DE60217880T2

DE60217880T2 - Pflaster mit sertaconazol zur behandlung von nagelfunktionsstörungen und erkrankungen

Info

Publication number: DE60217880T2
Application number: DE60217880T
Authority: DE
Inventors: Rudy Susilo
Original assignee: Trommsdorff GmbH and Co KG
Current assignee: Trommsdorff GmbH and Co KG
Priority date: 2001-09-04
Filing date: 2002-09-04
Publication date: 2007-11-15
Anticipated expiration: 2022-09-05
Also published as: MXPA04002085A; CN1575165A; CA2459399A1; CY1106459T1; ES2279901T3; IL160552A; RU2310441C2; AU2002333799B2; RU2004106779A; KR100640039B1; IL160552A0; NO20040934D0; ATE352292T1; DE60217880D1; KR20040031044A; CZ2004315A3; PT1423100E; EP1423100B1; NO20040934L; PL205865B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Pflaster für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Onychomykose oder Nagel-Erkrankungen oder Nagel-Störungen, die Verwendung der Pflaster und Verfahren für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Onychomykose oder Nagel-Erkrankungen oder Nagel-Störungen oder in Kombination mit systemischen Antimykotika unter Verwendung der Pflaster.
Hintergrund der Erfindung
Nagel-Erkrankungen und Nagel-Störungen, die beispielsweise von Onychomykose hervorgerufen werden, sind weltweit eine zunehmend verbreitete und hartnäckige Nagelpilzinfektion.
Eine Nagel-Erkrankung oder eine Nagel-Störung wird oft durch Pilzinfektionen der Nägel und/oder Nagelbetten herbeigeführt oder hervorgerufen. Insbesondere in den späteren Stadien einer solchen Infektion erschwert sich die Behandlung der Erkrankungen oder Störungen. Die Nagel-Erkrankungen oder Nagel-Störungen können beispielsweise Onychomykose, Onychocryptosis und Onychodystrophie umfassen. Bakterien wie Staphylokokken oder Hefe können die Bakterieninfektion Paronychie, eine oberflächliche Infektion des Nagelwalls, hervorrufen.
Die derzeitige Behandlung von Onychomykose wird allgemein in drei Kategorien unterteilt:

a) systemisches Verabreichen von Antimykotika,
b) chirurgisches, vollständiges oder teilweises Entfernen des Nagels, gefolgt von topischem Behandeln des betroffenen Gewebes, oder
c) äußeres Anwenden herkömmlicher Cremes, Lotionen, Gels oder Lösungen auf dem infizierten Nagel, oftmals einschließlich des Verwendens von Verbänden, um diese Arzneiformen auf den Nägeln zu halten.

Systemisches, allgemeines orales Verabreichen von einem antimykotischen Wirkstoff für die Behandlung von Onychomykose erfordert eine Langzeitbehandlung (6 Monate und länger) und das Verabreichen von hohen Dosen (200-400 mg pro Tag) eines antimykotischen Wirkstoffes. Das chirurgische Entfernen des gesamten Nagels oder von Teilen desselben ist schmerzhaft, erfordert das Verbinden des gesamten Zehs oder Fingers und ruft ein unerwünschtes kosmetisches Erscheinungsbild hervor. Topische Arzneiformen wie Gels, Cremes, Lösungen, Lotionen, Lacke etc. haben den Nachteil, dass der pharmazeutische Wirkstoff nicht in ausreichend engem Kontakt mit dem Nagel ist.
Pflaster für die Behandlung von Onychomykose sind bekannt. WO-A-99/40955 beispielsweise offenbart ein Pflaster mit druckempfindlicher Haftmatrix für die Behandlung von Onychomykose. Diese Vorrichtung für die Behandlung von Pilzinfektionen von Zehennägeln und Fingernägeln wird aus einer okklusiven Rückschicht und einer Schicht druckempfindlicher Haftmatrix gebildet, wobei eine wirksame Menge eines antimykotischen Wirkstoffes gegebenenfalls mit einem chemischen Förderer einheitlich verteilt wird. Die Matrixschicht weist eine erste Fläche auf, die auf der Rückschicht aufliegt, und eine zweite Fläche, die für einen Diffusionskontakt mit dem infizierten Nagel und dem umliegenden Hautbereich geeignet ist.
In US-A-5,464,610 wird ein Verfahren für die Behandlung von Onychomykose beschrieben. Bei dem Verfahren wird ein Pflasterpräparat verwendet, die Salicylsäure oder ein Salz, ein Ester oder eine Mischung davon umfasst. Das Pflasterpräparat wird auf einem Träger angebracht und die Salicylsäure ist in dem Pflasterpräparat in einer Menge im Bereich von 10 bis 80 Gewichtsprozent des Präparats enthalten.
Im US-A-5,993,790 werden Nagelevulsionszusammensetzungen und Verfahren für die Evulsion von Nägeln und die Behandlung von Infektionen von Nägeln und Nagelbetten offenbart. Eine äußerlich anwendbare Nagellackzusammensetzung, die Nagellack auf Wasserbasis, ein Konservierungsmittel, Harnstoff und ein natürliches Additiv umfasst, wird beansprucht. Die Nagellackzusammensetzung ist für die Behandlung von Pilz-, Hefe- oder Bakterieninfektionen der Nägel und der Nagelbetten geeignet.
US-A-5,753,256 offenbart ein Pflaster für die Behandlung von Nagelmykosen, das aus einem elastischen Deckfilm, einer Schicht einer Acrylatpolymermatrix, die untrennbar mit dem Deckfilm verbunden ist, besteht und eine aktive Verbindung ausgewählt aus Miconazol, Econazol, Isoconazol, Tioconazol, Terconazol, Oxiconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Tolciclat, Sulbentin, Haloprogin, Griseofulvin, Cyclopirox, Terbinafin und Salzen von diesen Verbindungen umfasst. Die Verwendung von Sertaconazol als antimykotischem Wirkstoff wird nicht erwähnt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen eines Pflasters für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Onychomykose und weiteren Nagel-Erkrankungen oder Nagel-Störungen.
Diese Aufgabe wird durch das Pflaster gemäß den unabhängigen Ansprüchen und der Verwendung des Pflasters gelöst. Die abhängigen Ansprüche, die Beschreibung und die Beispiele der vorliegenden Anmeldung verdeutlichen weitere vorteilhafte Merkmale, Aspekte und Details der Erfindung.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Pflaster, das zumindest eine Schicht umfasst. Diese Schicht ist so ausgestaltet, dass sie in engem Kontakt mit dem Nagel und optional mit der umliegenden Haut ist. Die Schicht umfasst einen Klebstoff, zumindest einen Haut- und/oder Nagel-Permeationsförderer und eine therapeutisch wirksame Menge an Sertaconazol.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Schicht umfasst wie weiter unten im Detail beschrieben ferner zumindest ein Additiv ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen, Bindemitteln, Quervernetzern, Weichmachern, Lösungsmitteln, Füllmitteln und/oder Antioxidationsmitteln. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Pflasters besteht aus zumindest zwei Schichten, wobei eine Schicht den Klebstoff, zumindest einen Haut- und/oder Nagel-Permeationsförderer, die therapeutisch wirksame Menge an Sertaconazol und optional weitere Additive ausgewählt aus der Gruppe umfassend weitere pharmazeutische Wirkstoffe, Bindemittel, Quervernetzer, Weichmacher, Lösungsmittel, Füllmittel und/oder Antioxidationsmittel umfasst, und eine zweite Schicht, eine Rückschicht, die so ausgestaltet ist, dass sie die Schicht, die in engem Kontakt mit dem Nagel und optional mit der umliegenden Haut ist, abdeckt und schützt. Diese Rückschicht ist bevorzugt eine okklusive Rückschicht.
