JP2005047908A - 外用消炎鎮痛剤組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】 非ステロイド性消炎鎮痛剤は、慢性関節リュウマチ、骨関節炎、筋骨格の急性・慢性の痛みなどに使用されている。しかし、一般的に胃腸障害等の副作用を有するため、経口剤のほかに外用剤や坐剤等の種々の剤型が開発され、医療の現場で用いられてきた。しかし、外用剤とする場合、薬物の皮膚透過性は角質による生体バリアーの効果により著しく抑制されるため、満足のいく効果が得られない場合があった。
本発明は、非ステロイド性消炎鎮痛剤の皮膚透過性を増大させることにより、優れた効果を示す外用消炎鎮痛剤組成物を提供することを目的とする。
【解決手段】(1)非ステロイド性消炎鎮痛剤、及び(2)リン酸水素カルシウム及び無水リン酸水素カルシウムから選ばれる1種または2種を含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤組成物。
【選択図】 なし

Description

本発明は、薬効成分の皮膚透過性が増大された外用消炎鎮痛剤組成物に関する。
非ステロイド性消炎鎮痛剤は、慢性関節リュウマチ、骨関節炎、筋骨格の急性・慢性の痛みなどに使用されている。しかし、一般的に胃腸障害等の副作用を有するため、経口剤のほかに外用剤や坐剤等の種々の剤型が開発され、医療の現場で用いられてきた。しかし、外用剤とする場合、薬物の皮膚透過性は角質による生体バリアーの効果により著しく抑制されるため、満足のいく効果が得られない場合があった。
従来、薬物の皮膚透過性を増大させるために、経皮吸収促進剤の検討がなされてきた。例えば、ニコチン酸エステル(特許文献1)、乳酸並びにポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩及びラウリン酸ジエタノールアミン塩(特許文献2)、酸化エチレン付加型非イオン性界面活性剤(特許文献3)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル剤およびポリオキシエチレンフェニルエーテル剤(特許文献4)、1-[2-(デシルチオ)エチル]アザシクロペンタン-2-オンとシクロデキストリン類(特許文献5)、ポリオキシエチレン誘導体とポリエチレングリコール(特許文献6)、ポリエチレングリコールステアリン酸エステル或いはさらにポリオキシソルビタンステアリン酸エステル(特許文献7)、アルキレングリコール誘導体、1-アルキルアザシクロヘプタン−2−オン、脂肪酸及びそれらの誘導体、脂肪酸アルカノールアミド類およびポリエチレングリコール誘導体(特許文献8)、エペゾリンもしくはトルペリゾン(特許文献9)、1-アルキルアザシクロヘプタン-2-オン及びシス−オレフィン化合物(特許文献10、11)、N-置換モルホリン(特許文献12)、オレイン酸塩類(特許文献13)といった吸収促進剤配合技術が開示されている。
また、油剤のNMRスペクトルの縦緩和時間を長くする粉体を有効成分とする経皮吸収促進剤も知られている(特許文献14)。
しかし、それらの経皮吸収促進剤を配合する場合、効果を発揮させるだけの量の経皮吸収促進剤を配合すると、皮膚刺激を引き起こしやすくなることや、効果が不十分なことなどから未だ満足できるものでは無かった。
さらに、製剤中に比較的多量の多価アルコール、高分子化合物および固体粒子を配合することにより使用感を高めた塗擦型皮膚外用剤が開示されている(特許文献15)。しかし、この技術は塗布後に塗擦が必要で煩雑な上、多量の多価アルコールを配合していることから塗布後にふき取らないと衣服を汚してしまうなどの欠点があった。
また、スクラブを配合することにより薬物の経皮吸収性を増進させた外用剤が開示されている(特許文献16)。しかし、この技術はスクラブが皮膚の角質層を剥離したり、微小な傷をつける粒子状物であるため、皮膚刺激を引き起こしやすくなることや、使用感が悪いなどの問題があった。
特開昭61-27920 特開平5-186371 特開平6-279289 特開昭58-79918 特開平4-275235 特開平4-103528 特開平10-87494 特表平8-500365 特開2000-143510 特公平7-57725 特公平7-68147 特開平2-59528 特開昭63-313731 特開平11-189545 特開2003-81881 特開平11-80031
本発明は、非ステロイド性消炎鎮痛剤の皮膚透過性を増大させることにより、優れた効果を示す外用消炎鎮痛剤組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、かかる課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、組成物中にある種の粉体成分を添加すると、非ステロイド性消炎鎮痛剤の皮膚透過性が増大することを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は(1)非ステロイド性消炎鎮痛剤、及び(2)リン酸水素カルシウム及び無水リン酸水素カルシウムから選ばれる1種または2種を含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤組成物である。
