KR20080080355A - 손·발톱용 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 지금까지의 외용제는 모두 그 치료효과가 만족스럽지 못하여, 손·발톱으로의 약물 침투성이 우수하고, 항진균제의 효과를 충분히 발휘할 수 있으며, 손·발톱 진균증, 손·발톱 칸디다증 등의 질환의 치료, 특히 조백선(爪白癬)의 치료에 효과가 있는 새로운 외용제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명의 외용제는 항진균제, 알킬피롤리돈 또는 그의 유도체, 및 가교형 함수 겔을 함유하는 것을 특징으로 하는 손·발톱용 의약 조성물이다.
Description
본 발명은 항진균제의 효과를 충분히 발휘시킬 수 있는 손·발톱(爪)으로의 약물 침투성이 풍부한 손·발톱용 의약 조성물에 관한 것이다.
조백선(爪白癬)은 손·발톱에 있어서의 진균 감염증으로, 난치성 질환으로서 알려져 있다. 현재, 조백선의 치료법으로서는, 외용제 또는 경구제에 의한 치료가 행해지고 있으나, 경구제에 의한 치료는 부작용이나 약물 상호작용의 문제가 있어, 치료할 수 없는 환자도 많아, 이와 같은 환자에 대해서는 외용제에 의한 치료가 행해지고 있다. 그러나, 현재 시판되고 있는 외용제는 손·발톱으로의 침투성이 낮으므로, 충분한 치료효과가 얻어지지 않고 있는 것이 현재 상황이다. 이에, 간단히 손·발톱에 도포가 가능하다는 이유에서, 네일 래커 및 매니큐어 제제 등의 피막 형성형 조성물이 손·발톱 진균증의 치료용 제제로서 검토되어 왔다.
그러나, 이와 같은 피막 형성형 조성물은 피막 강도나 내수성(耐水性)을 얻기 위해 피막 형성물질로서 수불용성의 피막 형성제를 사용하는 것이었으므로, 손·발톱에 도포한 경우, 도포면 상에 형성된 피막으로부터의 항진균제의 방출이나 손·발톱으로의 침투가 충분하지 않다는 문제가 있었다. 또한, 조성물 중의 아세톤 이나 초산에틸, 톨루엔 등의 유기용제가 손·발톱을 탈수시켜 버리고, 손·발톱을 경화시켜 항진균제의 손·발톱으로의 침투성을 저하시켜 버린다는 문제도 있었다.
한편, 친수성 피막 형성물질, 항진균제 및 물을 함유하는 피막 형성성 항진균제 조성물이 알려져 있다(특허문헌 1). 그러나, 당해 조성물의 물의 함유율은 조성물 전체의 3~10%로, 함수율이 낮으므로, 손·발톱으로의 약물 침투성은 낮은 것이었다. 따라서, 당해 조성물에 의해서는, 항진균제를 손·발톱에 침투시키는 것은 어려워, 그 효과를 충분히 발휘할 수 없었다.
또한, 쯔보이(坪井)들은 40% 요소를 함유하는 항진균제 크림을 조제하고, 이 크림을 도포한 손·발톱을 폴리염화비닐필름으로 씌우는 밀봉요법을 사용하여 손·발톱을 수화(水和)시키는 방법이 유효하다는 것을 보고하고 있다(비특허문헌 1). 그러나, 40% 요소를 함유하는 크림의 안정성이나 치료방법의 번잡함으로 인해, 범용성이 있는 치료방법이라고는 말할 수 없는 것이었다.
또한, 조갑(爪甲)은 피부 각질층에 비해 약물 투과성에 영향을 부여하는 지질성분의 함유량이 현저히 적으므로, 조갑의 치료용 제제에는 통상의 피부용 항진균제의 기술을 그대로 사용하기 어렵고, 더욱이 조백선의 약물 치료를 효과적으로 행하는데에는, 약물의 수용해도를 높일 필요가 있는 것이 알려져 있다(비특허문헌 2).
약물의 수용해도를 높이는 기술로서는, 예를 들면 수난용성의 네티코나졸(neticonazole)을 염산염으로 하여 수용해도를 높이고, 이것과 염기성 물질을 함유하는 손·발톱용 항진균 외용제가 알려져 있다(특허문헌 2). 그러나, 어느 항진 균제도 염산염으로 함으로써 수용해도가 높아지는 것은 아니어서, 범용성이 있는 기술은 아니었다.
