JP2006151836A

JP2006151836A - 外用消炎鎮痛剤組成物

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Publication number: JP2006151836A
Application number: JP2004341381A
Authority: JP
Inventors: Taro Horie; 太郎堀江; Tomoko Nakajima; 智子中島; Yuuko Shiomi; 有子塩見
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-11-26
Filing date: 2004-11-26
Publication date: 2006-06-15

Abstract

【課題】インドメタシンは、慢性関節リュウマチ、骨関節炎、筋骨格の急性・慢性の痛みなどに使用されている。しかし、一般的に胃腸障害等の副作用を有するため、経口剤のほかに外用剤や坐剤等の種々の剤型が開発され、医療の現場で用いられてきた。しかし、外用剤とする場合、薬物の皮膚透過性は角質による生体バリアーの効果により著しく抑制されるため、満足のいく効果が得られない場合があった。インドメタシンの皮膚透過性を増大させることにより、優れた効果を示す外用消炎鎮痛剤組成物を提供する。
【解決手段】インドメタシン、及びタルクを含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤組成物。
【選択図】図１

Description

本発明は、インドメタシンの皮膚透過性が増大された外用消炎鎮痛剤組成物に関する。

インドメタシンは、慢性関節リュウマチ、骨関節炎、筋骨格の急性・慢性の痛みなどに使用されている。しかし、一般的に胃腸障害等の副作用を有するため、経口剤のほかに外用剤や坐剤等の種々の剤型が開発され、医療の現場で用いられてきた。しかし、外用剤とする場合、薬物の皮膚透過性は角質による生体バリアーの効果により著しく抑制されるため、満足のいく効果が得られない場合があった。

従来、薬物の皮膚透過性を増大させるために、経皮吸収促進剤の検討がなされてきた。例えば、ニコチン酸エステル（特許文献１）、乳酸並びにポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩及びラウリン酸ジエタノールアミン塩（特許文献２）、酸化エチレン付加型非イオン性界面活性剤（特許文献３）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル剤およびポリオキシエチレンフェニルエーテル剤（特許文献4）、1-[2-(デシルチオ)エチル]アザシクロペンタン-2-オンとシクロデキストリン類（特許文献５）、ポリオキシエチレン誘導体とポリエチレングリコール（特許文献６）、ポリエチレングリコールステアリン酸エステル或いはさらにポリオキシソルビタンステアリン酸エステル（特許文献7）、アルキレングリコール誘導体、1-アルキルアザシクロヘプタン-2-オン、脂肪酸及びそれらの誘導体、脂肪酸アルカノールアミド類およびポリエチレングリコール誘導体（特許文献８）、エペゾリンもしくはトルペリゾン（特許文献９）、1-アルキルアザシクロヘプタン-2-オン及びシス-オレフィン化合物（特許文献１０、１１）、Ｎ-置換モルホリン（特許文献１２）、オレイン酸塩類（特許文献１３）といった吸収促進剤配合技術が開示されている。

また、油剤のNMRスペクトルの縦緩和時間を長くする粉体を有効成分とする経皮吸収促進剤も知られている（特許文献１４）。

しかし、それらの経皮吸収促進剤を配合する場合、効果を発揮させるだけの量の経皮吸収促進剤を配合すると、皮膚刺激を引き起こしやすくなることや、効果が不十分なことなどから未だ満足できるものでは無かった。

さらに、製剤中に比較的多量の多価アルコール、高分子化合物および固体粒子を配合することにより使用感を高めた塗擦型皮膚外用剤が開示されている（特許文献１５）。しかし、この技術は塗布後に塗擦が必要で煩雑な上、多量の多価アルコールを配合していることから塗布後にふき取らないと衣服を汚してしまうなどの欠点があった。

また、スクラブを配合することにより薬物の経皮吸収性を増進させた外用剤が開示されている（特許文献１６）。しかし、この技術はスクラブが皮膚の角質層を剥離したり、微小な傷をつける粒子状物であるため、皮膚刺激を引き起こしやすくなることや、使用感が悪いなどの問題があった。

一方、化粧料にタルクを配合することが知られているが、その効果はさらさら感を期待するものであり、インドメタシンの皮膚吸収性に関する提案はなされていなかった。（特許文献１７）
特開昭61-27920号公報特開平5-186371号公報特開平6-279289号公報特開昭58-79918号公報特開平4-275235号公報特開平4-103528号公報特開平10-87494号公報特表平8-500365号公報特開2000-143510号公報特公平7-57725号公報特公平7-68147号公報特開平2-59528号公報特開昭63-313731号公報特開平11-189545号公報特開2003-81881号公報特開平11-80031号公報特開2004-75555号公報

