KR20100068271A - 항진균 의약 조성물 - Google Patents

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KR20100068271A
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다까아끼 마스다
나오또 니시다
나오꼬 고바야시
히데아끼 사사가와
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가부시키가이샤 폴라 파마
니혼노야쿠가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 에탄올 등의 알코올 50 내지 95 질량％, 물 등 0.1 내지 35 질량％, 및 셀룰로오스계 증점제 0.01 내지 5 질량％를 함유하는 것을 특징으로 하는 항진균용 외용제를 제공한다.
<화학식 1>

Description

항진균 의약 조성물 {ANTIFUNGAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 피부 외용제, 구체적으로는 항진균용 외용제에 관한 것이다.
무좀, 칸디다증 등의 진균이 원인이 되는 질환은 감염 환자수가 많고, 개선과 재발을 반복하여 완전히 치유하는 것이 어려운 질환이다. 최근 여성의 사회 진출과 동시에 여성 환자도 증가 경향이 있고, 사회적으로도 용이하게 치료 가능한 항진균제가 요망되고 있다.
유망한 항진균제로서, 항진균 활성을 갖는 신규 이미다졸 화합물인 화학식 1로 표시되는 화합물이 진균에서 유래하는 질환의 치료 기간을 단축시킬 수 있는 작용을 갖는 것이 밝혀졌으며, 특히 광학 활성체인 룰리코나졸(luliconazole)을 예시할 수 있다(일본 특허 제3278738호 공보를 참조). 이러한 화합물은 손발톱진균증에도 유용하고, 손발톱진균증용 제제도 이미 알려져 있다(예를 들면, 국제 공개 제03/105841호 공보를 참조). 즉, 화학식 1로 표시되는 화합물은 진균증에 대하여 광범위하게 이용할 수 있는 (항진균 작용을 갖는) 유용한 유효 성분이라고 할 수 있다.
Figure pct00001
진균증 중, 내장에서 발증하는 진균증 외, 피부에서 진균이 증식하여 발증하는 것으로서는, 족백선, 체부 백선, 고부 백선, 간찰진, 지간 미란증, 전풍 및 지루성 피부염 등을 들 수 있고, 이들 질환에서는 질환 부위에 직접 외용제로서 사용되는 것이 바람직하다.
또한, 많은 항진균제는 경구 투여에 의한 간 기능 장해, 신장 기능 장해 등의 부작용이 일정 비율로 확인된다. 또한, 경구 투여의 경우에는 초회 통과 효과 등에 의해 약물이 간장 등에서 대사되기 때문에, 유효한 농도를 질환 부위에 도달시키기 위해서는 많은 약물량이 투여되고, 대사에 관련되는 간장 등의 장기에 부담을 준다. 이 때문에, 간장에서의 초회 통과를 회피할 수 있는 항진균용 외용제의 이용은, 고령화 사회가 되고 있는 현실에서 체력이 저하된 노인에게는 부담이 적으며 용이하게 투여가 가능하기 때문에, 의료상 중요한 의미를 갖는다.