Die okklusive elastische Rückschicht hält das Pflaster und drückt das Pflaster gegen den Nagel und die Haut, um die Migration von Sertaconazol von der Schicht in den Nagel, die Nagelbetten und die umliegende Haut zu erhöhen. Weiterhin schützt die Rückschicht die Schicht vor einer Kontaminierung. Eine bevorzugte Ausführungsform des Pflasters umfasst eine farblose Rückschicht oder eine Rückschicht, die eine bernsteinähnliche Farbe aufweist. Das Pflaster ist ausreichend elastisch, um den betroffenen Nagel genau zu versiegeln, selbst wenn der Nagel eine unebene Oberfläche aufweist.
Die Rückschicht wird bevorzugt aus Polyethylen (wie LDPE, Plastotrans^®), Polypropylen, Polyurethan, Polyester (wie Revatrans^®, TRICON GmbH, Freiburg), Guttagena^® PVC NBR Folie (wie Guttagena^® WK 68, Kalle Pentaplast, Deutschland), Baumwolle, Baumwolle/Viskose, Seide, Polyethylenterephthalat (wie Hostaphan^® RN 36 sil; Hostophan^® RN 100 sil, Loparex, Apeldoorn, Niederlande), Copolymeren von Ethylen-Methacrylsäure und/oder Mischungen aus diesen Stoffen gebildet. Siliconisierte Polymere und/oder Copolymere sind bevorzugter.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Schicht" auf einen biokompatiblen Klebstoff, der Sertaconazol und optional weitere Bestandteile und/oder Additive mit speziellen biologischen Funktionen beinhaltet, die geeignet sind, Migration und Penetration von Sertaconazol in die Nägel, Nagelbetten und die assoziierte Haut zu ermöglichen und zu unterstützen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Schicht untrennbar mit der elastischen okklusiven Rückschicht verbunden.
Eine ausreichend große Menge an Sertaconazol und optional an weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen kann in den Klebstoff eingelagert sein, der bevorzugt ein gel- oder gummiähnlicher Klebstoff ist, um für einen längeren Zeitraum, bevorzugt eine Woche, einen kontinuierlichen Fluss des pharmazeutisch aktiven Bestandteiles durch die Haut und den Nagel zuzulassen und aufrecht zu erhalten.
Das erfindungsgemäße Pflaster kann in einer beliebigen geeigneten Form hergestellt werden, wie in einer runden, ovalen, rechteckigen oder quadratischen Form. Bevorzugte Pflastergrößen liegen bei 0,5 cm², 0,85 cm², 1,5 cm², 2,3 cm², 2,5 cm² und 4,0 cm².
Die Nagel-Erkrankung oder Nagel-Störung umfasst Onychomykose, Onychocryptosis, Nagelpsoriasis, Melanonychia striata, die White-Line-Desease, Ekzeme, chronische Onychie, verfärbte Nägel, verdickte Nägel und Onychodystrophie. Die Nagel-Erkrankungen oder Nagel-Störungen werden höchstwahrscheinlich von Pilzen, Hefen und/oder Bakterien hervorgerufen oder herbeigeführt. Es ist bekannt, dass Dermatophyten und Hefen für die meisten Fälle von Onychomykose verantwortlich sind.
Onychomykose als Pilzinfektion wird als Untergruppe von Onychodystrophie angesehen. Onychodystrophie umfasst eine Anzahl an Nagel-Erkrankungen und Nagel-Störungen wie Onychocryptosis, Melanonychia striata, die White-Line-Disease, chronische Paronychie, verfärbte Nägel, verdickte Nägel, Unguis inflexus, Koilonychie, Skleronychie, Onychogryphose, Onychauxis, Onychoschisis, Onychorrhexis, Trachyonychie, gespaltene und gebrochene Nägel.
Die bekannteste Gruppe von Onychodystrophie, abgesehen von Onychomykose, wird durch Hautkrankheiten wie Neurodermitis (atopisches Ekzem) und Psoriasis herbeigeführt. Weiterhin können Bakterien- oder Virusinfektionen Onychodystrophie hervorrufen oder herbeiführen.
Auch Medikamente wie Antibiotika, Anticoangulanzien, ACE-Inhibitoren, Betablocker, Thiazide, cytostatische Wirkstoffe und dergleichen sind als Ursache für Onychodystrophie bekannt. Ein weiterer Grund für Onychodystrophie sind systemische Krankheiten wie Avitaminosen, Nieren- oder Herzinsuffizienz. Ein weiterer Grund für Onychodystrophie ist der Kontakt mit chemischen Verbindungen wie Säuren, Basen, Oxidationsmitteln und dergleichen, die Verbrennungen und Verätzungen hervorrufen und auch physikalische Einflüsse, die zu mechanischer Zerstörung der Nagelplatte führen. Schließlich bestehen idiopathische Ursachen für Nagel-Erkrankungen und/oder Nagel-Störungen.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Nagel" auf Fingernägel und Zehennägel von Säugetieren, insbesondere von Menschen.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Pflasters umfasst eine Schicht, die so ausgestaltet ist, dass die Schicht den infizierten Nagel nahezu perfekt versiegelt, was zu einem nahezu quantitativen Ausschluss von Luft führt. Im Falle von Nagelpilzinfektionen, die durch aerobe Pilze hervorgerufen werden, erhöht der Ausschluss von Luft, das bedeutet genauer gesagt der Ausschluss von atmosphärischem Sauerstoff, die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Pflasters. Damit aeroben Pilzen atmosphärischer Sauerstoff entzogen werden kann, wird eine Sauerstoffbarriere über der betroffenen Oberfläche des infizierten Nagels und des umliegenden Gewebes gebildet. Die Sauerstoffbarriere bildet sich aus der Schicht, die den infizierten Nagel und das umliegende Gewebe nahezu perfekt versiegelt. Weiterhin kann das erfindungsgemäße Pflaster optional einen zusätzlichen Sauerstoff-Fänger enthalten. Geeignete Sauerstoff-Fänger umfassen Übergangsmetall-Chelate oder -Komplexe mit beispielsweise Salicylsäure und/oder Salicylat und/oder Polycarbonsäuren oder oxidierbaren organischen Säuren oder Alkoholen in Kombination mit einem katalysierenden Wirkstoff.
Sertaconazol ist in der Schicht des erfindungsgemäßen Pflasters in einer wirksamen Menge von zwischen 0,005-10 mg pro cm² Pflaster, bevorzugt 0,01-5 mg pro cm² Pflaster, bevorzugter 0,5-4 mg und am meisten bevorzugt 1,0-2,0 mg pro cm² Pflaster enthalten.
