolvente. Além disso, a camada de suporte protege a camada de contaminação. Uma forma de realização ideal do referido emplastro compreende uma camada de suporte incolor ou uma camada de suporte tendo uma cor de tipo âmbar. 0 emplastro tem flexibilidade suficiente para vedar a unha afectada, mesmo quando a unha tiver uma superfície irregular. A camada de suporte é de preferência produzida por polieti-leno (como LDPE, Plastotrans®), polipropileno, poliuretano, poliéster (como Revatrans®, TRICON GmbH, Freiburg), folha de PVC NBR Guttagena® (como Guttagena® WK 68, Kalle Penta-plast, Alemanha), algodão, algodão/viscose, seda, polieti-lenotereftalato (como Hostaphan® RN 36 sil; Hostaphan® RN 100 sil, Loparex, Apeldoorn, Países Baixos), copolímeros de ácido etileno-metacrílico e/ou misturas destes materiais. No expoente máximo de preferências encontram-se os copolímeros e/ou polímeros siliconizados.

Conforme usado no presente documento, o termo "camada" refere-se a um adesivo biocompatível, contendo sertaconazol e opcionalmente ingredientes adicionais e/ou aditivos com funções biológicas especiais adequadas, para permitir e suportar a migração e penetração do sertaconazol para dentro das unhas, leito da unha, e pele associada. Numa forma de realização ideal, a referida camada está inseparavelmente ligada à camada de suporte oclusiva flexível.

Uma quantidade suficientemente grande de sertaconazol e outros agentes farmaceuticamente activos opcionais podem ser embebidos nos referidos adesivos, de preferência num 6 adesivo do tipo borracha ou gel, para admitir e manter um fluxo continuo do ingrediente farmaceuticamente activo, através da pele e da unha por um tempo mais longo, de preferência por uma semana. 0 emplastro da invenção pode ser fabricado de qualquer forma adequada, seja na forma redonda, oval, rectangular ou quadrática. Os tamanhos ideais para o emplastro são de 0,5 cm2, 0,85 cm2, 1,5 cm2, 2,3 cm2, 2,5 cm2 e 4,0 cm2. A disfunção ou perturbação das unhas compreende onicomico-se, onicocriptose, psoríase da unha, melanoníquia estriada, doença da linha branca, eczema, oníquia crónica, unhas descoloradas, unhas espessadas e onicodistrofia. As referidas disfunções ou perturbações das unhas são muito provavelmente causadas ou induzidas por fungos, leveduras e/ou bactérias. É sabido que os dermatófitos e leveduras são responsáveis pela maioria dos casos de onicomicose. A onicomicose, enquanto infecção fúngica, é considerada um subgrupo da onicodistrofia. A onicodistrofia compreende numerosas disfunções e perturbações das unhas, como a onicocriptose, melanoníquia estriada, doença da linha branca, paroníquia crónica, unhas descoloradas, unhas espessadas, Unguis inflexus, coiloníquia, escleroníquia, onicogrifose, onicauxe, onicose, onicorrexe, traauioníquia, unhas divididas e rachadas. O grupo mais proeminente de onicodistrofia, além da onicomicose, é induzido por doenças da pele, tais como a neuro-dermatite (eczema atópico) e a psoríase. Além do mais, as infecções bacterianas e virais são capazes de causar ou induzir onicodistrofia. 7

Inclusivamente fármacos como os antibióticos, agentes anti-coagulantes, inibidores de ACE, betabloqueadores, tiazidas, agentes citostáticos e afins são conhecidos como causadores de onicodistrofia. Uma outra razão de onicodistrofia são as doenças sistémicas, tais como avitaminoses, falha do rim e falha cardíaca. Uma outra razão para onicodistrofia é o contacto com compostos químicos como os ácidos, bases, oxi-dantes e semelhantes que causam queimaduras, cauterizações, e também influências físicas que resultam na destruição mecânica da placa da unha. Finalmente, causas idiopáticas existem para disfunções e/ou perturbações da unha.

Conforme aqui usado, o termo "unha" refere-se a unhas dos dedos das mãos e pés de mamíferos, nomeadamente seres humanos .

Uma forma de realização exemplar do referido emplastro compreende uma camada concebida, para que a referida camada vede a unha infectada de modo quase perfeito, resultando numa quase exclusão quantitativa do ar. No caso de infec-ções de unha fúngicas, causadas por fungos aeróbicos, a exclusão de ar, que significa mais precisamente a exclusão de oxigénio atmosférico, aumenta a eficácia do emplastro da invenção. A privação de fungos aeróbicos de oxigénio atmosférico pode ser alcançada pela formação de uma barreira de oxigénio sobre a superfície exposta da unha afectada e do tecido envolvente. A barreira de oxigénio é formada pela camada que veda, de forma quase perfeita, a unha infectada e o tecido envolvente. Além do mais, o emplastro da presente invenção poderá conter opcionalmente um limpador de oxigénio adicional. Um limpador de oxigénio adequado compreende quelatos de metal de transição ou complexos contendo, 8 por exemplo, ácido salicílico e/ou salicilato e/ou ácidos policarboxilicos, ou ácidos orgânicos oxidáveis ou álcoois em combinação com um agente de catalisação. A camada do emplastro da invenção contém sertaconazol numa quantidade eficaz entre 0,005 - 10 mg por cm2 de emplastro, de preferência entre 0,01 - 5 mg por cm2 de emplastro, preferencialmente entre 0,5-4 mg, e ainda de extrema preferência entre 1,0 - 2,0 mg por cm2 de emplastro.

Poderia ser provado que, na maioria dos casos, o sertaconazol mostra eficácia superior contra fungos tais como -Trichophyton mentagrophytes, Tríchophyton rubrum, Tri-chophyton ínterdígitale, T. schõnleinii, T. verrucosum, T. víolaceum, T. tonsurans, Trichophyton spp., M. canis, Can-dida albicans, C. guilliermondii C. krusei, C. parapsilo-sís, C. tropícalís, C. glabrata, Candida spp., Microsporum spp., Microsporum canis, Microsporum audonii, Microsporum gypseum, M. ferrugineum, Trichosporon beigelii, Tríchospo-ron inkiin, Aspergillus niger, Alternaria, Acremonium, Fusarium, e Scopulariopsis em comparação com outros agentes antifúngicos farmaceuticamente activos como o econazol, cetoconazol, miconazol, ou bifonazol. O uso dos emplastros da invenção é preferencial para a profilaxia e tratamento de infecções de unhas causadas e/ou mediadas por Candida albicans. O nome IUPAC designado para o sertaconazol lê-se como se segue: (R, S)-1-[2-[(7-Cloro-3-benzo[b]tienil)-metóxi-2-(2,4— diclorofenil)-etil]-lH-imidazol ou (£,S)-7-Cloro-3-[1-(2,4-diclorofenil)-2-(lH-imidazol-l-il)-etoximetil] - 9 benzo[ώ]tiofeno. 0 N° de Registo no Chemical Ahstracts Service (CAS) é 99592-32-2