한편, 비대칭 탄소를 갖는 화합물은 용액 중에서의 입체 구조가 불안정하기 때문에, 항진균제의 원약 중 비대칭 탄소를 갖는 화합물에서는, 용해성에 더하여 입체 구조의 유지가 중요한 과제이고, 여러 가지 검토가 행해지고 있다. 이것은, 용해 상태에서는 입체 변화가 발생하기 쉬운 경우도 있고, 이에 대응하여, 예를 들면 당류의 첨가(일본 특허 공개 제2000-169372호 공보를 참조) 및 pH의 조정(일본 특허 공개 (평)06-065076호 공보를 참조) 등이 행해지고 있다. 그 밖에, 폴리에틸렌글리콜에 의해 이미다졸 유도체가 용이하게 용해되고, 안정성이 양호한 것도 알려져 있다(일본 특허 공개 (평)05-070351호 공보를 참조). 그러나, 이러한 입체 구조의 유지성에 일정한 법칙은 없고, 입체 구조의 유지를 할 수 있는 것 자체가 드문 경우라고 할 수 있다. 또한, 이러한 조합도 우발적으로 발견되고 있는 것이 현실이다. 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하는 제제에 있어서, 상기 화합물의 입체 구조 유지가 문제가 되는가 아닌가는 전혀 알려져 있지 않았고, 이러한 입체 구조의 유지를 어떻게 하면 할 수 있는가도 알려져 있지 않았다. 이러한 배경하에서 화학식 1로 표시되는 화합물에 적합한 안정성의 확보 수단이 약사행정상 요구되었다. 또한, 에탄올 등의 알코올이나 물은 제제화를 위해서는 범용되는 매체 성분이고, 이들 성분은, 유효 성분의 안정성에 있어서 가수분해 등의 원인이 되기도 하는 경우가 있는 것은 알려져 있지만, 특정 혼합비에서 안정성에 바람직하게 기여하는 것은 전혀 알려져 있지 않았다.
또한, 피부 외용제로서 사용하는 데 적당한 진균증 중 하나로 지루성 피부염을 들 수 있지만, 지루성 피부염에 사용되는 제제는, 적용하는 부위가 두발 주변의 두피이어서, 그 사용량이 체부의 진균증, 수족부의 진균증에 비해 많아지기 때문에, 메틸에틸케톤이라고 하는 용제는 자극 발현 가능성과 인화성 등의 문제로 인해, 사용이 한정되는 상황에 있고, 자극 등의 부작용이 없으며 용이하게 투여할 수 있는 제제가 요구되었다. 또한, 효과를 확보하기 위해서는, 제제에 약물이 충분히 용해되고, 피부에 약물이 이행되기 쉬운 상태인 단일상의 용액 형태인 것이 바람직하다. 화학식 1로 표시되는 화합물은 물에 대한 용해성이 제한되기 때문에, 어떻게 용해성을 손상시키지 않으면서, 단일상의 용액 형태의 제제화를 행하는가가 과제 중 하나로 되어 있다.
의료에 사용되는 피부 외용제를 개발하는 경우, 가장 중요한 기술로서 유효 성분을 피부에 충분히 흡수시키는 기술이 필요하다. 피부는 외부로부터의 물리적, 화학적 자극에 대하여 방어하려고 하는 기능이 있기 때문에, 일반적으로 피부로부터의 흡수량은 미량이다. 따라서, 여러 가지 방법으로 경피 흡수성을 향상시키는 방법이 검토되어, 경피 흡수 촉진제를 이용한 방법 등이 검토되어 왔다(일본 특허 공개 (평)08-3070호 공보를 참조). 항진균용 피부 외용제의 경피 흡수성을 향상시키는 방법으로서는, 일정량의 에틸셀룰로오스, 물, 가소제를 함유시킴으로써 효율적으로 항진균용 피부 외용제를 흡수시킬 수 있는 것이 알려져 있다(일본 특허 공개 (평)07-223971호 공보를 참조). 그러나, 화학식 1로 표시되는 화합물을 항진균용 외용제로서 개발하기 위해서 경피 흡수성을 향상시키기 위한 효과적인 방법은 전혀 알려져 있지 않고, 특히 상기 화합물의 입체 구조를 안정적으로 유지하며, 경피 흡수성을 향상시키는 방법은 전혀 검토되지 않았다.
본 발명은 이러한 상황하에서 이루어진 것으로, 화학식 1로 표시되는 화합물의 입체 구조를 안정한 상태로 유지하고, 경피 흡수성을 향상시킨 제제를 제공하는 것을 과제로 한다.