Es konnte nachgewiesen werden, dass Sertaconazol im Vergleich zu weiteren pharmazeutisch wirksamen antimykotischen Wirkstoffen wie Econazol, Ketoconazol, Miconazol oder Bifonazol in den meisten Fällen höhere Wirksamkeit gegen Pilze wie Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton interdigitale, T. schönleinii, T. verrucosum, T. violaceum, T. tonsurans, Trichophyton spp., M. canis, Candida albicans, C. guillermondii, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata, Candida spp., Microsporum spp., Microsporum canis, Microsporum audonii, Microsporum gypseum, M. ferrugineum, Trichosporum beigelii, Trichosporum inkiin, Aspergillus niger, Alternaria, Acremonium, Fusarium und Scopulariopsis aufweist.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Pflaster für die Prophylaxe und Behandlung von Nagelinfektionen, die von Candida albicans hervorgerufen und/oder übertragen werden, ist bevorzugt.
Der Sertaconazol zugeordnete IUPAC-Name liest sich wie folgt:
(R,S)-1-[2-[(7-Chloro-3-benzo[b]thienyl)-methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)-ethyl]-1H-imidazol oder (R,S)-7-Chloro-3-[1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-ethoxymethyl]-benzo[b]thiophen.
Die Chemical Abstract Service (CAS) – Nummer lautet 99592-32-2.
Sertaconazole
Die Verbindung Sertaconazol ist basisch und bildet mit organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch annehmbare Salze. Beispiele für geeignete Säuren für eine solche Salzbildung durch Hinzufügen von Säure sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxasäure, Malonsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Sulfonsäure, Phosphonsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Propionsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Weinsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, salpetrige Säure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, p-Toluensulfonsäure, Naphthylsulfonsäure, Sulfanilsäure, Camphersulfonsäure, Chinasäure, Mandelsäure, o-Methylmandelsäure, Hydrogen-Benzolsulfonsäure, Pikrinsäure, Adipinsäure, d-o-Tolylweinsäure, Tartronsäure, α-Toluylsäure, (o,m,p)-Toluylsäure, Naphthylaminsulfonsäure und weitere Mineralien oder Carbonsäuren sowie Fettsäuren und Fachleuten gut bekannte Derivate davon. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der erwünschten Säure in Kontakt gebracht wird, um in der herkömmlichen Art und Weise ein Salz herzustellen. Das Mononitrat von Sertaconazol oder die freie Basenform selbst werden als aktiver Bestandteil bevorzugt.
Die freie Basenform kann durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten, wässrigen, basischen Lösung wie verdünntes wässriges Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat regeneriert werden. Die freie Basenform unterscheidet sich in gewissen physikalischen Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln leicht von der entsprechenden Salzform, doch ansonsten sind die Salze zum Zwecke dieser Erfindung mit ihren entsprechenden freien Basenformen äquivalent.
Geeignete Haut- und/oder Nagel-Permeationsförderer sind Fachleuten gut bekannt und können ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend Fettsäuren, Fettsäureester, Fettsäureamide, Fettalkohole, 2-(2-Ethoxyethoxy)-ethanol, Glycerolester, Glycerolmonolaurat, Propylenglykol, Polyethylenglykole, ungesättigte Polyglykol-Glyceride (Labrafil M1944CS^®, Gattefosse), gesättigte Polyglyceride (Labrasol^®, Gattefosse), einem Partialglycerid der Ricinolsäure (Softigen^®, Hüls), Labrafac Hydro WL1219^® (Gattefosse), Estasan^® (Gattefosse), α-Hydroxysäuren, Dimethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid, Pyrrolidone, Salicylsäure, Milchsäure, Myristol, Isopropylmyristat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Natriumdodecylsulfat, Phospholipide, Transcutol^® (Gattefosse), Eutanol^® (Henkel) sowie Mischungen umfassend Ölsäure/-2-(2-Ethoxyethoxy)-ethanol, Ölsäure/Labrafil^® und Ölsäure/Labrafac^® (Gattefosse), bevorzugt in einem Verhältnis von ungefähr 1:1, und dergleichen. Auch Enzymkomponenten wie proteolytische Enzyme, die die Permeation von chemischen Stoffen durch den verhärteten Nagel oder das Keratingewebe ermöglichen, können als Permeationsförderer verwendet werden.
Beispiele für die herkömmlichsten Fettsäuren sind Caprin-, Laurin, Myristin-, Palmitin, Margarin-, Stearin-, Arachidin-, Behen-, Lignocerin-, Myristolein-, Palmitolein-, Petroselen-, Öl-, Vaccen-, Gadolein-, Gondoin-, Erucin-, Nervon-, Linol-, γ-Linolen-, Dihomo-γ-Linolen-, Arachidon-, 7,10,13,16-Docosatetraen-, 4,7,10,13,16-Docosapentaen-, α-Linolen-, Stearidon-, 8,11,14,17-Eicosatetraen-, 5,8,11,14,17-Eicosapentaen-, 7,10,13,16,19-Docosapentaen-, 4,7,10,13,16,19-Docosahexaen-, 5,8,11-Eicosatrien-, Taririn-, Santalbin-, Stearol-, 6,9-Octadecenin-, Pyrulin-, Crepenin-, Heisterin-, t8,t10-Octadecadien-12-in-, 5,8,11,14-Eicosatetraen-, Cerebron-, Hydroxynervon-, Brassylin- und Thapsinsäure. Auch die niedrigeren Alkylester und -amide der Fettsäuren oder der entsprechenden Alkohole davon können zweckmäßig sein. Die Glycerolester können auch eine oder mehrere der Fettsäuren beinhalten.
Der Haut- und/oder Nagel-Permeationsförderer unterstützt und erhöht die Penetration und Permeation von Sertaconazol durch die Haut und in die Nägel und Nagelbetten. Der Begriff „Penetationsförderung" oder „Permeationsförderung" bezieht sich auf ein Erhöhen der Permeabilität einer biologischen Membran oder der Haut und Nägel. Haut- und/oder Nagel-Permeationsförderer werden hauptsächlich für das Erhöhen der Geschwindigkeit, mit der ein pharmazeutisch wirksamer Bestandteil die Membran durchdringt, verwendet. Die Wirkung von Permeationsförderung kann durch die Verwendung einer Diffusionszellenvorrichtung wie von Merrit et al. (Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. Controlled Release, 1984, 1, 161-162) beschrieben, bestimmt werden, indem die Diffusionsgeschwindigkeit eines pharmazeutischen Wirkstoffes, beispielsweise Sertaconazol, durch tierische oder menschliche Haut hindurch gemessen wird.
Eine wirksame Menge eines Haut- und/oder Nagel-Permeationsförderers bedeutet eine Menge, die ausreicht, die erwünschte Erhöhung der Membranpermeabilität bereitzustellen und dementsprechend die erwünschte Penetrationstiefe und die Penetration einer ausreichenden Menge an Sertaconazol zu erreichen.
Dieser Haut- und/oder Nagel-Permeationsförderer ist bevorzugt in der Schicht des erfindungsgemäßen Pflasters in einer Menge von zwischen 0,1 bis 30 Gewichtsprozent des Klebstoffes, bevorzugt zwischen 0,1 bis 15 Gewichtsprozent des Klebstoffes, bevorzugter zwischen 0,5 bis 10 Gewichtsprozent und am meisten bevorzugt zwischen 0,7 bis 6 Gewichtsprozent der Schicht enthalten.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Pflasters umfasst ferner Additive ausgewählt aus der Gruppe umfassend weitere pharmazeutische Wirkstoffe, Bindemittel, Quervernetzer, Weichmacher, Lösungsmittel, Füllmittel und/oder Antioxidationsmittel.