本発明により、非ステロイド性消炎鎮痛剤の皮膚透過性が増大された外用消炎鎮痛剤組成物を提供することが可能となった。
本発明で効果を有する非ステロイド性消炎鎮痛剤は、インドメタシン、ピロキシカム、アンピロキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、スプロフェン、ブフェキサマク、ベンダザック、ウフェナマート、ケトプロフェン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェン、アルミノプロフェン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、スリンダック、フルフェナム酸、メフェナム酸、トルフェナム酸、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルリチン酸及びその塩、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチルなどが挙げられるが、ピロキシカムが特に好ましい。
本発明において非ステロイド性消炎鎮痛剤の配合量は、製剤全体の0.1〜20質量%が好ましく、0.5〜5質量%がさらに好ましい。ただし、その剤型や非ステロイド性消炎鎮痛剤の種類や配合量によって適宜変えることができる。
本発明の経皮吸収促進の作用メカニズムは不明であるが、皮膚収斂作用を持つ酸化亜鉛を用いると経皮吸収を大幅に抑制することなどから、本発明の効果は本発明で用いる消炎鎮痛剤とリン酸水素カルシウム又は無水リン酸水素カルシウムの組合せに特異的なものと考えられる。
本発明においてリン酸水素カルシウム又は無水リン酸水素カルシウムの配合量は、製剤全体の0.1〜20質量%が好ましく、0.1〜10質量%が最も好ましい。
0.1質量%未満であると、非ステロイド性消炎鎮痛剤の皮膚吸収促進効果が不十分になり、20質量%以上であると、製剤の性状に大きく影響し、使用感が低下するからである。
本発明に用いるリン酸水素カルシウム又は無水リン酸水素カルシウムの平均粒子径は0.001〜150μmが好ましく、1〜100μmが最も好ましい。リン酸水素カルシウム又は無水リン酸水素カルシウムはより微細なものが好ましいが、0.001μm以下の微粒子は製造が困難であり、150μmを越えると製剤を塗布後にざらざら感が発生する場合があるからである。
本発明では特に塗擦の必要なく、経皮吸収が促進されるので製品としたときの商品性にも優れている。
本発明の外用消炎鎮痛剤組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤等の液剤、ゲル剤等の半固形剤、エアゾール剤、チック剤などの製剤とすることができるが、リン酸水素カルシウム及び/又は無水リン酸水素カルシウムを均一に保持する点、使用感の点などからゲル剤が最も好ましい。これらは通常の方法で製造することができる。
ここで、ゲル剤は一般的に用いられるゲル化剤(アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、カーボマー、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、カラギーナン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム、デキストラン脂肪酸エステル、それらの塩や誘導体など)を用いることができるが、得られるゲルの性状から好ましいものとしてカルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース,ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、アルギン酸またはその塩、キサンタンガム及びカラギーナンからなる群から選ばれる1種または2種以上があげられ、それらの中でもカルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1種または2種以上が最も好ましい。
また、本発明の外用消炎鎮痛剤組成物に多価アルコールを配合する場合は、その配合量は製剤全体の20質量%以下が好ましい。20質量%を越えて配合すると塗布した際の使用感が悪いばかりでなく、皮膚に塗布した後にふき取らないと衣服、寝具などを汚してしまうからである。
本発明でゲル製剤を製造する際に用いるゲル剤の粘度は、塗りやすさなどの使用感から30mPa・s〜5000mPa・sが好ましく、100mPa・s〜500mPa・sが最も好ましい。
