CN102423293B - 一种硝酸奥昔康唑的微乳凝胶制剂 - Google Patents
一种硝酸奥昔康唑的微乳凝胶制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102423293B CN102423293B CN 201110416808 CN201110416808A CN102423293B CN 102423293 B CN102423293 B CN 102423293B CN 201110416808 CN201110416808 CN 201110416808 CN 201110416808 A CN201110416808 A CN 201110416808A CN 102423293 B CN102423293 B CN 102423293B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oxiconazole nitrate
- preparation
- gel
- microemulsion
- oxiconazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种抗真菌药硝酸奥昔康唑的外用靶向微乳凝胶制剂,属于药物制剂领域。该制剂主要由硝酸奥昔康唑、表面活性剂、助表面活性剂、油相、凝胶基质、防腐剂、pH调节剂和蒸馏水组成。本发明制剂中硝酸奥昔康唑微乳的平均粒径在50nm以下,粒径分布PDI在0.2以下。本发明制剂利用微乳这一新型载体经皮给药,同市售硝酸奥昔康唑乳膏相比,经皮转运时滞短、起效快,渗透效率高,释药平稳,在表皮与真皮层中的“滞留比”高,于表皮层中的靶向性好,从而提高了药物的疗效,同时降低了毒副作用与不良反应。本发明硝酸奥昔康唑微乳的制剂形式不局限于凝胶剂,还可为贴剂、糊剂、喷雾剂、软膏剂、巴布剂、霜剂等外用制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗真菌药的外用制剂,具体来说涉及一种咪唑类抗真菌药硝酸奥昔康唑的外用靶向微乳凝胶制剂,属于药物制剂领域。
背景技术
硝酸奥昔康唑(Oxiconazole nitrate)为新一代咪唑类广谱抗真菌药,于1983年首次在瑞士上市应用于临床,随后其外用乳膏剂、洗剂在美国、英国、日本等多国上市。目前,临床上主要用于足癣、股癣,因红色毛发癣菌、须疮发癣菌或絮状表皮癣菌感染所致的体癣,因糠秕疹小芽孢菌所致的糠疹等浅部真菌疾病的治疗。
硝酸奥昔康唑抑制真菌的生长与阻止麦角固醇的合成有关:麦角固醇是真菌细胞膜的主要组成成分,对细胞膜的流动性、不对称性、完整性等都有重要影响;硝酸奥昔康唑通过抑制P-450DM而抑制麦角固醇的合成,导致真菌细胞膜结构和功能的破坏,从而发挥抗菌、杀菌作用。近年来,硝酸奥昔康唑以其高效、广谱的抗真菌活性得到广泛研究与应用。
真菌病根据感染层面可分为:浅表感染、皮下感染和全身感染,其中,浅表真菌感染在临床皮肤病中最为常见。浅表真菌感染又称浅部真菌病,是指由皮肤癣菌侵犯皮肤、毛发和趾甲,寄生或腐生于表皮角质、毛发和甲板的角蛋白组织所引起的一类疾病。浅部真菌病发病率高,且具有一定的传染性(既可自身传染,也可传染他人),因此其流行颇广,遍布在世界各地区,在我国也是常见多发病。
体癣、股癣、手足癣和糠疹等均为临床上常见的皮肤浅部真菌病,其感染及真菌富集部位主要集中于皮肤表皮层,而未侵入至真皮及皮下组织。因此,具有局部表皮层靶向的外用制剂对此类疾病的治疗有积极的意义,应用此类制剂进行浅部真菌病的治疗,经皮给药后药物可迅速、特定的到达患病部位发挥疗效,临床应用优势明显。
经皮给药(Transdermal Delivery System,TDS)系统是指通过皮肤表面给药,以达到局部或全身治疗作用的一种给药途径。合适的经皮给药制剂,可控制药物经皮渗透的速度和程度,使其给药后能迅速、特定的递送至浅表感染部位发挥疗效,具有一定的靶向意义;同时,由于药物靶向富集于表皮层,从而使其较少或几乎不渗入真皮层,避免药物渗入真皮层后进一步通过毛细血管迅速吸收进入全身循环,降低了由全身吸收所引起的毒副作用与不良反应,提高了用药的安全、有效和临床顺应性。因此,此类经皮给药制剂对浅部真菌病的治疗具有极大的临床应用优势与前景。
现有技术中,葛兰素威尔康公司开发的硝酸奥昔康唑乳膏为普通外用经皮给药制剂,由硝酸奥昔康唑与适宜的辅料组成,疗效显著,但也存在诸多的问题与不足:
1)药动学方面,患病皮肤表面涂敷该乳膏后,硝酸奥昔康唑主要分布于表皮层,但仍有较多的药物渗入至真皮层,不利于其集中靶向于真菌富集的皮肤表皮层发挥药效,同时,渗入真皮层中的药物可进一步通过毛细血管吸收迅速进入全身循环,从而产生由全身吸收所引起的不良反应;
2)毒副作用方面,临床试验中采用该乳膏给药后,出现与药物相关的副作用较多,表现为瘙痒、烧灼感、刺激和过敏性皮炎、毛囊炎、红斑、丘疹、皴裂、软化、潮红、刺痛和节结等不良反应;
3)稳定性方面,长期放置其存在乳膏变稠,不易涂敷,用手去感觉有粗糙感的不足。
微乳(Microemulsion)是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例混合而自发形成的各向同性、透明、热力学稳定的胶体分散体系,近年来,微乳以其独特的应用优势在经皮给药系统中得到广泛的研究与应用。
硝酸奥昔康唑溶解性差,全身吸收后毒副作用大,不良反应多,因此,以微乳作为其经皮给药的载体,必将具有良好的应用前景。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题,本发明提供了一种硝酸奥昔康唑的微乳凝胶制剂,该制剂适于外用局部给药,具有稳定性好,皮肤刺激性小,渗透效率高,时滞短、起效快,释药平稳的优点,最为突出的是其在皮肤各层结构中有一定的靶向性滞留的特点,渗入真皮层药物的量大大减少,使得药物进一步通过毛细血管吸收迅速进入全身循环的几率大大降低,从而减弱了由全身吸收药物所引起的不良反应,特别适用于体癣、股癣、手足癣和糠疹等临床上常见的皮肤浅部真菌病。
本发明的主要目的是提供一种硝酸奥昔康唑的微乳凝胶制剂,所述制剂包括硝酸奥昔康唑微乳和空白凝胶,其中:
所述硝酸奥昔康唑微乳的重量份处方组成为:硝酸奥昔康唑0.30~3.00%,表面活性剂8.00~35.0%,助表面活性剂4.00~25.0%,油相5.00~10.0%,蒸馏水余量;
所述空白凝胶的重量份处方组成为:凝胶基质3.00~8.00%,防腐剂0.50~2.00%,pH调节剂4.00~13.0%,蒸馏水余量。
优选地,所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳和空白凝胶两部分的重量份比为4∶1。
优选地,所述硝酸奥昔康唑于所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳部分的重量份组成为0.7~2.15%,优选为0.7~1.44%。
优选地,所述表面活性剂为非离子表面活性剂。