Sertaconazol 0 composto de sertaconazol é básico e forma sais farmaceu-ticamente aceitáveis com ácidos orgânicos e inorgânicos. Exemplos de ácidos adequados para tal formação de sal de adição de ácido são o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido sul-fónico, ácido fosfónico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido hidroximaleico, ácido pirú-vico, ácido fenilacético, ácido benzóico, ácido p-aminobenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido metanossulfó-nico, ácido etanossulfónico, ácido nitroso, ácido hidroxie-tanossulfónico, ácido etilenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido naftilsulfónico, ácido sulfaníli- 10 co, ácido canforsulfónico, ácido china, ácido mandélico, ácido o-metilmandélico, ácido hidrogenojsenzenossulf cjiico, ácido picrico, ácido adipico, ácido d-o-4tolilt_ar_tárico, _ ácido ^tartjtqíysico, ácido a-tolúico_, ácido (o,m,p)-tolúico, \ ácido naftilamina sulfónico, e outros ácidos minerais ou ',\ carboxílicos, bem como ácidos gordos e seus derivados, conhecidos pelos peritos na técnica. Os sais são preparados através do contacto da forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal do modo convencional. Como ingrediente activo mais adequado, encontramos o ^nqnonitrat_o__d_e__sertaconazol ou a própria for-ma básica livre. A forma de base livre pode ser regenerada por tratamento do sal com uma solução de base aquosa diluída adequada, tais como hidróxido de sódio aquoso diluído, carbonato de potássio, amónia e bicarbonato de sódio. As formas de base livre diferem das formas de sal suas correspondentes um pouco em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas os sais são por outro lado equivalentes à sua forma de base livre correspondente para as finalidades desta invenção.

Promotor de permeação de unha e/ou de pele adequado são bem conhecidos para um perito na técnica e podem ser seleccio-nados do grupo dos ácidos gordos, ésteres de ácido gordo, amida do ácido gordo, álcoois gordos, 2- (2-etoxietóxi)etanol, ésteres de glicerol, monolaurato de gli-cerol, propilenqglicol, polietilenqiglicóis, glicerídeos poliglicolizados insaturados (Labrafil M1944CS®, Gattefos-se), poliglicerídeos saturados (Labrasol®, Gattefosse), um glicerídeo parcial de ácido ricinoleico (Softigen®, Huls), Labrafac Hydro WL1219® (Gattefosse), Estasan® (Gattefosse), \ Eliminado: ênio- i ~~ Formatada: Cor do tipo de letra: Automática ................................................. \ Eliminado: ô Formatada: Cbr do tipo de ' letra: Automática Formatada: Cbr do tipo de \ letra: Automática \ Formatada: COr do tipo de > letra: Automática ] Eliminado: a j

Formatada: Cbr do tipo de letra: Automática \ Eliminado: í Eliminado: Formatada: Cor do tipo de letra: Automática 11 11 ' Formatada: COr do tipo de letra: Automática - Formatada: Cbr do tipo de letra: Automática ácidos alfa-hidróxi, dimetilsulfóxido, 4decilmetilsulfóxido, pirrolidonas, ácido salicilico, ácido láctico, jniristol, miristato de isopropilo, dimetilformamida, dimetilacetami-da, dodecilsulfato de sódio, fosfolipideos, Transcutol® (Gattefosse), Eutanol® (Henkel), bem como misturas que compreendem ácido oleico/2-(2-etoxietóxi)-etanol, ácido olei-co/Labrafil®, e ácido oleico/Labrafac® (Gattefosse), de preferência numa razão de cerca de 1:1, e semelhantes. Também componentes de enzima, tais como enzimas proteoliticas que facilitam a permeação de substâncias químicas através do tecido de queratina ou da unha endurecida, podem ser usadas como promotores de permeação.

Formatada: Cor do tipo de letra: Automática_ Formatada: COr do tipo de letra: Automática Formatada: Cor do tipo de letra: Automática Formatada: Cor do tipo de letra: Automática Comentário [AE1]: Esteáríli- i co?? ] Formatada: COr do tipo de letra: Automática Formatada: Cor do tipo de letra: Automática_ Formatada: Cor do tipo de letra: Automática Formatada: Cor do tipo de letra: Automática Formatada: Cor do tipo de letra: Automática_ Formatada: Cor do tipo de letra: Automática_ Eliminado: ô tumniiaiiiiaiiiiaiiMiiiiiiiiiiiiiaiiiiiiiiit! Formatada: Cor do tipo de letra: Automática Formatada: COr do tipo de letra: Automática Formatada: COr do tipo de letra: Automática Eliminado: as amidas e i Eliminado: a

Exemplos para ácidos gordos mais comuns são os ácidos cáprico, láurico, mirístico, palmítico, margárico, esteári-co, araquídico, bénico, lignocérico, miristoleico, palmito- // leico, petrosselínico,_oleico, vacénico, gadoleico, ^gondói^p' / co, 4urúcico_,_ pieryónico,_linoleico_,_ y-linolénico, di^homo-y- j'' linolénico, araquidónico, 7,10,13,16 -docosatetraenóico, 4,7,10,13,16-docosapentaenóico, α-linolénico, estearidóni-co, 8,11,14,17-eicosate-traenóico, 5,8,11,14,17- ú i eicosapentaenóico, 7,10,13,16,19-docosapenta-enóico, .;/ Ί ' 4,7,10,13,16,19-docosaexaenóico, 5,8,11-eicosatrienóico, '/ y 1 f tarírico, 4santálbico,___jestearólicqi,___^S_c9_TOCtade_c_e_n_i_nóico, / '/ PApúliço, _ic_r_e_P?15^ni?9_'_4hei stérico_,_ t8,_ _ t_l_0_ _y_octad_e_cadieno'' - 12 - inóico, 5, 8, 11, 14-eicosatetrainóico, £erebrç5pico, Áhidroxinervónico, Ábrassílico, e 4tápsico. Igualmente úteis são éster e as amidas de alquile^ inferior de tais ácidos \\ gordos ou os seus álcoois correspondentes. Os ésteres de \\ glicerol podem também conter um ou mais dos preferidos áci- ' dos gordos. 0 promotor de permeação de unha e/ou de pele suporta e fHiimTnãdõTlãit^ 12 aumenta a penetração e permeação de sertaconazol, através da pele e para dentro das unhas e bases de unhas. 0 termo "aumento de penetração" ou "aumento de permeação" refere-se a um aumento na permeabilidade de uma membrana biológica ou pele e unhas. Os promotores de permeação de unha e/ou de pele são na maioria das vezes usados para aumentar a taxa em que um ingrediente farmaceuticamente activo permeia, através da referida membrana. 0 efeito de aumento de permeação pode ser determinado pelo uso de um aparelho celular de difusão como descrito por Merrit et all (Diffusion Appa-ratus for Skin Penetration, J. Controlled Release, 1984, 1, 161-162), medindo a taxa de difusão de um agente farmaceu-ticamente activo, por exemplo, sertaconazol, através da pele humana ou animal.