液剤に関しても常法に従って調製することができるが、例えば、非ステロイド性消炎鎮痛剤を低級アルコール、多価アルコール、水などの液体またはそれらの混合溶液に溶解させた後、リン酸水素カルシウム又は無水リン酸水素カルシウムを分散させて得られる。ここで得られた液剤に適当なゲル化剤を配合するとゲル剤にすることができる。リン酸水素カルシウム又は無水リン酸水素カルシウムの添加はゲル化剤の添加前でも後でも良い。
本発明の外用消炎鎮痛剤組成物には、配合成分以外に慢性関節リウマチ、骨関節炎および筋骨格の急性・慢性の痛みといった症状を改善しうる薬物を配合すると薬効面から好ましい。その様な薬物としては、カンフル、テレピン油、ハッカ油、メントール及びその誘導体、ユーカリ油、乳酸メンチルなどの清涼化剤、ノニル酸ワニリルアミド、カプサイシンなどの局所刺激剤、グリチルリチン酸などの抗炎症剤、ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその塩、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルなどの血行促進剤、アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス、トウガラシエキスなどの生薬などがあげら
れる。
本発明の外用消炎鎮痛剤組成物には、医薬品や医薬部外品に配合可能な種々の基剤成分を本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
以下に、実施例および試験例をあげて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例1:ゲル剤
ピロキシカム 0.5g
エタノール 30g
プロピレングリコール 15g
カルボキシビニルポリマー 1.0g
pH調整剤 適量
無水リン酸水素カルシウム 7.0g
精製水 全100g
精製水にカルボキシビニルポリマーを膨潤させたのち、プロピレングリコールを加え、ピロキシカムを溶解させたエタノール溶液,pH調整剤を加え、均一になるように混合したのち、エタノールに分散させた無水リン酸水素カルシウムを加え、均一に分散するように混合してゲル剤を得た。
実施例2:ゲル剤
ピロキシカム 0.5g
l−メントール 3.0g
エタノール 45g
1,3-ブチレングリコール 10g
カルボキシビニルポリマー 0.5g
ヒドロキシプロピルメチル
セルロース 0.5g
pH調整剤 適量
リン酸水素カルシウム 0.5g
精製水 全100g
精製水にカルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを膨潤させ、1,3-ブチレングリコールを加え、pH調整剤、ピロキシカム、l−メントールを溶解させたエタノール溶液を加え、均一になるように混合した。更にエタノールに分散させたリン酸水素カルシウムを加え、均一に分散するように混合してゲル剤を得た。
実施例3:ゲル剤
ピロキシカム 0.5g
l-メントール 3.0g
無水リン酸水素カルシウム 2.0g
ミリスチン酸オクチルドデシル 5.0g
モノステアリン酸ソルビタン 2.0g
ポリソルベート60 2.0g
グリセリンモノステアレート 1.0g
アジピン酸ジイソプロピル 3.0g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5g
カルボキシビニルポリマー 0.5g
イソプロパノール 16g
エタノール 20g
エデト酸塩 適量
亜硫酸水素ナトリウム 適量
pH調整剤 適量
精製水 全100g
カルボキシビニルポリマー、ヒドロキプロピルメチルセルロースを精製水に膨潤させ、攪拌しながら80℃に加温し、これに予め加温し融解させておいた油性成分、薬物をホッパーから添加し、50℃まで冷却した。水性成分を添加し均一化した後、イソプロパノールに分散させた無水リン酸水素カルシウムをホッパーから添加し、掻き取りミキサーで攪拌しながら室温まで冷却し、最後にpH調整剤を添加しゲル剤を調製した。
実施例4:クリーム剤
ピロキシカム 0.5g
酢酸トコフェロール 0.5g
l-メントール 3.0g
dl-カンフル 0.5g
無水リン酸水素カルシウム 5.0g
プロピレングリコール 10.0g
モノステアリン酸ソルビタン 4.0g
ポリソルベート60 6.0g
流動パラフィン 30.0g
ミリスチン酸イソプロピル 4.0g
セトステアリルアルコール 6.0g
ベンジルアルコール 3.0g
キサンタンガム 0.1g
ジメチルポリシロキサン 0.5g
ジブチルヒドロキシトルエン 0.1g
L-アルギニン 適量
エデト酸塩 適量
パラベン類 適量
ピロ亜硫酸ナトリウム 適量
精製水 全100g
