TWI736848B

TWI736848B - 乳化凝膠組合物

Info

Publication number: TWI736848B
Application number: TW108105961A
Authority: TW
Inventors: 松村慎也; 中西利博; 古瀬靖久
Original assignee: 日商久光製藥股份有限公司
Priority date: 2018-02-27
Filing date: 2019-02-22
Publication date: 2021-08-21
Also published as: KR102454838B1; US11660268B2; US20220079879A1; JPWO2019167727A1; EP3760231A4; TW201938142A; KR20200112918A; US20200397694A1; CN111787953A; JP6983996B2; US11246830B2; CN111787953B; WO2019167727A1; EP3760231A1

Abstract

本發明提供一種乳化凝膠組合物，其含有生理活性物質、水、凝膠化劑、抗剝離劑、及HLB值為18~20之界面活性劑，上述凝膠化劑係非離子性水溶性高分子，上述抗剝離劑係選自由蔗糖、山梨醇、聚乙二醇、甘油、(甲基)丙烯酸系高分子化合物及聚氧乙烯硬化蓖麻油所組成之群中之一種以上之化合物。

Description

乳化凝膠組合物

本發明係關於一種乳化凝膠組合物。

作為經皮製劑之劑型，已知有貼附劑、糊劑、貼劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、乳霜劑、氣溶膠劑等。其中，若將洗劑等流動性較高之組合物塗佈於皮膚，則存在塗佈之組合物垂落之情況。另一方面，凝膠劑由於其組合物中含有凝膠化劑，組合物之黏性增加，故而一般而言，即便塗佈於皮膚後組合物亦不易垂落。於專利文獻1~5中，報告了一種含有雙氯芬酸或其鹽等生理活性物質之凝膠劑。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本專利特開平2-49722號公報 [專利文獻2]日本專利特開平10-182450號公報 [專利文獻3]日本專利特開昭64-56622號公報 [專利文獻4]日本專利特開2006-328015號公報 [專利文獻5]國際公開第92/07561號公報

[發明所欲解決之問題]

關於含有羧乙烯聚合物等離子性水溶性高分子作為凝膠化劑之凝膠劑，存在因與生理活性物質等離子性成分之相互作用而離子性水溶性高分子等固形物成分凝集之情況。

又，本發明人等發現，關於含有非離子性水溶性高分子作為凝膠化劑之凝膠劑，將凝膠劑塗擦於皮膚時，容易產生皺褶。所謂「皺褶」，一般而言意指將組合物塗擦於皮膚時，組合物中含有之固形物成分乾燥等而產生垢狀(糊狀)之塊。又，本發明人等發現了如下問題：將該凝膠劑塗佈於皮膚之後，因凝膠劑之乾燥而產生之皮膜(乾燥之凝膠組合物)易於受到皮膚之伸縮等之影響而片段化，從而以鱗屑狀自皮膚剝離。

因此，本發明之目的在於提供一種塗擦於皮膚時可抑制皺褶之產生，且即便於塗佈後亦不易發生鱗屑狀之剝離之凝膠劑。 [解決問題之技術手段]

本發明人等發現，只要為含有特定化合物之凝膠組合物，則可解決上述問題。即，本發明提供以下之[1]至[6]。 [1]一種乳化凝膠組合物，其含有生理活性物質、水、凝膠化劑、抗剝離劑、及HLB(Hydrophile Lipophile Balance，親水親油平衡)值為18~20之界面活性劑，上述凝膠化劑係非離子性水溶性高分子，上述抗剝離劑係選自由蔗糖、山梨醇、聚乙二醇、甘油、(甲基)丙烯酸系高分子化合物及聚氧乙烯硬化蓖麻油所組成之群中之一種以上之化合物。 [2]如[1]所記載之乳化凝膠組合物，其中生理活性物質包含雙氯芬酸或其藥理上容許之鹽。 [3]如[1]或[2]所記載之乳化凝膠組合物，其中上述非離子性水溶性高分子包含選自由羥丙基纖維素及疏水化羥丙基甲基纖維素所組成之群中之一種以上之化合物。 [4]如[1]至[3]中任一項所記載之乳化凝膠組合物，其中上述抗剝離劑包含丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯共聚物。 [5]如[1]至[4]中任一項所記載之乳化凝膠組合物，其中上述界面活性劑包含選自由聚氧乙烯山萮基醚、聚氧乙烯單硬脂基醚、聚氧乙烯鯨蠟基醚及聚氧乙烯油基醚所組成之群中之至少一種化合物。 [6]如[1]至[5]中任一項所記載之乳化凝膠組合物，其進而含有具有1~3個碳原子之脂肪族醇。 [發明之效果]

