JPH04275235A - 吸収促進剤およびこれを含有する外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は薬物の経皮又は経粘膜を
通しての透過・吸収を促進させる２成分系吸収促進剤及
び該吸収促進剤と薬効成分とを含有する外用剤に関する
。

【０００２】

【従来の技術】薬物の投与方法としては従来より経口、
注射、経直腸、経皮等において通常おこなわれており、
その中でも経口及び注射における投与方法では充分な薬
効発現性を持たせるために大量投与が必要であるケース
が多く、そのため胃腸管障害、食欲不振、嘔吐、腹痛等
の副作用の発現が多く見受けられるなどの欠点があった
。

【０００３】そこで、近年、薬物の経皮及び経粘膜にお
ける吸収治療システムが脚光をあびており、世界中の各
大学の研究機関や企業において積極的に研究開発が行わ
れている。特にこの治療システムは■持続的で一定な有
効血中濃度維持、■腸管・肝臓での初回通過による代謝
分解の回避、■投与の調節が容易、■目的部位の近くに
投与可能、■薬物の皮膚透過速度のコントロールが可能
、等の利点から全身作用を目的とした薬物の投与方法と
して注目されている。

【０００４】現在のところ、スコポラミン、ニトログリ
セリン、硝酸イソソルビド、クロニジン、フェンタニル
、ニコチン、エストラジオール、及び非ステロイド消炎
剤（インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフ
ェン）等の薬物が経皮吸収治療剤として製剤化されてい
る。

【０００５】しかしながら、適用部位における皮膚又は
各粘膜は、本来外界に対するバリアーとして存在してお
り、各薬物の皮膚又は粘膜透過性は一般的に低いのが実
状である。このことが経皮及び経粘膜適用の開発に大き
な障壁となっており、これまでのところ前述した皮膚透
過性の高い薬物だけが製剤化されているにすぎない。

【０００６】従って、皮膚透過性の低い薬物においては
、その皮膚透過性の向上が経皮及び経粘膜における治療
システム開発の重要なポイントとなっている。そこで、
この点を改善する方法の一つとして吸収促進剤に関する
研究が積極的に行われている。例えばジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）、尿素、ピロリドン誘導体、Ａｚｏｎ
ｅ、中鎖脂肪酸エステル，オレイン酸，レシチン等の油
脂類、界面活性剤，ｄ−リモネン等のテルペン類、シク
ロヘキサノン誘導体及びその他数多くの吸収促進剤が報
告されている。又、これらの吸収促進剤を併用した２成
分系吸収促進剤等についての検討も行われているが、未
だ実用化には至っていない。

【０００７】尚、本出願人においても下記に示す物理的
な吸収促進剤、つまり、■薬理活性を示さない。■作用
が特異的である。■持続時間を直ちに予測でき、作用が
可逆的である。■化学的・理想的に安定で、製剤中のす
べての成分に適合する。■臭い・色・味を示さない。■
毒性・アレルギー性・刺激性がない。等の条件を満足す
る物質を見い出すべく鋭意研究した結果、新しく合成し
たアザシクロアルカン誘導体の化合物の中より、１−〔
２−（デシルチオ）エチル〕アザシクロペンタン−２−
オン（以下、ＨＰＥ−１０１と略称）が優れた吸収促進
剤であることを見い出している（特開昭６２−２３８２
６１号公報）。又、シクロデキストリン類については溶
解性又は安定性の向上、放出性の増大、毒性の軽減ある
いは吸収促進の目的で種々検討されている。〔参考資料
：Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ　１９８９．　
３７（４），１０５９−６３　、Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ
．　Ｎｏｒｄ．　１９８９．　１（４），　１８５−９
４、Ｐｈａｒｍ．　Ｒｅｓ．　１９９０．　７（６），
　６１２−６１５　、Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ．　
１９８６．　７５（６），　５７１−２　、Ｉｎｔ．　
Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　１９８６．　２９（１），　７３
−８２　、ＤＥ−３，８１５，９０２号、ＥＰ−３３２
，３４６号、ＥＰ−３３０，５１１号、ＥＰ−３３２，
３４６号、ＤＥ−３，８４３，０５９号、ＵＳ−４，８
８９，６３４号、ＵＳ−４，８７７，７７８号、特開平
１−６３，５５２号、ＵＳ−４，７２７，０６４号、特
開昭６３−２１８，６６３号〕しかしながら、特にシク
ロデキストリン類の吸収促進を目的とする吸収促進作用
に関しては未だ充分満足しうるものとは言いがたい。又
、上記のＨＰＥ−１０１の吸収促進剤とシクロデキスト
リン類との併用による吸収促進剤についての報告は全く
ないのが現状である。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかしながらこれらの
吸収促進剤はその吸収促進効果が未だ充分とは言えず、
薬物の種類においては実用的な薬理効果を得ることがで
きない場合も多くあり、また吸収促進剤自体による皮膚
刺激性等の問題が残っており、より汎用性の高い吸収促
進剤が望まれているのが実状である。そこで、本発明の
目的は、薬物の吸収を高めるため、ＨＰＥ−１０１と他
の吸収促進補助剤との併用による２成分系吸収促進剤を
提供するものである。