한편, 수난용성 항진균제를 조갑의 치료용 제제에 사용하는 기술로서는, 예를 들면 조갑에 에탄올, 물 및 N-메틸피롤리돈으로 되는 전처리액을 도포하여 약제의 투과성을 향상시킨 후, 겔 기제(gel base) 및 항진균제의 플루코나졸(fluconazole)로 되는 손·발톱용 조성물을 도포하는 방법이 알려져 있다(특허문헌 3). 그러나, 당해 방법으로는 약제의 도포를 2회에 나누어 행해야만 한다는 번잡함이 있고, 또한, 당해 방법에 사용하는 전처리액은 에탄올 함량이 높아, 보존 안정성에 문제도 있었다.
또한, 수난용성 항진균제의 그리세오풀빈(griseofulvin)을 N-메틸-2-피롤리돈에 용해시킨 조성물이 알려져 있다(특허문헌 4). 그러나, 당해 조성물은 에탄올, 아세톤 등의 유기용매 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 고농도로 함유하는 것으로서, 안정성이나 자극성 면에서 문제가 있었다.
특허문헌 1: 일본국 특허공개 평10-152433호 공보
특허문헌 2: 일본국 특허공개 제2004-83439호 공보
특허문헌 3: 일본국 특허공표 제2004-529923호 공보
특허문헌 4: 미국 특허 제3,932,653호
비특허문헌 1: 일본의진균학회지, vol.39, 11-16, 1998.
비특허문헌 2: 파르마시아, vol.35, 569-573, 1999.
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
상기한 바와 같이, 지금까지의 손·발톱에 대한 외용제는 모두 그 치료효과가 만족스러운 것이 아니어서, 손·발톱으로의 약물 침투성이 우수한, 항진균제의 효과를 충분히 발휘할 수 있는 손·발톱 진균증용의 새로운 외용제의 개발이 요망되고 있어, 본 발명은 이와 같은 외용제의 제공을 그 과제로 하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기의 과제를 해결하고자 예의 검토한 결과, 알킬피롤리돈 또는 그의 유도체와 가교형 함수 겔에 함유하는 손·발톱용 의약 조성물은, 손·발톱으로의 약물 침투성이 우수하고, 항진균제의 효과를 충분히 발휘할 수 있는 점, 및 이 손·발톱용 의약 조성물을 첩부제(貼付劑)로 사용하면 보다 편리성이 향상된다는 점을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 항진균제, 알킬피롤리돈 또는 그의 유도체, 및 가교형 함수 겔을 함유하는 것을 특징으로 하는 손·발톱용 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 손·발톱용 의약 조성물을 지지체 상에 도포·전연(展延)해서 되는 손·발톱용 첩부제를 제공하는 것이다.
발명의 효과
본 발명의 손·발톱용 의약 조성물은 손·발톱으로의 약물 침투성을 향상시키고, 항진균제의 효과를 충분히 발휘시킬 수 있는 것이다. 또한, 본 발명의 손·발톱용 의약 조성물은 에탄올 등을 함유하지 않으므로, 장기 보존에 있어서도 안정하게 약제를 보유·유지할 수 있는 것이다.
따라서, 본 발명의 손·발톱용 의약 조성물은, 조백선 등의 치료에 효과를 발휘하는 외용제로서의 이용이 기대되는 것이다.
발명을 실시하기
위한 최선의 형태
본 발명의 손·발톱용 의약 조성물은 항진균제, 알킬피롤리돈 또는 그의 유도체, 및 가교형 함수 겔을 필수성분으로서 함유하는 것이다.