本發明之乳化凝膠組合物可用作凝膠製劑，藉由將生理活性物質經皮吸收，而發揮其生理活性。又，根據本發明，將該乳化凝膠組合物塗擦於皮膚時可抑制皺褶之產生，且即便於塗佈後亦不易發生鱗屑狀之剝離。因此，即便於自塗佈後之乳化凝膠組合物失去揮發性成分之後，組合物中之有效成分亦易於固著於皮膚上，易於繼續地被皮膚吸收。

於本說明書中，所謂「塗佈感」，意指將凝膠組合物塗佈於皮膚時之塗開容易度、凝膠組合物之不易垂落度、皺褶之不易產生度總稱之官能評價，所謂「使用感」，意指將凝膠組合物於皮膚塗開時之塗佈感、擴展塗佈於皮膚後之塗佈面之黏稠感之有無、乾燥之皮膜之剝離之有無總稱之官能評價。

以下，對本發明詳細地進行敍述。

本發明之一實施形態之乳化凝膠組合物含有生理活性物質、水、凝膠化劑、抗剝離劑、及HLB值為18~20之界面活性劑。

於本說明書中，所謂「乳化凝膠組合物」，意指具備水相(分散介質)及油相(分散質)之凝膠狀組合物。水相係包含水、凝膠化劑等水溶性成分之連續相，油相包含疏水性成分或親油性成分，於水相中分散。油相可為油滴，亦可以由界面活性劑等形成之微胞或囊胞之形態分散。

生理活性物質只要為業界中已知具有生理活性之物質，則並無特別限定。作為生理活性物質，例如，可列舉：抗真菌藥(例如布替萘芬、特比萘芬、萘替芬、阿莫羅芬、奈康唑、盧力康唑、拉諾康唑、奧昔康唑、酮康唑、咪康唑、丙硫菌唑、聯苯苄唑、克黴唑、益康唑、伊曲康唑、氟康唑)、消炎鎮痛藥(例如吲哚美辛、酮洛芬、雙氯芬酸、聯苯乙酸、氟比洛芬、氯索洛芬、布洛芬、布洛芬吡甲酯、愈創薁、尿囊素、吡羅昔康、甘草酸、甘草次酸、水楊酸、水楊酸甲酯、乙二醇單水楊酸酯)、抗組織胺藥(例如媒介物釋放抑制劑(曲尼司特、色甘酸)、組織胺H1受體拮抗劑(奧沙米特、過敏美奎錠、依美斯汀、依巴斯汀、氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、氯芬尼拉明、苯海拉明、可多替芬)、組織胺H2受體拮抗劑(西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼紮替丁)、組織胺H3受體拮抗劑(噻普醯胺、英普咪定、咪芬替丁、因五胺、氯氮平)、組織胺H4受體拮抗劑)、精油成分(例如l-薄荷腦、樟腦、檸檬烯、異洋薄菏醇、龍腦、丁香油酚、桉葉油、薄荷油、丁香油、桂皮油、茶樹油)、殺菌藥(例如異丙基甲基苯酚、雙氯苯雙胍己啶葡萄糖酸鹽、利凡諾、苄烷銨鹽酸鹽)、局所麻醉藥(例如狄布卡因、利多卡因、普魯卡因、四卡因、布比卡因、丙胺卡因、奧布卡因、馬比佛卡因、奧昔卡因)、鎮癢劑(例如克羅米通、魚石脂、木焦油)、血流促進劑(例如辣椒萃取成分(辣椒萃取物、辣椒酊)、辣椒素、二氫辣椒素、辣椒紅素、壬酸十一碳醯胺、菸鹼酸苄酯)、類固醇激素(例如地塞米松戊酸酯、地塞米松戊酸乙酸酯、地塞米松丙酸酯、潑尼松龍乙酸酯、潑尼松龍戊酸乙酸酯、潑尼松龍、氫化可體松丁酸丙酸酯、氫化可體松乙酸酯、氫化可體松丁酸酯、可體松乙酸酯、氯倍他松丁酸酯、曲安奈德、二氟米松戊酸酯、二氟潑尼酯、雙氟拉松乙酸酯、倍他米松二丙酸酯、安西奈德、哈西奈德、布地奈德、阿氯米松丙酸酯)、小檗鹼、黃柏末、山金車酊、維生素E等。生理活性物質可為對應之化合物之游離體之形態，亦可為藥理上容許之鹽之形態。生理活性物質可單獨使用一種，亦可組合兩種以上而使用。較佳之生理活性物質係雙氯芬酸或其藥理上容許之鹽。作為藥理上容許之鹽，可列舉：鈉、鉀、鈣等之金屬鹽，氨、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、羥乙基吡咯啶等之銨鹽。

生理活性物質之含量以乳化凝膠組合物整體之質量為基準，可為0.001~15質量%，較佳為0.1~10質量%，更佳為0.5~7質量%。於乳化凝膠組合物中，生理活性物質可包含於水相中，亦可包含於油相中。

