TWI736847B - 含雙氯芬酸之乳化凝膠組合物 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種乳化凝膠組合物，其含有雙氯芬酸鈉、水、凝膠化劑、抗氧化劑、及HLB為14以上之界面活性劑，上述凝膠化劑為非離子性水溶性高分子。

Description

含雙氯芬酸之乳化凝膠組合物

本發明係關於一種含雙氯芬酸之乳化凝膠組合物。

凝膠劑作為經皮製劑之劑型之一種而為人所知，其中乳化凝膠劑與未經乳化之凝膠劑相比，塗佈於皮膚時及塗佈後之使用感更優異。又，乳化凝膠劑包含水性成分及油性成分，油性成分於凝膠劑中穩定地分散。

雙氯芬酸作為非類固醇性抗炎劑而為人所知，廣泛地用於化學療法。又，亦已知有含雙氯芬酸之凝膠劑(專利文獻1~3)。已知於含雙氯芬酸之製劑之穩定性試驗中，於熱條件下會產生1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本專利特表2015-522049號公報 [專利文獻2]日本專利特開2016-193862號公報 [專利文獻3]日本專利特開2017-81901號公報

[發明所欲解決之問題]

然而，本發明人等發現，於含有雙氯芬酸鈉之乳化凝膠劑中，存在雙氯芬酸鈉之藥物穩定性較低之情況。

因此，本發明之目的在於提供一種藥物穩定性優異之含雙氯芬酸之乳化凝膠組合物。 [解決問題之技術手段]

本發明提供以下之[1]至[5]。 [1]一種乳化凝膠組合物，其含有雙氯芬酸鈉、水、凝膠化劑、抗氧化劑、及HLB(Hydrophile Lipophile Balance，親水親油平衡)為14以上之界面活性劑，凝膠化劑為非離子性水溶性高分子。 [2]如[1]所記載之乳化凝膠組合物，其中非離子性水溶性高分子包含疏水化羥丙基甲基纖維素。 [3]如[1]或[2]所記載之乳化凝膠組合物，其中抗氧化劑包含選自由2-巰基苯并咪唑、乙二胺四乙酸鈉、維生素E、二丁基羥基甲苯及沒食子酸丙酯所組成之群中之至少一種化合物。 [4]如[1]至[3]中任一項所記載之乳化凝膠組合物，其中HLB為14以上之界面活性劑包含選自由聚氧乙烯山梨醇酐單椰子油脂肪酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯植固醇、聚氧乙烯鯨蠟基醚及聚氧乙烯山萮基醚所組成之群中之至少一種化合物。 [5]如[1]至[4]中任一項所記載之乳化凝膠組合物，其中乳化凝膠組合物之pH為7.0以上。 [發明之效果]

根據本發明，可提供一種雙氯芬酸鈉之藥物穩定性優異之含雙氯芬酸之乳化凝膠組合物。又，根據本發明，應用於皮膚時或應用後之使用感亦優異。

以下，對本發明詳細地進行敍述。

本發明之一實施形態係一種乳化凝膠組合物，其含有雙氯芬酸鈉、水、凝膠化劑、抗氧化劑、及HLB為14以上之界面活性劑，凝膠化劑為非離子性水溶性高分子。於本說明書中，亦將雙氯芬酸或其鹽稱為「藥物」。

於本說明書中，所謂「乳化凝膠組合物」，意指具備水相(分散介質)及油相(分散質)之凝膠狀組合物。水相係包含水、凝膠化劑等水溶性成分之連續相，油相包含疏水性成分或親油性成分，於水相中分散。油相可為油滴，亦可以由界面活性劑等形成之微胞或囊胞之形態分散。水相與油相參與乳化凝膠組合物之使用感等特性之改善。

所謂本說明書中之「優異之藥物穩定性」，意指即便雙氯芬酸或其鹽於乳化凝膠組合物中保存長時間之情形時，亦不易產生分解物。所謂「優異之藥物穩定性」，例如意指將乳化凝膠組合物於60℃保管1個月後，與保管前相比而殘存98%以上之藥物之殘存量。

雙氯芬酸鈉係亦被稱為2-[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸鈉且抑制環加氧酶之非類固醇性消炎鎮痛藥。又，雙氯芬酸鈉對於變形性關節病、肩周炎、腱、腱鞘炎、腱周炎、上腕骨上髁炎、肌肉痛(肌、肌膜性腰痛症等)、外傷後之腫脹、疼痛等疾病或症狀之治療有效。