优选地,所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯型和多元醇型中的一种或多种。
优选地,所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、椰子油辛酸/癸酸甘油酯、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80、吐温-20、吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种。优选为聚氧乙烯蓖麻油、吐温-60或吐温-80。
优选地,所述非离子表面活性剂于所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳部分的重量份组成为12.0~31.3%,优选16~30%,更优选为18.8%。
优选地,所述助表面活性剂为乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、异丙醇、正丁醇、聚乙二醇400和二乙二醇单乙醚中的一种或多种;优选丙二醇或聚乙二醇400。
所述油相为油酸、油酸乙酯、亚油酸乙酯、花生油、豆油、蓖麻油、亚麻油、橄榄油、椰子油、辛酸/癸酸甘油三酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯和甘油单辛酸酯中的一种或多种。优选辛酸/癸酸甘油三酯(GTCC)和蓖麻油中的一种或多种。
优选地,所述助表面活性剂于所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳部分的重量份组成为6.25~20.0%,优选为8.0~18.8%,优选为12%。
优选地,所述油相于所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳部分的重量份组成为6.00~6.50%,优选为6.25%。
优选地,所述凝胶基质为卡波姆、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素中的一种或多种;
所述防腐剂为山梨酸、山梨酸钾、苯甲醇、苯甲酸、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和苯扎溴铵中的一种或多种,优选苯甲酸。
优选地,所述凝胶基质于所述制剂中空白凝胶部分的重量份组成为4.00~6.00%,优选为4.5~5%。
优选地,所述防腐剂于所述制剂中空白凝胶部分的重量份组成为1.00~1.50%。
优选地,所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳的平均粒径在50nm以下,粒径分布PDI在0.2以下。
优选地,所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶渗透于表皮和真皮内的效率在60%以上。
优选地,所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶,药物在表皮和真皮层中的滞留比在5.00以上。
上述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,经皮给药后2小时即可达到有效治疗浓度,时滞短、起效快;12小时内在体浓度经时变化小,释药浓度平稳。
优选地,所述制剂形式为贴剂、糊剂、喷雾剂、软膏剂、巴布剂或霜剂。
本发明的另一目的是提供一种上述所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂的制备方法,其中,所述制备方法包括以下步骤:
1)首先,将硝酸奥昔康唑、表面活性剂、助表面活性剂、油相用在室温、搅拌条件下混合为均匀乳化体系,其次,向该乳化体系中缓慢加入处方量的蒸馏水,混合均匀得透明、稳定的硝酸奥昔康唑微乳;
2)称取处方量的凝胶剂基质,加入蒸馏水中,隔夜充分溶胀、分散均匀得空白凝胶;
3)将制备好的硝酸奥昔康唑微乳与空白凝胶混合研制均匀,并调节pH至中性,即得硝酸奥昔康唑微乳凝胶。
与现有技术相比,本发明硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂具有以下有益效果:
1)本发明通过处方筛选和优化,所选处方组成下,硝酸奥昔康唑、表面活性剂、助表面活性剂、油相、蒸馏水在所述工艺条件下形成的微乳均匀、透明、热力学稳定;
2)本发明将硝酸奥昔康唑微乳制备成凝胶制剂,提高了其对皮肤的粘附性,经皮给药方便,易于涂敷均匀,且不污染衣物,易于清洗;
3)本发明硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,同市售硝酸奥昔康唑乳膏相比,于表皮和真皮层中的经皮渗入量大,改善了药物的经皮转运效果,同时经皮透过能力较低,从而限制了药物经皮渗透的程度,使药物较少的深入至皮肤深层,减少其进入全身循环的量,进一步可降低由全身吸收所引起的不良反应;
4)本发明硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,同市售硝酸奥昔康唑乳膏相比,经皮渗透效率较高,提高了药物到达患病部位的量;
5)本发明硝酸奥昔康唑微乳凝胶,经皮渗透量大,且在表皮与真皮层中的“滞留比”同市售硝酸奥昔康唑乳膏相比较高,使药物具有一定的靶向于表皮层的特性,从而有利于浅部真菌疾病的治疗,应用优势明显;
6)本发明硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,时滞短、起效快,释药平稳,具有一定的缓释作用;
7)本发明所用表面活性剂为非离子表面活性剂,毒性、刺激性均较小;所用助表面活性剂、油相、凝胶基质均为药剂学中常用药用辅料,经皮给药毒副作用小;
8)本发明应用微乳这一具有良好生物相容性的药物载体,首先将硝酸奥昔康唑制备为微乳,而后再制备成凝胶制剂经皮给药,同市售硝酸奥昔康唑乳膏相比,药物的不良反应少,临床顺应性好,综合治疗指数高。
下面对本发明中的部分术语做进一步说明:
PDI(Particle Distribution Index):粒径分布指数,反应所有颗粒粒径分布的均匀程度,PDI越小说明粒径分布越均匀。
Zeta电位:是对颗粒之间相互排斥或吸引力强度的度量,是表征微乳分散体系稳定性的重要指标,Zeta电位的绝对值越大说明体系越稳定,但过大会引起体内毒副作用的问题。
滞留比:在本发明中特指,硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂经皮给药后,某一特定时间内硝酸奥昔康唑在单位面积皮肤表皮层和真皮层中的累积滞留量的比值,例如:给药2h后,药物在单位表皮层中的滞留量为2.0μg,在单位真皮层中的滞留量为0.5μg,那么此时药物在表皮层和真皮层中的滞留比则为4.0(2.0μg/5.0μg)。
附图说明
图1为实施例十三中供试样品在表皮层中的浓度经时变化;