水可為未經純化之水，較佳為離子交換水、蒸留水、超過濾水等純水。水之含量以乳化凝膠組合物整體之質量為基準，可為20~60質量%，較佳為30~50質量%，更佳為35~45質量%。若水之含量為20質量%以上，則乳化凝膠組合物具有適度之流動性，易於塗佈於皮膚，且塗佈後不易產生塗佈面之黏稠感。又，若水之含量為60質量%以下，則塗佈於皮膚後之凝膠組合物更不易垂落。

凝膠化劑可為具有增黏作用之非離子性水溶性高分子，亦可為來自天然之高分子、半合成高分子或合成高分子。作為來自天然之非離子性水溶性高分子，例如可列舉：阿拉伯膠、瓜爾膠、瓊脂、澱粉、刺槐豆膠、甘露聚醣、半乳甘露聚糖、卡德蘭膠、葡聚糖、支鏈澱粉。

又，凝膠化劑亦可為半合成之非離子性水溶性高分子，例如可列舉：甲基羥丙基澱粉、羥丙基澱粉等半合成澱粉，羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)等半合成纖維素，褐藻酸丙二醇酯、及疏水化纖維素衍生物。

所謂疏水化纖維素衍生物，係指藉由將疏水性基導入至纖維素或半合成纖維素之羥基而獲得之纖維素之衍生物。作為疏水性基，可為具有4~30個碳原子之烷基或烯基，亦可為鯨蠟基、月桂基、硬脂基、油基等具有12~24個碳原子之烷基或烯基。又，疏水性基可任意地具有醚鍵、羥基。作為疏水化纖維素衍生物，例如可列舉：疏水化羥丙基甲基纖維素(疏水化HPMC)、疏水化羥乙基纖維素(疏水化HEC)等。具體而言，所謂「疏水化HPMC」係指，導入有少量疏水性基之HPMC。疏水化纖維素衍生物與HEC、HPC等纖維素衍生物相比增黏效果更優異，與醇之相容性亦更優異。疏水化纖維素衍生物易於形成觸變之凝膠，保型性更優異，可進一步抑制塗佈後之黏稠感。

疏水化HPMC以其質量為基準可包含0~33質量%之甲氧基，較佳為包含10~30質量%之甲氧基，更佳為包含21.5~30質量%之甲氧基，進而較佳為包含21.5~24質量%或27~30質量%之甲氧基。疏水化HPMC以其質量為基準可包含0~20質量%之羥丙氧基，較佳為包含4~15質量%之羥丙氧基，更佳為包含7~11質量%之羥丙氧基。疏水化HPMC可為具有硬脂氧基之HPMC(硬脂氧基HPMC)。硬脂氧基HPMC以其質量為基準，可包含0.3~4.5質量%之硬脂氧基羥丙氧基，較佳為包含0.3~2質量%之硬脂氧基羥丙氧基，更佳為包含0.3~0.6質量%或1~2質量%之硬脂氧基羥丙氧基。作為疏水化HPMC，例如可使用SANGELOSE 60L、60M、90L、90M(商品名，大同化成工業公司製造)。

進而，凝膠化劑亦可為合成之非離子性水溶性高分子，例如可列舉：聚乙烯醇、聚乙烯甲基醚、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯醯胺。

凝膠化劑較佳為包含選自由HPMC、HPC及疏水化HPMC所組成之群中之一種以上之化合物，更佳為包含選自由HPC及疏水化HPMC所組成之群中之一種以上之化合物。藉由含有HPC或疏水化HPMC，凝膠組合物之黏性易於提高，易於抑制自皮膚之垂落。又，將凝膠組合物塗佈於皮膚時之展延性進一步提高，可進一步抑制塗擦後之塗佈面之黏稠感。

凝膠化劑之含量以乳化凝膠組合物整體之質量為基準，可為0.5~5質量%，較佳為0.8~4質量%，更佳為1.1~3質量%。

本實施形態之乳化凝膠組合物最佳為不含有離子性高分子。然而，乳化凝膠組合物只要為不損及本發明之效果之範圍，則亦可含有羧乙烯聚合物、羧甲基纖維素、聚丙烯酸及其等之鹽等離子性高分子。於乳化凝膠組合物含有離子性高分子之情形時，離子性高分子之含量以乳化凝膠組合物整體之質量為基準，較佳為1質量%以下，更佳為0.5質量%以下。若乳化凝膠組合物含有羧乙烯聚合物，則產生與雙氯芬酸鈉等特定生理活性物質之相互作用，離子性高分子易於凝集，而且塗擦於皮膚時易於產生皺褶。離子性高分子之含量越低，乳化凝膠組合物發揮越優異之效果。若乳化凝膠組合物含有HPC或疏水化HPMC，則如上所述之凝集不會發生，可適度地增加黏度，亦可抑制塗佈於皮膚時之凝膠組合物之垂落及皺褶。進而，關於含有疏水化HPMC之乳化凝膠組合物，有塗佈時之展延性亦優異，塗佈後不易產生塗佈面之黏稠感之傾向。