본 발명의 손·발톱용 의약 조성물에 사용되는 항진균제로서는 라노코나졸(lanoconazole), 비포나졸(bifonazole), 네티코나졸(neticonazole), 크로코나졸(croconazole), 클로트리마졸(clotrimazole), 케토코나졸(ketoconazole), 이코나졸(iconazole), 에코나졸(econazole), 옥시코나졸(oxiconazole), 설코나졸(sulconazole), 미코나졸(miconazole), 이소코나졸(isoconazole), 티오코나졸(thioconazole), 플루코나졸(fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 룰리코나졸(luliconazole) 등의 아졸계 항진균제, 테르비나핀(terbinafine) 등의 알릴아민계 항진균제, 부테나핀(butenafine) 등의 벤질아민계 항진균제, 톨나프테이트(tolnaftate) 등의 티오카르밤산계 항진균제, 아모롤핀(amorolfine) 등의 모르폴린계 항진균제, 니스타틴(nystatin) 등의 폴리엔 마클로라이드계 항진균제, 운데실렌산(undecylenic acid), 살리실산(salicylic acid), 시클로피록스 올라민(ciclopirox olamine), 식카닌(siccanin), 톨시클레이트(tolciclate), 모쿠타르(mokutar), 리라나프테이트(liranaftate), 피롤니트린(pyrrolnitrin), 그리세오풀빈(griseofulvin), 나프티핀(naftifine), 엑살라미드(exalamide) 등의 기타 항진균제, 및 약리학적으로 허용되는 그들의 염 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, 이들 항진균제 중에서도 수난용성 항진균제가 바람직하고, 구체적으로는 라노코나졸, 비포나졸, 네티코나졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 케토코나졸, 질산 이코나졸, 질산 에코나졸, 질산 옥시코나졸, 질산 설코나졸, 질산 미코나졸, 질산 이소코나졸, 티오코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 염산 테르비나핀, 염산 부테나핀, 톨나프테이트, 염산 아모롤핀, 니스타틴을 들 수 있다. 이들 수난용성 항진균제 중에서도, 폭넓은 항진균 스펙트럼을 가지고, 항균활성이 높다는 측면에서 라노코나졸, 비포나졸, 염산 테르비나핀, 염산 부테나핀, 염산 아모롤핀 등을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 본 발명에 있어서 수난용성이란, 일본약국방의 성상(性狀)의 항목에 있어서의 용해성 평가법에 따라 물에 대한 용해성을 평가할 때, 용해되기 어렵다고 여겨지는 정도 이상으로 용해되기 어려운 성질, 즉, 물로의 용해도가 0.01 g/㎖ 이하인 것을 말한다.
이들 항진균제의 손·발톱용 의약 조성물 중의 함유량은 항진균제의 종류에 따라 적절히 결정되나, 일반적으로 손·발톱용 의약 조성물 전체에 대해서 1~10 질량%(이하, 간단히 「%」라고 한다)이고, 바람직하게는 1~5%이다.
한편, 본 발명의 손·발톱용 의약 조성물에 사용되는 알킬피롤리돈 또는 그의 유도체(이하, 「알킬피롤리돈류」라고 한다)로서는, 예를 들면 N-메틸-2-피롤리돈, N-(2-히드록시에틸)피롤리돈, N-옥틸피롤리돈, N-비닐-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 3-피롤리돈 등의 알킬피롤리돈 또는 그의 유도체로부터 선택되는 알킬피롤리돈류 중 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다. 이들 알킬피롤리돈류 중에서도 손·발톱 투과성을 항진(亢進)하는 N-메틸-2-피롤리돈이 바람직하다.
이들 알킬피롤리돈류의 손·발톱용 의약 조성물 중의 함유량은 1~20%가 바람직하고, 1~10%가 보다 바람직하다. 이 범위를 밑돌면, 특히 수난용성 항진균제를 배합하는 경우에는, 그 용해성이 저하되는 경우가 있고, 또한, 이 범위를 웃돌면 제제의 안정성이 저하되는 경우가 있다.
본 발명의 손·발톱용 의약 조성물의 나머지 필수성분인 가교형 함수 겔은 수용성 가교성 고분자를, 물의 존재하에서 가교제를 사용하여 가교함으로써 얻어지는 것이다. 또한, 수용성 가교성 고분자란, 수용성 고분자로서, 가교제에 의해 가교되어, 겔화되는 것이다.
가교되는 수용성 가교성 고분자로서는, 예를 들면 폴리아크릴산 부분 중화물(예를 들면, 나트륨 함량 10~19%), 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 젤라틴으로부터 선택되는 수용성 가교성 고분자 중 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다. 이들 수용성 가교성 고분자 중에서도, 폴리아크릴산 및/또는 폴리아크릴산(부분 중화물)이 바람직하다. 이들 수용성 가교성 고분자의 손·발톱용 의약 조성물 중의 함유량은, 물로의 용해성, 후기의 가교제(특히 알루미늄화합물)와의 반응성, 손·발톱으로의 첩부시 점착력에 따라 적절히 결정되나, 일반적으로 1~30%가 바람직하고, 1~20%가 보다 바람직하다. 이 범위를 밑돌면 제제의 손·발톱으로의 점착성이 저하되는 경우가 있고, 이 범위를 웃돌면 손·발톱으로부터의 박리성이 저하되는 경우가 있다.