已知，雙氯芬酸容易因分子內環狀醯胺化反應、酯化反應而生成各種分解物。例如，作為雙氯芬酸之分解物，可列舉：1-[2,6-二氯苯基]-2-吲哚酮(分子量：278.13)、2-[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸乙酯(分子量：324.20)等。

雙氯芬酸鈉之含量以乳化凝膠組合物整體之質量為基準，可為0.1~3質量%，較佳為0.5~1.5質量%，更佳為0.8~1.2質量%。於乳化凝膠組合物中，雙氯芬酸鈉可包含於水相中，亦可包含於油相中。

水可為未經純化之水，較佳為離子交換水、蒸留水、超過濾水等純水。水之含量以乳化凝膠組合物整體之質量為基準，可為20~60質量%，較佳為30~50質量%，更佳為35~45質量%。若水之含量為20質量%以上，則乳化凝膠組合物具有適度之流動性，易於塗佈於皮膚，且塗佈後不易產生塗佈面之黏稠感。又，若水之含量為60質量%以下，則塗佈於皮膚後之凝膠組合物更不易垂落。

凝膠化劑可為具有增黏作用之非離子性水溶性高分子，亦可為來自天然之高分子、半合成高分子或合成高分子。作為來自天然之非離子性水溶性高分子，例如可列舉：阿拉伯膠、瓜爾膠、瓊脂、澱粉、刺槐豆膠、甘露聚醣、半乳甘露聚糖、卡德蘭膠、葡聚糖、支鏈澱粉。

又，凝膠化劑亦可為半合成之非離子性水溶性高分子，例如可列舉：甲基羥丙基澱粉、羥丙基澱粉等半合成澱粉，羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)等半合成纖維素，褐藻酸丙二醇酯、及疏水化纖維素衍生物。

所謂疏水化纖維素衍生物，係指藉由將疏水性基導入至纖維素或半合成纖維素之羥基而獲得之纖維素之衍生物。作為疏水性基，可為具有4~30個碳原子之烷基，亦可為鯨蠟基、月桂基、硬脂基、油基等具有12~24個碳原子之烷基。又，疏水性基可任意地具有醚鍵、羥基。作為疏水化纖維素衍生物，例如可列舉：疏水化羥丙基甲基纖維素(疏水化HPMC)、疏水化羥乙基纖維素(HEC)等。具體而言，所謂「疏水化HPMC」，係指導入有少量疏水性基之HPMC。疏水化纖維素衍生物與HEC、HPC等纖維素衍生物相比增黏效果更優異，與醇之相容性亦更優異。疏水化纖維素衍生物易於形成觸變之凝膠，保型性更優異，可進一步抑制塗佈後之黏稠感。

疏水化HPMC以其質量為基準可包含0~33質量%之甲氧基，較佳為包含10~30質量%之甲氧基，更佳為包含21.5~30質量%之甲氧基，進而較佳為包含21.5~24質量%或27~30質量%之甲氧基。疏水化HPMC以其質量為基準可包含0~20質量%之羥丙氧基，較佳為包含4~15質量%之羥丙氧基，更佳為包含7~11質量%之羥丙氧基。疏水化HPMC可為具有硬脂氧基之HPMC(硬脂氧基HPMC)。硬脂氧基HPMC以其質量為基準，可包含0.3~4.5質量%之硬脂氧基羥丙氧基，較佳為包含0.3~2質量%之硬脂氧基羥丙氧基，更佳為包含0.3~0.6質量%或1~2質量%之硬脂氧基羥丙氧基。作為疏水化HPMC，例如可使用SANGELOSE 60L、60M、90L、90M(商品名，大同化成工業公司製造)。

進而，凝膠化劑亦可為合成之非離子性水溶性高分子，例如可列舉：聚乙烯醇、聚乙烯甲基醚、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯醯胺。

凝膠化劑較佳為包含具有纖維素結構(例如β1,4-糖苷鍵)之凝膠化劑，較佳為包含選自由HPMC、HPC及疏水化HPMC所組成之群中之一種以上之化合物，更佳為包含選自由HPC及疏水化HPMC所組成之群中之一種以上之化合物。藉由含有HPC或疏水化HPMC，凝膠組合物之黏性易於提高，易於抑制自皮膚之垂落。又，將凝膠組合物塗佈於皮膚時之展延性進一步提高，可進一步抑制塗擦後之塗佈面之黏稠感。