本實施形態之抗剝離劑係本發明人等發現之可抑制鱗屑狀剝離物之生成之成分。藉由使乳化凝膠組合物含有抗剝離劑，即便塗佈該凝膠組合物後，失去揮發性成分後，亦易於將凝膠組合物中之生理活性物質維持於皮膚上。

具體而言，抗剝離劑係選自由蔗糖、山梨醇、聚乙二醇、甘油、(甲基)丙烯酸系高分子化合物及聚氧乙烯硬化蓖麻油所組成之群中之一種以上之化合物。

聚乙二醇只要為通常醫藥領域中容許之聚乙二醇，則並無限制。作為聚乙二醇，平均分子量較佳為200~600，平均分子量更佳為300~500，平均分子量進而較佳為380~420。具體而言，作為聚乙二醇，可列舉聚乙二醇400。

甘油可為通常醫藥領域中使用之甘油。

(甲基)丙烯酸系高分子化合物係包含(甲基)丙烯酸烷基酯作為單體之聚合物，於常溫下具備對人類皮膚之黏著性。於本說明書中，「(甲基)丙烯酸」意指丙烯酸及甲基丙烯酸中之任一者或其等兩者，與其類似之用語亦具有同樣之意義。

(甲基)丙烯酸系高分子化合物可為包含單一之(甲基)丙烯酸烷基酯之聚合物，亦可為包含複數種(甲基)丙烯酸烷基酯之共聚物。又，(甲基)丙烯酸系高分子化合物亦可為(甲基)丙烯酸烷基酯與其他單體之共聚物。

(甲基)丙烯酸烷基酯中之烷基較佳為具有2~9個碳原子之烷基。又，(甲基)丙烯酸烷基酯中之烷基較佳為具有8~12個碳原子之烷基。(甲基)丙烯酸系高分子化合物較佳為包含該等(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要單體。若為此種(甲基)丙烯酸系高分子化合物，則玻璃轉移溫度變得更低，可賦予對皮膚之適度之黏著性。

(甲基)丙烯酸系高分子化合物之玻璃轉移溫度較佳為-20℃以下，更佳為-40℃以下。又，(甲基)丙烯酸系高分子化合物之玻璃轉移溫度較佳為-120℃以上，更佳為-100℃以上。

其他單體只要為除(甲基)丙烯酸烷基酯以外之單體即可，例如可列舉：(甲基)丙烯酸2-羥乙酯、(甲基)丙烯酸羥丙酯等具有羥基之單體；(甲基)丙烯酸、伊康酸、丁烯酸、馬來酸等具有羧基之單體；馬來酸酐、馬來酸酯等羧酸衍生物單體；N,N-二甲基丙烯醯胺、N-丁基(甲基)丙烯醯胺等具有胺基之單體；乙烯基吡咯啶酮；乙烯醇；丙烯腈；乙酸乙烯酯；苯乙烯等具有聚合性不飽和鍵之單體。

較佳之(甲基)丙烯酸烷基酯例如為(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸羥乙酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸甲酯。較佳之其他單體例如可列舉乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、(甲基)丙烯酸。

作為(甲基)丙烯酸系高分子化合物之例，例如可列舉：丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯共聚物。

丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯共聚物可為使丙烯酸甲酯與丙烯酸2-乙基己酯共聚而製備者，亦可使用市售之共聚物。作為市售之共聚物，可列舉Nikasol TS620(日本電石工業製造)。丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯共聚物就易於與其他成分混合之觀點而言，亦可以水性乳液之形態使用。作為其等之具體例，可列舉Nikasol TS620(商品名，日本電石工業製造)等水性乳液。Nikasol TS620係丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯共聚物樹脂之水性乳液，含有POE(polyoxyethylene，聚氧乙烯)壬基苯醚(HLB值=17.1)。又，根據醫藥品添加物標準(2013年)，將Nikasol TS620於水浴上蒸乾後，於105℃進行3小時乾燥時，其蒸發皺褶之質量為57~61%。「POE」之用語意指「聚氧乙烯」。於抗剝離劑為(甲基)丙烯酸系高分子化合物(例如丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯共聚物)之水性乳液之情形時，與乳化凝膠組合物中之其他成分混合，乳液之狀態可發生變化。例如，於乳化凝膠組合物中，丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯共聚物及POE壬基苯醚構成油相之一部分，乳液之分散介質即水可分配至水相。

甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯共聚物可為使甲基丙烯酸與丙烯酸正丁酯共聚而製備者，亦可使用市售之共聚物。作為市售之共聚物，可列舉：Primal N580NF(商品名，日本Akuriru Chemical製造)，Ultrazoru W50(商品名，AICA Industries製造)。甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯共聚物就易於與其他成分混合之觀點而言，亦可以水性乳液之形態使用。