<화학식 1>
Figure pct00002
본 발명자들은 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하는 피부 외용제의 경피 흡수성을 향상시키며, 상기 화합물의 입체 구조를 유지 가능한 방법을 구하기 위해 예의 연구 노력을 거듭한 결과, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제제에 있어서 이러한 입체 구조에 관련되는 안정성이, 화학식 1로 표시되는 화합물을 에탄올 등의 알코올에 용해시키고, 특정 비율의 물을 첨가함으로써 향상되는 것이 밝혀졌으며, 또한 일정 비율로 셀룰로오스계 증점제를 함유시킴으로써 입체 구조를 유지하면서 경피 흡수성이 향상되는 것이 밝혀졌다. 이러한 에탄올 등의 알코올, 물 및 셀룰로오스계 증점제의 제제 전체량에 대한 질량비는, 에탄올 등의 알코올 50 내지 95 질량％의 범위에 대하여 물이 0.1 내지 35 질량％, 셀룰로오스계 증점제가 0.01 내지 5 질량％이다. 또한, 이러한 제제의 계는 통상 피부 외용 의약으로 사용되고 있는 제형이면 특별히 한정없이 채용할 수 있지만, 단일상의 용액 형태를 취하는 것이 바람직하다.
이러한 발견에 의해, 본 발명자들은 발명을 완성시키기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 이하에 나타낸 바와 같다.
(1) 1) 화학식 1로 표시되는 화합물, 2) 알코올 50 내지 95 질량％, 3) 물 및/또는 음이온성 계면활성제 0.1 내지 35 질량％, 및 4) 셀룰로오스계 증점제 0.01 내지 5 질량％를 함유하는 것을 특징으로 하는 항진균용 외용제.
<화학식 1>
Figure pct00003
(2) 화학식 1로 표시되는 화합물이 룰리코나졸인 것을 특징으로 하는 (1)에 기재된 항진균용 외용제.
(3) 알코올을 제외한 인화성 용매를 항진균용 외용제 전체량에 대하여 1 질량％ 이하 함유하는 것을 특징으로 하는 (1) 또는 (2)에 기재된 항진균용 외용제.
(4) 단일상의 용액 형태인 것을 특징으로 하는 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 항진균용 외용제.
(5) 적용되는 질환이 백선(족백선, 체부 백선 또는 고부 백선), 칸디다증(간찰진 또는 지간 미란증), 전풍 또는 지루성 피부염인 것을 특징으로 하는 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 항진균용 외용제.
(6) 적용되는 질환이 지루성 피부염인 것을 특징으로 하는 (5)에 기재된 항진균용 외용제.
본 발명에 의해, 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하고, 안정하며 경피 흡수성이 높은 제제를 제공할 수 있다. 이러한 제제는 백선(족백선, 체부 백선 또는 고부 백선), 칸디다증(간찰진 또는 지간 미란증), 전풍 또는 지루성 피부염 등의 진균증에 적용할 수 있고, 특히 지루성 피부염에 유용하게 이용할 수 있다.
<화학식 1>
Figure pct00004
본 발명의 항진균용 외용제는 화학식 1로 표시되는 화합물, 에탄올 등의 알코올 50 내지 95 질량％, 물 0.1 내지 35 질량％, 및 셀룰로오스계 증점제 0.01 내지 5 질량％를 함유하는 것을 특징으로 한다. 또한, 물의 일부 내지 전부를 음이온성 계면활성제로 치환할 수도 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물의 X가 할로겐인 경우에는, 할로겐으로서는 염소, 브롬, 요오드, 불소를 바람직하게 예시할 수 있다. 그 중에서도 염소가 바람직하다.
또한, 화학식 1로 표시되는 화합물의 항진균 외용제 조성물 전체량에 대한 함유량은 0.01 내지 20 질량％인 것이 바람직하고, 0.1 내지 10 질량％인 것이 특히 바람직하다.