Uma quantidade efectiva de um promotor de permeação de unha e/ou de pele significa uma quantidade suficiente para prover o aumento desejado na permeabilidade de membrana e, assim, para se obter a desejada profundidade de penetração e penetração de uma quantidade suficiente de sertaconazol.

Eliminado: dentre 0 emplastro da invenção contém preferencialmente o referido promotor de permeação de unha e/ou de pele na camada numa quantidade jentre 0,1% a_30%do peso do adesivo, de preferência 0,1% a 15% do peso do adesivo, mais de preferência 0,5% a 10%, e com maior preferência 0,7% a 6% do peso da camada.

Uma outra forma de realização preferida do emplastro da invenção compreende outros aditivos seleccionados a partir do grupo, que compreende outros agentes farmaceuticamente activos, aglutinantes, reticuladores, amaciadores, solventes, materiais de enchimento, e/ou antioxidantes. 13

Os referidos aditivo ou aditivos, se presentes, estão contidos na camada numa quantidade entre 2% a 80% por peso da camada de contacto, preferencialmente entre 5% a 40% por peso da camada de contacto, mais preferencial será entre 8% a 30%, ainda mais preferencial entre 12% a 25%, e com a maior incidência de preferência numa quantidade entre 15% a 20% por peso da camada de contacto.

Eliminado: l Formatada: Cor do tipo de letra: Automática Formatada: Cor do tipo de letra: Automática

Os aglutinantes caracterizam substâncias que ligam ou "colam" os pós e os tornam coesos por formar a camada adesiva, assim servindo como um "adesivo" adicional na formulação. Os aglutinantes adequados incluem açúcares não naturais, açúcares naturais como a sacarose, amidos derivados de trigo, milho, arroz e batata; gomas naturais e sintéticas tais como a acácia, gelatina e tragacanto; derivados de plantas marinhas, tais como o ácido algínico, 4aig\na_t_o _de^, sódio e 4alginato_ de _ cálcio de_ amónio; _ materiais_ celulósicos, tais como metilcelulose e carboximetilcelulose de sódio e hidroxipropil-metilcelulose; polivinilpirrolidona; e inorgânicos tais como silicato de magnésio alumínio, polietileno glicol e ceras.

Se presente, a quantidade de aglutinantes no adesivo pode variar desde cerca de 1 a 50% por peso do adesivo, de preferência de cerca de 10 a cerca de 50% por peso do adesivo, com maior preferência desde cerca de 20 a cerca de 50% por peso, e com maior preferência desde cerca de 30 a cerca de 40% por peso.

Os reticuladores podem ser seleccionados a partir do grupo que compreende agentes de reticulação, tais como acetilace- Formatada: Cor do tipo de letra: Automática tonato de alumínio, copolímero de acrilato-acetato de vini- ' !........................... i--------js. ........... ........ ........../.......i Eliminado: de 14 lo, acetonato de alumínio, acetilacetonato de titânio, ace-tonato de titânio, e ácido succinico.

Se presente, a quantidade de reticuladores no adesivo pode variar de cerca de 0,01 a 30% por peso do adesivo, de preferência de cerca de 0,1 a 50% por peso do adesivo, com maior preferência de cerca de 10 a cerca de 50% por peso, e com maior preferência de cerca de 30 a cerca de 40% em peso.

Formatada: COr do tipo de letra: Automática 0 amaciador pode ser escolhido do grupo que compreende ^djLbutilsebacatg _(_DBS), _ Macrogol®__ _(Clar_i_a_n_t, Frankf u_r_t_,_ Alemanha) e semelhantes.

Se presente, a quantidade de amaciador no adesivo pode variar de cerca de 0,001 a 25% por peso do adesivo, de preferência de cerca de 0,01 a cerca de 10% por peso do adesivo, com maior preferência de cerca de 0,1 a cerca de 6% em peso, e com maior preferência de cerca de 0,5 a cerca de 3% em peso.

Os solventes adequados para o emplastro da invenção podem ser seleccionados a partir de água purificada; cetonas tais como acetona, butanona, 2-pentanona, 3-pentanona; álcoois tais como etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobuta- / nol, jgecj-butanol, £erc-butanol; ésteres tais como etij^éster dc·. ácido acético, jpropil^éster dg ácido acético e semelhan- \ tes. Além do mais, as misturas dos preferidos solventes ,\n podem também ser usadas. Os co-solventes adequados podem > % ser usados juntamente com os solventes ou misturas de sol- \ ventes acima mencionadas, os preferidos co-solventes podem ser seleccionados a partir do grupo que compreende ácido \ láctico, ácido salicílico, ácido succinico, ureia, Miglyol®

Formatada: Tipo de letra: Itálico

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Formatada: Tipo de letra: Itálico

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Formatada: Cor do tipo de letra: Automática AUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUU^ Eliminado: etilo j Eliminado: e

Formatada: Cor do tipo de letra: Automática

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Eliminado: dito 15 15 ' Formatada: Cbr do tipo de letra: Automática Formatada: Cbr do tipo de letra: Automática 812 (Chemische Werke Huls, Marl, Alemanha), triglicerídeos, 1et_i_lqleato_,_igl_icerilmonod_od.e_canoato,_ o_l_e_í_na,_ _oleat_o_,__Macro- ^ gol® 6000, e lecitina.

Se presente, a quantidade de solventes ou a quantidade total de solventes e co-solventes no adesivo pode variar de cerca de 0,5 a 70% em peso do adesivo, de preferência de cerca de 3 a cerca de 60% por peso do adesivo, com maior preferência de cerca de 10 a cerca de 50% por peso, com maior preferência de cerca de 20 a cerca de 40% por peso, e com maior preferência de cerca de 10 a cerca de 30% por peso do adesivo.

Materiais de enchimento podem ser escolhidos do grupo que compreende sílica, ácido salicílico, de preferência sílica coloidal e ácido silícico coloidal, lactose, Aerosil® tal como Aerosil® 200 (Degussa-Huls, Frankfurt, Alemanha), amido, Bentonit® (Sudchemie, Mannheim, Alemanha) e semelhantes .