用作抗剝離劑之聚氧乙烯硬化蓖麻油之HLB值未達18。聚氧乙烯硬化蓖麻油較佳為聚氧乙烯加成莫耳數為10~100，更佳為40~80，尤佳為60。例如，POE(10)硬化蓖麻油(商品名：NIKKOL HCO-10)之HLB值為6.5，POE(100)硬化蓖麻油(商品名：NIKKOL HCO-100)之HLB值為16.5。所謂聚氧乙烯加成莫耳數，係加成之環氧乙烷單元之平均莫耳數。接續「POE」一詞之括弧內之數字意指聚氧乙烯加成莫耳數。

抗剝離劑之含量以乳化凝膠組合物整體之質量為基準，可為1~10質量%，較佳為2~8質量%，更佳為3~7質量%。於(甲基)丙烯酸系高分子化合物為水性乳液之形態之情形時，乳液整體之質量較佳為上述範圍。若抗剝離劑之含量為1質量%以上，則可對皮膜(乾燥後之乳化凝膠組合物)賦予可撓性、韌性、柔軟性或黏著性，而進一步抑制鱗屑狀之剝離物之生成。若抗剝離劑之含量為10質量%以下，則有不易損及凝膠組合物之塗佈感之傾向。

界面活性劑只要為其HLB值為18~20之非離子性界面活性劑，則並無特別限制。HLB值係表示界面活性劑之親水性與親油性之平衡之數值，於0~20之範圍內規定。HLB值越接近0，意味著親油性越強，HLB值越接近20，意味著親水性越強。例如，聚乙二醇單月桂酸酯(10E.O.)(商品名：NIKKOL MYL-10)之HLB值為12.5，POE(15)鯨蠟基醚(商品名：NIKKOL BC-15)之HLB值為15.5。藉由含有HLB值為18~20之界面活性劑，可進一步抑制將凝膠組合物塗佈於皮膚時之皺褶之產生。

作為此種界面活性劑，例如可列舉：POE(23)鯨蠟基醚、POE(25)鯨蠟基醚、POE(30)鯨蠟基醚、POE(40)鯨蠟基醚、POE(20)硬脂基醚、POE(30)山萮基醚等聚氧乙烯烷基醚，POE(50)油基醚、聚氧乙烯月桂醚、POE(21)月桂醚、POE(25)月桂醚等聚氧乙烯烯基醚，聚乙二醇單硬脂酸酯(45E.O.)、聚乙二醇單硬脂酸酯(55E.O.)、POE單硬脂酸酯等聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯植固醇。更具體而言，可將NIKKOL BC-23、NIKKOL BC-25、NIKKOL BC-30、NIKKOL BC-40、NIKKOL BS-20、NIKKOL BO-50V、NIKKOL BB-30、NIKKOL MYS-45V、NIKKOL MYS-45MV、NIKKOL MYS-55V、NIKKOL MYS-55MV、NIKKOL BL-21、NIKKOL BL-25、NIKKOL BPS-30(均為商品名，Nikko Chemicals(股)製造)用作界面活性劑。上述之中，POE之後之括弧內記載之數字係氧化乙烯單元之平均加成莫耳數。

於界面活性劑具有聚氧乙烯基之情形時，其HLB值可根據聚氧乙烯加成莫耳數而變化。例如，聚氧乙烯烷基醚或聚氧乙烯烯基醚中之氧化乙烯單元之平均加成莫耳數可為20~60，亦可為20~55。

又，聚氧乙烯烷基醚之烷基或聚氧乙烯烯基醚之烯基較佳為具有10~24個碳原子之烷基或烯基，更佳為具有16~24個碳原子，進而較佳為具有18~22個碳原子。較佳之界面活性劑係POE山萮基醚、POE硬脂基醚、POE油基醚、POE月桂醚或POE鯨蠟基醚。POE山萮基醚更佳為氧化乙烯單元之平均加成莫耳數為30~60。POE硬脂基醚、POE油基醚或POE月桂醚更佳為氧化乙烯單元之平均加成莫耳數為30~60。POE鯨蠟基醚更佳為氧化乙烯單元之平均加成莫耳數為23~60。

HLB值之測定只要利用業者周知之方法實施即可。HLB值之測定例如可列舉如下方法：於分別使用成為標準之HLB已知之界面活性劑及HLB未知之試樣，將成為標準之油(例如液態石蠟)及純水乳化之情形時，求出可獲得最穩定乳液之組合之比率並比較兩者。用於測定之組合物之組成可為油相40質量%、純水56質量%、界面活性劑或HLB未知之試樣4質量%。又，測定方法可參考日本專利特開2010-099017號公報、日本專利特開2005-272750號公報、日本專利特開2002-301352號公報等之記載。