에탄올로 대표되는 알코올은 상기 화합물을 용해시키기 위해, 상기 항진균용 외용제 전체량에 대하여 50 내지 95 질량％ 함유되는 것이 바람직하고, 또한 70 내지 90 질량％ 함유되는 것이 보다 바람직하다. 이것은 알코올 함유량이 적으면 상기 화합물이 충분히 용해되지 않는 경우가 있고, 또한 경시적으로 상기 화합물이 석출될 가능성도 있기 때문이다. 본 발명에서 사용되는 알코올로서는 에탄올이 바람직하지만, 에탄올 대신에 피부 외용제로 사용되는 다른 알코올을 이용할 수도 있다. 이러한 에탄올 이외의 알코올로서는, 물과 임의의 비율로 혼합 가능한 것이 바람직하고, 구체적으로는 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올, 글리세린, 폴리프로필렌글리콜 등의 다가 알코올을 바람직하게 예시할 수 있다. 이러한 에탄올 이외의 알코올을 이용하는 경우에는, 이들 에탄올 이외의 알코올로부터 선택되는 1종 내지 2종 이상으로 에탄올의 일부를 치환하여 사용하는 형태가 특히 바람직하다. 이 때, 에탄올이 전체 알코올의 50 질량％을 하회하지 않는 것이 바람직하다. 단일상의 용액 형태를 나타내기 위해서는 상기 함유량이 특히 바람직하다. 반대로 알코올을 많이 함유하면 처방 자유도를 손상시키는 경우가 있다. 또한, 물을 첨가함으로써 제제 중의 상기 화합물의 경시적인 변화, 예를 들면 화학식 2로 표시되는 S-E체, 화학식 3으로 표시되는 Z체라고 하는 입체 구조가 변화된 화합물로의 변화, 특히 S-E체로의 변화를 억제할 수 있고, 그 효과가 얻어지기 위해서는, 제제 중의 전체 중량에 대한 물의 비율이 0.1 내지 35 질량％인 것이 바람직하고, 1 내지 30 질량％인 것이 보다 바람직하고, 셀룰로오스계 이외의 수성 증점제 등을 함유하여 겔 제제로서 사용하는 경우에는, 5 내지 35 질량％인 것을 바람직하게 예시할 수 있고, 10 내지 30 질량％인 것이 더욱 바람직하다. 이러한 화학식 1로 표시되는 화합물의 입체적인 안정성을 향상시키는 성분으로서는, 물 이외에 도데실황산나트륨, 폴리옥시에틸렌(4)라우릴인산나트륨 등의 음이온성 계면활성제가 있고, 이러한 성분을 물 대신에 이용하는 것도 가능하지만, 손발톱 이외의 부분에서는, 이러한 성분은 자극을 발현시킬 가능성이 있기 때문에, 본원 발명에서는 이러한 성분을 이용하지 않고 물만을 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 피부 외용제에서는, 유화계 제제를 채용할 수도 있지만, 용제로서의 에탄올 등의 알코올을 이용하는 것으로 인한 피부 투과능의 양호함을 살리기 위해서, 본 발명의 항진균용 외용제는 단일상의 용액 형태인 것이 바람직하다. 또한, 본원에서 말하는 단일상의 용액이란, 상용하는 액상 물질에서 백탁이 확인되지 않고, 편광 하에서 액정도 미세 결정도 확인되지 않는 것을 말한다.
본원 발명의 항진균 외용제에서의 물과 에탄올 등의 알코올의 함유량의 비는 질량비로 1:99 내지 4:6인 것이 바람직하고, 5:95 내지 3:7인 것이 보다 바람직하고, 1:7 내지 3:4인 것이 특히 바람직하다. 또한, 본원 발명의 항진균용 외용제에 음이온성 계면활성제를 함유시키는 경우에는, 음이온성 계면활성제와 알코올의 함유량의 바람직한 비는 1:99 내지 4:6이다. 또한, 본원 발명의 항진균 외용제에 물과 음이온성 계면활성제를 함유시키는 경우, 물과 음이온성 계면활성제와의 비가 20:1 내지 1:1이 되도록 물과 음이온성 계면활성제를 함유시키는 것이 바람직하다.