Se presente, a quantidade de materiais de enchimento no adesivo pode variar de cerca de 0,01 a 15% por peso do adesivo, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 10% por peso do adesivo, com maior preferência de cerca de 0,3 a cerca de 6% por peso, ainda com maior preferência de cerca de 0,5 a cerca de 3% por peso.

Butilhidroxitolueno (BHT) pode ser mencionado como um exemplo para um antioxidante adequado. Os antioxidantes são bem conhecidos pelos peritos na técnica e podem ser selecciona-dos dos antioxidantes do estado da técnica.

Se presente, a quantidade de antioxidantes no adesivo pode 16 variar de cerca de 0,001 a 10% em peso do adesivo, de preferência de cerca de 0,005 a cerca de 6% por peso do adesivo, mais de preferência de cerca de 0,01 a cerca de 3% por peso, ainda com maior preferência de cerca de 0,05 a cerca de 1% por peso. 0 emplastro da invenção pode opcionalmente conter uma quantidade farmaceuticamente activa de um agente antifúngico adicional, como fluconazol, butoconazol, enilconazol, fen-ticonazol, sulconazol, ^naftifidina,_clioguinol, iodoquinol, , rimoprogina, griseofulvina, terbinafina, clotrimazol, itra-conazol, tioconazol, miconazol, tolnaftato, pirogalol, eco-nazol, isoconazol, terconazol, ^xiconazol, voriconazol, anfotericina B, nistatina, tolciclato, sulbentina, cetoco-nazol, ciclopirox, amorolfina, bifonazol, piritiona de sódio, ácido salicilico e/ou sais destes agentes antifúngi-cos.

Estes agentes farmaceuticamente activos adicionais podem aproximadamente ser divididos em cinco grupos, compreendendo polienos tais como anfotericina B e nistatina; azóis especialmente imidazóis tais como miconazol e sertaconazol; triazóis tais como itraconazol, fluconazol e voriconazol; alilaminas tais como /:aftifidin_a__e_terbi_n_a_fina; mor_f_olinas_^ tal como amorolfina; e benzofuranos tal como griseofulvina.

Se presente, o referido agente farmaceuticamente activo adicional está contido na camada numa quantidade entre 0,005 - 10 mg por cm2 de emplastro, de preferência numa quantidade de 0,01 - 5,0 mg, com maior preferência numa quantidade de 0,5 - 2,0 mg, e com maior preferência numa quantidade de 1,3 - 1,5 mg por cm2 de emplastro. - Formatada: Cor do tipo de letra: Automática

Formatada: Cor do tipo de letra: Automática ,' Formatada: Cor do tipo de letra: Automática 17

Os adesivos adequados para o emplastro da invenção poderão compreender copolimeros acrílicos, também designados por "adesivos acrílicos", como National Starch Durotak® 80-1196, National Starch Durotak® 387-2825, ou Monsanto Gelva 737; poliacrilamida; os adesivos com base em borracha, também designados por "adesivos de borracha", como poliisobu-tileno (PIB) (por exemplo, Adhesive Research MA-24), polii-sopreno, copolimeros de estireno-isopreno, ou borrachas de uretano; e adesivos com base em silicone, designados por "adesivos de silicone", tal como Dow Bio-PSA.

Os adesivos que podem ser usados, de acordo com a invenção, representam um polímero, de preferência um copolímero de acrilato. Os monómeros adequados ou misturas de monómeros, para a fabricação do ,referido polímero de acrilato, com- . preendem copolimeros de acrilato de metilq,, de metacrilato .. de metilq, de acrilato de butilç^, de metacrilato de butilcj, de acrilato de isooctilo,, de metacrilato de isooctila, de ' ' Λ acrilato de aminoalquil, de metacrilato de aminoalquil, de 'í\\ \ χ copolimeros de metacrilato de aminoalquil (tais como EUDRA- '> GIT® E 100, EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS, EUDRAGIT® NE 30 D. disponíveis nomercado atyravés da Rohm, Degussa-Hiils Group), acrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxie-tilo, acrilato de 2-etil-hexilo, de metacrilato de 2-etil-hexilc-j. ácido acrílico, ácido metacrílico, acetato de vini- , lo e metacrilato de qli.cidilo. Os adesivos com base em acrilato estão disponíveis no mercado através da National Starch Chemical B. V., Zutphen, NL, sob a marca registrada Durotak®. Exemplos da referida classe de produtos são Duro-tak® 280-2287 (51% de solução ou matéria sólida), Durotak® 326-1753 (37% de solução ou matéria sólida), Durotak® 280— 1753 (33% de solução ou matéria sólida), Durotak® 901-1052 (48% de solução ou matéria sólida), Durotak® 80-1196 (maté-

Eliminado: dito Eliminado: a Comentário [AE2]: liuiilo. "N noiétíò, ètílò, etc... sempre. A xterraín^^emxÃtiébr^iíejra. Eliminado: a Eliminado: a / Eliminado: a Eliminado: a Formatada: Cor do tipo de letra: Automática Formatada: Cor do tipo de letra: Automática Eliminado: < -\ Eliminado: giicidii

Eliminado: dita 18 ria sólida), e Durotak® 387-2825 (50% de solução). 0 adesivo está contido no emplastro da presente invenção numa quantidade sentre 40% a 95% por peso do emplastro, de preferência entre 60 a 90%, com maior preferência entre 70% a 90%, e com maior preferência entre 80% a 90% por peso do emplastro. A presente invenção descreve uma terapia de combinação, em que o emplastro é usado em combinação com um tratamento sistémico de onicomicose ou outros tratamentos sistémicos para disfunções ou perturbações das unhas ou do crescimento das unhas. A „rsferida terapia de combinação é especialmente útil para a profilaxia e/ou tratamento de onicomicose, onicocriptose, psoríase da unha, melanoniquia estriada, doença de linha branca, eczema, oniquia crónica, unhas ^descoloradas, unhas espessadas e onicodistrofia. V.-----4_______________________________________________________

Eliminado: dita . | Eliminado: - j Eliminado: t descoloridas ! Eliminado: poiiviniiai- i ! quil .................................................. ' Formatada: Cor do tipo de letra: Automática Í EIiminado: dito i

Conforme usado no presente documento, o termo "emplastro" refere-se a qualquer dispositivo que pode ser aplicado à unha e que compreende uma camada de sertaconazol, que é pressionada contra a superfície da unha. Os dispositivos de emplastro adequados incluem emplastros ou películas pré-formadas baseadas em borrachas, acrílicos, uretanos, materiais de silicone, téte_res de polivini 1 alquilo, géis e membranas microporosas impregnadas. 0 referido dispositivo_de emplastro poderia também ser combinado, incorporado ou transformado numa unha artificial ou falsa a fim de melhorar a aparência cosmética.