界面活性劑之含量以乳化凝膠組合物整體之質量為基準，可為0.5~4質量%，較佳為1~3質量%，更佳為1.5~2.5質量%。若界面活性劑之含量為0.5質量%以上，則有可進一步抑制皺褶之產生之傾向。若界面活性劑之含量為4質量%以下，則有凝膠組合物對皮膚之塗佈感更優異，不易產生塗佈面之黏稠感之傾向。

本實施形態之乳化凝膠組合物亦可進而含有低級醇。低級醇於凝膠基劑中作為與水溶性高分子形成凝膠之液性介質而發揮功能。又，於含有低級醇之情形時，可縮短塗佈組合物後之乾燥時間，使用感亦進一步提高。低級醇可為具有1~6個碳原子之脂肪族醇，較佳為具有1~3個碳原子之脂肪族醇。碳原子數越多之醇，塗佈後乾得越慢。作為低級醇，例如可列舉乙醇、異丙醇，較佳為乙醇。低級醇可單獨使用一種，亦可組合兩種以上而使用。

低級醇之含量並無特別限定，以乳化凝膠組合物中含有之水之質量為基準，可為0.5~2倍之量，較佳為0.6~1.5倍之量，更佳為0.8~1.2倍之量。若低級醇之含量為水之含量之0.5倍以上之量，則可進一步提高塗佈感，可進一步縮短塗佈後之乾燥時間。若低級醇之含量為水之含量之2倍以下之量，則有可進一步促進凝膠化劑之膨潤或溶解，易於維持凝膠組合物之乳化狀態之傾向，亦可進一步減少由低級醇所導致之對皮膚之刺激。

於本實施形態之乳化凝膠組合物包含疏水化纖維素衍生物作為凝膠化劑，及/或包含(甲基)丙烯酸系高分子化合物(例如，丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯共聚物)作為抗剝離劑之情形時，即便該凝膠組合物中之低級醇之含量為水之0.5~2倍之量，亦可進一步抑制凝膠組合物之保存穩定性之降低。

本實施形態之乳化凝膠組合物亦可進而含有油性成分、吸收促進劑、溶解劑、穩定劑、pH調節劑、防腐劑、防斑疹劑等任意成分。

本實施形態之乳化凝膠組合物係如油性成分般之非水溶性成分於包含水溶性成分之水相中形成油相而成之凝膠。本實施形態之乳化凝膠組合物具有適度之黏性，塗佈於皮膚時不易自皮膚垂落，使用感亦優異。

油性成分只要為可構成乳化凝膠組合物之油相之成分即可。作為油性成分，例如可列舉：萼梨油、亞麻籽油、橄欖油、甜橙油、洋甘菊油、芝麻油、小麥胚芽油、米糠油、紅花油、角鯊烷(植物角鯊烷、橄欖角鯊烷等)、角鯊烯、大豆油、茶油、月見草油、山茶油、松節油、玉米油、菜籽油、棕櫚油、薄荷油、蓖麻油、葵花籽油、荷荷芭油、棉籽油、椰子油、桉葉油、花生油、檸檬油、玫瑰油等植物性油，牛脂、角鯊烷、角鯊烯、龜油、乳脂、馬油、貂油、羊毛脂、蛋黃油等動物性油脂，膽固醇類(膽固醇、植固醇等)、脂肪酸(癸酸、油酸等)、脂肪族醇(油醇、月桂醇、異硬脂醇等)、脂肪酸酯(己二酸二異丙酯、棕櫚酸異丙酯等)、石蠟油、聚矽氧油等。

吸收促進劑只要為具有促進生理活性物質之經皮吸收之作用者即可。作為吸收促進劑，例如可列舉：碳酸丙二酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯等脂肪酸酯類，克羅米通、丙二醇等。

溶解劑只要為業界中使用且可將本實施形態之凝膠組合物之含有成分溶解者即可。作為溶解劑，例如可列舉：高級醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇、山萮醇、油醇、辛基十二烷醇)、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、己二酸二異丙酯、油酸油酯、月桂酸己酯、異辛酸鯨蠟酯、中鏈脂肪酸三甘油酯、丙二醇脂肪酸酯等)、N-甲基-2-吡咯啶酮、甘油三乙酸酯、苄醇、l-䓝基甘油醚、多元醇(甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、山梨醇、1,3-丁二醇、二丙二醇、鯊肝醇(甘油-α-單硬脂基醚)等)、二甲基亞碸。

穩定劑只要為可抑制由紫外線或氧所導致之生理活性物質之分解之成分即可。作為穩定劑，例如可列舉：抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯、二丁基羥基甲苯、二丁基羥基甲氧苯、維生素E、乙酸維生素E酯、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、2-巰基苯并咪唑、氧苯酮。

pH調整劑係以乳化凝膠組合物之pH成為適合塗佈於皮膚之pH之方式添加之成分。進而，乳化凝膠組合物之pH較佳為適合生理活性物質之保存穩定性、經皮吸收性之pH。作為pH調整劑，例如可列舉：檸檬酸、乙酸、乳酸、磷酸等酸性化劑，單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等鹼性化劑。