Falls vorhanden, sind das Additiv oder die Additive in der Schicht in einer Menge von zwischen 2 bis 80 Gewichtsprozent der Kontaktschicht, bevorzugt zwischen 5 bis 40 Gewichtsprozent der Kontaktschicht, bevorzugter zwischen 8 bis 30 Gewichtsprozent und sogar noch bevorzugter zwischen 12 bis 25 Gewichtsprozent und am meisten bevorzugt in einer Menge von zwischen 15 bis 20 Gewichtsprozent der Kontaktschicht enthalten.
Bindemittel zeichnen Stoffe aus, die Pulver binden oder „verkleben" und sie somit durch Bildung der Klebeschicht kohäsiv machen, wobei diese Schicht folglich in der Formulierung als ein weiterer „Klebstoff" dient. Geeignete Bindemittel schließen nicht-natürliche Zucker, natürliche Zucker wie Saccharose, aus Weizen, Mais, Reis und Kartoffeln gewonnene Stärken; synthetische und natürliche Gummis wie Acacia, Gelatine und Tragacanth; Derivate aus Seegras wie Alginsäure, Natriumalginat und Ammoniumkalziumalginat; Zellulosestoffe wie Methylzellulose und Natriumcarboxymethylzellulose und Hydroxypropyl-Methylzellulose; Polyvinylpyrrolidon; und Anorganika wie Magnesiumaluminiumsilikat, Polythylenglykol und Wachse ein.
Falls vorhanden kann die Menge an Bindemittel in dem Klebstoff zwischen etwa 1 bis 50 Gewichtsprozent des Klebstoffes, bevorzugt zwischen etwa 10 bis etwa 50 Gewichtsprozent des Klebstoffes, bevorzugter zwischen etwa 20 bis etwa 50 Gewichtsprozent, sogar noch bevorzugter zwischen etwa 30 bis etwa 40 Gewichtsprozent liegen.
Quervernetzer können ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend Quervernetzer-Wirkstoffe wie Aluminiumacetylacetonat, Copolymer von Acrylat-Vinylacetat, Aluminiumacetonat, Titanacetylacetonat, Titanacetonat und Bernsteinsäure.
Falls vorhanden kann die Menge an Quervernetzern in dem Klebstoff zwischen etwa 0,01 bis 30 Gewichtsprozent des Klebstoffes, bevorzugt zwischen etwa 0,1 bis etwa 50 Gewichtsprozent des Klebstoffes, bevorzugter zwischen etwa 10 bis etwa 50 Gewichtsprozent, sogar noch bevorzugter zwischen etwa 30 bis etwa 40 Gewichtsprozent liegen.
Weichmacher können ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend Dibutylsebacat (DBS), Macrogol^® (Clariant, Frankfurt, Deutschland) und dergleichen.
Falls vorhanden kann die Menge an Weichmacher in dem Klebstoff zwischen etwa 0,001 bis 25 Gewichtsprozent des Klebstoffes, bevorzugt zwischen etwa 0,01 bis etwa 10 Gewichtsprozent des Klebstoffes, bevorzugter zwischen etwa 0,1 bis etwa 6 Gewichtsprozent, sogar noch bevorzugter zwischen etwa 0,5 bis etwa 3 Gewichtsprozent liegen.
Geeignete Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Pflaster können ausgewählt werden aus gereinigtem Wasser; Ketonen wie Aceton, Butanon, 2-Pentanon, 3-Pentanon; Alkoholen wie Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, sec.-Butanol, tert.-Butanol; Estern wie Essigsäureethylester, Essigsäurepropylester und dergleichen. Weiterhin können auch Mischungen der Lösungsmittel verwendet werden. Geeignete Co-Solvenzien können zusammen mit den oben erwähnten Lösungsmitteln oder Mischungen der Lösungsmittel verwendet werden, wobei die Co-Solvenzien ausgewählt werden können aus der Gruppe umfassend Milchsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Harnstoff, Miglyol^® 812 (Chemische Werke Hüls, Marl, Deutschland), Triglyceride, Ethyloleat, Glycerylmonododecanoat, Olein, Oleat, Macrogol^® 6000 und Lecithin.
Falls vorhanden kann die Menge an Lösungsmitteln oder die Gesamtmenge an Lösungsmitteln und Co-Solvenzien in dem Klebstoff zwischen etwa 0,5 bis 70 Gewichtsprozent des Klebstoffes, bevorzugt zwischen etwa 3 bis etwa 60 Gewichtsprozent des Klebstoffes, bevorzugter zwischen etwa 10 bis etwa 50 Gewichtsprozent, sogar noch bevorzugter zwischen etwa 20 bis etwa 40 Gewichtsprozent und am meisten bevorzugt zwischen etwa 10 bis etwa 30 Gewichtsprozent des Klebstoffes liegen.
Füllmittel können ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend Silica, Kieselsäure, bevorzugt kolloidales Silica und kolloidale Kieselsäure, Lactose, Aerosil^® wie Aerosil^® 200 (Degussa-Hüls, Frankfurt, Deutschland), Stärke, Bentonit^® (Südchemie, Mannheim, Deutschland) und dergleichen.
Falls vorhanden kann die Menge an Füllmitteln in dem Klebstoff zwischen etwa 0,01 bis 15 Gewichtsprozent des Klebstoffes, bevorzugt zwischen etwa 0,1 bis etwa 10 Gewichtsprozent des Klebstoffes, bevorzugter zwischen etwa 0,3 bis etwa 6 Gewichtsprozent, sogar noch bevorzugter zwischen etwa 0,5 bis etwa 3 Gewichtsprozent liegen.
Butylhydroxytoluol (BHT) kann als ein Beispiel für ein geeignetes Antioxidationsmittel angeführt werden. Antioxidationsmittel sind Fachleuten gut bekannt und können aus den Antioxidationsmitteln im Stand der Technik ausgewählt werden.
Falls vorhanden kann die Menge an Antioxidationsmitteln in dem Klebstoff zwischen etwa 0,001 bis 10 Gewichtsprozent des Klebstoffes, bevorzugt zwischen etwa 0,005 bis etwa 6 Gewichtsprozent des Klebstoffes, bevorzugter zwischen etwa 0,01 bis etwa 3 Gewichtsprozent, sogar noch bevorzugter zwischen etwa 0,05 bis etwa 1 Gewichtsprozent liegen.
Das erfindungsgemäße Pflaster kann optional eine pharmazeutisch wirksame Menge eines zusätzlichen antimykotischen Wirkstoffes wie Flucozanol, Butoconazol, Enilconazol, Fenticonazol, Sulconazol, Naftifin, Clioquinol, Iodoquinol, Rimoprogin, Griseofulvin, Terbinafin, Clotrimazol, Itraconazol, Tioconazol, Miconazol, Tolnaftat, Pyrogallol, Econazol, Isoconazol, Terconazol, Oxiconazol, Voriconazol, Amphotericin B, Nystatin, Tolciclat, Sulbentin, Ketoconazol, Ciclopirox, Amorolfin, Bifonazol, Natriumpyrithion, Salicylsäure und/oder Salze dieser antimykotischen Wirkstoffe beinhalten.