图2为实施例十三中供试样品在真皮层中的浓度经时变化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,但本发明不局限于以下实施例中的内容。
硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂的制备实施例
实施例一:
处方组成:
制备工艺:1)称取硝酸奥昔康唑0.57g,聚氧乙烯氢化蓖麻油15.0g,异丙醇5.00g,GTCC 5.00g,室温、搅拌条件下混合均匀,缓慢加入蒸馏水至80.0g,搅拌并平衡22min得均匀、透明的硝酸奥昔康唑微乳;2)称取卡波姆0.90g,苯甲酸0.20g,加水至20.0g,隔夜充分溶胀、分散均匀,得空白凝胶;3)将1)与2)中的硝酸奥昔康唑微乳和空白凝胶混合研制均匀,三乙醇胺调pH至中性,既得奥昔糠唑重量含量为0.50%的硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂。
实施例二:
处方组成:
制备工艺:1)称取硝酸奥昔康唑1.15g,椰子油辛酸甘油酯24.0g,聚乙二醇400 16.0g,蓖麻油5.00g,室温、搅拌条件下混合均匀,缓慢加入蒸馏水至80.0g,搅拌并平衡18min得均匀、透明的硝酸奥昔康唑微乳;2)称取卡波姆0.80g,苯扎溴铵0.30g,加水至20.0g,隔夜充分溶胀、分散均匀,得空白凝胶;3)将1)与2)中的硝酸奥昔康唑微乳和空白凝胶混合研制均匀,三乙醇胺调pH至中性,既得奥昔糠唑重量含量为1.00%的硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂。
实施例三:
处方组成:
制备工艺:1)称取硝酸奥昔康唑1.15g,聚氧乙烯氢化蓖麻油12.8g,丙二醇6.40g,GTCC 4.80g,室温、搅拌条件下混合均匀,缓慢加入蒸馏水至80.0g,搅拌并平衡20min得均匀、透明的硝酸奥昔康唑微乳;2)称取卡波姆1.20g,苯甲酸0.20g,加水至20.0g,隔夜充分溶胀、分散均匀,得空白凝胶;3)将1)与2)中的硝酸奥昔康唑微乳和空白凝胶混合研制均匀,三乙醇胺调pH至中性,既得奥昔糠唑重量含量为1.00%的硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂。
实施例四:
处方组成:
制备工艺:1)称取硝酸奥昔康唑1.72g,聚氧乙烯氢化蓖麻油9.60g,丙二醇9.60g,亚油酸乙酯4.80g,室温、搅拌条件下混合均匀,缓慢加入蒸馏水至80.0g,搅拌并平衡15min得均匀、透明的硝酸奥昔康唑微乳;2)称取卡波姆1.20g,苯甲酸0.20g,加水至20.0g,隔夜充分溶胀、分散均匀,得空白凝胶;3)将1)与2)中的硝酸奥昔康唑微乳和空白凝胶混合研制均匀,三乙醇胺调pH至中性,既得奥昔糠唑重量含量为1.50%的硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂。
实施例五:
处方组成:
制备工艺:1)称取硝酸奥昔康唑1.15g,吐温80 25.0g,丙二醇15.0g,GTCC 5.20g,室温、搅拌条件下混合均匀,缓慢加入蒸馏水至80.0g,搅拌并平衡25min得均匀、透明的硝酸奥昔康唑微乳;2)称取卡波姆1.00g,苯甲酸0.20g,加水至20.0g,隔夜充分溶胀、分散均匀,得空白凝胶;3)将1)与2)中的硝酸奥昔康唑微乳和空白凝胶混合研制均匀,三乙醇胺调pH至中性,既得奥昔糠唑重量含量为1.00%的硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂。
实施例六:
处方组成:
制备工艺:1)称取硝酸奥昔康唑0.24g,吐温60 28.0g,聚乙二醇400 20.0g,蓖麻油4.00g,室温、搅拌条件下混合均匀,缓慢加入蒸馏水至80.0g,搅拌并平衡18min得均匀、透明的硝酸奥昔康唑微乳;2)称取卡波姆0.60g,苯甲酸0.10g,加水至20.0g,隔夜充分溶胀、分散均匀,得空白凝胶;3)将1)与2)中的硝酸奥昔康唑微乳和空白凝胶混合研制均匀,三乙醇胺调pH至中性,既得奥昔糠唑重量含量为0.21%的硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂。
实施例七
处方组成:
制备工艺:1)称取硝酸奥昔康唑2.40g,聚氧乙烯氢化蓖麻油6.40g,丙二醇3.20g,GTCC 8.00g,室温、搅拌条件下混合均匀,缓慢加入蒸馏水至80.0g,搅拌并平衡15min得均匀、透明的硝酸奥昔康唑微乳;2)称取卡波姆1.60g,苯甲酸0.40g,加水至20.0g,隔夜充分溶胀、分散均匀,得空白凝胶;3)将1)与2)中的硝酸奥昔康唑微乳和空白凝胶混合研制均匀,三乙醇胺调pH至中性,既得奥昔糠唑重量含量为2.1%的硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂。
硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂的质量评价
实施例八:硝酸奥昔康唑微乳的质量评价
按实施例一至七分别制备所述处方工艺条件下的硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,其中硝酸奥昔康唑微乳的主要质量指标(粒径、粒径分布PDI、Zeta电位)对所述凝胶制剂的质量起着关键作用,因此,本实施例对实施例一至七所得硝酸奥昔康唑微乳(分别表示为处方一至七)的主要质量指标进行考察,结果如下:
由上表结果可知:各处方工艺条件下所制得的硝酸奥昔康唑微乳,平均粒径均在50nm以下,粒径分布PDI在0.2以下,粒径大小理想,分布均匀;Zeta电位较高,绝对值均在20mv以上,所述微乳体系稳定。、
实施例九:硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂的稳定性评价
按实施例三所述处方工艺制备三批硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,通过本实施例考察其稳定性:
1)影响因素实验:将自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂于高温(60℃)、高湿(25℃,RH90%±5%)、强光照(4500Lx±500Lx)条件下,进行影响因素实验10天,分别于0、5、10天对所放置样品进行主要质量指标的考察。
2)加速试验:将自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂于温度(40℃±2℃)、湿度(RH75%±5%)加速条件下,进行加速实验6个月,分别于0、1、2、3、6个月对所放置样品进行主要质量指标的考察。