상기 수용성 가교성 고분자를 가교하고, 가교형 함수 겔을 형성시키기 위한 가교제로서는, 각종 다가 금속의 염, 예를 들면 알루미늄화합물, 마그네슘화합물, 칼슘화합물로서, 분자 중에 적어도 2개 이상의 에폭시기를 갖는 화합물 등을 사용할 수 있다. 이 가교제의 손·발톱용 의약 조성물 중의 함유량은 0.1~1%가 바람직하고, 0.1~0.5%가 보다 바람직하다.
가교형 함수 겔을 얻기 위해 필요한 물의 손·발톱용 의약 조성물 중의 함유량은 20~80%가 바람직하고, 30~50%가 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 손·발톱용 의약 조성물에는 항진균제의 용해(조)제로서 다가 알코올을 배합할 수 있다. 이와 같은 다가 알코올로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 글리콜류, 글리세린, 디글리세린 및 소르비톨로부터 선택되는 다가 알코올 중 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다. 그 중에서도 바람직하게는 글리콜류이고, 구체적으로는 평균 분자량이 200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 1540, 4000, 6000, 20000, 35000인 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 1,4-부틸렌글리콜, 이소부틸렌글리콜 등을 들 수 있고, 특히 평균 분자량이 200, 300, 400, 600, 1000, 1500인 폴리에틸렌글리콜이 바람직하다. 이 다가 알코올의 손·발톱용 의약 조성물 중의 함유량은 1~50%가 바람직하고, 20~50%가 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 손·발톱용 의약 조성물에는, 상기 성분 외에, 가교제에 의해 가교되지는 않으나 점착 증강작용을 갖는 점착 증강제를 첨가할 수 있다. 이와 같은 점착 증강제로서는 아크릴산 전분, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 폴리머, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카제인나트륨, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨 및 메틸비닐에테르·무수 말레산 공중합체를 들 수 있고, 이들은 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다. 이들 점착 증강제 중에서도, 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하고, 특히, 상기 수용성 가교성 고분자로서, 폴리아크릴산 및/또는 폴리아크릴산 부분 중화물을 사용한 경우에는 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필셀룰로오스와 조합함으로써 성형성이 양호해지므로 바람직하다. 이 점착 증강제의 손·발톱용 의약 조성물 중의 함유량은 1~10%가 바람직하고, 1~5%가 보다 바람직하다.
또한 추가적으로, 본 발명의 손·발톱용 의약 조성물에는 필요에 따라서 pH 조정제, 습윤제, 증점제, 습윤 조정제, 흡수 촉진제, 계면활성제, 방부제, 산화 방지제, 향료 등의 각종 임의 성분을 첨가할 수 있다.
pH 조정제로서는 젖산, 구연산, 말산, 타르타르산, 옥살산, 안식향산, 글리콜산, 초산, 프로피온산, 숙신산, 말론산 등의 유기산을 사용할 수 있다. 이들 pH 조정제는 1종을 단독으로, 또는 2종 이상을 사용할 수 있다. 이들 pH 조정제는 제제 안정성의 측면에서, 기제의 pH가 3.5~6.5 정도가 되도록 첨가하면 된다.
증점제로서는 아라비아고무 분말, 덱스트린, 트래거캔스 분말, 펙틴, 산탄검, 글리세린, 탈크 등을 들 수 있다.
습윤 조정제로서는 경질 무수 규산, dl-피롤리돈카르복실산나트륨 등을 들 수 있다.
흡수 촉진제로서는 요소, 디메틸설폭시드, 살리실산에틸렌글리콜, 크로타미톤(crotamiton), 벤질알코올, 미리스트산이소프로필 등을 들 수 있다.
계면활성제로서는 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 자당 지방산 에스테르, 라우릴황산나트륨, 스테아릴알코올, 세바신산디에틸, 모노스테아르산 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.
기타 방부제, 산화 방지제, 향료에 대해서도 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 적절히 함유시킬 수 있다.
본 발명의 손·발톱용 의약 조성물은 필수 성분인 항진균제, 알킬피롤리돈류 및 가교형 함수 겔을 구성하는 수용성 가교성 고분자, 가교제, 물과, 필요에 따라 상기한 임의 성분을 용해 또는 분산하고, 연합(練合)함으로써 제조할 수 있다. 구체적으로는 항진균제, 알킬피롤리돈류, 수용성 가교성 고분자, 가교제 및 물에, 임의 성분을 첨가하여 충분히 연합한 후, pH 조정제를 첨가하여 재차 충분히 연합함으로써 제조할 수 있다.