Diese weiteren pharmazeutischen Wirkstoffe können überschlagsmäßig in fünf Gruppen unterteilt werden, die Polyene wie Amphotericin B und Nystatin; Azole, insbesondere Imidazole wie Miconazol und Sertaconazol; Triazole wie Itraconazol, Fluconazol und Voriconazol; Allylamine wie Naftifin und Terbinafin; Morpholine wie Amorolfin; und Benzofurane wie Griseofulvin umfassen.
Falls vorhanden ist der zusätzliche pharmazeutische Wirkstoff in der Schicht in einer Menge von zwischen 0,005-10 mg pro cm² Pflaster, bevorzugt in einer Menge von 0,01-5,0 mg, bevorzugter in einer Menge von 0,5-2,0 mg und am meisten bevorzugt in einer Menge von 1,3-1,5 mg pro cm² Pflaster vorhanden.
Geeignete Klebstoffe für das erfindungsgemäße Pflaster können acrylische Copolymere, auch als „Acrylklebstoffe" bekannt, wie National Starch Durotak^® 80-1196, National Starch Durotak^® 387-2825 oder Monsanto Gelva 737; Polyacrylamide; auf Gummi basierende Klebstoffe, auch „Gummiklebstoffe" genannt, wie Polyisobutylen (PIB) (z.B. Adhesive Research MA-24), Polyisopren, Copolymere von Styrol-Isopren oder Urethan-Gummis; und auf Silicon basierende Klebstoffe, sogenannte „Siliconklebstoffe", wie Dow Bio-PSA umfassen.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Klebstoffe stellen ein Polymer dar, bevorzugt ein Acrylat-Copolymer. Geeignete Monomere oder Mischungen von Monomeren für die Herstellung des Acrylatpolymers umfassen Methylacrylat, Methylmethacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat, Isooctylacrylat, Isooctylmethacrylat, Aminoalkylacrylat, Aminoalkylmethacrylat, Copolymere von Aminoalkylmethacrylat (wie EUDRAGIT^® E 100, EUDRAGIT^® RL, EUDRAGIT^® RS, EUDRAGIT^® NE 30 D, im Handel erhältlich von der Gruppe Röhm, Degussa-Hüls), Hydroxyethylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Acrylsäure, Methacrylsäure, Vinylacetat und Glycidylmethacrylat. Auf Acrylat basierende Klebstoffe sind unter dem Namen Durotak^® von National Starch Chemical B. V., Zutphen, NL, im Handel erhältlich. Beispiele dieser Produktklasse sind Durotak^® 280-2287 (51 %ige Lösung oder Feststoff), Durotak^® 326-1753 (37%ige Lösung oder Feststoff), Durotak^® 280-1753 (33%ige Lösung oder Feststoff), Durotak^® 901-1052 (48%ige Lösung oder Feststoff), Durotak^® 80-1196 (Feststoff) und Durotak^® 387-2825 (50%ige Lösung).
Der Klebstoff ist in dem erfindungsgemäßen Pflaster in einer Menge von zwischen 40 bis 95 Gewichtsprozent des Pflasters, bevorzugt zwischen 60 bis 90 Gewichtsprozent, bevorzugter zwischen 70 bis 90 Gewichtsprozent und am meisten bevorzugt zwischen 80 bis 90 Gewichtsprozent des Pflasters vorhanden.
Die vorliegende Erfindung offenbart eine Kombinationstherapie, wobei das Pflaster in Kombination mit einer systemischen Behandlung von Onychomykose oder weiteren systemischen Behandlungen von Erkrankungen oder Störungen der Nägel oder des Nagelwachstums verwendet wird.
Die Kombinationstherapie ist insbesondere für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Onychomykose, Onychocryptosis, Nagelpsoriasis, Melanonychia striata, der White-Line-Desease, Ekzemen, chronischer Onychie, verfärbten Nägeln, verdickten Nägeln und Onychodystrophie zweckmäßig.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Pflaster" auf jegliche Vorrichtung, die auf dem Nagel angewandt werden kann und die eine Sertaconazol enthaltende Schicht umfasst, die gegen die Nageloberfläche gedrückt wird. Geeignete Pflastervorrichtungen schließen Pflaster oder vorgeformte Folien, die auf Gummis, Acrylaten, Urethanen, Siliconstoffen, Polyvinylalkylethern, Gelen und imprägnierten mikroporösen Membranen basieren, ein. Die Pflastervorrichtung könnte auch mit einer Form eines künstlichen oder falschen Nagels kombiniert oder in diese eingegliedert oder eingeformt werden, um das kosmetische Erscheinungsbild zu verbessern.
Weiterhin beschreibt die vorliegende Erfindung die Verwendung des Pflasters für die Prophylaxe und/oder Behandlung einer Nagel-Erkrankung oder einer Nagel-Störung umfassend eine Schicht, die so ausgestaltet ist, dass sie in engem Kontakt mit dem Nagel und optional mit der umliegenden Haut ist, wobei die Schicht folgendes umfasst:

a) einen Klebstoff;
b) zumindest einen Haut- und/oder Nagel-Permeationsförderer; und
c) eine therapeutisch wirksame Menge an Sertaconazol.

Bevorzugt ist die Verwendung eines Pflasters, das wie oben im Detail beschrieben weitere Additive ausgewählt aus der Gruppe umfassend weitere pharmazeutische Wirkstoffe, Bindemittel, Quervernetzer, Weichmacher, Lösungsmittel, Füllmittel und/oder Antioxidationsmittel umfasst. Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung von Pflastern, die eine zweite, als Rückschicht ausgestaltete Schicht aufweisen. Am meisten bevorzugt ist eine Ausführungsform, wobei die zweite Schicht eine okklusive Rückschicht ist.
Das erfindungsgemäße Pflaster wird bevorzugt für die transdermale und/oder transunguale Prophylaxe und/oder Behandlung einer Nagel-Erkrankung oder Nagel-Störung durch Aufkleben des Pflasters auf den Nagel und optional auf die umliegende Haut dieses Nagels verwendet. Das Pflaster besteht aus einer Schicht, die einen Klebstoff, zumindest einen Haut und/oder Nagel-Permeationsförderer und eine therapeutisch wirksame Menge an Sertaconazol umfasst, und wobei die Schicht so gestaltet ist, dass sie in engem Kontakt mit dem Nagel und optional mit der umliegenden Haut ist. Ferner kann das Pflaster optional eine Rückschicht umfassen, bevorzugt eine okklusive Rückschicht.
Das erfindungsgemäße Pflaster ist insbesondere für die Prävention und/oder Behandlung von Onychomykose, Onychocryptosis, Nagelpsoriasis, Melanonychia striata, der White-Line-Desease, Ekzemen, chronischer Onychie, verfärbten Nägeln, verdickten Nägeln und Onychodystrophie äußerst zweckmäßig.
Höchstwahrscheinlich werden die Nagel-Erkrankungen oder Nagel-Störungen von Pilz-, Hefe- oder Bakterieninfektionen der Nägel und/oder Nagelbetten oder Hautkrankheiten, Medikamenten, physikalischen Einflüssen, systemischen Krankheiten oder dem Kontakt mit Chemikalien herbeigeführt oder hervorgerufen oder beruhen auf idiopathischen Ursachen.