또한, 부차적 효과로서, 인화성이 있는 위험물(제1 석유류), 예를 들면 메틸에틸케톤 등을 사용하지 않고 제제화도 가능하다. 이러한 형태를 취함으로써 범용성이 높아지기 때문에, 인화성이 있는 위험물을 함유하지 않는 형태가 보다 바람직하다. 또한, 셀룰로오스계 증점제를 첨가함으로써, 입체 구조를 안정한 상태로 유지하면서 경피 흡수성을 향상시킬 수 있다. 이러한 효과가 얻어지는 셀룰로오스계 증점제로서는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스를 바람직하게 예시할 수 있다. 셀룰로오스계 증점제의 함유량은 상기 항진균용 외용제의 전체량에 대하여 0.01 내지 5 질량％인 것이 바람직하지만, 단일상의 용액 형태를 확보하기 위해서는 0.1 내지 2.5 질량％인 것이 더욱 바람직하다. 셀룰로오스계 증점제의 함유량이 0.01 질량％ 미만이면 경피 흡수성을 향상시키는 효과를 기대할 수 없고, 5 질량％보다 많으면 점성이 너무 높아져서 광범위한 도포에 적합하지 않은 제제가 된다.
<화학식 1>
Figure pct00005
<화학식 2>
Figure pct00006
<화학식 3>
Figure pct00007
본 발명의 항진균용 외용제에서는, 이러한 성분 이외에, 통상 피부 외용제로 사용되는 임의 성분을 함유할 수 있다. 이러한 임의 성분으로서는, 예를 들면 마카다미아 너트유, 아보카도유, 옥수수유, 올리브유, 유채씨유, 호마유, 피마자유, 홍화유, 면실유, 호호바유, 야자유, 팜유, 액상 라놀린, 경화 야자유, 경화유, 목랍, 경화 피마자유, 밀랍, 칸데릴라 왁스, 카르나우바 왁스, 백랍, 라놀린, 환원 라놀린, 경질 라놀린, 호호바 왁스 등의 오일, 왁스류; 유동 파라핀, 스쿠알란, 프리스탄, 오조케라이트, 파라핀, 세레신, 바셀린, 미소 결정질 왁스 등의 탄화수소류; 올레산, 이소스테아르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 운데실렌산 등의 고급 지방산류; 올레일알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 이소스테아릴알코올, 베헤닐알코올, 옥틸도데카놀, 미리스틸알코올, 세토스테아릴알코올 등의 고급 알코올 등; 이소옥탄산세틸, 미리스트산이소프로필, 이소스테아르산헥실데실, 아디프산디이소프로필, 세박산디에틸, 세박산디이소프로필, 세박산디-2-에틸헥실, 락트산세틸, 말산디이소스테아릴, 디-2-에틸헥산산에틸렌글리콜, 디카프르산네오펜틸글리콜, 디-2-헵틸운데칸산글리세린, 트리-2-에틸헥산산글리세린, 트리-2-에틸헥산산트리메틸올프로판, 트리이소스테아르산트리메틸올프로판, 테트라-2-에틸헥산산펜탄에리트리트 등의 합성 에스테르유류; 아미노 변성 폴리실록산, 폴리에테르 변성 폴리실록산, 알킬 변성 폴리실록산, 불소 변성 폴리실록산 등의 변성 폴리실록산 등의 상기 실리콘으로 분류되지 않는 실리콘유 등의 유제류; 지방산 비누(라우르산나트륨, 팔미트산나트륨 등), 라우릴황산칼륨, 알킬황산트리에탄올아민에테르, 폴리옥시에틸렌라우릴인산나트륨 등의 음이온 계면활성제류; 염화스테아릴트리메틸암모늄, 염화벤즈알코늄, 라우릴아민옥시드 등의 양이온 계면활성제류; 이미다졸린계 양쪽성 계면활성제(2-코코일-2-이미다졸리늄히드록시드-1-카르복시에틸옥시2나트륨염 등), 베타인계 계면활성제(알킬베타인, 아미드베타인, 술포베타인 등), 아실메틸타우린 등의 양쪽성 계면활성제류; 소르비탄 지방산 에스테르류(소르비탄모노스테아레이트, 소르비탄모노라우레이트, 세스퀴올레산소르비탄 등), 글리세린 지방산류(모노스테아르산글리세린 