이 손·발톱용 의약 조성물의 제조에 있어서는, 약제인 항진균제를 사전에 용해하여 사용하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 항진균제를 알킬피롤리돈류에 용해시킨 후, 이것에 기타 성분을 첨가하여 충분히 연합한 후, pH 조정제를 첨가하여 다시 충분히 연합하여 제조하는 것이 바람직하다.
상기한 바와 같이 하여 얻어지는 손·발톱용 의약 조성물은 겔제, 크림제, 연고제, 액제, 로션제, 유제, 첩부제 등의 제형으로 할 수 있다. 이들 제형 중에서도 첩부제가 바람직하다.
구체적으로 본 발명의 손·발톱용 의약 조성물을 첩부제로 하는데에는, 먼저 본 발명의 손·발톱용 의약 조성물을, 예를 들면 전연기(展延機)를 사용하여 적당한 지지체에 도포·전연하고, 추가적으로, 필요에 따라 적용면측에 박리 가능한 라이너 등을 첩합(貼合)하여, 금형 등으로 손·발톱 첩부용의 크기로 모양을 뜨면 된다. 또한, 상기 첩부제에는, 추가적으로 적용부위(환부)로의 고착성을 높일 목적에서, 점착층을 설치한 커버 시트를, 지지체의 손·발톱용 의약 조성물을 도포·전연한 면의 반대측에 설치하는 것이 바람직하다.
손·발톱용 의약 조성물을 도포·전연하는 지지체는, 약물의 방출에는 영향을 미치지 않는 것이 바람직하고, 신축성 및 비신축성의 어느 쪽도 사용할 수 있다. 또한, 이 지지체는 손·발톱을 밀봉하고, 손·발톱으로의 침투성을 높일 필요가 있는 점으로부터, 수불투과성인 소재를 사용하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 지지체로서 부직포, 천, 필름(시트를 포함한다), 다공질체, 발포체, 종이, 부직포 또는 천에 필름을 라미네이트한 적층체 등을 들 수 있다. 이들 지지체의 소재로서는 부직포(화학섬유포), 스테이플 파이버 모슬린, 염화비닐필름, 폴리에틸렌필름, 폴리우레탄·염화비닐공중합필름, 폴리우레탄필름, 폴리프로필렌필름, 폴리에스테르필름, 폴리에틸렌테레프탈레이트 세퍼레이터(PET), 초산셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 가소성 초산비닐-염화비닐 공중합체, 나일론, 에틸렌-초산비닐 공중합체, 가소성 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 알루미늄 등을 들 수 있다.
또한, 손·발톱용 의약 조성물을 피복하기 위한 라이너로서는, 손·발톱용 의약 조성물로부터의 수분 증발을 방지할 필요가 있는 점으로부터, 수불투과성인 소재를 사용하는 것이 바람직하다. 구체적으로는 필름(시트를 포함한다), 다공질체, 발포체 등을 들 수 있다. 이들 라이너의 소재로서는 스테이플 파이버 모슬린, 염화비닐필름, 폴리에틸렌필름, 폴리우레탄·염화비닐공중합필름, 폴리우레탄필름, 폴리프로필렌필름, 폴리에스테르필름, 폴리에틸렌테레프탈레이트 세퍼레이터(PET), 초산셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 가소성 초산비닐-염화비닐 공중합체, 나일론, 에틸렌-초산비닐 공중합체, 가소성 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 박리지(이형지) 등을 들 수 있다. 추가적으로, 박리성을 조정하기 위해 엠보스 가공, 실리콘 처리, 코로나 처리 등을 실시할 수 있다.
또한, 손·발톱용 의약 조성물을 도포·전연한 지지체에 설치하는 커버 시트의 재질로서는 부직포, 천, 네트, 니트, 거즈, 필름 등을 들 수 있고, 이들 중에서도 고착부위에서 땀이 차거나 발진을 유발하지 않도록, 어느 정도 통기성이 있는 것이 바람직하다. 구체적인 커버 시트의 소재로서는 폴리에스테르(섬유), 폴리에틸렌(섬유), 폴리프로필렌(섬유), 레이온, 큐프라, 마 등을 들 수 있다. 또한, 커버 시트의 점착층에 사용되는 점착제로서는 아크릴산알킬에스테르 등의 아크릴계, S-I-S 공중합체 등의 고무계, 실리콘계 등의 것을 들 수 있다.