凝膠化劑之含量以乳化凝膠組合物整體之質量為基準，可為0.5~5質量%，較佳為0.8~4質量%，更佳為1.1~3質量%。

本實施形態之乳化凝膠組合物最佳為不含有離子性高分子。然而，乳化凝膠組合物只要為不損及本發明之效果之範圍，則亦可含有羧乙烯聚合物、羧甲基纖維素、聚丙烯酸及其等之鹽等離子性高分子。於乳化凝膠組合物含有離子性高分子之情形時，離子性高分子之含量以乳化凝膠組合物整體之質量為基準，較佳為1質量%以下，更佳為0.5質量%以下。若乳化凝膠組合物含有羧乙烯聚合物，則產生與雙氯芬酸鈉等特定生理活性物質之相互作用，離子性高分子易於凝集，而且塗擦於皮膚時易於產生皺褶。所謂「皺褶」，意指將組合物塗擦於皮膚時，組合物中含有之固形物成分乾燥而產生垢狀(糊狀)之塊。離子性高分子之含量越低，乳化凝膠組合物發揮越優異之效果。若乳化凝膠組合物含有HPC或疏水化HPMC，則如上所述之凝集不會發生，可適度地增加黏度，亦可抑制塗佈於皮膚時之凝膠組合物之垂落及皺褶。進而，關於含有疏水化HPMC之乳化凝膠組合物，有塗佈時之展延性亦優異，塗佈後不易黏稠之傾向。

抗氧化劑只要為可抑制雙氯芬酸鈉之由光或氧所導致之自動氧化之成分即可。作為抗氧化劑，例如可列舉：2-巰基苯并咪唑、乙二胺四乙酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素E、乙酸維生素E酯、二丁基羥基甲苯、二丁基羥基甲氧苯、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸異丙酯、氧苯酮、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯。就即便於含量較少之情形時亦可發揮充分之抗氧化作用之方面而言，二丁基羥基甲苯較佳。

抗氧化劑之含量以乳化凝膠組合物整體之質量為基準，可為0.01~2質量%，較佳為0.02~1質量%，更佳為0.05~0.5質量%。於乳化凝膠組合物中，抗氧化劑可包含於水相中，亦可包含於油相中。

界面活性劑只要為其HLB值為14以上之非離子性界面活性劑即可。HLB值係表示界面活性劑之親水性與親油性之平衡之數值，於0~20之範圍內規定。HLB值越接近0，意味著親油性越強，HLB值越接近20，意味著親水性越強。例如，聚乙二醇單月桂酸酯(10E.O.)(NIKKOL MYL-10，Nikko Chemicals(股)製造)之HLB值為12.5，POE(15)鯨蠟基醚(NIKKOL BC-15，Nikko Chemicals(股)製造)之HLB值為15.5。