按1)、2)所述方法进行考察,显示硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂的外观、可涂敷性、pH、含量、有关物质等主要质量指标均无明显变化,稳定性良好。
按实施例一、二及四至七所述处方工艺分别各三批硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,通过上述实验方法考察其稳定性,显示硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂的外观、可涂敷性、pH、含量、有关物质等主要质量指标均无明显变化,稳定性良好。
硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂的效果试验
实施例十:硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂在表皮与真皮层中的渗透累计量
实验
本实施例旨在研究硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂(实施例三所得)的离体经皮渗透行为,考察其在表皮与真皮层中的渗透累计量,对照组为市售硝酸奥昔康唑乳膏,具体方法如下:
1)取合适大小的去除皮下组织的人体皮肤,用生理盐水洗净;
2)将皮肤固定在TK-12D型透皮扩散仪的扩散池上,在供给室内分别加入硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂和硝酸奥昔康唑乳膏,给药量以硝酸奥昔康唑计均为2.5mg/cm2,接受介质为甲醇/PEG400/生理盐水的混合溶液;
3)设定透皮扩散仪各参数,5h时于扩散池中取样1.0mL,并取下固定于扩散池上的人体皮肤;
4)HPLC测定经皮透过人体皮肤的硝酸奥昔康唑量,以累计渗透于接受介质中的药量计;
5)将人体皮肤剪碎,并以一定量的甲醇超声提取1h,6000rpm离心10min,取上清液过0.45μm微孔滤膜,HPLC测定硝酸奥昔康唑于表皮和真皮层中的渗透累计量。
实验结果如下:
由上表结果可知:5h内,自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂在表皮与真皮层中的渗透累积量为1.62mg/cm2,明显高于对照组的1.23mg/cm2,说明本发明制剂于表皮和真皮层中的经皮渗入量大,改善了药物的经皮转运效果;另外,本发明制剂累计经皮透过量(0.28mg/cm2)低于对照组(0.38mg/cm2),说明本发明制剂经皮透过能力较低,从而限制了药物经皮渗透的程度,使药物较少的深入至皮肤深层,减少其进入全身循环的量,进一步可降低由全身吸收所引起的不良反应。
使用实施例一、二、四至七制备的硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂按照上述实验方法进行操作,也得到了相似的结果,本发明的微乳凝胶制剂于表皮和真皮层中的经皮渗入量大,但经皮透过能力较低。
实施例十一:硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂的经皮渗透效率实验
考察自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂(实施例三所得)的经皮渗透效率,以市售硝酸奥昔康唑乳膏为对照,具体方法如下:
1)取合适大小的去除皮下组织的人体皮肤,用生理盐水洗净;
2)将皮肤固定在TK-12D型透皮扩散仪的扩散池上,在供给室内分别加入硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂和硝酸奥昔康唑乳膏,给药量以硝酸奥昔康唑计均为2.5mg/cm2,接受介质为甲醇/PEG400/生理盐水的混合溶液;
3)设定透皮扩散仪各参数,5h时于扩散池中取样1.0mL,并取下固定于扩散池上的人体皮肤;
4)HPLC测定经皮透过人体皮肤的硝酸奥昔康唑量,以累计渗透于接受介质中的药量计;
5)将人体皮肤剪碎,并以一定量的甲醇超声提取1h,6000rpm离心10min,取上清液过0.45μm微孔滤膜,HPLC测定硝酸奥昔康唑于表皮和真皮层中的渗透累计量。
渗透效率的计算方法和结果如下:
PE总%=(W皮肤+W介质)/W总
PE%=W皮肤/W总
PE总%:药物总渗透效率
PE%:药物渗透于表皮与真皮内的效率
W总:总给药量
W皮肤:药物于表皮和真皮中的渗透累积量
W介质:药物透过皮肤的渗透累积量
由上表结果可知:5h内,自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂的总渗透效率为76.0%,较市售硝酸奥昔康唑乳膏总渗透效率高11.9%(76.0%--64.1%),提高了药物的经皮转运效率;另外,本发明制剂于表皮和真皮层中的渗透效率(64.8%)也明显高于市售制剂组(49.0%)。因此,本发明制剂改善了药物渗入发病部位的效率,提高了药物的疗效;同时降低了药物经皮转运至全身循环的量,进一步也可减少由全身吸收所引起的不良反应。
使用实施例一、二、四至七制备的硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂按照上述实验方法进行操作,也得到了相似的结果,本发明制剂于表皮和真皮层中的渗透效率(60%)。
实施例十二:硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂的靶向效果实验
浅部真菌疾病的发病、病原菌富集部位主要在表皮层,因此抗真菌药物经皮吸收后若能更好的富集于表皮层,则可起到一定程度的靶向治疗的目的。市售硝酸奥昔康唑乳膏经皮吸收后药物在表皮层中的累积量高于真皮层,具有一定意义上的靶向作用,但,其靶向效果甚微,不够理想。
本实施例以市售硝酸奥昔康唑乳膏为对照,研究自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂(实施例三所得)经皮吸收后于表皮和真皮层中的分布特性,从而考察其靶向效果。研究中以硝酸奥昔康唑在表皮层和真皮层中的“滞留比”表示所述制剂的靶向效果,“滞留比”越大说明其靶向效果越好,具体方法为:
1)取合适大小的去除皮下组织的人体皮肤,用生理盐水洗净;
2)将皮肤固定在TK-12D型透皮扩散仪的扩散池上,在供给室内分别加入硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂和硝酸奥昔康唑乳膏,给药量以硝酸奥昔康唑计均为2.5mg/cm2,接受介质为甲醇/PEG400/生理盐水的混合溶液;
3)设定透皮扩散仪各参数,5h时取下固定于扩散池上的人体皮肤;
4)采用热板法立即分离表皮与真皮层,将二者剪碎,并以一定量的甲醇超声提取1h,6000rpm离心10min,取上清液过0.45μm微孔滤膜,HPLC分别测定硝酸奥昔康唑于表皮和真皮层中的渗透累计量。
滞留比的计算方法和结果如下:
P=M/N
P:硝酸奥昔康唑在表皮层中和真皮层中的滞留比
M:硝酸奥昔康唑在表皮层中的渗透累计量