本発明は、インドメタシンの皮膚透過性を増大させることにより、優れた効果を示す外用消炎鎮痛剤組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、かかる課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、組成物中にある種の粉体成分を添加して分散させると、インドメタシンの皮膚透過性が促進することを見出し本発明を完成した。

すなわち本発明はインドメタシン及びタルクを含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤組成物である。

本発明により、インドメタシンの皮膚透過性が増大された外用消炎鎮痛剤組成物を提供することが可能となった。

本発明で効果を有するインドメタシンの配合量は、製剤全体の０．１〜２０質量％が好ましく、０．５〜１．０質量％がさらに好ましい。ただし、その剤型によって適宜変えることができる。

本発明の経皮吸収促進の作用メカニズムは不明であり、本発明の効果はインドメタシンとタルクの組合せに特異的なものと考えられる。

タルクの配合量については、製剤全体の０．１〜１０質量％が好ましく、０．１〜７．０質量％が最も好ましい。０．１質量％未満であると、インドメタシンの経皮吸収促進効果が十分でなく、１０質量％を越えると、製剤の性状に大きく影響し、使用感が低下するからである。

本発明に用いるタルクの平均粒子径は0.001〜100μｍが好ましく、特に好ましくは1〜50μｍである。タルクは、より微細なものが好ましいが、0.001μｍ以下の微粒子は製造が困難であり、100μｍ以上だと製剤を塗布後にざらざら感が発生する場合があるからである。

本発明では特に塗擦の必要なく、経皮吸収が促進されるので製品としたときの商品性にも優れている。

本発明の外用消炎鎮痛剤組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤等の液剤、ゲル剤等の半固形剤、エアゾール剤、チック剤などの製剤とすることができるが、タルクを均一に分散・保持する点、使用感の点などからゲル剤が最も好ましい。これらは通常の方法で製造することができる。

ここで、ゲル剤は一般的に用いられるゲル化剤（アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、カラギーナン、ヒドロキシプロピルセルロース及びその誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム、デキストラン脂肪酸エステル、それらの塩や誘導体など）を用いることができるが、得られるゲルの性状から好ましいものとしてカルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース及びその誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、アルギン酸またはその塩、キサンタンガム及びカラギーナンからなる群から選ばれる1種または2種以上があげられ、それらの中でもカルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1種または2種以上が最も好ましい。

本発明でゲル製剤を製造する際に用いるゲル剤の粘度は、塗りやすさなどの使用感から30ｍＰａ・s〜5000ｍＰａ・sを示すが好ましく、100ｍＰａ・s〜500ｍＰａ・sが最も好ましい。

また、本発明の外用消炎鎮痛剤組成物に多価アルコールを配合する場合は、その配合量は製剤全体の２０質量％以下が好ましい。２０質量％を超えて配合すると塗布した際の使用感が悪いばかりでなく、皮膚に塗布した後にふき取らないと衣服、寝具などを汚してしまうからである。

液剤に関しても常法に従って調製することができるが、例えば、インドメタシンを低級アルコール、多価アルコール、水などの液体またはそれらの混合溶液に溶解させた後、タルクを分散させて得られる。ここで得られた液剤に適当なゲル化剤を配合するとゲル剤にすることができる。タルクの添加はゲル化剤の添加前でも後でも良い。

本発明の外用消炎鎮痛剤組成物には、配合成分以外に慢性関節リウマチ、骨関節炎および筋骨格の急性・慢性の痛みといった症状を改善しうる薬物を配合すると薬効面から好ましい。その様な薬物としては、カンフル、テレピン油、ハッカ油、メントール及びその誘導体、ユーカリ油、乳酸メンチルなどの清涼化剤、ノニル酸ワニリルアミド、カプサイシンなどの局所刺激剤、グリチルリチン酸などの抗炎症剤、ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその塩、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルなどの血行促進剤、アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス、トウガラシエキスなどの生薬などがあげられる。

本発明の外用消炎鎮痛剤組成物には、医薬品や医薬部外品に配合可能な種々の基剤成分を本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。本実施例では、平均粒子径が１〜10μｍのタルク（浅田製粉社製）を用いた。