作為此種界面活性劑，例如可列舉：POE(9)月桂醚、POE(21)月桂醚、POE(25)月桂醚、POE(10)油基醚、POE(15)油基醚、POE(20)油基醚、POE(50)油基醚、POE(12)二級烷基醚、POE羊毛脂醇、POE(30)羊毛脂、POE(15)鯨蠟基醚、POE(20)鯨蠟基醚、POE(23)鯨蠟基醚、POE(25)鯨蠟基醚、POE(30)鯨蠟基醚、POE(40)鯨蠟基醚、POE(20)硬脂基醚、POE(20)山萮基醚、POE(30)山萮基醚、POE(20)POP(4)鯨蠟基醚、聚乙二醇單硬脂酸酯(25E.O.)、聚乙二醇單硬脂酸酯(40E.O.)、聚乙二醇單硬脂酸酯(45E.O.)、聚乙二醇單硬脂酸酯(55E.O.)、聚乙二醇二硬脂酸酯-150、POE(60)山梨糖醇四油酸酯、POE(20)山梨醇酐單硬脂酸酯、POE(20)山梨醇酐單異硬脂酸酯、POE(20)山梨醇酐單油酸酯、POE(6)山梨糖醇單月桂酸酯、POE(20)山梨醇酐單椰子油脂肪酸酯、POE(30)膽固烷醇、POE(60)硬化蓖麻油、POE(80)硬化蓖麻油、POE(100)硬化蓖麻油、單肉豆蔻酸十甘油酯、單月桂酸六甘油酯、單月桂酸十甘油酯、POE(25)植物固烷醇、POE(20)植固醇、二POE(10)月桂醚磷酸鈉。具體而言，可將NIKKOL BL-9、NIKKOL BL-21、NIKKOL BL-25、NIKKOL BO-10V、NIKKOL BO-15V、NIKKOL BO-20V、NIKKOL BO-50V、NIKKOL BT-12、NIKKOL BWA-10、NIKKOL TW-30、NIKKOL BC-15、NIKKOL BC-20、NIKKOL BC-23、NIKKOL BC-25、NIKKOL BC-30、NIKKOL BC-40、NIKKOL BS-20、NIKKOL BB-20、NIKKOL BB-30、NIKKOL BPC-34、NIKKOL MYS-25V、NIKKOL MYS-40V、NIKKOL MYS-45V、NIKKOL MYS-55V、NIKKOL CDS-6000P、NIKKOL GO-460V、NIKKOL TS-10V、NIKKOL TI-10V、NIKKOL TO-10V、NIKKOL GL-1、NIKKOL TL-10、NIKKOL DHC-30、NIKKOL HCO-60、NIKKOL HCO-80、NIKKOL HCO-100、NIKKOL Decaglyn 1-M、NIKKOL Hexaglyn 1-L、NIKKOL Decaglyn 1-L、NIKKOL BPSH-25、NIKKOL BPS-20、NIKKOL DLP-10(均為商品名，Nikko Chemicals(股)製造)用作界面活性劑。上述之中，POE之後之括弧內記載之數字係氧化乙烯單元之平均加成莫耳數。

於界面活性劑具有聚氧乙烯基之情形時，其HLB值可根據氧化乙烯單元之平均加成莫耳數而變化。例如，聚氧乙烯烷基醚之氧化乙烯單元之平均加成莫耳數可為20~150，較佳為30~150。POE山梨醇酐椰子油脂肪酸酯更佳為氧化乙烯單元之平均加成莫耳數為20~60。

又，聚氧乙烯烷基醚之烷基較佳為具有10~24個碳原子之烷基，更佳為具有16~24個碳原子，進而較佳為具有18~22個碳原子。較佳之界面活性劑為POE硬脂基醚、POE油基醚、POE月桂醚、POE肉豆蔻基醚、POE棕櫚基醚、POE辛基十二烷基醚、POE鯨蠟基醚或POE山萮基醚。POE硬脂基醚更佳為氧化乙烯單元之平均加成莫耳數為45~60。POE鯨蠟基醚更佳為氧化乙烯單元之平均加成莫耳數為23~60。POE山萮基醚更佳為氧化乙烯單元之平均加成莫耳數為20~60。

HLB值之測定只要利用業者周知之方法實施即可。HLB值之測定例如可列舉如下方法：於分別使用成為標準之HLB已知之界面活性劑及HLB未知之試樣，將成為標準之油(例如液態石蠟)及純水乳化之情形時，求出可獲得最穩定乳液之組合之比率並比較兩者。用於測定之組合物之組成可為油相40質量%、純水56質量%、界面活性劑或HLB未知之試樣4質量%。又，測定方法可參考日本專利特開2010-099017號公報、日本專利特開2005-272750號公報、日本專利特開2002-301352號公報等之記載。

界面活性劑之含量以乳化凝膠組合物整體之質量為基準，可為0.5~4質量%，較佳為1~3質量%，更佳為1.5~2.5質量%。若界面活性劑之含量為4質量%以下，則塗佈感更優異，不易感覺到黏稠感。若界面活性劑之含量為0.5質量%以上，則可更充分地抑制皺褶，成為更充分之乳化狀態。

本實施形態之乳化凝膠組合物亦可進而含有低級醇。低級醇於凝膠基劑中作為與水溶性高分子形成凝膠之液性介質而發揮功能。又，於含有低級醇之情形時，可縮短塗佈組合物後之乾燥時間，使用感亦進一步提高。低級醇可為具有1~6個碳原子之脂肪族醇，較佳為具有1~3個碳原子之脂肪族醇。碳原子數越多之醇，塗佈後乾得越慢。作為低級醇，例如可列舉乙醇、異丙醇，較佳為乙醇。低級醇可單獨使用一種，亦可組合兩種以上而使用。