N:硝酸奥昔康唑在真皮层中的渗透累计量
研究结果表明:自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂于表皮层和真皮层中的“滞留比”P为5.8,“滞留比”较高,是对照硝酸奥昔康唑乳膏“滞留比”的1.76倍(5.8/3.3),由此说明,本发明制剂达到了较好的靶向效果,靶向能力强,从而进一步可改善其治疗效果。
使用实施例一、二至七制备的硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂按照上述实验方法进行操作,也得到了相似的结果,本发明制剂于表皮层和真皮层中的“滞留比”P均在5.0以上,“滞留比”较高。
实施例十三:硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂的释药行为实验
研究硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂在体经皮给药后药物于表皮和真皮层中的经时浓度变化,考察其释药行为,以市售硝酸奥昔康唑乳膏为对照,具体方法为:
1)取小鼠78只(由昭衍新药研究有限公司提供),雌雄各半,体重18~22g,随机分为A、B两组,去除腹部毛发,并用生理盐水将皮肤表面洗净;
2)受试小鼠经1)处理,24h后A、B两组分别以市售硝酸奥昔康唑乳膏和自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶(实施例三所得)给药,给药量以硝酸奥昔康唑计2.5mg/cm2,给药面积3.14cm2,维持非封闭状态;
3)取2)中给药后的小鼠,分别在1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h和24h这13个时间点,随机将A、B组中各3只小鼠颈部脱臼处死,立即剥离给药部位皮肤,甲醇擦拭干净后再用生理盐水擦拭干净,随后热板法分离表皮与真皮层;
4)分别将3)中分离得到的表皮层和真皮层剪碎,以一定量的甲醇超声提取1h,6000rpm离心10min,取上清液过0.45μm微孔滤膜,HPLC分别测定药物在表皮和真皮层中的浓度,并求其平均值,结果如附图1、2所示。
由附图1、2可知,与市售硝酸奥昔康唑乳膏相比:
1)自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂经皮给药,2h药物在表皮中即可达到一个有效的治疗浓度(15μg/cm2),而对照组在给药后约4h方可达到此有效浓度,因此本发明制剂经皮转运时滞短,硝酸奥昔康唑能以更快的方式渗入至表皮层中,达到有效治疗浓度,从而起效更为迅速;
2)12小时内,自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂经皮给药后,硝酸奥昔康唑在体经时浓度变化小,释药浓度平稳,具有明显的缓释效应;
3)对比附图1、2,还可得自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂经皮给药后,在表皮层中的释药浓度明显高于真皮层,说明其在体同样具有较好的靶向特性。
使用实施例一、二、四至七制备的硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂按照上述实验方法进行操作,也得到了相似的结果,本发明制剂经皮给药后2小时即可在表皮中达到有效治疗浓度,时滞短、起效快;12小时内在体浓度经时变化小,释药浓度平稳,且在体同样具有较好的靶向性。
实施例十四:硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂的刺激性实验
以市售葛兰素威尔康1.0%的硝酸奥昔康唑乳膏为对照,研究硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂对皮肤的刺激性,硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂为实施例三处方工艺所得,具体方法为:
选取家兔为受试动物,每组4只,雌雄各半,共6组,一至三组为对照组,四至五组为实验组,将受试动物进行脱毛处理,脱毛范围为3cm×3cm,并确保脱毛处理未造成皮肤损伤;将适量、同等药物含量的受试样品分别均匀涂布于已去毛的家兔皮肤上,然后用二层纱布(2.5cm×2.5cm)和一层玻璃纸覆盖,再用无刺激性胶布和绷带加以固定,贴敷4小时;贴敷结束后,除去受试样品并用温水清洁给药部位,以皮肤出现红斑、水肿的程度为评价指标,按表1对实验结果进行评分,按表2进行刺激强度评价,结果见表3:
表1.皮肤刺激反应评分标准
表2.皮肤刺激强度评价标准
表3.皮肤刺激性实验结果
由上表可知:同市售硝酸奥昔康唑乳膏相比,将硝酸奥昔康唑以生物相容性好的微乳为载体制备成凝胶制剂后经皮给药,皮肤刺激性明显降低,皮肤刺激性考察结果显示为无皮肤刺激性,从而提高了其临床安全、顺应性。
实施例十五:硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂的临床效果例
手足癣(Tineamanusandpedis)是指由一种或多种真菌(皮癣菌)侵犯指趾、趾间、掌跖部皮肤表皮层而引起的浅部真菌感染,病原菌主要为红色毛癣菌、须癣毛癣菌及表皮癣菌等,近年来白念珠菌也不少见。
本实施例旨在考察本发明所述制剂对手足癣的临床应用效果,对照组为市售硝酸奥昔康唑乳膏:
1)受试者选择:选择具有典型手足癣临床症状,且真菌镜检结果为阳性的手足癣患者,其中手癣患者54例,足癣患者60例,分别随机分为A、B两组:手癣A组27例(男14例,女13例),手癣B组27例(男15例,女12例);足癣A组30例(男15例,女15例),足癣B组30例(男14例,女16例);所有患者受试前两周均未应用其他抗真菌药物,病程在1个月~10年,平均年龄28.6岁。
2)治疗方案:手足癣A组应用市售葛兰素威尔康公司1.0%的硝酸奥昔康唑乳膏进行治疗,具体为取适量均匀涂敷于患处,每天给药2次,持续给药两周,观察并记录治疗效果;手足癣B组应用实施例三中自制1.0%的硝酸奥昔康唑微乳凝胶进行治疗,具体为取适量均匀涂敷于患处,每天给药2次,持续给药两周,统计疗效。
3)疗效评定标准:将临床疗效分为治愈、显效、进步、无效四种结果,治愈为临床症状消失,皮损完全消退,真菌镜检结果为阴性;显效为临床症状基本消失,皮损消退60%以上,真菌镜检结果为阳性,但真菌孢子与菌丝可见甚少;进步为皮损消退30%以上,临床症状减轻,真菌镜检结果为阳性,视野中较易观察到真菌孢子与菌丝;无效为皮损消退在30%以下,临床症状减轻不明显,真菌镜检结果与用药前相比改变甚微。其中,有效率以治愈与显效之和计。
4)试验结果:按设计方案对所有114例受试患者完成临床试验,统计治疗结果如下:
5)综合分析:由4)结果可知,自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂对手癣的有效率为88.9%(24/27),对足癣的有效率为83.3%(25/30),均明显高于对照硝酸奥昔康唑乳膏组;同时,在治疗过程中,对照硝酸奥昔康唑组有部分受试患者出现过敏、红斑、灼热、刺痛感等不良反应,而自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂组未见有此类不良反应的发生;另外,对治愈后的受试者进行调查跟踪两个月,自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂组仅出现复发者1例,而对照硝酸奥昔康唑乳膏组有4例复发者。
总体表明,本发明自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂对手足癣的综合治疗效果优于市售硝酸奥昔康唑乳膏。
实施例十六:硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂的临床效果例
股癣(Tinea cruris)是指股内侧、会阴、臀部感染真菌后引起的皮肤病。股癣的真菌可以通过内衣、浴巾等传播,也可通过性生活传播,故股癣也被列入性传播性疾病之中。在我国引起股癣的病原体主要是毛癣菌属的红色毛癣菌和石膏样毛癣菌,表皮癣菌属的絮状表皮癣菌以及少数白色念珠菌。股癣的主要症状是局部瘙痒明显,且该病容易复发。
本实施例旨在考察本发明所述制剂对股癣的临床应用效果,对照组为市售硝酸奥昔康唑乳膏:
1)受试者选择:选择具有典型临床症状,真菌镜检结果为阳性的确诊股癣患者120例,随即分为A、B两组:A组60例(男性40例,女性20例),平均年龄36.5岁,病程2周~4个月,平均1个月;B组60例(男性38例,女性22例),平均年龄34.8岁,病程2周~4个月,平均5周;所有患者受试前两周均未应用其他抗真菌药物。
2)治疗方案:股癣A组应用市售葛兰素威康公司1.0%的硝酸奥昔康唑乳膏进行治疗,具体为取适量均匀涂敷于患处,每天给药2次,持续给药两周,观察并记录治疗效果;股癣B组应用实施例三中自制1.0%的硝酸奥昔康唑微乳凝胶进行治疗,具体为取适量均匀涂敷于患处,每天给药2次,持续给药两周,统计疗效。
3)疗效评定标准:将临床疗效分为治愈、显效、进步、无效四种结果,治愈为临床症状消失,皮损完全消退,真菌镜检结果为阴性;显效为临床症状基本消失,皮损消退60%以上,真菌镜检结果为阳性,但真菌孢子与菌丝可见甚少;进步为皮损消退30%以上,临床症状减轻,真菌镜检结果为阳性,视野中较易观察到真菌孢子与菌丝;无效为皮损消退在30%以下,临床症状减轻不明显,真菌镜检结果与用药前相比改变甚微。其中,有效率以治愈与显效之和计。
4)试验结果:按设计方案对所有120例受试患者完成临床试验,统计治疗结果如下:
5)综合分析:由4)结果可知,自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶对股癣的有效率为90.0%(54/60),对足癣的有效率为83.3%(49/60),均明显高于对照硝酸奥昔康唑乳膏组;同时,在治疗过程中,对照硝酸奥昔康唑组有部分受试患者出现过敏、红斑、灼热、刺痛感等不良反应,而自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶组未见有此类不良反应的发生;另外,对治愈后的受试者进行调查跟踪两个月,自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶组出现复发者2例,而对照硝酸奥昔康唑乳膏组有5例复发者。
总体表明,本发明自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶对股癣的综合治疗效果优于市售硝酸奥昔康唑乳膏。
实施例十七:硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂的临床效果例
体癣(Tinea corporis)又称“圆癣”或“金钱癣”,是由毛发癣菌、小芽孢菌或表皮癣菌引起。其传染来源主要是手癣,足癣,甲癣及污染的衣着等。体癣在全世界广泛分布,尤其在温暖和炎热潮湿的地区发病率尤高。我国体癣广为流行,特别是在南方和东南沿海地区。
本实施例旨在考察本发明所述制剂对体癣的临床应用效果,对照组为市售硝酸奥昔康唑乳膏:
1)受试者选择:选择具有典型临床症状,真菌镜检结果为阳性的确诊体癣患者84例,随即分为A、B两组:A组42例(男性21例,女性21例),病程2个月~3年,平均1.1年;B组42例(男性19例,女性23例),病程2个月~3年,平均1.3年;所有患者受试前两周均未应用其他抗真菌药物。
2)治疗方案:体癣A组应用市售葛兰素威康公司1.0%的硝酸奥昔康唑乳膏进行治疗,具体为取适量均匀涂敷于患处,每天给药2次,持续给药两周,观察并记录治疗效果;体癣B组应用实施例三中自制1.0%的硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂进行治疗,具体为取适量均匀涂敷于患处,每天给药2次,持续给药两周,统计疗效。
3)疗效评定标准:将临床疗效分为治愈、显效、进步、无效四种结果,治愈为临床症状消失,皮损完全消退,真菌镜检结果为阴性;显效为临床症状基本消失,皮损消退60%以上,真菌镜检结果为阳性,但真菌孢子与菌丝可见甚少;进步为皮损消退30%以上,临床症状减轻,真菌镜检结果为阳性,视野中较易观察到真菌孢子与菌丝;无效为皮损消退在30%以下,临床症状减轻不明显,真菌镜检结果与用药前相比改变甚微。其中,有效率以治愈与显效之和计。
4)试验结果:按设计方案对所有84例受试患者完成临床试验,统计治疗结果如下:
5)综合分析:由4)结果可知,自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂对手癣的有效率为85.7%(36/42),对足癣的有效率为78.6%(33/42),均明显高于对照硝酸奥昔康唑乳膏组;同时,在治疗过程中,对照硝酸奥昔康唑组有部分受试患者出现过敏、红斑、灼热、刺痛感等不良反应,而自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂组未见有此类不良反应的发生;另外,对治愈后的受试者进行调查跟踪两个月,自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂组未出现复发者,而对照硝酸奥昔康唑乳膏组有3例复发者。
总体表明,本发明自制硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂对体癣的综合治疗效果优于市售硝酸奥昔康唑乳膏。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (16)
1.一种硝酸奥昔康唑的微乳凝胶制剂,其特征在于,所述制剂包括硝酸奥昔康唑微乳和空白凝胶,其中:
所述硝酸奥昔康唑微乳的重量份处方组成为:硝酸奥昔康唑0.30~3.00%,表面活性剂8.00~35.0%,助表面活性剂4.00~25.0%,油相5.00~10.0%,蒸馏水余量;
所述空白凝胶的重量份处方组成为:凝胶基质3.00~8.00%,防腐剂0.50~2.00%,pH调节剂4.00~13.0%,蒸馏水余量;
所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳的平均粒径在50nm以下,粒径分布PDI在0.2以下。
2.根据权利要求1所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,其特征在于,所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳和空白凝胶两部分的重量份比为4:1。
3.根据权利要求1或2所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,其特征在于,所述表面活性剂为非离子表面活性剂。
4.根据权利要求3所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,其特征在于,所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯型和多元醇型中的一种或多种。
5.根据权利要求3或4所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,其特征在于,所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、椰子油辛酸/癸酸甘油酯、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80、吐温-20、吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,其特征在于, 所述非离子表面活性剂于所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳部分的重量份组成为12.0~31.3%。
7.根据权利要求1或2所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,其特征在于,所述助表面活性剂为乙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、异丙醇、正丁醇、聚乙二醇400和二乙二醇单乙醚中的一种或多种;所述油相为油酸、油酸乙酯、亚油酸乙酯、花生油、豆油、蓖麻油、亚麻油、橄榄油、椰子油、辛酸/癸酸甘油三酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯和甘油单辛酸酯中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述硝酸奥昔康唑微乳制剂,其特征在于,所述助表面活性剂于所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳部分的重量份组成为7.25~20.0%。
9.根据权利要求1所述硝酸奥昔康唑微乳制剂,其特征在于,所述油相于所述制剂中硝酸奥昔康唑微乳部分的重量份组成为6.00~6.50%。
10.根据权利要求1或2所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,其特征在于,所述凝胶基质为卡波姆、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素中的一种或多种;所述防腐剂为山梨酸、山梨酸钾、苯甲醇、苯甲酸、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和苯扎溴铵中的一种或多种。
11.根据权利要求1所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,其特征在于,所述凝胶基质于所述制剂中空白凝胶部分的重量份组成为4.00~6.00%。
12.根据权利要求1所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,其特征在于,所述防腐剂于所述制剂中空白凝胶部分的重量份组成为1.00%。
13.根据权利要求1~12任一所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,其特征在于,所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶渗透于表皮和真皮内的效率在60%以上。
14.根据权利要求1~12任一所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,其特征在于,所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶,药物在表皮和真皮层中的滞留比在5.00以上。
15.根据权利要求1~12任一所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂,其特征在于,所述制剂形式为贴剂、糊剂、喷雾剂、软膏剂、巴布剂或霜剂。
16.权利要求1~15任一所述硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
1)首先,将硝酸奥昔康唑、表面活性剂、助表面活性剂、油相在室温、搅拌条件下混合为均匀乳化体系,其次,向该乳化体系中缓慢加入处方量的蒸馏水,混合均匀得透明、稳定的硝酸奥昔康唑微乳;
2)称取处方量的凝胶基质、防腐剂,加入蒸馏水中,隔夜充分溶胀、分散均匀得空白凝胶;
3)将制备好的硝酸奥昔康唑微乳与空白凝胶混合研制均匀,并使用pH调节剂调节pH至中性,即得硝酸奥昔康唑微乳凝胶。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201110416808 CN102423293B (zh) | 2011-01-28 | 2011-12-14 | 一种硝酸奥昔康唑的微乳凝胶制剂 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110030699 | 2011-01-28 | ||
CN201110030699.2 | 2011-01-28 | ||
CN 201110416808 CN102423293B (zh) | 2011-01-28 | 2011-12-14 | 一种硝酸奥昔康唑的微乳凝胶制剂 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102423293A CN102423293A (zh) | 2012-04-25 |
CN102423293B true CN102423293B (zh) | 2013-05-29 |