이렇게 하여 얻어지는 본 발명의 손·발톱용 의약 조성물은 손·발톱으로의 약물 침투성이 우수하여, 항진균제의 효과를 충분히 발휘할 수 있는 것이 된다. 따라서, 본 발명의 손·발톱용 의약 조성물은 손가락이나 발가락의 조백선증, 손·발톱 칸디다증 등의 질환의 치료, 특히 손톱이나 발톱이 진균에 감염된 조백선증의 치료에 적합하게 이용할 수 있는 것이다. 구체적으로는, 본 발명의 손·발톱용 의약 조성물을 이용한 첩부제를 손·발톱 진균증의 치료에 사용하는 경우에는, 손톱이나 발톱 환부에 1일당 1~4장을 첩부하는 것이 바람직하다.
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들 실시예 등에 조금도 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
손·발톱용 의약 조성물의 제조(1):
표 1의 처방을 사용하여, 하기의 제법에 의해 본 발명의 손·발톱용 의약 조성물을 제조하였다.
(제법)
라노코나졸을 N-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고, 이것에 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜을 첨가한 후, 폴리아크릴산 부분 중화물, 건조 수산화 알루미늄겔, 경질 무수 규산을 첨가하여 충분히 교반하여 분산시켰다.
이 분산시킨 용액에, 사전에 반량의 정제수에 용해해 둔 폴리비닐알코올 수용액을 소량씩 첨가하고, 충분히 연합하였다. 이것에, 추가적으로 나머지 반량의 정제수에 용해한 젖산을 소량씩 첨가하고, 충분히 연합하여 가교시켜, 손·발톱용 의약 조성물을 얻었다.
얻어진 손·발톱용 의약 조성물을, 연고 주걱을 사용하여 지지체인 부직포에 100 g/㎡ 전연·도포하고, 이것에 폴리프로필렌필름을 첩합하여 커버하였다. 이것을 적당한 크기로 재단 후, 금형을 사용하여 손·발톱 첩부용으로 모양을 떠서, 첩부제 타입의 손·발톱용 의약 조성물(본 발명품 1)을 얻었다.
실시예 2
손·발톱용 의약 조성물의 제조(2):
표 1의 처방 및 라노코나졸을 클로트리마졸 및 폴리비닐알코올을 카르복시비닐 폴리머로 변경하는 이외에는 실시예 1과 동일한 제법을 사용하여, 첩부제 타입의 손·발톱용 의약 조성물(본 발명품 2)을 제조한다.
실시예 3
손·발톱용 의약 조성물의 제조(3):
표 1의 처방 및 라노코나졸을 비포나졸로 변경하고, 또한 글리세린을 첨가하는 이외에는 실시예 1과 동일한 제법을 사용하여, 첩부제 타입의 손·발톱용 의약 조성물(본 발명품 3)을 제조한다. 또한, 글리세린은 프로필렌글리콜과 함께 첨가한다.
비교예 1
비교 손·발톱용 의약 조성물의 제조:
표 1에 나타내는 처방의 첩부제 타입의 비교 손·발톱용 의약 조성물(비교품 1)을 통상적인 방법에 의해 제조하였다.
상기 본 발명품 1~3 및 비교품 1의 처방을 표 1에 나타내었다.
(처방)
시험예 1
소발굽(牛蹄)을 사용한 조갑 투과성 시험:
소의 발톱(발굽)을 사용하여 본 발명품 1 및 비교품 1 중 항진균제(라노코나졸)의 손·발톱 투과성을 평가하였다. 시험은 소의 발굽을 두께 약 1.0 ㎜로 슬라이스하고, 이것을 세로형 프란츠셀에 끼워넣어, 그 상부에 본 발명품 1 및 비교품 1의 시험 샘플을 얹고, 리저버측에 등장 인산 완충액(pH: 7.4)을 넣어, 측정시마다 1.5 mL씩 샘플링하고, 그 중의 항진균제량을 측정함으로써 행하였다. 항진균제량의 정량은, 상기 샘플링체를 고속액체크로마토그래피(HPLC)(HPLC 아이소크래틱 시스템: 일본 분광사제)를 사용함으로써 행하였다. 시험개시로부터 32시간 경과후까지의 항진균제의 누적 조갑 투과량과 경과시간의 관계를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타내어지는 바와 같이, 본 발명품 1의 손·발톱용 의약 조성물은 경과시간과 함께 항진균제의 누적 투과량도 증가하여, 경시적으로 항진균제가 조갑 중으로 침투하고 있는 것이 확인되었다. 한편, 비교품 1의 첩부제는 경과시간에 대한 항진균제의 누적 투과량은 거의 변화가 없었다.