Além do mais, a presente invenção descreve o uso do emplas 19 tro para profilaxia e/ou tratamento de uma disfunção ou perturbação de unhas, compreendendo uma camada concebida para estar em contacto próximo com a unha e opcionalmente com a pele envolvente, em que a referida camada compreende a) um adesivo; b) pelo menos um promotor de permeação de unha e/ou de pele; e c) uma quantidade terapeuticamente eficaz de sertacona-zol.

Um método preferencial inclui o uso de um emplastro, compreendendo outros aditivos seleccionados do grupo que inclui outros agentes farmaceuticamente activos, aglutinantes, reticuladores, amaciadores, materiais de enchimento, e/ou antioxidantes, conforme acima descrito em maior detalhe. Também preferido é o uso de emplastros, tendo uma segunda camada projectada como camada de suporte. A maior incidência da preferência é uma concretização em que a segunda camada é uma camada de suporte oclusiva. 0 emplastro da invenção é de preferência usado para a profilaxia e/ou tratamento transunha e/ou transdérmico de uma disfunção ou perturbação de unhas através da ligação adesiva à unha e opcionalmente à pele envolvente da .referida unha do emplastro. 0 referido emplastro consiste numa camada compreendendo um adesivo, pelo menos um promotor de permeação de unha e/ou de pele, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de sertaconazol, sendo a .referida camada concebida para estar em contacto próximo com a unha e opcionalmente com a pele envolvente. Opcionalmente o jreferido emplastro pode conter ainda uma camada de suporte, de preferência uma camada de suporte oclusiva. ^Eliminado: dita

Eliminado: dito : Eliminado: dita

Eliminado: dito

Λ J 20 O emplastro da invenção é sobretudo útil para a prevenção e/ou tratamento de onicomicose, onicocriptose, psoríase da unha, melanoníquia estriada, doença de linha branca, eczema, oníquia crónica, unhas ^descoloradas, unhas «espessadas, e onicodistrofia.

Muito provavelmente, as mencionadas disfunções ou perturbações de unhas são induzidas ou causadas por infecção por fungos, ^leveduras, ou bactérias das unhas e/ou do peito da unha ou por doenças de pele, fármacos, influências físicas, doenças sistémicas, contacto com produtos químicos ou por causas idiopáticas. A terapia de combinação aqui descrita pode ser aplicada quando a disfunção ou perturbação das unhas é induzida ou causada por infecção por fungos, «leveduras ou bactérias das unhas e/ou peito da unha, ou no contexto de doenças da pele, tais como neurodermatite (eczema atópico), psoríase e semelhantes, ou quando causada por fármacos tais como antibióticos, agentes anticoagulantes, inibidores de ACE, beta-bloqueadores, tiazidas, agentes citostáticos, ou quando causadas por doenças sistémicas tais como avitaminoses, falha do rim e falha cardíaca, ou quando causada por compostos químicos tais como ácidos, bases, oxidantes e semelhantes, ou é causada por influências físicas, que resultam na destruição mecânica da placa da unha.

Um aspecto importante da presente invenção é que o uso do emplastro não exige o procedimento de abrir, pelo menos um orifício, na unha e/ou escamá-la diariamente. Uma outra vantagem da presente invenção é que o emplastro é fácil de usar, conveniente e favorável ao utilizador. j Eliminado: descoloridas j j Eliminado: espessas i

| Eliminado: cândidas } f Eliminado: limbo \ ......J

Eliminado: cândidas

Eliminado: limbo

J 21

Além do mais, o emplastro da invenção pode ser usado em combinação com um tratamento sistémico de uma disfunção ou perturbação de unhas, tais como a onicomicose, onicocripto-se, psoríase de unha, melanoníquia estriada, doença de linha branca, eczema, oníquia branca, unhas .descoloradas, unhas espessadas, e onicodistrofia.

[ Eliminado: cândidas Λ ! [ Eliminado: distúrbio A melanoníquia estriada ou melanoníquia longitudinal refere-se a qualquer pigmentação preta, castanha ou amarelada linear dentro da placa da unha, que resulta da deposição de melanina aumentada. A onicomicose é uma infecção fúngica da unha causada por dermatófitos, .leveduras, ou fungos não dermatófitos. É o perturbação de unha mais comum.

Um outro aspecto da presente invenção direcciona-se ao uso de uma camada para o fabricante de um emplastro para profilaxia e/ou tratamento de uma disfunção ou perturbação de unhas, através da ligação à unha e opcionalmente à pele envolvente da peferida unha de um emplastro compreendendo uma camada que contém: a) um adesivo; b) pelo menos um promotor de permeação de unha e/ou de pele; e c) uma quantidade terapeuticamente eficaz de sertacona- zol.

Dentro do referido método, é usado um emplastro em que a .referida camada compreende, pelo menos, um aditivo selec-cionado a partir de agentes farmaceuticamente activos adicionais, aglutinantes, reticuladores, amaciadores, solventes, materiais de enchimento, e/ou antioxidantes conforme acima descrito em detalhe. Também preferida é a presença de 22 uma camada adicional, uma conhecida camada de suporte, e com maior preferência uma camada de suporte oclusiva. A presente invenção descreve um método para a produção de um emplastro para o fornecimento transdérmico e/ou transu-nha de uma quantidade suficiente de sertaconazol numa unha, sabugo e tecido envolvente afectados, através da ligação adesiva à unha e opcionalmente à pele envolvente do emplastro, para tratar uma disfunção ou perturbação no crescimento da jrsferida unha. _E_m norma, as referi_d_a_s_ unhas_ d_a_s_ mãos e/ou dos pés são afectadas por onicomicose, onicocriptose, psoríase da unha, melanoníquia estriada, doença da linha branca, eczema, oníquia crónica, unhas ^descoloradas, unhas ^spessadas e onicodistrofia.

Uma vantagem do presente método da invenção é exibida pelo fato de que este método não exige a perfuração de orifícios nas unhas e/ou escamação das mesmas. 0 método da invenção também pode ser aplicado em combinação com um tratamento sistémico de disfunções ou perturbações de unhas. Especialmente, uma combinação do método da invenção com um tratamento sistémico foi provada eficaz para disfunções ou perturbações de unhas compreendendo onicomicose, onicocriptose, psoríase da unha, melanoníquia estriada, doença de linha branca, eczema, oníquia crónica, unhas pesco 1oradas, unhas espessadas e onicodistrofia.