キサンタンガムを精製水に溶解させ、水性成分に溶解させた薬物を添加し、卓上乳化機で攪拌しながら80℃に加温した。これに予め加温し融解させておいた油性成分をホッパーから添加し、50℃まで冷却した。8000rpmで3分間ホモジナイズし、均一化した後、水性成分に分散させた無水リン酸水素カルシウムをホッパーから添加し、掻き取りミキサーで攪拌しながら室温まで冷却し,クリーム剤を調製した。
実施例5:ローション剤
ピロキシカム 0.5g
l-メントール 3.0g
酢酸トコフェロール 0.5g
dl-カンフル 0.5g
リン酸水素カルシウム 1.0g
1,3-ブチレングリコール 5.0g
ベンジルアルコール 1.0g
精製水 20.0g
ポリソルベート80 2.0g
亜硫酸水素ナトリウム 適量
エデト酸塩 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
エタノール 全100mL
上記成分のうちリン酸水素カルシウム以外の成分を攪拌し、均一に溶解させた後、リン酸水素カルシウムを添加し、外用液剤を調製した。
実施例6:ローション剤
ピロキシカム 0.5g
l-メントール 3.0g
酢酸トコフェロール 0.5g
dl-カンフル 0.5g
無水リン酸水素カルシウム 1.0g
1,3-ブチレングリコール 5.0g
ベンジルアルコール 1.0g
精製水 20.0g
ポリソルベート80 2.0g
亜硫酸水素ナトリウム 適量
エデト酸塩 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
エタノール 全100mL
上記成分のうち無水リン酸水素カルシウム以外の成分を攪拌し、均一に溶解させた後、無水リン酸水素カルシウムを添加し、外用液剤を調製した。
実施例7:ローション剤
ピロキシカム 0.5g
l-メントール 3.0g
酢酸トコフェロール 0.5g
リン酸水素カルシウム 3.0g
1,3-ブチレングリコール 5.0g
ベンジルアルコール 1.0g
精製水 20.0g
ポリソルベート80 2.0g
亜硫酸水素ナトリウム 適量
エデト酸塩 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
エタノール 20mL
イソプロパノール 全100mL
上記成分のうちリン酸水素カルシウム以外の成分を攪拌し、均一に溶解させた後、リン酸水素カルシウムを添加し、外用液剤を調製した。
実施例8:ローション剤
ピロキシカム 0.5g
l-メントール 3.0g
酢酸トコフェロール 0.5g
無水リン酸水素カルシウム 5.0g
精製水 20.0g
ポリソルベート60 1.0g
亜硫酸水素ナトリウム 適量
エデト酸塩 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
エタノール 全100mL
上記成分のうち無水リン酸水素カルシウム以外の成分を攪拌し、均一に溶解させた後、無水リン酸水素カルシウムを添加し、外用液剤を調製した。
実施例9ゲル剤:
実施例6で得られたローション剤にカルボキシビニルポリマー0.5gとヒドロキシプロピルメチルセルロース0.5gをさらに添加し溶解させた後、pH調整剤を適量加えてゲル剤を調製した。
実施例10:ゲル剤
実施例6で得られたローション剤にカルボキシビニルポリマー0.5gとヒドロキシプロピルメチルセルロース1.0gをさらに添加し溶解させた後、pH調整剤を適量加えてゲル剤を調製した。
実施例11:ゲル剤
実施例7で得られたローション剤にカルボキシビニルポリマー0.5gとヒドロキシプロピルメチルセルロース0.5gをさらに添加し溶解させた後、pH調整剤を適量加えてゲル剤を調製した。
実施例12:ゲル剤
実施例7で得られたローション剤にカルボキシビニルポリマー1.0gとヒドロキシプロピルメチルセルロース0.5gをさらに添加し溶解させた後、pH調整剤を適量加えてゲル剤を調製した。
実施例13:ゲル剤
実施例8で得られたローション剤にカルボキシビニルポリマー0.5gとヒドロキシプロピルメチルセルロース0.5gをさらに添加し溶解させた後、pH調整剤を適量加えてゲル剤を調製した。
実施例14:ゲル剤
実施例8で得られたローション剤にカルボキシビニルポリマー0.5gとヒドロキシプロピルメチルセルロース1.0gをさらに添加し溶解させた後、pH調整剤を適量加えてゲル剤を調製した。
実施例15:ゲル剤
実施例6で得られたローション剤にヒドロキシエチルセルロース1.0gをさらに添加し溶解させ、ゲル剤を調製した。
実施例16:ゲル剤
実施例8で得られたローション剤に疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース1.0gをさらに添加し溶解させ、ゲル剤を調製した。
実施例17:エアゾール剤
実施例6のローション剤40%とジメチルエーテルガス60%をアルミ製耐圧容器に入れてエアゾール剤を調製した。
実施例18:エアゾール剤
実施例7のローション剤40%と液化石油ガス/ジメチルエーテル混合ガス60%をアルミ製耐圧容器に入れてエアゾール剤を調製した。