시험예 2
조갑 중에 있어서의 항진균제 농도의 측정:
본 발명품 1 및 비교품 1에 대해서, 시험예 1의 손·발톱 투과성 시험 종료 후(32시간 경과 후), 소발굽의 슬라이스 표면으로부터 본 발명품 1 및 비교품 1의 시험 샘플을 제거하고, 물 및 에탄올로 완전히 닦아내었다. 이 샘플을 등장 인산 완충액(pH: 7.4)에 넣고, 24시간 WATER BATH SHAKER(PERSONAL-11: TAITEC사제)를 사용하여 진탕 추출하여, 샘플을 꺼내고 재차 동일한 추출조작을 행하였다. 얻어진 추출액을 혼합하고, 추출액 중의 항진균제를 시험예 1과 동일하게 HPLC로 정량 분석하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
(결과)
표 2의 결과에 나타내어지는 바와 같이, 시험개시 32시간 경과 후에 있어서, 본 발명품 1의 손·발톱용 의약 조성물을 사용한 경우는, 비교품 1을 사용한 경우에 비해서 조갑 중으로의 항진균제의 침투량이 많은 것을 확인할 수 있었다.
시험예 3
장기간 보존시에 있어서의 항진균제 안정성의 평가:
본 발명품 1의 손·발톱용 의약 조성물을, 50℃에서 1개월 및 2개월 보존하였을 때의 항진균제(라노코나졸) 안정성을, 제조시를 100%로 했을 경우의 잔존율을 사용하여 평가하였다. 결과를 표 3에 나타내었다.
(결과)
표 3의 결과에 나타내어지는 바와 같이, 본 발명품의 손·발톱용 의약 조성물은 장기간의 보존에 있어서도 제조시와 거의 동일하게 항진균제가 보유·유지되고, 따라서 본 발명의 손·발톱용 의약 조성물은 장기 보존에 있어서도 안정하게 항진균제를 보유·유지할 수 있는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 4
손·발톱용 의약 조성물의 제조(4):
표 4의 처방 및 하기의 제법을 사용하여, 본 발명의 손·발톱용 의약 조성물(본 발명품 4 및 본 발명품 5)을 제조하였다.
(제법)
N-메틸-2-피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜에 용해한 라노코나졸과 수용성 고분자의 일부, 글리세린을 정제수의 일부에 용해시키고, 이것에 기타 배합성분을 첨가하여 충분히 연합한다. 추가적으로, 이것에 그 외의 성분을 첨가하여 연합한다. 마지막으로 정제수와 폴리아크릴산 부분 중화물의 잔부를 첨가하고, 균일하게 될 때까지 추가로 연합하여, 고체(膏體)를 얻는다. 이 고체를 균일하게 도공하고, 부직포를 입혀 소정의 형상으로 성형 후, 포장하여 첩부제를 제조하였다.
상기에서 얻어진 본 발명품은, 시험예 1의 소발굽을 사용한 조갑 투과성 시험을 행한 결과, 도 1에 나타내어지는 바와 같이 경과시간과 함께 항진균제의 누적 투과량도 증가하여, 경시적으로 항진균제가 조갑 중에 침투하는 것이었다.
실시예 5
손·발톱용 의약 조성물의 제조(5):
세로 22 ㎜, 가로 75 ㎜의 폴리에스테르(섬유)에 점착층으로서 아크릴산 2-에틸헥실을 주성분으로 하는 아크릴계 점착제를 전체에 도포한 커버 시트의 중앙에 본 발명품 5의 손·발톱용 의약 조성물의 부직포측을 점착층에 첩부하여, 본 발명의 커버 시트 부착 손·발톱용 의약 조성물(본 발명품 6)을 얻었다.
시험예 4
손·발톱용 의약 조성물 및 커버 시트 부착 손·발톱용 의약 조성물을 사용한 첩부 시험:
커버 시트의 효과를 확인할 목적에서 지원자에 의한 시험을 본 발명품 5의 손·발톱용 의약 조성물 및 본 발명품 6의 커버 시트 부착 손·발톱용 의약 조성물을 사용하여 하기의 시험조건으로 행하였다. 또한, 시험 후의 첩부성을 하기의 평가기준을 토대로 하여 행하였다. 결과를 표 5에 나타낸다.