【０００９】また、本発明の他の目的は各種薬剤と２成
分系吸収促進剤との組成による外用剤を提供することに
ある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、か
かる上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、吸
収促進剤として公知のＨＰＥ−１０１と配合しうる吸収
促進補助剤について種々検討したところ、意外にも吸収
促進補助剤としてシクロデキストリン類との２成分組成
物にすることにより、薬物の経皮又は経粘膜に対する透
過・吸収が著しく促進されることを見い出し、本発明を
完成した。

【００１１】本発明で用いる第１成分系の吸収促進剤と
しては、前述したＨＰＥ−１０１［１−〔２−（デシル
チオ）エチル〕アザシクロペンタン−２−オン］である
。また、本発明で用いる第２成分系の吸収促進補助剤の
シクロデキストリン類は食品分野又は医薬品分野で利用
又は応用あるいは開発中のα，βまたはγ−シクロデキ
ストリン、ジメチル−（α，βまたはγ）−シクロデキ
ストリン、ジエチル−（α，βまたはγ）−シクロデキ
ストリン、トリエチル−（α，βまたはγ）−シクロデ
キストリン、カルボキシメチルエチル（α，βまたはγ
）−シクロデキストリン、カルボキシメチル（α，βま
たはγ）−シクロデキストリン、２，６−ジメチル−Ｏ
−メチル（α，βまたはγ）−シクロデキストリン、２
，３，６−トリ−Ｏ−メチル（α，βまたはγ）−シク
ロデキストリン、２−ヒドロキシエチル（α，βまたは
γ）−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−
（α，βまたはγ）−シクロデキストリン、３−ヒドロ
キシプロピル−（α，βまたはγ）−シクロデキストリ
ン、２，３−ジヒドロキシプロピル−（α，βまたはγ
）−シクロデキストリンまたは分岐のシクロデキストリ
ン誘導体及びシクロデキストリンポリマー誘導体等のシ
クロデキストリンなどを挙げることができる。

【００１２】尚、本発明で用いるシクロデキストリン類
のうち、好ましいものとしては水溶性に富むシクロデキ
ストリンであり、例えば２，６−ジメチル−Ｏ−メチル
（α，βまたはγ）−シクロデキストリン、２，３，６
−トリ−Ｏ−メチル（α，βまたはγ）−シクロデキス
トリン、２−ヒドロキシエチル（α，βまたはγ）−シ
クロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−（α，β
またはγ）−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロ
ピル−（α，βまたはγ）−シクロデキストリン、２，
３−ジヒドロキシプロピル−（α，βまたはγ）−シク
ロデキストリン等の親水性シクロデキストリンである。 その中でも特に好ましいのは２−ヒドロキシプロピル（
α，βまたはγ）−シクロデキストリンである。