Exemplos

Os seguintes exemplos exemplificarão a presente invenção Os emplastros ou placas da unha podem, de preferência, com-

Eliminado: dita

Eliminado: descoloridas j | Eliminado: espessas ! | Eliminado: descoloridas J Eliminado: espessas '· 23 preender uma camada de suporte e/ou um revestimento de libertação. Se a camada de suporte estiver presente, é de preferência produzida a partir de PVC, tal como folha de PVC NBR Guttagena e o revestimento de libertação é de preferência produzido de PET tal como folha de PET com ambos os lados com silicone (100 μιη) .

Exemplo 1

Emplastro 1: Compostos da camada de contacto para emplastro de 1,0 cm2

Composto Concentração 1 Sertaconazol 1,65 mg 2 Durotak 387-2825 8,80 mg 3 Ácido láctico 0,11 mg 4 Aerosil 200 0,33 mg 5 Acetilacetonato de alumínio 0,11 mg

Formatada: Tipo de letra: 10 £_ Formatada: Espaçamento entrelinhas: simples Tabela formatada Formatada: Espaçamento entrelinhas: simples Formatada: Espaçamento entrelinhas: simples Formatada: Espaçamento entre linhas: simples Formatada: Espaçamento entre linhas: simples Formatada: Espaçamento entre linhas: simples

Resultados:

Foram desenvolvidas experiências clínicas multicêntricas, aleatórias e duplas em 23 pacientes que sofrem de infecção fúngica de unhas nos dedos das mãos.

Depois de um período de tratamento de seis meses com um período de observação subsequente de um mês, 70,6% dos pacientes tratados com o emplastro da invenção mostraram uma diminuição na severidade da infecção fúngica e um resultado negativo de cultura micológica depois de 24 semanas de tratamento.

Apenas 5,3% dos pacientes tratados mostraram efeitos secun- 24 dários menores durante o período de tratamento. Os referidos efeitos secundários foram caracterizados como escamação da pele do tecido que envolve a unha infectada.

Um efeito vantajoso dos emplastros aqui descritos é que o emplastro tem apenas de ser substituído uma vez por semana e não, por exemplo, diariamente. Portanto, um excesso de sertaconazol é usado a fim de assegurar que uma quantidade suficiente do agente antimicótico de sertaconazol, depois de uma semana, estará presente na camada adesiva do emplastro. A quantidade restante de sertaconazol no emplastro tem um efeito profilático e previne o desenvolvimento de micoses secundárias e diminui o risco de terceiras pessoas serem infectadas pelo paciente.

Os emplastros 2-6, de acordo com o exemplo 2-6, dão resultados similares enquanto que o emplastro, de acordo com a formulação do exemplo 1 é preferível. 0 período de tratamento pode durar em casos isolados um ano ou mais. Normalmente, o período de tratamento será de um a vários meses sob a condição de que o emplastro seja substituído semanalmente.

Exemplo 2: < Formatada: Tipo de letra: 10 / pt ,·' Formatada: Espaçamento entrelinhas: simples Tabela formatada ' Formatada: Espaçamento entrelinhas: simples Formatada: Espaçamento v entrelinhas: simples Formatada: Espaçamento entrelinhas: simples

Emplastro 2: Composição para a fabricação de emplastro de 1 cm2 JÇ° Composto Concentração 1 Sertaconazol 1-2 mg 2 Solução de Durotak 87-2852 (36,1%) 22,2 mg 3 Álcool etílico (96%) 2 mg 25 0 composto será pesado e agitado até ficar homogéneo. A mistura será aplicada numa folha de poliéster com silicone (espessura 75 μιη, da Loparex, Apeldorn, NL) . A espessura húmida da película de cola corresponde a 400 μιη. Depois 15 minutos de secagem a 60°C, em cabine de secagem, e armazenagem a 25°C durante 12 horas, a camada de cola será coberta com película de poliolefina de espessura de 50 μιη (Gotran No. 9722, de 3M-Medica, Borken, Alemanha).

Finalmente, o emplastro auto-adesivo do tamanho das unhas das mãos ou dos pés será destacado da folha.

Exemplo 3:

Emplastro 3: Composição para o fabrico de emplastro de 1 cm2 1 Ο 1 5¾ Composto Concentração 4- - ' 1 Sertaconazol 1-8 mg 2 Solução de Durotak 36-6172 (57,1%) 14 mg \ ' 3 n-Heptano 2 mg «r \ \1 \ \

Formatada: Tipo de letra: 10 P|_

Formatada: Espaçamento entre linhas: simples

Tabela formatada

Formatada: Espaçamento entre linhas: simples 0 composto será pesado e agitado até ficar homogéneo. A mistura será aplicada a uma folha de poliéster com silicone

Formatada: Espaçamento entrelinhas: simples

Formatada: Espaçamento entrelinhas: simples (espessura de 75 μιη, da Loparex, Apeldorn, NL) . A espessura húmida da película de cola corresponde a 400 μιη. Após 15 minutos de secagem a 60°C em cabine de secagem e armazenagem a 25 C por 12 horas, a camada de cola será coberta com película de poliolefina de espessura de 50 μιη (Cotran N° 9722, da 3M-Medica, Borken, Alemanha).

Finalmente o emplastro auto-adesivo no tamanho de unhas das 26 maos ou dos pés será destacado da folha.

Exemplo 4:

Emplastro 4: Composição para a fabricação de emplastro de 1 cm2 I o eeJ Composto Concentração W " 1 Sertaconazol 1,5 mg N \ 2 Solução de Durotak 87-2100 (52,9%) 15,1 mg \ s 3 Álcool etílico (96%) 3 mg ^ \ \1 \ \

Formatada: Tipo do letra: 10 Pt_

Formatada: Espaçamento entrelinhas: simples

Tabela formatada

Formatada: Espaçamento entrelinhas: simples 0 composto será pesado e agitado até ficar homogéneo. A mistura será aplicada numa folha de poliéster em silicone

Formatada: Espaçamento entrelinhas: simples

Formatada: Espaçamento entrelinhas: simples (espessura de 75 μιη, da Loparex, Apeldorn, NL) . A espessura húmida da película de cola corresponde a 400 μιη. Após 15 minutos de secagem a 70°C, em cabine de secagem, e armazenagem a 25 C, por 12 horas, a camada de cola será coberta com película de poliolefina de espessura de 50 μιη (Cotran N° 9722, da 3M-Medica, Borken, Alemanha).

Finalmente o emplastro auto-adesivo no tamanho de unhas das mãos ou dos pés será destacado da folha.