등), 프로필렌글리콜 지방산 에스테르류(모노스테아르산프로필렌글리콜 등), 경화 피마자유 유도체, 글리세린알킬에테르, POE 소르비탄 지방산 에스테르류(POE 소르비탄모노올레에이트, 모노스테아르산폴리옥시에틸렌소르비탄, 모노라우르산폴리옥시에틸렌소르비탄 등), POE 소르비트 지방산 에스테르류(POE-소르비트모노라우레이트 등), POE 글리세린 지방산 에스테르류(POE-글리세린모노이소스테아레이트 등), POE 지방산 에스테르류(폴리에틸렌글리콜모노올레에이트, POE 디스테아레이트 등), POE 알킬에테르류(POE 라우릴에테르, POE 올레일에테르, POE2-옥틸도데실에테르 등), POE 알킬페닐에테르류(POE 옥틸페닐에테르, POE 노닐페닐에테르 등), 플루로닉형류, POEㆍPOP 알킬에테르류(POEㆍPOP2-데실테트라데실에테르 등), 테트로닉류, POE 피마자유ㆍ 경화 피마자유 유도체(POE 피마자유, POE 경화 피마자유 등), 자당 지방산 에스테르, 알킬글루코시드 등의 비이온 계면활성제류; 피롤리돈카르복실산나트륨, 락트산, 락트산나트륨 등의 보습 성분류; 인산, 시트르산 등의 pH 조정제; 표면 처리될 수도 있는 운모, 탈크, 카올린, 합성 운모, 황산바륨 등의 분체류; 표면 처리될 수도 있는 적산화철, 황산화철, 흑산화철, 산화코발트, 군청, 감청, 산화티탄, 산화아연의 무기 안료류; 표면 처리될 수도 있는 운모 티탄, 어린박, 옥시염화비스무스 등의 펄(pearl)제류; 레이크화될 수도 있는 적색 202호, 적색 228호, 적색 226호, 황색 4호, 청색 404호, 황색 5호, 적색 505호, 적색 230호, 적색 223호, 오렌지색 201호, 적색 213호, 황색 204호, 황색 203호, 청색 1호, 녹색 201호, 보라색 201호, 적색 204호 등의 유기 색소류; 폴리에틸렌 분말, 폴리메타크릴산메틸, 나일론 분말, 오르가노폴리실록산 엘라스토머 등의 유기 분체류; 파라아미노벤조산계 자외선 흡수제; 안트라닐산계 자외선 흡수제; 살리실산계 자외선 흡수제; 신남산계 자외선 흡수제; 벤조페논계 자외선 흡수제; 당계 자외선 흡수제; 2-(2'-히드록시-5'-t-옥틸페닐)벤조트리아졸, 4-메톡시-4'-t-부틸디벤조일 메탄 등의 자외선 흡수제류; 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올류; 비타민 A 또는 그의 유도체, 비타민 B6 염산염, 비타민 B6 트리팔미테이트, 비타민 B6 디옥타노에이트, 비타민 B2 또는 그의 유도체, 비타민 B12, 비타민 B15 또는 그의 유도체 등의 비타민 B류; α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, 비타민 E 아세테이트 등의 비타민 E류, 비타민 D류, 비타민 H, 판토텐산, 판테틴, 피롤로퀴놀린퀴논 등의 비타민류 등; 벤질알코올, 트리아세틴, 크로타미톤, 탄산프롤렌 등 탄산디에스테르, 살리실산에틸렌글리콜 등의 용제 등을 바람직하게 예시할 수 있다. 지루성 피부염에 적용하는 경우에는, 액체 흘림(dripping)에 의해 적용 부위 이외에 약제가 산일(散逸)되지 않도록 적당한 점도를 갖는 것이 바람직하고, 이를 위해서는 필수 성분인 셀룰로오스계 증점제를 함유하고, 바람직한 예시로서 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등을 들 수 있고, 목적에 따라서 메틸비닐에테르 무수 말레산 공중합체, 아크릴 수지 알칸올아민액, 폴리비닐피롤리돈, 알킬 변성될 수도 있는 카르복시비닐 중합체 등의 겔화제를 함유시키는 것이 바람직하다.