実施例１：ゲル剤
インドメタシン 1.0ｇ
エタノール 40ｇ
プロピレングリコール 15ｇ
カルボキシビニルポリマー 1.0ｇ
ｐＨ調整剤適量
タルク 7.0ｇ
精製水全100ｇ
精製水にカルボキシビニルポリマーを膨潤させたのち、プロピレングリコールを加え、インドメタシンを溶解させたエタノール溶液、ｐＨ調整剤を加え、均一になるように混合したのち、エタノールに分散させたタルクを加え、均一に分散するように混合してゲル剤を得た。

実施例２：ゲル剤
インドメタシン 0.5ｇ
ｌ-メントール 3.0ｇ
エタノール 45ｇ
1，3-ブチレングリコール 10ｇ
カルボキシビニルポリマー 0.5ｇ
ヒドロキシプロピルメチル
セルロース 0.5ｇ
ｐＨ調整剤適量
タルク 0.5ｇ
精製水全100ｇ
精製水にカルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを膨潤させ、1，3-ブチレングリコールを加え、pH調整剤、インドメタシン、ｌ-メントールを溶解させたエタノール溶液を加え、均一になるように混合した。更にエタノールに分散させたタルクを加え、均一に分散するように混合してゲル剤を得た。

実施例３：ゲル剤
インドメタシン 1.0ｇ
エタノール 70ｇ
1，3-ブチレングリコール 5ｇ
カルボキシビニルポリマー 0.5ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース 2.0ｇ
ｐＨ調整剤適量
タルク 0.5ｇ
精製水全100ｇ
精製水にカルボキシビニルポリマーを膨潤させたのち、1，3-ブチレングリコールを加え、精製水に溶解させたpH調整剤を加え、ゲル化させた。別に用意したインドメタシンを溶解させたエタノール溶液を加え、均一になるように混合したのち、エタノールに分散させたタルクを加え、均一に分散するように混合してゲル剤を得た。

実施例４：ゲル剤
インドメタシン 0.5ｇ
ｌ-メントール 3.0ｇ
イソプロパノール 40ｇ
プロピレングリコール 15ｇ
カルボキシビニルポリマー 1.0ｇ
ｐＨ調整剤適量
タルク 7.0ｇ
精製水全100ｇ
精製水にカルボキシビニルポリマーを膨潤させたのち、プロピレングリコール、水を加え、別に用意したインドメタシン、pH調整剤を溶解させたエタノール溶液を加え、均一になるように混合したのち、エタノールに分散させたタルクを加え、均一に分散するように混合してゲル剤を得た。

実施例５：ゲル剤
インドメタシン 0.5ｇ
エタノール 20ｇ
イソプロパノール 20ｇ
プロピレングリコール 15ｇ
カルボキシビニルポリマー 1.0ｇ
ｐＨ調整剤適量
タルク 7.0ｇ
精製水全100ｇ
精製水にカルボキシビニルポリマーを膨潤させたのち、プロピレングリコールを加え、精製水に溶解させたpH調整剤を加え、ゲル化させた。別に用意したインドメタシンを溶解させたエタノール溶液を加え、均一になるように混合したのち、エタノールに分散させたタルクを加え、均一に分散するように混合してゲル剤を得た。

実施例６：クリーム剤
インドメタシン 0.5ｇ
酢酸トコフェロール 0.5ｇ
ｌ-メントール 3.0ｇ
ｄｌ-カンフル 0.5ｇ
タルク 5.0ｇ
グリセリン 5.0ｇ
ポリソルベート60 2.5ｇ
１，３-ブチレングリコール 10.0ｇ
流動パラフィン 4.0ｇ
スクワラン 4.0ｇ
セトステアリルアルコール 5.0ｇ
ベンジルアルコール 1.0ｇ
ステアリン酸 1.0ｇ
ステアリン酸モノグリセリド 1.5ｇ
カルボキシビニルポリマー 0.2ｇ
キサンタンガム 0.1ｇ
ジメチルポリシロキサン 0.5ｇ
ｐＨ調整剤適量
L-アルギニン適量
エデト酸塩適量
パラベン類適量
ピロ亜硫酸ナトリウム適量
精製水全100ｇ
カルボキシビニルポリマー，キサンタンガムを精製水に溶解させ、水性成分に溶解させた薬物を添加し、卓上真空乳化機で攪拌しながら80℃に加温した。これに予め加温し融解させておいた油性成分をホッパーから添加し、50℃まで冷却した。8000rpmで３分間ホモジナイズし、均一化した後、水性成分に分散させたタルクをホッパーから添加し、掻き取りミキサーで攪拌しながら室温まで冷却した。最後にpH調整剤を入れゲル化させクリーム剤を調製した。