低級醇之含量並無特別限定，以乳化凝膠組合物中含有之水之質量為基準，可為0.5~2倍之量，較佳為0.6~1.5倍之量，更佳為0.8~1.2倍之量。若低級醇之含量為水之含量之0.5倍以上之量，則可進一步提高塗佈感，可進一步縮短塗佈後之乾燥時間。若低級醇之含量為水之含量之2倍以下之量，則有可進一步促進凝膠化劑之膨潤或溶解，易於維持凝膠組合物之乳化狀態之傾向，亦可進一步減少由低級醇所導致之對皮膚之刺激。

本實施形態之乳化凝膠組合物亦可進而含有其他有效成分、油性成分、吸收促進劑、溶解劑、pH調節劑等任意成分。

本實施形態之乳化凝膠組合物藉由疏水性成分(例如特定之生理活性物質、抗氧化劑、油性成分)成為一體而形成油相並視需要使其乳化而成為乳化凝膠。

其他有效成分係醫藥領域中已知具有藥理作用之藥物，只要為除雙氯芬酸或其鹽以外之成分，則並無特別限定。作為其他有效成分，例如，可列舉：消炎鎮痛藥(例如吲哚美辛、酮洛芬、聯苯乙酸、氟比洛芬、氯索洛芬、布洛芬、布洛芬吡甲酯、愈創薁、尿囊素、吡羅昔康、甘草酸、甘草次酸、水楊酸、水楊酸甲酯、乙二醇單水楊酸酯)、抗組織胺藥(例如化學媒介物釋放抑制劑、組織胺H1受體拮抗劑、組織胺H2受體拮抗劑、組織胺H3受體拮抗劑、組織胺H4受體拮抗劑)、精油成分(例如l-薄荷腦、樟腦、檸檬烯、異洋薄菏醇、龍腦、丁香油酚、桉葉油、薄荷油、丁香油、桂皮油、茶樹油)、殺菌藥(例如異丙基甲基苯酚、雙氯苯雙胍己啶葡萄糖酸鹽、利凡諾、苄烷銨鹽酸鹽)、局所麻醉藥、鎮癢劑(例如克羅米通、魚石脂、木焦油)、血流促進劑(例如辣椒萃取成分(辣椒萃取物、辣椒酊)、辣椒素、二氫辣椒素、辣椒紅素、壬酸十一碳醯胺、菸鹼酸苄酯)、類固醇激素、小檗鹼、黃柏末、山金車酊、維生素E等。生理活性物質可為對應之化合物之游離體之形態，亦可為藥學上可容許之鹽之形態。其他有效成分可單獨使用一種，亦可組合兩種以上而使用。

油性成分只要為可構成乳化凝膠組合物之油相之成分即可。作為油性成分，例如可列舉：萼梨油、亞麻籽油、橄欖油、甜橙油、洋甘菊油、芝麻油、小麥胚芽油、米糠油、紅花油、角鯊烷(植物角鯊烷、橄欖角鯊烷等)、角鯊烯、大豆油、茶油、月見草油、山茶油、松節油、玉米油、菜籽油、棕櫚油、薄荷油、蓖麻油、葵花籽油、荷荷芭油、棉籽油、椰子油、桉葉油、花生油、檸檬油、玫瑰油等植物性油，牛脂、角鯊烷、角鯊烯、龜油、乳脂、馬油、貂油、羊毛脂、蛋黃油等動物性油脂，膽固醇類(膽固醇、植固醇等)、脂肪酸(癸酸、油酸等)、脂肪族醇(油醇、月桂醇、異硬脂醇等)、脂肪酸酯(己二酸二異丙酯、棕櫚酸異丙酯等)、石蠟油、聚矽氧油等。

吸收促進劑只要為具有促進雙氯芬酸或其鹽之經皮吸收之作用者即可，可根據雙氯芬酸或其鹽之種類而選擇。作為吸收促進劑，例如可列舉：癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯等脂肪酸酯類，碳酸丙二酯、克羅米通、丙二醇等。