Exemplo 5: Emplastro 5: Composição para a fabricação de emplastro de 1 I Eliminado: Quebra de página· j

Eliminado: 3 μ° Composto Concentração 1 Sertaconazol 1,7 mg 2 Solução de Durotak 387-2516 (42,5%) 18,8 mg 3 Álcool etílico (96%) 3 mq

O composto será pesado e agitado até ficar homogéneo. A

Formatada: Tipo de letra: 10 pt Formatada: Espaçamento entre linhas: simples Tabela formatada Formatada: Espaçamento entre linhas: simples Formatada: Espaçamento entre linhas: simples Formatada: Espaçamento entre linhas: simples 27 mistura será aplicada a uma folha de poliéster com silicone (espessura de 75 μιη, da Loparex, Apeldorn, NL) . A espessura húmida da película de cola corresponde a 400 μιη. Após 15 minutos de secagem a 60°C e 10 minutos a 80°C, em cabine de secagem, e armazenagem após arrefecimento, a camada de cola será coberta com película de poliolefina com uma espessura de 50 μιη (Cotran N° 9722, de 3M-Medica, Borken, Alemanha) .

Finalmente, o emplastro auto-adesivo, no tamanho das unhas das mãos ou dos pés, será destacado da folha. _ _ í Eliminado:

Exemplo 6:, ^,·- 1-

Emplastro 6: Compostos da camada de contacto para emplastro de 1,0 cm2 A° Composto Concentração 1 EUDRAGIT® E 100 42,2 g 2 Sertaconazol 17,7 g 3 ,dibutilsebac;çto ^19,0 g 4 Ácido succínico 3, 8 g 5 Acetona 21,0 g 6 Isopropanol 2,3 g 7 Etanol 11,7 g 'W \ * ' \\ v,\\ *'0

Equipamento: £ solução é preparada num tanque agitado de alta velocidade. O agitador pode ser um disco dissolvedor, por exemplo, que garanta uma mistura completa e viscosidade crescente. Ao nível do laboratório, desenvolve-se um revestimento e secagem, numa unidade de revestimento de laboratório com secador integrado (LTSV/LTF by W. Mathis AG, Suíça). >1 ' n " 1 , ' '

Formatada: Tipo de letra: 10 pt

Formatada: Espaçamento entre linhas: simples

Eliminado:

Formatada: Espaçamento entre linhas: simples

Formatada: Tipo de letra: 10 pt, Cor do tipo de letra: Automática

Formatada: Tipo de letra: 10 pt

Formatada: Espaçamento entre linhas: simples

Eliminado: n

Instruções para o processamento: 28 ^cetona, isopropanol, e etanol são colocados num tanque agitado e EUDRAGIT® E 100 é adicionado em porções durante um período de 90 minutos. 0 modo de agitação é ajustado para uma velocidade que exclui a formação de sedimento, ao mesmo tempo que dissolve EUDRAGIT® E 100. O ^ibutilsebacato é adicionado rapidamente e a agitação continua por outros 20 minutos. Depois disso, o sertaconazol é adicionado, bem como é adicionado ácido succínico à solução de polímero em porções com agitação intensiva. Depois da adição completa de ácido succínico, a solução de polímero é agitada por mais 20 minutos. {

Eliminado: i j Eliminado: d auauauaiaiauauauaii^

Formatada: Cbr do tipo de letra: Automática 0 revestimento é efectuado com a solução final de polímero, nos seguintes parâmetros: -'i Eliminado: uma lâmina de \ doutor rotativa

Revestimento: são aplicados cerca de 100 g da referida solução de polímero à folha de camada de suporte (espessura de 15 pm, Revatrans® MN, Tricon GmbH Freiburg) por meio de jom bisturi rotativo numa camada ?de 200 pm.

Secagem: A secagem é realizada a 60°C por 10 minutos, com ar renovado: 1500 m3/h, ar de exaustão: 80 m3/h.

Lisboa, 28 de Março de 2007

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um emplastro, compreendendo: í Eliminado: contendo uma camada concebida para estar em contacto próximo com a unha e opcionalmente com a pele envolvente; compreendendo a referida camada: a) um adesivo; b) pelo menos um promotor de permeação de unha e/ou pele; e c) uma quantidade terapeuticamente eficaz de sertaconazol.

2. Emplastro de acordo com a reivindicação 1, em que a referida camada compreende, adicionalmente, pelo menos um aditivo seleccionado jio grupo compreendendo agentes farma-ceuticamente activos, aglutinantes, reticuladores, amacia-dores, solventes, materiais de enchimento, e/ou antioxidan-tes.

3. Emplastro de acordo com a reivindicação 1 ou 2, compreendendo ainda uma camada de suporte.

4. Emplastro de acordo com a reivindicação 3, em que a referida camada de suporte é uma camada de suporte oclusiva .

5. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 - 4, em que o sertaconazol está contido no adesivo numa quantidade entre 0,01 - 5 mg por cm2 de emplastro.

6. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, em que o promotor de permeação de unha e/ou de pele é seleccionado a partir de ácidos gordos, ésteres de -f Eliminado: dita Eliminado: a partir de outros 2 ácidos gordos, amidas de ácido gordo, álcoois gordos, 2-(2-etoxietóxi)-etanol, ésteres de glicerol, monolaurato de glicerol, propilenqglicol, polietilenqglicóis, glicerideos poliglicolisados insaturados, poliglicerídeos saturados, um glicerídeo parcial de ácido ricinoleico, ácidos a-hidróxi, dimetilsulfóxido, ^ecilmetilsulfóxido,_ _ pirrolidonas, á.cido ^ salicilico, ácido láctico, miristol, miristato de isopropi-lo, dimetilformamida, dimetilacetamida, dodecilsulfato de sódio, /osfolipídos, e enz ima.s proteolíti_ca.s._________________.

7. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o promotor de permeação de unha e/ou de pele está contido na camada numa quantidade entre 0,7% a 6% por peso da camada.

8. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o adesivo é seleccionado a partir de adesivos acrílicos, adesivos de borracha, e/ou adesivos de silicone.

9. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, em que o adesivo está contido no emplastro numa quantidade entre 80% a 90% por peso da camada.

10. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que os aditivos estão contidos na camada numa quantidade entre 15% a 20% por peso da camada.

11. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o outro agente farmaceuticamente activo é seleccionado a partir de fluconazol, butoconazol, enilcona-zol, fenticonazol, sulconazol, naftifidina, clioquinol, iodoquinol, rimoprogina, griseofulvina, terbinafina, clo-trimazol, itraconazol, tioconazol, miconazol, tolnaftato, „ Ί Eliminado: j Eliminado: „' Formatada: Cor do tipo de letra: Automática ' Eliminado: isopropila ^Eliminado: fosfolipídios · 3 3

pirogalol, econazol, isoconazol, terconazol, oxiconazol, voriconazol, anfotericina B, nistatina, tolciclato, sulben-tina, cetoconazol, ciclopirox, amorolfina, bifonazol, piri-tiona de sódio, ácido salicilico e/ou sais destyes agentes farmaceuticamente activos.