이러한 셀룰로오스계 증점제에 더하여, 그 이외의 겔화제를 첨가하는 경우에는, 상기 셀룰로오스계 증점제와 그 이외의 겔화제를 총량으로 항진균용 외용제 전체량에 대하여 0.05 내지 4 질량％ 함유시키는 것이 바람직하고, 0.1 내지 4 질량％가 되도록 함유시키는 것이 보다 바람직하다. 이러한 양태에 있어서, 경피 흡수 촉진 작용의 견지로부터, 셀룰로오스계 증점제의 함유량은 항진균용 외용제 전체량에 대하여 0.01 내지 5 질량％인 것이 바람직하고, 0.1 내지 2.5 질량％의 범위인 것이 보다 바람직하다. 이것은 너무 적으면 액체 흘림 방지 효과를 발휘하지 못하는 경우가 있고, 너무 많으면 본원 발명의 바람직한 형태인 단일상의 용액 형태를 손상시키거나, 겔 강도가 너무 강하여 모공 등의 대상 조직에 항진균용 외용제가 도달하지 않는 경우가 있기 때문이다.
또한, 본 발명의 항진균용 외용제에서는, 용제 중 메틸에틸케톤이나 N-메틸-2-피롤리돈 등의 에탄올로 대표되는 알코올을 제외한 인화성 용매를 함유할 수도 있지만, 그 함유량은 항진균용 외용제 전체량에 대하여 1 질량％ 이하인 것이 바람직하고, 실질적으로 함유하지 않는 것이 보다 바람직하다. 이것은 이러한 용제가 존재하지 않아도, 본원 발명의 항진균용 외용제의 구성에서는 단일상의 용액 형태가 실현 가능하고, 상기 용제가 가지고 있는 자극 발현 가능성, 인화성 등의 네가티브한 요소를 배제할 수 있기 때문이다. 본원 발명에서 말하는 인화성 용매는 소방법에서 정하는 특수 인화물이나 제1 석유류의 것을 가리킨다.
본 발명의 항진균 외용제는 상기 필수 성분, 바람직한 성분, 임의 성분 등을 통상법에 따라서 처리함으로써 제조할 수 있지만, 예를 들면 후술하는 실시예에 나타낸 바와 같은 절차로 제조하는 것이 바람직하다. 이와 같이 제조된 본 발명의 항진균용 외용제는 의약부외품을 포함하는 화장료, 피부 외용 의약 조성물, 피부 외용 잡화 등으로 적용되지만, 항진균용 피부 외용 의약으로 적용되는 것이 특히 바람직하다. 항진균용 외용제로서는, 적용 부위가 광범위하고, 자극을 느끼기 쉬운 부위에 투여되는 지루성 피부염용 피부 외용 의약에 적용하는 것이, 그 특성을 보다 살릴 수 있기 때문에 바람직하지만, 체부 백선 등의 체부 진균증이나, 족백선 등의 수족부 진균증이나, 조백선 등의 조진균증에도 효과적으로 적용할 수 있기 때문에, 이러한 진균증에의 적용도 본 발명의 기술적 범위에 속한다.
이하에, 실시예를 들어 본 발명에 대하여 더욱 상세히 설명을 부가하지만, 본 발명이 이러한 실시예로만 한정되지 않는 것은 물론이다.
실시예 1
<처방>
룰리코나졸에 적당량의 에탄올을 첨가하여 용해시켰다. 이것에 히드록시프로필셀룰로오스(「HPC-H」; 니혼 소다 가부시끼가이샤 제조)를 서서히 첨가하고, 추가로 물을 첨가하여 균일화하였다(표 1). 이것을 피부 외용제 A라 하고, 피부 외용제 A의 히드록시프로필셀룰로오스의 양을 감량하여 1.5 질량％로 하고, 감량분을 에탄올로 대체한 것을 피부 외용제 B라 하였다. 대조군으로서 1.2 질량％의 룰리코나졸에 에탄올만을 첨가한 용액을 제조하여 피부 외용제 C라 하였다.