Die hierin offenbarte Kombinationstherapie kann bei einer Nagel-Erkrankung oder Nagel-Störung, herbeigeführt oder hervorgerufen von Pilz-, Hefe- oder Bakterieninfektionen der Nägel und/oder Nagelbetten oder in Zusammenhang mit Hautkrankheiten wie Neurodermitis (atopisches Ekzem), Psoriasis und dergleichen oder von Medikamenten wie Antibiotika, Anticoagulanzien, ACE-Inhibitoren, Betablockern, Thiaziden, cytostatischen Wirkstoffen oder von systemischen Krankheiten wie Avitaminosen, Nieren- oder Herzinsuffizienz oder von chemischen Verbindungen wie Säuren, Basen, Oxidationsmitteln und dergleichen oder von physikalischen Einflüssen, die zur mechanischen Zerstörung der Nagelplatte führen, angewandt werden.
Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass die Verwendung des Pflasters keinen Vorgang des Bohrens, zumindest eines Loches in den Nagel und/oder tägliches Abschaben des Nagels erfordert. Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt in der einfachen, zweckmäßigen und benutzerfreundlichen Verwendung des Pflasters.
Weiterhin kann das erfindungsgemäße Pflaster in Kombination mit einer systemischen Behandlung einer Nagel-Erkrankung oder einer Nagel-Störung wie Onychomykose, Onychocryptosis, Nagelpsoriasis, Melanonychia striata, die White-Line-Disease, Ekzeme, chronische Onychie, verfärbte Nägel, verdickte Nägel und Onychodystrophie verwendet werden.
Melanonychia striata oder Melanonychia Iongitudinalis bezieht sich auf jegliche lineare gelbbraune, braune oder schwarze Pigmentierung innerhalb der Nagelplatte, die auf erhöhte Melaninablagerung zurückgeht. Onychomykose ist eine Pilzinfektion des Nagels, die von Dermatophyten, Hefen oder Schimmelpilzen (keine Dermatophyten) hervorgerufen wird. Es handelt sich hierbei um die häufigste Nagel-Störung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung zielt auf die Verwendung einer Schicht für die Herstellung eines Pflasters für die Prophylaxe und/oder Behandlung einer Nagel-Erkrankung oder Nagel-Störung durch Aufkleben des Pflasters auf den Nagel und optional auf die umliegende Haut des Nagels ab, wobei das Pflaster die Schicht umfasst, die folgendes umfasst:

Bei dieser Verwendung wird bevorzugt ein Pflaster verwendet, wobei die Schicht wie oben im Detail beschrieben ferner zumindest ein Additiv ausgewählt aus weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen, Bindemitteln, Quervernetzern, Weichmachern, Lösungsmitteln, Füllmitteln und/oder Antioxidationsmitteln umfasst. Ebenfalls bevorzugt ist das Vorhandensein einer zusätzlichen Schicht, einer sogenannten Rückschicht, und bevorzugter einer okklusiven Rückschicht.
Die vorliegende Erfindung offenbart die Verwendung einer Schicht für die Herstellung eines Pflasters für die transdermale und/oder transunguale Abgabe einer ausreichenden Menge an Sertaconazol an einen betroffenen Nagel, ein betroffenes Nagelbett und das umliegende Gewebe durch Aufkleben des Pflasters auf den Nagel und optional auf die umliegende Haut, um eine Erkrankung oder eine Störung des Wachstums des Nagels zu behandeln. Die Finger- und/oder Zehennägel sind insbesondere von Onychomykose, Onychocryptosis, Nagelpsoriasis, Melanonychia striata, der White-Line-Desease, Ekzemen, chronischer Onychie, verfärbten Nägeln, verdickten Nägeln und Onychodystrophie betroffen.
Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Verwendung wird durch die Tatsache verdeutlicht, dass dieses Verfahren kein Bohren von Löchern in den Nagel und/oder tägliches Abschaben des Nagels erfordert.
Die erfindungsgemäße Verwendung kann auch in Kombination mit einer systemischen Behandlung einer Nagel-Erkrankung oder einer Nagel-Störung angewandt werden. Insbesondere eine Kombination der erfindungsgemäßen Verwendung mit einer systemischen Behandlung hat sich bei den Nagel-Erkrankungen oder Nagel-Störungen umfassend Onychomykose, Onychocryptosis, Nagelpsoriasis, Melanonychia striata, die White-Line-Desease, Ekzeme, chronische Onychie, verfärbte Nägel, verdickte Nägel und Onychodystrophie als wirksam erwiesen.
Beispiele
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern.
Die Pflaster oder Nagelpflaster können bevorzugt eine Rückschicht und/oder ein Release Liner umfassen. Falls vorhanden wird die Rückschicht bevorzugt aus PVC wie Guttagena PVC NBR Folie und der Release Liner bevorzugt aus PET wie PET-Folie mit zwei siliconisierten Seiten (100 μm) gebildet.
Beispiel 1 Pflaster 1: Verbindungen der Kontaktschicht für 1,0 cm² Pflaster
Ergebnisse:
Doppelte, randomisierte, multizentrische klinische Untersuchungen wurden bei 23, an einer Pilzinfektion der Fingernägel leidenden Patienten durchgeführt.
Nach einer Behandlungsdauer von sechs Monaten und einer nachfolgenden Beobachtungsdauer von einem Monat wiesen 70,6% der mit dem erfindungsgemäßen Pflaster behandelten Patienten eine Verminderung der Schwere der Pilzinfektion und nach 24-wöchiger Behandlung konnte keine Pilzkultur nachgewiesen werden.
Lediglich bei 5,3% der behandelten Patienten wurden während der Behandlungsdauer schwache Nebenwirkungen beobachtet. Die Nebenwirkungen zeigten sich darin, dass Haut, die von dem Gewebe, das den infizierten Nagel umgibt, abschuppte.
Eine vorteilhafte Wirkung der hierin offenbarten Pflaster besteht darin, dass das Pflaster nur einmal wöchentlich und nicht zum Beispiel täglich erneuert werden muss. Deshalb wird ein Überschuss an Sertaconazol verwendet, um zu gewährleisten, dass auch nach einer Woche noch eine ausreichende Menge des antimykotischen Wirkstoffes Sertaconazol in der Klebeschicht des Pflasters vorhanden ist. Die verbleibende Menge an Sertaconazol in dem Pflaster hat eine prophylaktische Wirkung und verhindert die Entwicklung von sekundären Mykosen und vermindert das Risiko, dass Dritte durch den Patienten infiziert werden.
Die Pflaster 2-6 gemäß den Beispielen 2-6 liefern ähnliche Ergebnisse, obgleich das Pflaster gemäß der Formulierung aus Beispiel 1 am bevorzugtesten ist.
Die Behandlungsdauer kann in einzelnen Fällen ein Jahr oder länger betragen. Normalerweise beträgt die Behandlungsdauer einen bis mehrere Monate, vorausgesetzt, das Pflaster wird wöchentlich erneuert.
Beispiel 2 Pflaster 2: Zusammensetzung für die Herstellung von 1 cm² Pflaster
Die Verbindung wird abgewogen und bis zum Erreichen von Homogenität gerührt. Die Mischung wird auf einer siliconisierten Polyesterfolie aufgebracht (Dicke 75 μm, von Loparex, Apeldorn, NL). Die Nassdicke des Kleberfilms beläuft sich auf 400 μm. Nach 15-minütigem Trocknen bei 60°C im Trockenschrank und 12-stündiger Lagerung bei 25°C ist die Kleberschicht mit einer 50 μm dicken Polyolefin-Folie überzogen (Cotran Nr. 9722 von 3M-Medica, Borken, Deutschland).