作為溶解劑，可列舉：高級醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇、鯊肝醇、山萮醇、油醇、十六烷基醇、辛基十二烷醇)、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、己二酸二異丙酯、油酸油酯、月桂酸己酯、異辛酸鯨蠟酯、中鏈脂肪酸三甘油酯、丙二醇脂肪酸酯等)、N-甲基-2-吡咯啶酮、甘油三乙酸酯、苄醇、l-䓝基甘油醚、多元醇(甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、山梨醇、1,3-丁二醇、二丙二醇、l-䓝氧基丙烷-1,2-二醇等)、二甲基亞碸。

pH調整劑係以乳化凝膠組合物之pH成為適合皮膚之pH之方式添加之成分。作為pH調整劑，例如，可列舉：檸檬酸、乙酸、乳酸、磷酸等酸性化劑，單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、磷酸氫鈉等鹼性化劑。較佳之pH調整劑為二乙醇胺。

本實施形態之乳化凝膠組合物之pH較佳為7.0以上，更佳為大於7.0，進而較佳為7.3以上。若pH為7.3以上，則藥物(雙氯芬酸鈉)之穩定性進一步提高，經皮吸收性亦更優異。又，本實施形態之乳化凝膠組合物之pH較佳為8以下。

本實施形態之乳化凝膠組合物例如可秤取各成分並藉由攪拌等混合而獲得乳化組合物。 於凝膠組合物之製備中，可在混合水溶性成分而形成水相後添加疏水性成分並混合，亦可在混合疏水性成分而形成油相後添加水溶性成分並混合，亦可為其他方法。 凝膠組合物之乳化方法可僅混合，亦可藉由於混合時使用高壓均質機或高速攪拌機而對組合物附加較高剪力。又，亦可將組合物加溫或冷卻而使其乳化。乳化方法只要考慮水溶性成分與疏水性成分之組合、乳化劑之有無，由業者適當選擇即可。 [實施例]

試驗例1：抗氧化劑 根據表1及2之記載，混合各成分，而製備參考例1~22之組合物。表1所記載之「成分A」及其含量根據表2之記載，純水之含量以組合物整體成為100質量%之方式設定。表1中之其他成分為除雙氯芬酸鈉以外之生理活性物質、及任意成分。

將所獲得之組合物封入至小瓶內，以豎立於60℃之恆溫室內之方式靜置，並保管1個月。1個月後，將小瓶自恆溫室取出。自小瓶將組合物取出，並藉由高效液相層析法對雙氯芬酸濃度進行定量。又，將剛製備後之各組合物中包含之雙氯芬酸之量設為初始值(100%)，算出保管後之組合物中含有之雙氯芬酸之殘存率(%)。

將結果示於表2中。評價係按照以下之基準進行分類。 A：殘存率為99%以上 B：殘存率為98%以上且未達99% C：殘存率為97%以上且未達98% D：殘存率未達97% [表1]

[表2]

試驗例2：藥物穩定性之評價 根據表3，混合各成分後，製備乳化凝膠組合物。表3中之數字意指「質量%」。作為疏水化HPMC，使用硬脂氧基HPMC(硬脂氧基羥丙氧基=0.3~0.6質量%)。表3中之其他成分為除雙氯芬酸鈉以外之生理活性物質、及任意成分。 [表3]

將所獲得之參考例23及24之乳化凝膠組合物封入至鋁層壓管中，並靜置於60℃之恆溫室內。1個月後，將管自恆溫室取出。藉由目視對乳化凝膠組合物進行觀察，並測定分離之油層之厚度。自管將乳化凝膠組合物取出，利用高效液相層析法，雙氯芬酸、分解物1(1-[2,6-二氯苯基]-2-吲哚酮)、分解物2(2-[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸乙酯)之濃度係藉由雙氯芬酸之校準曲線換算而算出。將各化合物之濃度設為相對於理論量(將製備時之雙氯芬酸濃度設為100%)之相對值，並示於表4中。 [表4]

試驗例3：凝膠組合物之保存穩定性之評價 根據表5及表6，混合各成分後，製備凝膠組合物。表5中之數字意指「質量%」，作為成分C，使用表6所記載之成分。關於純水及無水乙醇，以最終之凝膠組合物之總質量成為雙氯芬酸鈉之質量之100倍之方式添加純水與無水乙醇之混合溶液(質量比=1：1)。作為疏水化HPMC，使用硬脂氧基HPMC(硬脂氧基羥丙氧基=0.3~0.6質量%)。表5中之其他成分為除雙氯芬酸鈉以外之生理活性物質、及任意成分。 [表5]