Family
ID=45957384
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201110416808 Active CN102423293B (zh) | 2011-01-28 | 2011-12-14 | 一种硝酸奥昔康唑的微乳凝胶制剂 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102423293B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017044458A1 (en) * | 2015-09-08 | 2017-03-16 | The University Of Toledo | Treatment of raynaud's phenomenon by inhibition of transient receptor potential melastatin-8 (trpm-8) |
CN106924178A (zh) * | 2017-03-29 | 2017-07-07 | 泉州恒卓化工机械科技有限公司 | 一种硝酸奥昔康唑纳米乳膏及其制备方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108721215B (zh) * | 2017-04-17 | 2021-07-09 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | 艾氟康唑微乳组合物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0108082D0 (en) * | 2001-03-30 | 2001-05-23 | Novartis Consumer Health Sa | Topical composition |
CN101351227A (zh) * | 2005-12-28 | 2009-01-21 | 帝国制药株式会社 | 指甲用医药组合物 |
CN102018661B (zh) * | 2011-01-18 | 2012-11-14 | 中山大学 | 用于抗真菌的外用制剂及其制备方法 |
-
2011
- 2011-12-14 CN CN 201110416808 patent/CN102423293B/zh active Active
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017044458A1 (en) * | 2015-09-08 | 2017-03-16 | The University Of Toledo | Treatment of raynaud's phenomenon by inhibition of transient receptor potential melastatin-8 (trpm-8) |
CN106924178A (zh) * | 2017-03-29 | 2017-07-07 | 泉州恒卓化工机械科技有限公司 | 一种硝酸奥昔康唑纳米乳膏及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102423293A (zh) | 2012-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6434104B2 (ja) | ジクロフェナク製剤 | |
CN100569273C (zh) | 一种用于治疗皮肤瘤、癣、疣、疱疹的外用中药 | |
JP2008515911A (ja) | 治療用のオルガノゲル調製物 | |
CN111166760A (zh) | β-烟酰胺单核苷酸或其前体的组合物及制备方法、应用 | |
CN104146957A (zh) | 亚微乳抗真菌药物喷雾剂制剂 | |
CN103182045A (zh) | 一种治疗手足癣的药物及其制备方法 | |
CN104983675B (zh) | 一种维a酸醇质体凝胶剂及其制备方法 | |
CN102423293B (zh) | 一种硝酸奥昔康唑的微乳凝胶制剂 | |
KR20040062571A (ko) | 국부적인 진균성 및 박테리아성 감염의 새로운 치료 방법 | |
CN107519236A (zh) | 一种治疗灰指甲的外用药剂 | |
CN101756886A (zh) | 局部皮肤用咪喹莫特微乳凝胶剂及其制备方法 | |
CN1322895C (zh) | 一种中药凝胶剂及其制备方法 | |
CN108721215B (zh) | 艾氟康唑微乳组合物 | |
CN102133175B (zh) | 苦杏仁苷凝胶剂及其制备方法和该凝胶剂的医药用途 | |
CN102048732B (zh) | 一种治疗真菌感染的外用药物组合物 | |
CN105456182A (zh) | 一种治疗真菌感染的外用乳膏及其生产方法 | |
CN108210462A (zh) | 一种克立硼罗局部缓释脂质体的制法与应用 | |
CN106074365B (zh) | 一种辣椒素醇质体凝胶剂及其制备方法 | |
CN102670624B (zh) | 一种治疗类风湿性关节炎的贴剂及其制备方法 | |
CN113274500A (zh) | 神经激肽1受体抑制剂的外用制剂及其制备方法 | |
CN103006681A (zh) | 治疗痤疮的复方乳膏及其制备方法 | |
CN101234140B (zh) | 一种治疗湿疹的药物组合物及其制备方法和用途 | |
CN101422430B (zh) | 酮康唑麝香草酚治皮癣溶液 | |
CN113713000B (zh) | 用于治疗疮痈、烧烫伤和痤疮的主药成分组合物、缓控释药物制剂及其制备方法和应用 | |
CN104069179B (zh) | 一种皮肤抗菌药物组合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220628 Address after: 412000 No. 1, Jiangshan Road, Tianyuan District, Zhuzhou City, Hunan Province Patentee after: HUNAN ZONWE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 100176 No. 5, Rongjing East Street, Beijing Economic and Technological Development Zone, Daxing District, Beijing Patentee before: STAIDSON(BEIJING) BIOPHARMACEUTICALS Co.,Ltd. |
|
TR01 | Transfer of patent right |