実施例７：ゲル剤
インドメタシン 1.0ｇ
ｌ-メントール 3.0ｇ
酢酸トコフェロール 0.5ｇ
タルク 2.0ｇ
ミリスチン酸オクチルドデシル 5.0ｇ
モノステアリン酸ソルビタン 2.0ｇ
ポリソルベート60 2.0ｇ
グリセリンモノステアレート 1.0ｇ
アジピン酸ジイソプロピル 3.0ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5ｇ
カルボキシビニルポリマー 0.5ｇ
イソプロパノール 36ｇ
エデト酸塩適量
亜硫酸水素ナトリウム適量
ｐＨ調整剤適量
精製水全100ｇ
カルボキシビニルポリマー、ヒドロキプロピルメチルセルロースを精製水に膨潤させ、攪拌しながら80℃に加温し、これに予め加温し融解させておいた油性成分、薬物をホッパーから添加し、50℃まで冷却した。水性成分を添加し均一化した後、イソプロパノールに分散させたタルクをホッパーから添加し、掻き取りミキサーで攪拌しながら室温まで冷却し，最後にｐＨ調整剤を添加しゲル剤を調製した。

実施例８：ローション剤
インドメタシン 0.5ｇ
ｌ-メントール 3.0ｇ
酢酸トコフェロール 0.5ｇ
ｄｌ-カンフル 0.5ｇ
タルク 1.0ｇ
1,3-ブチレングリコール 5.0ｇ
ベンジルアルコール 1.0ｇ
アジピン酸ジイソプロピル 2.0ｇ
精製水 20.0ｇ
ポリソルベート80 2.0ｇ
亜硫酸水素ナトリウム適量
エデト酸塩適量
ジブチルヒドロキシトルエン適量
エタノール全100ｍL
上記成分のうちタルク以外の成分を攪拌し、均一に溶解させた後、タルクを添加し、外用液剤を調製した。

実施例９：ローション剤
インドメタシン 0.5ｇ
ｌ-メントール 3.0ｇ
酢酸トコフェロール 0.5ｇ
タルク 3.0ｇ
1,3-ブチレングリコール 5.0ｇ
ベンジルアルコール 1.0ｇ
精製水 20.0ｇ
ポリソルベート80 2.0ｇ
亜硫酸水素ナトリウム適量
エデト酸塩適量
ジブチルヒドロキシトルエン適量
エタノール 20ｍL
イソプロパノール全100ｍＬ
上記成分のうちタルク以外の成分を攪拌し、均一に溶解させた後、タルクを添加し、外用液剤を調製した。

実施例１０：ローション剤
インドメタシン 0.5ｇ
ｌ-メントール 3.0ｇ
酢酸トコフェロール 0.5ｇ
タルク 5.0ｇ
精製水 20.0ｇ
ポリソルベート60 1.0ｇ
亜硫酸水素ナトリウム適量
エデト酸塩適量
ジブチルヒドロキシトルエン適量
エタノール全100ｍL
上記成分のうちタルク以外の成分を攪拌し、均一に溶解させた後、タルクを添加し、外用液剤を調製した。

実施例１１：ゲル剤
実施例８で得られたローション剤にカルボキシビニルポリマー0.5ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース0.5ｇをさらに添加し溶解させた後、ｐＨ調整剤を適量加えてゲル剤を調製した。

実施例１２：ゲル剤
実施例８で得られたローション剤にカルボキシビニルポリマー0.5ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース1.0ｇをさらに添加し溶解させた後、ｐＨ調整剤を適量加えてゲル剤を調製した。

実施例１３：ゲル剤
実施例１０で得られたローション剤にカルボキシビニルポリマー0.5ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース0.5ｇをさらに添加し溶解させた後、ｐＨ調整剤を適量加えてゲルを調製した。

実施例１４：ゲル剤
実施例９で得られたローション剤にカルボキシビニルポリマー1.0ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース0.5ｇをさらに添加し溶解させた後、ｐＨ調整剤を適量加えてゲル剤を調製した。

実施例１５：ゲル剤
実施例１０で得られたローション剤にカルボキシビニルポリマー0.5ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース0.5ｇをさらに添加し溶解させた後、ｐＨ調整剤を適量加えてゲル剤を調製した。

実施例１６：ゲル剤
実施例１０で得られたローション剤にカルボキシビニルポリマー0.5ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース1.0ｇをさらに添加し溶解させた後、ｐＨ調整剤を適量加えてゲル剤を調製した。