【００１３】尚、本発明における各成分の配合割合は次
の通りである。即ち、第１成分系の促進剤であるＨＰＥ
−１０１と第２成分系のシクロデキストリン類である促
進補助剤の配合割合は１：１〜１：５０、好ましくは１
：２〜１：２０、より好ましくは１：５〜１：１５であ
る。また外用剤における２成分系吸収促進剤の配合割合
は全体量（１００重量％）　に対し０．１〜５０重量％
、好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは１〜２０
重量％を使用する。これらＨＰＥ−１０１とシクロデキ
ストリン類の配合処方は製剤剤形の種類に応じて適宜行
うことができ、又、通常公知あるいは一般的方法に準じ
て調整される。

【００１４】次に、薬物は局所作用あるいは全身作用を
目的とするものであれば特に限定されない。本発明にお
いて局所作用を目的とする薬物であれば経皮及び経粘膜
深部まで薬物を浸透せしめ、また全身作用を目的とする
場合は、速やかに当該薬物を血中に移行せしめるもので
ある。例えば、本発明で用いられる薬物は、生体膜浸透
性あるいは透過性が、増強剤を必要とする程度に低い薬
物であり、例えば抗生物質、化学療法剤、静菌・殺菌・
消毒剤、抗真菌剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイ
ド系抗炎症剤、制癌剤、向精神剤、局所麻酔剤、抗パー
キンソン病剤、性ホルモン剤、抗発汗剤、サンスクリー
ン剤、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、血管
拡張剤、血管補強剤、筋弛緩剤、制吐剤、乾癬治療剤、
皮膚軟化剤、皮膚緩和剤、プロスタグランジン類、脂溶
性ビタミン類、酵素類、ペプチドホルモン類、糖尿病治
療剤、鎮痛剤、防虫剤、殺虫剤、農薬などの市販薬およ
び治験中の薬物などが挙げられる。

【００１５】これらの薬物の具体例は、以下の通りであ
る。 １）抗生物質 例えばペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキ
サシリン、クロキサシリン、アンピシリン、ヘタシリン
、シクラシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、ス
ルベニシリン等のペニシリン型抗生物質。フセァロリジ
ン、セファロチン、セファゾリン、セファログリシン、
セファレキシン等のセファロスポリン型抗生物質。 ストレプトマイシン、カナマイシン、ジペカシン、ゲン
タマイシン、フラジオマイシン等のアミノグリコシド型
抗生物質。オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン
、ジメチルクロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン
、ミノサイクリン等のテトラサイクリン型抗生物質。 エリスロマイシン、ロイコマイシン、ジョサマイシン等
のマクロライド型抗生物質。リンコマイシン、クリンダ
マイシン等のリンコマイシン型抗生物質。クロラムフェ
ニコール、ミカマイシン、グラミシジン、グラミシジン
Ｓ、カプレオマイシン、サイクロセリン、エンビオマイ
シン、リファンピシン、ナイスタチン、トリコマイシン
、アムホテリシンＢ、グリセオフルビン、バリオチン、
ピロールニトリン、シッカニン、ニトロフラントイン、
５−ヨード−２−デオキシウリジン、セファメジン、フ
ォスフォノマイシン、Ｎ−ホルムイミドイルチェナマイ
シン１水和物などが挙げられる。

【００１６】２）化学療法剤 酢酸マフェニド、スルファジアジン、スルファジアジン
銀、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフィソミ
ジン、スルフィソミジンナトリウム、ナルジクス酸等の
外用サルファ剤が挙げられる。

【００１７】３）抗真菌剤 ナフチオメート、クロトリマゾール、グリセオフルビン
、シッカニン、トリコマイシン、ナイスタチン、ピロー
ルニトリン、エキサラミド、塩酸クロコナゾール、硝酸
イソコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾ
ール、硝酸スルコナゾール、ミコナゾール、チオナゾー
ル、トルシクラート、バリオテン、ハロプロジン、フェ
ルヨードウンデシノエート、ビフォナゾール、ナフティ
フィン、ケトコナゾール、シクロピロックス、オラミン
、アムホテリシンＢ、フルシトシン、フルコナゾール、
イトラコナゾールなどが挙げられる。