本實施形態之乳化凝膠組合物例如可秤取各成分並藉由攪拌等混合而獲得乳化組合物。於凝膠組合物之製備中，可在混合水溶性成分而形成水相後添加疏水性成分並混合，亦可在混合疏水性成分而形成油相後添加水溶性成分並混合，亦可為其他方法。凝膠組合物之乳化方法可僅混合，亦可藉由於混合時使用高壓均質機或高速攪拌機而對組合物附加較高剪力。又，亦可將組合物加溫或冷卻而使其乳化。乳化方法只要考慮水溶性成分與疏水性成分之組合、乳化劑之有無，由業者適當選擇即可。 [實施例]

試驗1：鱗屑狀剝離之評價若將凝膠組合物塗佈於受驗者之前臂，則凝膠組合物逐漸乾燥而形成皮膜。其後，受到皮膚之伸縮等之影響，皮膜慢慢以鱗屑狀剝離，最終所有皮膜自皮膚剝離。因此，作為凝膠組合物對皮膚之密接性之評價，評價將自皮膚剝離之鱗屑狀皮膜之數量之多寡意義深刻。根據表1~3，混合各成分，而製備參考例1~11之凝膠組合物。表1及表2中之數字意指「質量%」，作為成分A，使用表3所示之化合物。作為疏水化HPMC，使用硬脂氧基HPMC(硬脂氧基羥丙氧基=0.3~0.6質量%)，作為丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯共聚物，使用Nikasol TS620(商品名，日本電石工業(股)製造)。表1、2中之「剩餘成分」之記載意指以組合物整體之質量成為100之方式以純水與乙醇之質量比成為1：1之比率添加。表1、2中之其他成分為除雙氯芬酸鈉以外之生理活性物質、及任意成分。 [表1]

[表2]

[表3]

將所獲得之凝膠組合物0.5 g以塗佈面積成為50 cm² 之方式塗佈於受驗者(健康成人)5名之前臂部之皮膚，約3小時後，藉由目視對皮膜(乾燥之凝膠組合物)之剝離狀態進行觀察。按照表4所記載之基準將觀察結果得分化，並算出其平均值。 [表4]

算出所獲得之得分之平均值，並將結果示於表5及圖1中。參考例2~5之凝膠組合物與作為對照之參考例1之凝膠組合物相比，得分減少。即，意味著參考例2~5之凝膠組合物中，皮膜之鱗屑狀之剝離反而增加。另一方面，參考例6~11之凝膠組合物與參考例1之凝膠組合物相比，得分增加，抑制了鱗屑狀之剝離。

[表5]

試驗2：皺褶之評價根據表6及表7，混合各成分，而製備凝膠組合物。表6中之數字意指「質量%」，作為成分B，使用表7所記載之成分。所使用之疏水化HPMC如試驗1所記載。表6中之「剩餘成分」之記載意指以組合物整體之質量成為100之方式以純水與乙醇之質量比成為1：1之比率添加。表6中之其他成分為除雙氯芬酸鈉以外之生理活性物質、及任意成分。

[表6]

[表7]

將所獲得之凝膠組合物0.5 g放置於受驗者(健康成人)5名之前臂部之皮膚上，以塗佈面積成為50 cm² 之方式塗擦凝膠組合物10~30秒鐘，塗開後，藉由手指之觸感或目視對乾燥之組合物進行觀察，並對皺褶之程度進行評價。按照以下之基準將評價結果得分化，並算出其平均值。＜評價基準＞ 100：完全無皺褶 75：稍有皺褶 50：有皺褶(較少) 25：有皺褶(較多) 0：有皺褶(非常多)

算出所獲得之得分之平均值，並示於表8及圖2中。實施例1~3之凝膠組合物與比較例1~3之凝膠組合物相比，可顯著地抑制皺褶之產生。 [表8]

試驗3：凝膠組合物之保存穩定性之評價根據表9及表10，混合各成分，而製備參考例12~24之凝膠組合物。表9中之數字意指「質量%」，作為成分C，使用表10所記載之成分。所使用之疏水化HPMC如試驗1所記載。表9中之「剩餘成分」之記載意指以組合物整體之質量成為100之方式以純水與乙醇之質量比成為1：1之比率添加。表9中之其他成分為除雙氯芬酸鈉以外之生理活性物質、及任意成分。 [表9]

[表10]

將所獲得之凝膠組合物以組合物之深度成為10 cm之方式封入至試驗管中，並靜置於60℃之恆溫室內。13天後，將試驗管自恆溫室取出，藉由目視自試驗管之側面對凝膠組合物進行觀察，測定以上層之形式分離之層(油層)之厚度。