実施例１７：ゲル剤
実施例８で得られたローション剤にヒドロキシエチルセルロース1.0ｇをさらに添加し溶解させ、ゲル剤を調整した。

実施例１８：ゲル剤
実施例１０で得られたローション剤に疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース1.0ｇをさらに添加し溶解させ、ゲル剤を調整した。

実施例１９：エアゾール剤
実施例８のローション剤40％とジメチルエーテルガス60％をアルミ製耐圧容器に入れてエアゾール剤を調製した。

実施例２０：エアゾール剤
実施例９のローション剤40％と液化石油ガス/ジメチルエーテル混合ガス60％をアルミ製耐圧容器に入れてエアゾール剤を調製した。

実施例２１：エアゾール剤
実施例１０のローション剤40％とジメチルエーテルガス60％をアルミ製耐圧容器に入れてエアゾール剤を調製した。

実施例２２：チック剤
インドメタシン 0.5ｇ
ｌ-メントール 3.0ｇ
酢酸トコフェロール 0.5ｇ
タルク 4.0ｇ
1、3-ブチレングリコール 20.0ｇ
ベンジルアルコール 1.0ｇ
精製水 5.0ｇ
ポリソルベート80 1.0ｇ
グリセリンモノステアレート 1.0ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5ｇ
ステアリン酸ナトリウム 10.0ｇ
亜硫酸水素ナトリウム適量
エデト酸塩適量
エタノール全100ｇ
上記成分を加熱溶解させた後、円筒型容器に充填して、タルクが沈降しない程度に徐冷却で室温まで冷却し，固形化させてチック剤を調製した。

実施例２３：軟膏剤
インドメタシン 0.5g
グリチルレチン酸 0.02g
ｌ-メントール 3.0ｇ
酢酸トコフェロール 0.5ｇ
タルク 10.0ｇ
白色ワセリン 20.0ｇ
パルミチン酸デキストリン 15.0ｇ
ジメチルポリシロキサン 0.05ｇ
流動パラフィン全100ｇ
油成分および薬物を加熱しながら均一に溶解或いは分散させた後、タルクを添加してよく攪拌しながら室温まで徐冷却し軟膏剤を調製した。

以下の表に示した処方で、通常の方法により実施例および比較例のゲル剤を製造した。

（試験例１）ラット摘出皮膚透過性試験
（方法）
電気シェーバーで腹部を剃毛したヘアレスラット（雄、8〜10週齢）の腹部剃毛部より左右2箇所から皮膚を摘出した。摘出した皮膚を平均有効面積0.98cm^２の横型拡散セルに装着した後、ドナー側のセル内に表1に示した各検体一定量を塗布し、検体が揮散しないように被覆し、レシーバー側のセルにpH7.4リン酸緩衝液3mLを加えた。レシーバー層の外層には37℃の恒温水を還流し、レシーバー液は撹拌子により撹拌した。

経時的にレシーバー液を一定量採取し、測定波長はインドメタシン254nm、内標準物質はパラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ヘプチルを用いて高速液体クロマトグラフで薬物量を測定した。

インドメタシン配合製剤の皮膚透過性試験の結果を図１に示した。タルクを配合することで比較例1に比べ実施例１は飛躍的にインドメタシンの皮膚透過性が増大した。

また、比較例1の10時間後の累積透過量を100％とした場合の各比較例および実施例１における10時間後のインドメタシン累積透過量を図2に示した。タルクの配合により、実施例1は増大しているのが分かる。

実施例１および比較例１のインドメタシン累積透過量の測定結果を示した図であり、縦軸に累積透過量（μg/cm²）、横軸に時間を示した。（ヘアレスラット n=３〜４の平均）比較例1の10時間後の累積透過量を100％としたときの各比較例および実施例１のインドメタシン累積透過量の測定結果（ヘアレスラット n=３〜４の平均）を示した図である。

Claims

インドメタシン及びタルクを含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤組成物。
タルクの配合量が製剤全体の０．１〜１０質量％である請求項1記載の外用消炎鎮痛剤組成物。
ゲル剤である請求項1〜２のいずれかに記載の外用消炎鎮痛剤組成物。
カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びその誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、アルギン酸またはその塩、キサンタンガム及びカラギーナンからなる群から選ばれる1種または2種以上でゲル化させたことを特徴とする請求項３記載の外用消炎鎮痛剤組成物。
タルクからなることを特徴とする、インドメタシンの皮膚吸収促進剤。