【００１８】４）非ステロイド系抗炎症剤例えばサリチ
ル酸、アスピリン、アセトアミノフェン、アミノピリン
、アンチピリン、オキシフェンブタゾン、スルピリン、
インドメタシン、ジクロフェナックナトリウム、イブプ
ロフェン、スリンダック、ナプロキセン、ケトプロフェ
ン、エトフェナメート、サリチルアミド、トリエタノー
ルアミンサリチレート、フルフェナム酸、メクロフェナ
ム酸、コルヒチン、ブフェキサマック、ジフルニサル、
アルクロフェナック、フェニルブタゾン、メフェナム酸
、フェノプロフェン、ベンダザック、ピロキシカム、フ
ルルビプロフェン、テノキシカム、ケトロラック、トル
メチン、アンフェナックナトリウム、フェンブフェン、
プラノプロフェン、チアプロフェン酸、フェンチアザク
、オキサプロジン、ロキソプロフェン、ロベンザリット
、フェルビナクエチルなどが挙げられる。

【００１９】５）ステロイド系抗炎症剤例えばアムシノ
イド、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルト
ロン、吉草酸ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、酢酸デ
キサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デキサメ
タゾン、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾ
ン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノニド、フルオシ
ノロンアセトニド、フルオロメトロン、フルドロキシコ
ルチド、プレドニゾロン、プロピオン酸クロベタゾール
、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、メチル
プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセテート、酪
酸ヒドロコルチゾンなどが挙げられる。

【００２０】６）制癌剤 ５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、メトト
レキサート、プレオマイシン、マイトマイシンＣ、アド
リアマイシン、カルボコン、アクチノマイシンＣ、ダウ
ノルビシン、ネオカルチノスタチン、クロモマイシンＡ
、Ｌ−アスパラキナーゼ、ピシバニール、ビンブラスチ
ン、ビンクリスチンなどが挙げられる。

【００２１】７）向精神剤 クロルプロマジン、クロルジアゼポキシド、レセルピン
、エチゾラム、オキサゾラム、メキサゾラム、ハロキサ
ゾラムなどが挙げられる。

【００２２】８）局所麻酔薬 ベンゾカイン、プロカイン、プロポキシカイン、ジブカ
イン、リドカイン、メピバカイン、ブピバカイン、テト
ラカインなどが挙げられる。

【００２３】９）抗パーキンソン病剤 Ｌ−ドーパ、クロルゾキサゾンなどが挙げられる。

【００２４】１０）性ホルモン剤 エストロゲン、アンドロゲン、エストラジオール、テス
トステロン、プロゲステロンなどが挙げられる。

【００２５】１１）抗発汗剤 例えばプロパンテリンブロマイド、スコポラミン、第四
級アシロキシメチルアンモニウム塩などが挙げられる。

【００２６】１２）サンスクリーン剤 例えばｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ジメチルアミノ安息香
酸あるいはそれらのアルキルエステルなどが挙げられる
。

【００２７】１３）抗アレルギー剤 例えばクロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、オキ
サトミド、アンレキサノクス、レピリナスト、ケトチフ
ェン、アゼラスチン、メキタジンなどが挙げられる。

【００２８】１４）抗不整脈剤 例えばアセブトロール、アルプレノロール、インデノロ
ール、カルテオロール、ブクモロール、ブフェトロール
、ブプラノロール、プロピラノロール、ピンドロールな
どが挙げられる。

【００２９】１５）抗高血圧剤 例えばレセルピン、レシナミンなどのラウオルフィアア
ルカロイド類。クロニジン、プラゾシン、メシル酸ジヒ
ドロエルゴトキシン、メチクラン、メチルドーパ、グア
ネチジン、ベタニジンなどが挙げられる。