Figure pct00008
제제의 형태: 단일상으로 균질하게 용해되어 있는 것을 육안으로 확인
이 제제의 자극감은 확인되지 않았다.
<경피 흡수 시험>
적출 몰모트 뒷다리의 발바닥부에 실온에서 상기 피부 외용제를 도포하고, 2 시간 실온에서 방치한 후, 도포 부위로부터 상기 피부 외용제를 닦아내고, 도포 부위를 셀로판 테이프로 5회 테이프 스트리핑하였다. 이렇게 한 후, 발바닥부를 잘라내고, 각질층을 박리하여 일정 크기로 형태를 정리하고, 24 시간 감압 건고시켰다. 얻어진 건고물에 메탄올을 첨가하고, 초음파 파쇄기 중에서 측정 대상인 룰리코나졸을 추출하여 필터로 여과한 후, 하기의 분석 조건에서 룰리코나졸의 각질층 중 농도를 측정하였다.
Figure pct00009
각질층 중 농도는 하기와 같았고, 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가함으로써 각질층 중의 룰리코나졸 농도는 높아지고, 경피 흡수성이 향상되는 것이 확인되었다. 또한, 히드록시프로필셀룰로오스 함량을 1.5 질량％로부터 1.8 질량％로 증량함으로써 경피 흡수량이 증가하는 것도 확인되었다.
Figure pct00010
실시예 2
<처방>
룰리코나졸에 적당량의 에탄올을 첨가하여 용해시켰다. 이것에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910(「메트로오즈 60SH-4000」; 신에쯔 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 제조)을 서서히 첨가하고, 또한 물을 첨가하여 균일화하였다(표 4). 이것을 피부 외용제 D라 하고, 대조군으로서 1.2 질량％의 룰리코나졸에 에탄올만을 첨가한 것을 제조하여 피부 외용제 E라 하였다.
Figure pct00011
제제의 형태: 단일상으로 균질하게 용해되어 있는 것을 육안으로 확인
이 제제의 자극감은 확인되지 않았다.
각질층 중 농도는 하기와 같고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 첨가함으로써 각질층 중 룰리코나졸의 농도는 높아지고, 경피 흡수성이 향상되는 것이 확인되었다.
Figure pct00012
<산업상 이용 가능성>
화학식 1로 표시되는 화합물과, 일정 범위 함유량의 에탄올 등의 알코올, 물 등 및 셀룰로오스계 증점제를 배합함으로써, 상기 화합물의 입체 구조의 안정성을 유지하고, 피부에의 흡수성을 향상시킬 수 있다.

Claims (6)

1) 화학식 1로 표시되는 화합물, 2) 알코올 50 내지 95 질량％, 3) 물 및/또는 음이온성 계면활성제 0.1 내지 35 질량％, 및 4) 셀룰로오스계 증점제 0.01 내지 5 질량％를 함유하는 것을 특징으로 하는 항진균용 외용제.
<화학식 1>
Figure pct00013
제1항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물이 룰리코나졸인 것을 특징으로 하는 항진균용 외용제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 알코올을 제외한 인화성 용매를 항진균용 외용제 전체량에 대하여 1 질량％ 이하 함유하는 것을 특징으로 하는 항진균용 외용제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단일상의 용액 형태인 것을 특징으로 하는 항진균용 외용제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적용되는 질환이 백선(족백선, 체부 백선 또는 고부 백선), 칸디다증(간찰진 또는 지간 미란증), 전풍 또는 지루성 피부염인 것을 특징으로 하는 항진균용 외용제.
제5항에 있어서, 적용되는 질환이 지루성 피부염인 것을 특징으로 하는 항진균용 외용제.
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