<시험조건>
피험자수: 발톱 5명
손톱 4명
시험제제: 본 발명품 5(커버 시트 없음)
본 발명품 6(커버 시트 있음)
첩부부위: 발(좌우 엄지발톱)
손(좌우 엄지손톱)
첩부시간: 약 8시간
<평가기준>
내용 : 평가 : 점수
완전히 접착 ◎ 3
일부 박리 ○ 2
절반 박리 △ 1
박리 × 0
표 5로부터, 본 발명품 5는 어느 정도의 접착성을 가지고 있어, 손톱의 경우 취침중에도 박리되지 않는다는 것이 나타내어졌으나, 발톱의 경우, 침구와의 접촉으로 박리될 가능성이 있는 것도 나타내어졌다. 한편, 커버 시트를 부착한 본 발명품 6은 손뿐만 아니라 발에 있어서도 취침중에 박리되지 않고 제제가 환부에 밀착되어, 충분한 치료효과를 기대할 수 있는 것이 나타내어졌다.
본 발명의 손·발톱용 의약 조성물은, 손·발톱으로의 약물 침투성을 향상시켜, 항진균제의 효과를 충분히 발휘시킬 수 있는 것이다.
또한, 따라서 본 발명의 손·발톱용 의약 조성물은, 조백선 등의 손·발톱 질환의 치료에 효과를 발휘하는 외용제로서의 이용이 기대되는 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 시험예 1에 있어서, 경과시간과 항진균제의 조갑 중으로의 누적 투과량의 관계를 나타낸 도면이다.
도 2는 커버 시트를 설치한 본 발명의 손·발톱용 첩부제의 평면도 일례이다.
도 3은 커버 시트를 설치한 본 발명의 손·발톱용 첩부제의 단면도 일례이다.
도 4는 커버 시트를 설치한 본 발명의 손·발톱용 첩부제를 시트상으로 한 것의 평면도 일례이다.
부호의 설명
1 지지체
2 고체(膏體)
3 커버 시트
4 라이너
5 손·발톱용 의약 조성물
Claims (11)
- 항진균제, 알킬피롤리돈 또는 그의 유도체, 및 가교형 함수 겔을 함유하는 것을 특징으로 하는 손·발톱용 의약 조성물.
- 제1항에 있어서,항진균제가 라노코나졸(lanoconazole), 비포나졸(bifonazole), 네티코나졸(neticonazole), 크로코나졸(croconazole), 클로트리마졸(clotrimazole), 케토코나졸(ketoconazole), 이코나졸(iconazole), 에코나졸(econazole), 옥시코나졸(oxiconazole), 설코나졸(sulconazole), 미코나졸(miconazole), 이소코나졸(isoconazole), 티오코나졸(thioconazole), 플루코나졸(fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 룰리코나졸(luliconazole), 테르비나핀(terbinafine), 부테나핀(butenafine), 톨나프테이트(tolnaftate), 아모롤핀(amorolfine) 및 니스타틴(nystatin) 또는 약리학적으로 허용되는 그들의 염 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항진균제인 손·발톱용 의약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,항진균제가 수난용성의 것인 손·발톱용 의약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,알킬피롤리돈 또는 그의 유도체가, N-메틸-2-피롤리돈, N-(2-히드록시에틸)피롤리돈, N-옥틸피롤리돈, N-비닐-2-피롤리돈, 2-피롤리돈 및 3-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬피롤리돈 또는 그의 유도체 중 1종 또는 2종 이상인 손·발톱용 의약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,가교형 함수 겔이, 수용성 가교성 고분자를, 물의 존재하에서 다가 금속의 염을 사용하여 가교한 것인 손·발톱용 의약 조성물.
- 제5항에 있어서,수용성 가교성 고분자가, 폴리아크릴산 부분 중화물, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 젤라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수용성 가교성 고분자 중 1종 또는 2종 이상인 손·발톱용 의약 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,추가적으로, 다가 알코올을 함유하는 것인 손·발톱용 의약 조성물.
- 제7항에 있어서,다가 알코올이, 평균 분자량 200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 1540, 4000, 6000, 20000 및 35000의 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴 리프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 1,4-부틸렌글리콜, 이소부틸렌글리콜, 글리세린, 디글리세린 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 다가 알코올 중 1종 또는 2종 이상인 손·발톱용 의약 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,추가적으로, 아크릴산 전분, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 폴리머, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카제인나트륨, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨 및 메틸비닐에테르·무수 말레산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 점착 증강제 중 1종 또는 2종 이상을 함유하는 것인 손·발톱용 의약 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 손·발톱용 의약 조성물을 지지체 상에 도포·전연(展延)해서 되는 손·발톱용 첩부제.
- 제10항에 있어서,지지체의 손·발톱용 의약 조성물을 도포·전연한 면의 반대측에, 추가적으로 점착층을 설치한 커버 시트를 첩부한 것인 손·발톱용 첩부제.
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