12. Emplastro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o outro agente farmaceuticamente activo está contido na camada numa quantidade entre 0,01 - 5 mg por cm2 de emplastro.

13. Uso de uma, camada, concebida^ para estar em contacto próximo com a unha e opcionalmente com a pele envolvente; compreendendo a referida camada: a) um adesivo; b) pelo menos um promotor de permeação de unha e/ou de pele; e c) uma quantidade terapeuticamente eficaz de sertaconazol para a produção de um emplastro para profilaxia e/ou tratamento de uma disfunção ou perturbação das unhas.

14. Uso de acordo com a reivindicação 13, em que a j:eferida camada compreende ainda, pelo menos, um aditivo selecciona-do a partir de outros agentes farmaceuticamente activos, aglutinantes, reticuladores, amaciadores, solventes, materiais de enchimento, e/ou antioxidantes.

15. Uso de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que o referido emplastro compreende adicionalmente uma camada de suporte.

16. Uso de acordo com a reivindicação 15, em que a ^efenda 4 camada de suporte é uma camada de suporte oclusiva.

17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, para a profilaxia e/ou tratamento transunha e/ou trans-dérmico de uma disfunção ou perturbação de unhas, através da ligação adesiva do emplastro à unha e, opcionalmente, à pele envolvente da referida unha, o emplastro compreendendo uma camada concebida para estar em contacto próximo com a unha e opcionalmente com a pele envolvente; Compreendendo a referida camada: a) um adesivo; b) pelo menos um promotor de permeação de unha e/ou de pele; e c) uma quantidade terapeuticamente eficaz de sertaconazol.

18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17, em que a disfunção ou a perturbação das unhas compreende onicomicose, onicocriptose, psoriase da unha, melanoní-quia estriada, doença de linha branca, eczema, oniquia crónica, unhas jiescoIoradas, unhas jaspessadas, e onicodistro-f ia. Eliminado: descoloridas Eliminado: :espessas

19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 18, em que a ,r eferida disfunção ou o .perturbação de unhas é induzido ou causado por fármacos, doenças sistémicas, compostos químicos, influências físicas, infecção por fungos, .leveduras ou _bactér_i_a_s__das_ junhas _ e/_o_u_ jdo leito das _unhas, ou no contexto de doenças da pele.

20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 19, em que o sertaconazol está contido no adesivo numa quantidade entre 0,01 - 5 mg por cm2 de emplastro.

j Eliminado: I Eliminado: das bases 5

21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 20, em que o promotor de permeação da unha e/ou da pele é seleccionado a partir de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos, amidas de ácido gordo, álcoois gordos, 2—(2 — etoxietóxi)-etanol, ésteres de glicerol, monolaurato de glicerol, propilenoTglicol, polietilenqglicóis, glicerídeos poliglicolisados insaturados, poliglicerídeos saturados, um glicerídeo parcial de ácido ricinoleico, ácidos a-hidróxi, dimetilsulfóxido, ^iecilmetilsulf óxido, pirrolidonas, ácido salicilico, ácido láctico, miristol, miristato de jlsopropi-lo, dimetilformamida, dimetilacetamida, dodecilsulfato de sódio, ^fosf oi_ij)í(lqs, _e_ en_z_ima.s _proteolí_t_i_cas . _______.

22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 21, em que o promotor de permeação de unha e/ou de pele está contido na camada numa quantidade xentre 0,7% a 6% por peso da camada.

23. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 22, em que o adesivo é seleccionado do grupo que compreende adesivos acrílicos, adesivos de borracha, e/ou adesivos de silicone.

24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 23, em que o adesivo está contido no emplastro numa quantidade entre 80% a 90% em peso da camada.

25. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 24, em que os aditivos estão contidos na camada numa quantidade entre 15% a 20% por peso da camada.

26. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a [ Eliminado: -\ { Eliminado: Formatada: Cbr do tipo de letra: Automática | Eliminado: isopropila j Eliminado: - Eliminado: dentre 25, em que o outro agente farmaceuticamente activo é selec-cionado a partir de fluconazol, butoconazol, enilconazol, fenticonazol, sulconazol, naftifidina, clioquinol, iodoqui-nol, rimoprogina, griseofulvina, terbinafina, clotrimazol, itraconazol, tioconazol, miconazol, tolnaftato, pirogalol, econazol, isoconazol, terconazol, oxiconazol, voriconazol, anfotericina B, nistatina, tolciclato, sulbentina, cetoco-nazol, ciclopirox, amorolfina, bifonazol, piritiona de sódio, ácido salicílico e/ou sais destes agentes farmaceu-ticamente activos.

27. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 26, em que o outro agente farmaceuticamente activo está contido na camada numa quantidade .entre 0,01 - 5 mg por cm2 de emplastro. Eliminado: dentre

28. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 27, em que o referido uso não exige perfuração de um orifício nas unhas e/ou escamação diária da mesma. Ί”Eliminado: dito

29. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 28, em combinação com um tratamento sistémico de uma disfunção ou perturbação de unhas, especialmente de onicomico-se ou outras formas de onicodistrofia.

30. Uso de acordo com a reivindicação 29, em que a disfunção ou perturbação das unhas compreende onicomicose, onico-criptose, psoríase da unha, melanoníquia estriada, doença da linha branca, eczema, oníquia crónica, unhas .descoloradas, unhas espessadas, e onicodistrofia. ^Eliminado: descoloridas j í Eliminado: espessas I

31. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 30 em combinação com um tratamento sistémico de uma disfun- 7 ção ou perturbação das unhas.

32. Uso de acordo com a reivindicação 31, em que a disfunção ou perturbação das unhas compreende onicomicose, onico-criptose, psoriase da unha, melanoniquia estriada, doença da linha branca, eczema, oniquia crónica, unhas descoloradas , unhas ^espessadas e onicodistrofia. Eliminado: descoloridas Eliminado: espessas

33. Uso de acordo com a reivindicação 31 ou 32, em que a referida disfunção ou perturbação das unhas é induzida ou causada por fármacos, doenças sistémicas, compostos químicos, influências físicas, infecções por fungos, «leveduras ou bactérias das unhas e/ou pleito das unhas, ou no contexto de doenças de pele. [ Eliminado: -Câ^ndidas_j f Eliminado: limbo ; Lisboa, 28 de Março de 2007