Schlußendlich wird das selbsthaftende Pflaster in der Größe des Finger- oder Zehennagels aus der Folienbahn ausgestanzt.
Beispiel 3 Pflaster 3: Zusammensetzung für die Herstellung von 1 cm² Pflaster
Die Verbindung wird abgewogen und bis zum Erreichen von Homogenität gerührt. Die Mischung wird auf einer siliconisierten Polyesterfolie aufgebracht (Dicke 75 μm, von Loparex, Apeldorn, NL). Die Nassdicke des Kleberfilms beläuft sich auf 400 μm. Nach 15-minütigem Trocknen bei 60°C im Trockenschrank und 12-stündiger Lagerung bei 25°C ist die Kleberschicht mit einer 50 μm dicken Polyolefin-Folie überzogen (Cotran Nr. 9722 von 3M-Medica, Borken, Deutschland).
Schlußendlich wird das selbsthaftende Pflaster in der Größe des Finger- oder Zehennagels aus der Folienbahn ausgestanzt.
Beispiel 4 Pflaster 4: Zusammensetzung für die Herstellung von 1 cm² Pflaster
Die Verbindung wird abgewogen und bis zum Erreichen von Homogenität gerührt. Die Mischung wird auf einer siliconisierten Polyesterfolie aufgebracht (Dicke 75 μm, von Loparez, Apeldorn, NL). Die Nassdicke des Kleberfilms beträgt 400 μm. Nach 15-minütigem Trocknen bei 70°C im Trockenschrank und 12-stündiger Lagerung bei 25°C ist die Kleberschicht mit einer 50 μm dicken Polyolefin-Folie überzogen (Cotran Nr. 9722 von 3M-Medica, Borken, Deutschland).
Schlußendlich wird das selbsthaftende Pflaster in der Größe des Finger- oder Zehennagels aus der Folienbahn ausgestanzt.
Beispiel 5 Pflaster 5: Zusammensetzung für die Herstellung von 1 cm² Pflaster
Die Verbindung wird abgewogen und bis zum Erreichen von Homogenität gerührt. Die Mischung wird auf einer siliconisierten Polyesterfolie aufgebracht (Dicke 75 μm, von Loparex, Apeldorn, NL). Die Nassdicke des Kleberfilms beläuft sich auf 400 μm. Nach 15-minütigem Trocknen bei 60° und 10-minütigem Trocknen bei 80°C im Trockenschrank und Lagerung nach Abkühlen ist die Kleberschicht mit einer 50 μm dicken Polyolefin-Folie überzogen (Cotran Nr. 9722 von 3M-Medica, Borken, Deutschland).
Schlußendlich wird das selbsthaftende Pflaster in der Größe des Finger- oder Zehennagels aus der Folienbahn ausgestanzt.
Beispiel 6 Pflaster 6: Verbindungen der Kontaktschicht für 1,0 cm² Pflaster
Ausstattung:
Die Lösung wird in einem stark gerührten Kessel vorbereitet. Der Rührer kann beispielsweise eine Dissolverscheibe sein, die auch bei ansteigender Viskosität kontinuierliches Mischen gewährleistet. In einer Labor-Skala werden das Beschichten und Trocknen in einer Labor-Beschichtungs-Einheit mit integriertem Trockner ausgeführt (LTSV/LTF von W. Mathis AG, Schweiz).
Anweisungen für das Vorgehen:
Aceton, Isopropanol und Ethanol werden in einen Rührkessel gegeben und über eine Dauer von 90 Minuten wird EUDRAGIT^® E 100 portionsweise hinzugefügt. Der Rührer wird auf eine Geschwindigkeit eingestellt, die Sedimentbildung ausschließt, während EUDRAGIT^® E 100 aufgelöst wird. Dibutylsebacat wird rasch hinzugefügt und das Rühren für weitere 20 Minuten fortgesetzt. Anschließend wird Sertaconazol hinzugefügt und Bernsteinsäure wird portionsweise unter starkem Rühren in die Polymerlösung gegeben. Nach dem vollständigen Hinzufügen von Bernsteinsäure wird die Polymerlösung für zusätzliche 20 Minuten gerührt.

Das Beschichten mit der endgültigen Polymerlösung wird gemäß den folgenden Parametern ausgeführt:

Beschichten:	Ungefähr 100 g der Polymerlösung werden mittels einer drehbaren Rakel bei einem Spalt von 200 μm auf die Rückschichtfolie (15 μm Dicke, Revatrans^® MN, Tricon GmbH Freiburg) aufgebracht.
Trocknen:	Das Trocknen wird 10 Minuten bei 60°C ausgeführt, Luftzirkulation: 1500 m³/h, Abluft: 80 m³/h.

Claims

Pflaster, das folgendes umfasst: eine Schicht, die so ausgestaltet ist, um in engem Kontakt mit dem Nagel und optional mit der umliegenden Haut zu sein; wobei diese Schicht folgendes umfasst: a) einen Klebstoff; b) zumindest einen Haut- und/oder Nagel-Permeationsförderer; und c) eine therapeutisch wirksame Menge an Sertaconazol.
Pflaster gemäß Anspruch 1, wobei diese Schicht ferner zumindest ein Additiv ausgewählt aus der Gruppe umfassend weitere pharmazeutische Wirkstoffe, Bindemittel, Quervernetzer, Weichmacher, Lösungsmittel, Füllmittel und/oder Antioxidationsmittelumfasst.
Pflaster gemäß Anspruch 1 oder 2, das ferner eine Rückschicht umfasst.
Pflaster gemäß Anspruch 3, wobei diese Rückschicht eine okklusive Rückschicht ist.
Pflaster gemäß einem der Ansprüche 1-4, wobei im Klebstoff Sertaconazol in einer Menge von zwischen 0,01-5 mg pro cm² Pflaster enthalten ist.
Pflaster gemäß einem der Ansprüche 1-5, wobei der Haut- und/oder Nagel-Permeationsförderer ausgewählt wird aus Fettsäuren, Fettsäureestern, Fettsäureamiden, Fettalkoholen, 2-(2-Ethoxyethoxy)-ethanol, Glycerolestern, Glycerolmonolaurat, Propylenglykol, Polyethylenglykolen, ungesättigten Polyglykolid-Glyceriden, gesättigten Polyglyceriden, einem Partialglycerid der Ricinolsäure, α-Hydroxysäuren, Dimethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid, Pyrrolidonen, Salicylsäure, Milchsäure, Myristol, Isopropylmyristat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Natriumdodecylsulfat, Phospholipiden und proteolytischen Enzymen.
Pflaster gemäß einem der Ansprüche 1-6, wobei der Haut- und/oder Nagel-Permeationsförderer in der Schicht in einer Menge von zwischen 0,7 bis 6 Gewichtsprozent der Schicht enthalten ist.
Pflaster gemäß einem der Ansprüche 1-7, wobei der Klebstoff ausgewählt wird aus Acrylklebstoffen, Gummiklebstoffen und/oder Siliconklebstoffen.
Pflaster gemäß einem der Ansprüche 1-8, wobei der Klebstoff im Pflaster in einer Menge von zwischen 80 bis 90 Gewichtsprozent der Schicht enthalten ist.