実施例19:エアゾール剤
実施例8のローション剤40%とジメチルエーテルガス60%をアルミ製耐圧容器に入れてエアゾール剤を調製した。
実施例20:チック剤
ピロキシカム 0.5g
l-メントール 3.0g
酢酸トコフェロール 0.5g
無水リン酸水素カルシウム 4.0g
1、3-ブチレングリコール 25.0g
ベンジルアルコール 1.0g
精製水 5.0g
ポリソルベート80 1.0g
グリセリンモノステアレート 1.0g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5g
ステアリン酸ナトリウム 10.0g
亜硫酸水素ナトリウム 適量
エデト酸塩 適量
エタノール 全100g
上記成分を加熱溶解させた後、円筒型容器に充填して、無水リン酸水素カルシウムが沈降しない程度に徐冷却で室温まで冷却し,固形化させてチック剤を調製した。
実施例21:軟膏剤
ピロキシカム 0.5g
グリチルレチン酸 0.02g
l-メントール 3.0g
酢酸トコフェロール 0.5g
無水リン酸水素カルシウム 10.0g
白色ワセリン 20.0g
パルミチン酸デキストリン 15.0g
ジメチルポリシロキサン 0.05g
流動パラフィン 全100g
油成分および薬物を加熱しながら均一に溶解或いは分散させた後、無水リン酸水素カルシウムを添加してよく攪拌しながら室温まで冷却し軟膏剤を調製した。
以下の表に示した処方で、通常の方法により実施例および比較例のゲル剤を製造した。
Figure 2005047908
(試験例1)ラット摘出皮膚透過性試験
(方法)
電気シェーバーで腹部を剃毛したヘアレスラット(雄、8〜10週齢)の腹部剃毛部より左右2箇所から皮膚を摘出した。摘出した皮膚を平均有効面積0.98cmの横型拡散セルに装着した後、ドナー側のセル内に表1に示した各検体を一定量ずつ塗布し、レシーバー側のセルにpH7.4リン酸緩衝液3mLを加えた。レシーバー層の外層には37℃の恒温水を還流し、レシーバー液は撹拌子により撹拌した。
経時的にレシーバー液を一定量採取し、測定波長は255nm、内標準物質にパラオキシ安息香酸プロピルを用いて高速液体クロマトグラフで薬物量を測定した。
結果を図1に示した。無水リン酸水素カルシウムを配合することで比較例1に比べ飛躍的に透過性が増大したことがわかった。
また、比較例1の10時間後の累積透過量を100%とした場合の実施例1における10時間後のピロキシカム累積透過量を図2に示した。無水リン酸水素カルシウムの配合により、実施例1は増大しているのが分かる。
優れた効果を示す外用消炎鎮痛組成物を提供するものである。より詳細には、ピロキシカムの皮膚透過性が促進され、優れた消炎鎮痛効果を有する外用消炎鎮痛組成物を提供するものである。
実施例1および比較例1のピロキシカム累積透過量の測定結果を示した図であり、縦軸に累積透過量(μg/cm2)、横軸に時間を示した。(ヘアレスラット n=3〜4の平均) 比較例1を100としたときの各比較例および実施例1のピロキシカム累積透過量の測定結果(ヘアレスラット n=3〜4の平均)を示した図である。

Claims (8)

  1. (1)非ステロイド性消炎鎮痛剤、及び
    (2)リン酸水素カルシウム及び無水リン酸水素カルシウムから選ばれる1種または2種を含有することを特徴とする外用消炎鎮痛剤組成物。
  2. 非ステロイド性消炎鎮痛剤がピロキシカムである請求項1に記載の外用消炎鎮痛剤組成物。
  3. 非ステロイド性消炎鎮痛剤の配合量が製剤全体の0.1〜20質量%である請求項1に記載の外用消炎鎮痛剤組成物。
  4. リン酸水素カルシウム及び無水リン酸水素カルシウムから選ばれる1種または2種の配合量が製剤全体の0.1〜20質量%である請求項1に記載の外用消炎鎮痛剤組成物。
  5. ゲル剤である請求項1〜4のいずれかに記載の外用消炎鎮痛剤組成物。
  6. カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース,ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、アルギン酸またはその塩、キサンタンガム及びカラギーナンからなる群から選ばれる1種または2種以上でゲル化させたことを特徴とする請求項5に記載の外用消炎鎮痛剤組成物。
  7. リン酸水素カルシウム及び無水リン酸水素カルシウムから選ばれる1種または2種からなることを特徴とする、非ステロイド性外用消炎鎮痛剤の皮膚吸収促進剤。
  8. リン酸水素カルシウム及び無水リン酸水素カルシウムから選ばれる1種または2種を含有し、前記リン酸水素カルシウム及び無水リン酸水素カルシウムが非ステロイド性外用消炎鎮痛剤の皮膚吸収を促進することを特徴とする外用消炎鎮痛剤組成物。
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