JP6701978B2 - 外用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ルリコナゾールを含有する外用組成物に関する。

水虫やたむしは一般的に完全に治癒することが難しいことから、長期間薬剤を塗布し続ける必要がある。しかしながら、患者の多くは冬場に菌の活動が緩和になると水虫やたむしの症状が治まることから、自己判断で薬剤塗布を中断してしまう。その結果、薬剤の治療効果を十分発揮させることができない。このような現状の中、水虫の治療には治療効果の高い抗真菌剤が望まれている。
現在、治療効果の高い抗真菌剤として新規イミダゾール系抗真菌薬であるルリコナゾールが知られている。ルリコナゾールは強い抗真菌活性及び皮膚角層での高い薬物貯留性により、白癬、皮膚カンジダ症及び癜風に対し、既承認薬の臨床試験における薬剤塗布期間の半分の期間で優れた臨床効果を示すことが認められている（非特許文献１）。
今までに、ルリコナゾールを配合したクリーム剤、ローション剤等が市販されている。そして、Ｏ／Ｗエマルションの技術は、水溶性薬物、脂溶性薬物を水相及び油相に配合でき、且つ使用感も良いことから、クリーム剤やローション剤に多く用いられている。
水虫やたむしの原因となる白癬菌は、皮膚角質層に寄生して発症する。そのため、抗真菌剤は角質層に効率的に届けることが効果的である。また、患部に治療剤を塗布した場合、汗や水、被服との接触によって製剤が皮膚から除去されてしまい、治療効果を低減させてしまうことが課題となっている。そこで、治療剤の治療効果を高めるには、有効成分である抗真菌剤を皮膚上に長時間滞留させ、角質層への浸透を高め、薬効を長く持続させることが重要である。また、治療剤は、患部の一部に塗布するだけでなく、患部を中心として広範囲に塗り広げることで、治療効果が高まることも知られている。一般的に、付着滞留性を高めるために製剤を硬くすると、広範囲に塗り広げることが難しくなる。逆に、製剤を広範囲に塗布するため液状にすると、液ダレなど使用性が低下してしまう。そのため、適した粘度を有し使用性が良く、付着滞留性に優れた製剤の提供が望まれている。
抗真菌剤の付着滞留性を向上させる技術として、これまでにカルボキシビニルポリマーを配合した技術（特許文献１）、キサンタンガムを配合した技術（ニゾラールローション２％：ヤンセンファーマ（株））、カルボキシビニルポリマーに対して、ポリビニルアルコールを配合した組成物（特許文献２）、カラギーナン、ローカストビーンガム、グルコマンナン、タマリンドシードガム、ジェランガムを配合した組成物（特許文献３）が報告されているが、いずれも付着滞留性に関して、十分な効果を発揮できていなかった。

ルリコンクリーム１％，ルリコン液１％インタビューフォーム(２００９年９月改訂第３版、製造販売元：株式会社ポーラファルマ)

第３８００２３２号公報 特開２００８-１９１９７号公報 特開２０１２−１６２５１１号公報

本発明は、ルリコナゾールの付着滞留性を高め、優れた角質浸透性を有する外用組成物を提供することにある。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ルリコナゾールにカルボキシビニルポリマー及びキサンタンガムを組み合わせると、ルリコナゾールの付着滞留性が向上し、優れた角質浸透性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
かかる知見により得られた本発明の態様は以下の通りである。
（１）（ａ）ルリコナゾール、
（ｂ）カルボキシビニルポリマー、及び
（ｃ）キサンタンガムを含有することを特徴とする外用組成物、
（２）液剤、ローション剤、ゲル剤、乳液剤又はクリーム剤である、（１）に記載の外用組成物、
（３）乳化組成物である（１）又は（２）に記載の外用組成物、
（４）（ｂ）カルボキシビニルポリマーの含有量が、（ａ）ルリコナゾール１質量部に対して０．０１〜１０．０質量部である（１）に記載の外用組成物、
（５）（ｃ）キサンタンガムの含有量が、（ａ）ルリコナゾール１質量部に対して０．１〜５．０質量部である（１）に記載の外用組成物、
である。