Pflaster gemäß einem der Ansprüche 1-9, wobei die Additive in der Schicht in einer Menge von zwischen 15 bis 20 Gewichtsprozent der Schicht enthalten sind.
Pflaster gemäß einem der Ansprüche 1-10, wobei der weitere pharmazeutische Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe Fluconazol, Butoconazol, Enilconazol, Fenticonazol, Sulconazol, Naftifin, Clioquinol, Iodoquinol, Rimoprogin, Griseofulvin, Terbinafin, Clotrimazol, Itraconazol, Tioconazol, Miconazol, Tolnaftat, Pyrogallol, Econazol, Isoconazol, Terconazol, Oxiconazol, Voriconazol, Amphotericin B, Nystatin, Tolciclat, Sulbentin, Ketoconazol, Ciclopirox, Amorolfin, Bifonazol, Natriumpyrithion, Salicylsäure und/oder Salzen dieser pharmazeutischen Wirkstoffe.
Pflaster gemäß einem der Ansprüche 1-11, wobei der weitere pharmazeutische Wirkstoff in der Schicht in einer Menge von zwischen 0,01-5 mg pro cm² Pflaster enthalten ist.
Verwendung eines Pflasters, das eine Schicht umfasst, die so ausgestaltet ist, um in engem Kontakt mit dem Nagel und optional mit der umliegenden Haut zu sein; wobei diese Schicht folgendes umfasst: a) einen Klebstoff; b) zumindest einen Haut- und/oder Nagel-Permeationsförderer; und c) eine therapeutisch wirksame Menge an Sertaconazol zur Herstellung eines Pflasters für die Prophylaxe und/oder Behandlung einer Nagel-Erkrankung oder Nagel-Störung.
Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei diese Schicht ferner zumindest ein Additiv ausgewählt aus weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen, Bindemitteln, Quervernetzern, Weichmachern, Lösungsmitteln, Füllmitteln und/oder Antioxidationsmitteln.
Verwendung gemäß Anspruch 13 oder 14, wobei dieses Pflaster ferner eine Rückschicht umfasst.
Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei diese Rückschicht eine okklusive Rückschicht ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13-16 für die transdermale und/oder transunguale Prophylaxe und/oder Behandlung einer Nagel-Erkrankung oder Nagel-Störung durch Aufkleben des Pflasters auf dem Nagel und optional auf der umliegenden Haut dieses Nagels, wobei das Pflaster eine Schicht umfasst, die so ausgestaltet ist, um in engem Kontakt mit dem Nagel und optional mit der umliegenden Haut zu sein; wobei diese Schicht folgendes umfasst: a) einen Klebstoff; b) zumindest einen Haut- und/oder Nagel-Permeationsförderer; und c) eine therapeutisch wirksame Menge an Sertaconazol.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13-17, wobei die Nagel-Erkrankung oder Nagel-Störung Onychomykose, Onychocryptosis, Nagelpsoriasis, Melanonychia striata, die White-Line-Disease, Ekzeme, chronische Onychie, verfärbte Nägel, verdickte Nägel und Onychodystrophie umfasst.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13-18, wobei diese Nagel-Erkrankung oder Nagel-Störung von Medikamenten, systemischen Krankheiten, chemischen Verbindungen, physikalischen Einflüssen, Pilz-, Hefe- oder Bakterieninfektionen der Nägel und/oder Nagelbetten oder in Zusammenhang mit Hautkrankheiten herbeigeführt oder hervorgerufen wird.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13-19, wobei im Klebstoff Sertaconazol in einer Menge von zwischen 0,01-5 mg pro cm² Pflaster enthalten ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13-20, wobei der Haut- und/oder Nagel-Permeationsförderer ausgewählt wird aus Fettsäuren, Fettsäureestern, Fettsäureamiden, Fettalkoholen, 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol, Glycerolestern, Glycerolmonolaurat, Propylenglykol, Polyethylenglykolen, ungesättigten Polyglykolid-Glyceriden, gesättigten Polyglyceriden, einem Partialglycerid der Ricinolsäure, α-Hydroxysäuren, Dimethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid, Pyrrolidonen, Salicylsäure, Milchsäure, Myristol, Isopropylmyristat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Natriumdodecylsulfat, Phospholipiden und proteolytischen Enzymen.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13-21, wobei der Hautund/oder Nagel-Permeationsförderer in der Schicht in einer Menge von zwischen 0,7 bis 6 Gewichtsprozent der Schicht enthalten ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13-22, wobei der Klebstoff ausgewählt wird aus der Gruppe umfassend Acrylklebstoffe, Gummiklebstoffe und/oder Siliconklebstoffe.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13-23, wobei der Klebstoff in dem Pflaster in einer Menge von zwischen 80 bis 90 Gewichtsprozent der Schicht enthalten ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13-24, wobei die Additive in der Schicht in einer Menge von zwischen 15 bis 20 Gewichtsprozent der Schicht enthalten sind.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13-25, wobei der weitere pharmazeutische Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe umfassend Fluconazol, Butoconazol, Enilconazol, Fenticonazol, Sulconazol, Naftifin, Clioquinol, Iodoquinol, Rimoprogin, Griseofulvin, Terbinafin, Clotrimazol, Itraconazol, Tioconazol, Miconazol, Tolnaftat, Pyrogallol, Econazol, Isoconazol, Terconazol, Oxiconazol, Voriconazol, Amphotericin B, Nystatin, Tolciclat, Sulbentin, Ketoconazol, Ciclopirox, Amorolfin, Bifonazol, Natriumpyrithion, Salicylsäure und/oder Salzen dieser pharmazeutischen Wirkstoffe.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13-26, wobei der weitere pharmazeutische Wirkstoff in der Schicht in einer Menge von zwischen 0,01- mg pro cm² Pflaster enthalten ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13-27, wobei diese Verwendung das Bohren eines Loches in die Nägel und/oder das tägliche Abschaben des Nagels nicht erfordert.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13-28 in Kombination mit einer systemischen Behandlung einer Nagel-Erkrankung oder Nagel-Störung, insbesondere von Onychomykose oder anderen Formen von Onychodystrophie.
Verwendung gemäß Anspruch 29, wobei die Nagel-Erkrankung oder Nagel-Störung Onychomykose, Onychocryptosis, Nagelpsoriasis, Melanonychia striata, die White-Line-Disease, Ekzeme, chronische Onychie, verfärbte Nägel, verdickte Nägel und Onychodystrophie umfasst.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 13-30 in Kombination mit einer systemischen Behandlung einer Nagel-Erkrankung oder Nagel-Störung.
Verwendung gemäß Anspruch 31, wobei die Nagel-Erkrankung oder Nagel-Störung Onychomykose, Onychocryptosis, Nagelpsoriasis, Melanonychia striata, die White-Line-Disease, Ekzeme, chronische Onychie, verfärbte Nägel, verdickte Nägel und Onychodystrophie umfasst.
Verwendung gemäß Anspruch 31 oder 32, wobei diese Nagel-Erkrankung oder Nagel-Störung von Medikamenten, systemischen Krankheiten, chemischen Verbindungen, physikalischen Einflüssen, Pilz-, Hefe- oder Bakterieninfektionen der Nägel und/oder Nagelbetten oder in Zusammenhang mit Hautkrankheiten herbeigeführt oder hervorgerufen wird.