[表6]

將所獲得之比較例1~10及實施例1~3之凝膠組合物以凝膠組合物之深度成為約10 cm之方式封入至試驗管中，並靜置於60℃之恆溫室內。13天後，將試驗管自恆溫室取出，藉由目視自試驗管之側面對凝膠組合物進行觀察，並測定分離之油層之厚度。

將結果示於表7及圖1中。可知，比較例2~10之凝膠組合物與不含有界面活性劑之比較例1之凝膠組合物相比，於60℃保管13天後分離之油層之量變多，保存穩定性降低。另一方面，實施例1~3之凝膠組合物於保管後油層亦不分離，維持了均勻之狀態。 [表7]

試驗例4：藥物穩定性之評價 根據表8，混合各成分後，製備乳化凝膠組合物。表8中之數字意指「質量%」。所使用之疏水化HPMC如試驗例2所記載。表8中之其他成分為除雙氯芬酸鈉以外之生理活性物質、及任意成分。乳酸以凝膠組合物之pH成為所期望之值之量添加。聚山梨糖醇酯80之HLB值為15.0。 [表8]

將所獲得之乳化凝膠組合物填充於鋁層壓管內，並於60℃之恆溫室內保管1個月。1個月後，將鋁層壓管自恆溫室取出。自鋁層壓管將組合物取出，並藉由高效液相層析法算出雙氯芬酸之殘存量。將雙氯芬酸濃度設為相對於理論量(將製備時之雙氯芬酸濃度設為100%)之相對值，並示於表9中。按照試驗例1之評價基準將所獲得之值(藥物殘存率)分類。

將結果示於表9中。實施例4~8與比較例11相比，藥物殘存率更高。 [表9]

試驗例5：藥物穩定性之評價 根據表10，混合各成分後，製備乳化凝膠組合物。表10中之數字意指「質量%」。所使用之疏水化HPMC如試驗例2所記載。表10中之其他成分為除雙氯芬酸鈉以外之生理活性物質、及任意成分。乳酸及二乙醇胺以凝膠組合物之pH成為所期望之值之量添加。POE(30)山萮基醚之HLB值為18.0。 [表10]

將所獲得之乳化凝膠組合物填充於鋁層壓管內，並於60℃之恆溫室內保管1個月。1個月後，將鋁層壓管自恆溫室取出。自鋁層壓管將組合物取出，並藉由高效液相層析法算出雙氯芬酸之殘存量。將雙氯芬酸濃度設為相對於理論量(將製備時之雙氯芬酸濃度設為100%)之相對值，並示於表11中。按照試驗例1之評價基準將所獲得之值(藥物殘存率)分類。

將結果示於表11中。實施例9~11中，藥物殘存率均較高。 [表11]

圖1係表示試驗例3之結果之圖。

Claims (5)

1. 一種乳化凝膠組合物，其含有雙氯芬酸鈉、水、凝膠化劑、抗氧化劑、低級醇及HLB為14以上之界面活性劑，上述凝膠化劑為非離子性水溶性高分子，上述凝膠化劑為選自由羥丙基纖維素及疏水化羥丙基甲基纖維素所組成之群中一種以上之化合物。
2. 如請求項1之乳化凝膠組合物，其中上述非離子性水溶性高分子包含疏水化羥丙基甲基纖維素。
3. 如請求項1或2之乳化凝膠組合物，其中上述抗氧化劑包含選自由2-巰基苯并咪唑、乙二胺四乙酸鈉、維生素E、二丁基羥基甲苯及沒食子酸丙酯所組成之群中之至少一種化合物。
4. 如請求項1或2之乳化凝膠組合物，其中上述HLB為14以上之界面活性劑包含選自由聚氧乙烯山梨醇酐單椰子油脂肪酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯植固醇、聚氧乙烯鯨蠟基醚、聚氧乙烯山萮基醚及聚氧乙烯油基醚所組成之群中之至少一種化合物。
5. 如請求項1或2之乳化凝膠組合物，其中上述乳化凝膠組合物之pH為7.0以上。

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