本発明により、ルリコナゾールの付着滞留性を向上させ、優れた角質浸透性を有することが可能となった。

本発明のルリコナゾールの含有量は、本発明の外用組成物全体の０．２〜２質量％が好ましく、好ましくは０．５〜１．５質量％である。

本発明のカルボキシビニルポリマーは、アクリル酸の共重合体を意味する。例えば、０．５％水溶液の２５℃、回転数２０ｒｐｍにおける回転粘度が４０００〜１００００ｍＰａ・ｓ、４００００〜６００００ ｍＰａ・ｓなど粘度の異なるいくつかのタイプがあるが、本発明では外用組成物としたときの態様に応じて適宜に使い分けることが出来る。
カルボキシビニルポリマーの含有量は、本発明の外用組成物全体の０．０１〜１０．０質量％が好ましい。また、本発明のルリコナゾール１質量部に対して０．０１〜１０．０質量部が好ましく、より好ましくは０．１〜５．０質量部である。

本発明のキサンタンガムは、微生物Xanthomonas campestrisがブドウ糖等を発酵して菌体外に産生する多糖類を意味する。
キサンタンガムの含有量は、本発明の外用組成物全体の０．１〜５．０質量％が好ましい。また、本発明のルリコナゾール１質量部に対して０．１〜５．０質量部が好ましく、より好ましくは０．１５〜１．０質量部である。

本発明の外用組成物の剤型としては、特に限定されないが、液剤、ローション剤、ゲル剤、乳液剤、クリーム剤などが挙げられる。

本発明の外用組成物の粘度は、２５℃、回転数６ｒｐｍにおける回転粘度が２８００ｍＰａ・ｓ（振動粘度が２４ｍＰａ・ｓ）以上であることが好ましい。主に、カルボキシビニルポリマーとキサンタンガムの種類や使用量を適宜選択することにより、上記粘度の外用組成物を得ることができる。本願では振動粘度計（ＶＩＳＣＯＭＡＴＥ ＶＭ-１００／山一電機（株））を使用し、条件の選定は、本機の取扱説明書に準拠し、２５℃における粘度を測定する。

本発明の外用組成物には、通常外用組成物で用いられる任意成分を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。このような任意成分としては、精製水、低級アルコールや多価アルコール等の溶解補助剤、炭化水素、グリセリン脂肪酸エステル、ワックス成分、界面活性剤、抗酸化剤、乳化安定剤、ゲル化剤、粘着剤等、各種動植物からの抽出物、ｐＨ調整剤、防腐剤、キレート剤、香料、色素、液化ガスなどが挙げられる。また、本発明の乳化組成物中には、例えば殺菌剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、組織修復剤、鎮痒剤、保湿剤、血管収縮剤、抗アレルギー剤、清涼化剤、酸素除去剤、ビタミン、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤などの薬効成分などを本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。

また、本発明の外用組成物は、乳化型が好ましく、Ｏ／Ｗ型、Ｗ／Ｏ型のいずれでもよい。

以下に実施例、比較例及び試験例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、これらの実施例等に限定されるものではない。

実施例１及び比較例１〜３
（各外用組成物の調製法）
下記の表１に示す処方に従い、各成分を秤量し、Ａ成分とＢ成分を合わせ約８０℃に加温したところに、Ｃ成分を添加して攪拌した。攪拌後、８５℃に加温したＤ相を添加し、次いでＥ相を加え、実施例及び比較例のＯ／Ｗ型の乳化組成物を得た。最終組成物の粘度は、振動粘度計（ＶＩＳＣＯＭＡＴＥ ＶＭ-１００／山一電機（株））を用いて測定した。
なお、各組成物の高分子の配合量が異なるが、これは各組成物間で粘度を合わせるために調製しているからである。