【００３０】１６）血管拡張剤 例えばエフロキサート、エタフェノン、オキシフェドリ
ン、カルボクロメン、ジラゼプ、ジルチアゼム、トリメ
タジジン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモー
ル、硝酸イソソルビド、トラピジル、ニトログリセリン
、ニフェジピン、プレニラミン、モルシドミン、トロー
ルニトラート、イノシトールヘキサニコチネート、イソ
クスプリン、ナイリドリン、ニカメタート、シクランデ
レート、シンナリジン、ニコチニックアルコール、ヘプ
ロニカートなどが挙げられる。

【００３１】１７）血管補強剤 例えばルチンなどが挙げられる。

【００３２】１８）筋弛緩剤 例えば塩酸エペリゾン、チザニジンなどが挙げられる。

【００３３】１９）制吐剤 例えばクロルプロマジンなどが挙げられる。

【００３４】２０）乾癬治療剤 例えばメトキサレートなどが挙げられる。

【００３５】２１）皮膚軟化剤あるいは皮膚緩和剤例え
ばヒドロキノン、尿素、ヘパリン、コンドロイチン硫酸
などが挙げられる。

【００３６】２２）プロスタグランジン類例えばプロス
タグランジンＦ２、プロスタサイクリン、プロスタグラ
ンジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、７−チアプロス
タグランジンＥ１、１６，１７，１８，１９，２０−ペ
ンタノル−１５−シクロヘキシル−７−チアプロスタグ
ランジンＥ１、１６，１７，１８，１９，２０−ペンタ
ノル−１５−シクロペンチル−７−チアプロスタグラン
ジンＥ１、１６，１６　−ジメチル−７−チアプロスタ
グランジンＥ１、１７，２０　−ジメチル−−７−チア
プロスタグランジンＥ１、１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−Δ２　−７−
チアプロスタグランジンＥ１、１６，１６　−ジメチル
−Δ２　プロスタグランジンＥ１、７−フルオロプロス
タサイクリン、５−フルオロプロスタサイクリン、１６
，１７，１８，　１９，２０　−ペンタノル−１５−シ
クロヘキシルプロスタサイクリン、１６，１７，１８，
１９，２０−ペンタノル−１５−シクロペンチルプロス
タサイクリン、ソディウムｄｌ−４−〔（ＩＲ，２Ｒ，
３ａＳ，８ｂＳ）−１，２，３ａ，８ｂ−テトラハイド
ロ−２−ヒドロキシ−１〔（８ｓ，４ＲＳ）−３−ハイ
ドロキシ−４−メチル−オクト−６−エン−（Ｅ）−１
−エリル〕５−シクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラニル〕−
ブチレートなどが挙げられる。

【００３７】２３）水溶性ビタミン類及び脂溶性ビタミ
ン類 例えばビタミンＢ１　（Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｂ１）　、ビ
タミンＢ２　（Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｂ２）　、ビタミンＢ
６　（Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｂ６）　、ニコチン酸　（Ｎｉ
ｃｏｔｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）　、ニコチンアミド　（Ｎ
ｉｃｏｔｉｎ　ａｍｉｄｅ）、パントテン酸　（Ｐａｎ
ｔｏｔｈｅｎｉｃ　ａｃｉｄ）　、ビオチン　（ｂｉｏ
ｔｉｎ）　、ビタミンＢ１２　（Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｂ１
２）　、ビタミンＣ　（Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｃ）　、リポ
酸　（Ｌｉｐｏｉｃ　ａｃｉｄ）、イノシトール（Ｉｎ
ｏｓｉｔｏｌ）等の水溶性ビタミン類及びビタミンＡ（
Ｖｉｔａｍｉｎ　Ａ）　、ビタミンＤ　（Ｖｉｔａｍｉ
ｎ　Ｄ）　、ビタミンＤ２　（Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ２）
　、ビタミンＤ３　（Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ３）　、ビタ
ミンＥ（Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｅ）　、ビタミンＫ１　（Ｖ
ｉｔａｍｉｎ　Ｋ１）　、ビタミンＫ２　（Ｖｉｔａｍ
ｉｎ　Ｋ２）　、ユビキノン　（Ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ
）　、ビタミンＦ　（Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｆ）　あるいは
１α，　２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール　（
１α，　２５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ　ｃｈｏｌｅｃａｌ
ｃｉｆｅｒｏｌ）などの脂溶性ビタミン類などが挙げら
れる。