將結果示於表11及圖3中。可知，參考例13~21之凝膠組合物與不含有界面活性劑之參考例12之凝膠組合物相比，於60℃保管13天後分離之油層之量變多，凝膠組合物之保存穩定性降低。另一方面，參考例22~24之凝膠組合物於保管後油層亦不分離，維持了均勻之狀態。 [表11]

試驗4：鱗屑狀剝離之評價根據表12及表13，混合各成分，而製備實施例4~9及比較例4~8之凝膠組合物。表12及表13中之數字意指「質量%」。所使用之疏水化HPMC如試驗1所記載，作為丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯共聚物，使用Nikasol TS620(商品名，日本電石工業(股)製造)。表12及表13中之「剩餘成分」之記載意指以組合物整體之質量成為100之方式以純水與乙醇之質量比成為1：1之比率添加。表12及表13中之其他成分為除雙氯芬酸鈉以外之生理活性物質、及任意成分。POE(30)山萮基醚為其HLB為18.0之界面活性劑。

[表12]

[表13]

將所獲得之凝膠組合物0.3 g以塗佈面積成為30 cm² 之方式塗佈於受驗者(健康成人)5名之前臂部之皮膚，約3小時後，藉由目視對皮膜(乾燥之凝膠組合物)之剝離狀態進行觀察。按照試驗1所記載之基準將觀察結果得分化，並算出其平均值。

將結果示於表14中。於比較例4~8中，鱗屑狀物之評價得分為3.0以下，相對於此，於實施例4~9中為3.8以上。 [表14]

試驗5：展延性之評價根據表15，混合各成分，而製備實施例10~15及比較例9之凝膠組合物。表15中之數字意指「質量%」。所使用之疏水化HPMC及Nikasol TS620如試驗3所記載。表15中之「剩餘成分」之記載意指以組合物整體之質量成為100之方式以純水與乙醇之質量比成為1：1之比率添加。表15中之其他成分為除雙氯芬酸鈉以外之生理活性物質、及任意成分。

[表15]

將所獲得之凝膠組合物0.3 g以塗佈面積成為30 cm² 之方式塗擦於受驗者(健康成人)5名之前臂部之皮膚10~30秒鐘。藉由目視對剛塗佈後之垂落之程度進行觀察。按照以下之基準將凝膠組合物之展延性(塗開容易度)及不易垂落度得分化，並算出其平均值。

＜展延性之評價基準＞ 1：非常難塗開 2：難以塗開 3：不難也不易塗開 4：易於塗開 5：非常易於塗開

＜垂落之評價基準＞ 1：非常易於垂落(凝膠組合物流動，一半以上之量於數秒內自皮膚落下。) 2：易於垂落(凝膠組合物流動，未達一半之量於數秒內自皮膚落下。) 3：不難也不易垂落(凝膠組合物不自皮膚落下，但10秒內於皮膚面上向下方流動。) 4：不易垂落(凝膠組合物不自皮膚落下，但10秒以上之後於皮膚面上向下方流動。) 5：非常不易垂落(凝膠組合物不自皮膚落下，不於皮膚面上流動。)

將結果示於表16中。實施例10~14中，展延性(塗開容易度)及/或不易垂落度優異。 [表16]

與實施例1同樣地，分別製備代替雙氯芬酸鈉而含有酮洛芬、吲哚美辛、聯苯乙酸、氟比洛芬、鹽酸布替萘芬、鹽酸特比萘芬之凝膠組合物(製造例1~6)。

圖1係表示試驗1之結果之圖。圖2係表示試驗2之結果之圖。圖3係表示試驗3之結果之圖。

Claims

一種乳化凝膠組合物，其含有生理活性物質、水、凝膠化劑、抗剝離劑、及HLB值為18~20之界面活性劑，上述凝膠化劑係非離子性水溶性高分子，上述抗剝離劑係選自由蔗糖、山梨醇、聚乙二醇、甘油、(甲基)丙烯酸系高分子化合物及聚氧乙烯硬化蓖麻油所組成之群中之一種以上之化合物，上述非離子性水溶性高分子包含選自由羥丙基纖維素及疏水化羥丙基甲基纖維素所組成之群中之一種以上之化合物，上述抗剝離劑包含丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯共聚物，上述界面活性劑係具有聚氧乙烯基之界面活性劑。
如請求項1之乳化凝膠組合物，其中上述生理活性物質包含雙氯芬酸或其藥理上容許之鹽。
如請求項1或2之乳化凝膠組合物，其中上述界面活性劑包含選自由聚氧乙烯山萮基醚、聚氧乙烯單硬脂基醚、聚氧乙烯鯨蠟基醚及聚氧乙烯油基醚所組成之群中之至少一種化合物。
如請求項1或2之乳化凝膠組合物，其進而含有具有1~3個碳原子之脂肪族醇。