（試験例１：付着滞留性評価）
組成物の付着滞留性を評価するため、溶出試験器を用いた日本薬局方記載のパドル法を応用し、試験を行った。実施例及び比較例の組成物０．８ｇをそれぞれガラス板上２．５ｃｍ×３．５ｃｍの範囲に塗布し、実施例１及び比較例１〜３を３時間放置後、溶出試験器（ＮＴＲ-６１００Ａ／富山産業株式会社）を用いて以下条件にて試験を行った。
試験液：水、温度：２５℃、パドル回転数：１００ｒｐｍ、撹拌時間：１５分間
撹拌後、ガラス板上に残った組成物中の抗真菌剤量を、液体クロマトグラフィー（ｅ２６９５／ウォーターズ（株））を用いて測定した。塗布した抗真菌剤含有量を１００％とし、これに対し試験後のガラス板上に残存した抗真菌剤の残存率％（以下、適宜に「残存率」と略記する。）を付着滞留性として算出した。
結果を表１に示す。なお、表中の成分配合量の単位はwt%である。

実施例１の組成物は、粘度が同程度である比較例１〜２と比較して顕著な付着滞留性を示した。この結果より、組成物の粘度に寄ることなく、カルボキシビニルポリマーとキサンタンガムを組み合わせることが、ルリコナゾールの付着滞留性に最も適していることが分かった。また実施例１の組成物は、同じイミダゾール系抗真菌剤であるラノコナゾールを配合した比較例３と比較して顕著に高い付着滞留性を示した。この結果より、カルボキシビニルポリマーとキサンタンガムの組み合わせが、ルリコナゾールの付着滞留性を向上させることに寄与していることが分かった。

（試験例２：シリコン膜移行性試験）
実施例１、及び比較例４、５の組成物を、それぞれ全体に広がるようにシリコンゴム膜（２．５ｃｍ×２．５ｃｍ×０．５ｍｍ）上に０．１５ｇずつ塗布し、直ちに恒温器（約３２℃、湿度成行）に投入した。２時間後、恒温器からシリコンゴム膜を取り出し、表面上の製剤を水で良く洗い流し、水気を良く拭き取った。これをエタノール中に浸して１晩放置し、さらに超音波発生器にてルリコナゾールをシリコン膜から抽出し、抽出液中のルリコナゾールの含有量を液体クロマトグラフィー（ｅ２６９５／ウォーターズ（株））にて測定した。実施例１のルリコナゾールのシリコン膜移行量を１００％とし、これに対し比較例４、５のシリコン膜移行量をシリコン膜移行率％として算出した。
実施例１、比較例４、５のシリコン膜移行率％を表２に示す。表中の成分配合量の単位はwt%である。

結果から明らかなように、実施例１の組成物は比較例４、５の組成物と比較して、ルリコナゾールのシリコン膜移行性が２倍以上増大した。したがって、キサンタンガムとカルボキシビニルポリマーを含有する組成物は、ルリコナゾールのシリコン膜移行性を増大させる効果を有していることが明らかとなった。シリコン膜移行性と皮膚浸透性には相関関係があると考えられるため、ルリコナゾールにカルボキシビニルポリマー及びキサンタンガムを配合することにより、皮膚浸透性を高めた組成物を提供できると考えられる。

本発明により、ルリコナゾールの付着滞留性を向上させ、優れた角質浸透性を有した外用組成物の提供が可能となった。本外用組成物は、医薬品・医薬部外品・化粧品等として有用である。

Claims (5)

1. （ａ）ルリコナゾール、
   （ｂ）カルボキシビニルポリマー、及び
   （ｃ）キサンタンガムを含有することを特徴とする外用組成物。
2. 液剤、ローション剤、ゲル剤、乳液剤又はクリーム剤である、請求項１に記載の外用組成物。
3. 乳化組成物である請求項１又は２に記載の外用組成物。
4. （ｂ）カルボキシビニルポリマーの含有量が、（ａ）ルリコナゾール１質量部に対して０．０１〜１０．０質量部である請求項１に記載の外用組成物。
5. （ｃ）キサンタンガムの含有量が、（ａ）ルリコナゾール１質量部に対して０．１〜５．０質量部である請求項１に記載の外用組成物。