【００３８】２４）酵素製剤 例えばトリプシン、パパイン、プロテアーゼ、リゾチー
ム、ストレプトキナーゼ、プラスミン、ウロキナーゼ、
ヒアルロニダーゼ、α−キモトリプシン、セラチオペプ
チターゼ、ブロメライン、セミアルカリペプチターゼな
どが挙げられる。

【００３９】２５）ペプチドホルモン類例えばインスリ
ン、アンジオテンシン、バソプレシン、ブセレリン、フ
ェリプレシン、プロチレリン、ゴナトロピンホルモン、
コルチコトロピン、プロラクチン、ソマトロピン、サイ
ロトロピン、黄体形成ホルモン、カルシトニン、カリク
レイン、グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、セク
レチン、性腺刺激ホルモン、成長ホルモン、エンドルフ
ィン、キヨウトルフィン、スーパーオキサイドディスム
ターゼ（ＳＯＤ）、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、心
房性ナトリウムポリペプチド（ｈＡＮＰ）などが挙げら
れる。

【００４０】２６）糖尿病治療剤 例えばグリベンクラミド、グリクラジドなどが挙げられ
る。

【００４１】２７）多糖類 例えばヘパリン、コルドロイチン硫酸などが挙げられる
。

【００４２】２８）動植物抽出エキス類例えば人胎盤水
溶性エキスなどが挙げられる。

【００４３】２９）鎮痛剤 モルヒネ、フェンタニール、ブトルファノール、エプタ
ゾシン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ジヒドロコ
ディン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、レボルファ
ノール、メサドン、オキシコドン、ペチジンなどが挙げ
られる。

【００４４】３０）その他 例えば強心剤、鎮咳きょ痰剤、利尿薬、抗ヒスタミン剤
、ニコチン、避妊薬、肝増殖因子（ＨＧＦ）、インター
フェロン（α，βまたはγ）、インターロイキン類（１
αまたは１βのインターロイキン，２または６のインタ
ーロイキン）などが挙げられる。

【００４５】以上、具体的に示した薬剤の中でも特に非
ステロイド系抗炎症剤、プロスタグランジン類、ペプチ
ドホルモン類及び鎮痛剤などの薬物に対する併用が好ま
しいものである。又、これらの薬物は安全かつ有効な量
として配合されるものであり、薬物の種類に応じてその
割合は処方され、２０重量％以下が好ましく、より好ま
しいのは１０重量％以下である。

【００４６】本発明の２成分系吸収促進剤は、経皮又は
経粘膜を対象として外用剤に適用されるものである。 尚、適用としては皮膚、頭皮、爪、直腸、口腔、眼、膣
及び鼻等が対象となる。またこれらの適用部位に使用す
る製剤剤形としては硬膏剤、湿布剤、軟膏剤、ゲル剤、
クリーム剤、リニメント剤、坐剤、点鼻剤、エアゾール
剤および口腔用粘着剤等が挙げられる。以下にこれらの
製剤剤形に使用する基剤について説明するが、これらの
基剤は単に一例にすぎず、製剤上使用可能な基剤であれ
ば何でもよく特に限定されるものではない。

【００４７】まず最初に硬膏剤について述べる。硬膏剤
用基剤は公知の高分子基剤（例：メタアクリル酸エステ
ル類，アクリルニトリル，酢酸ビニル，プロピオン酸ビ
ニル等のビニルモノマーとの共重合物であるアクリル系
組成物、シリコーン樹脂，ポリイソプレンゴム、ポリイ
ソブチレンゴム，天然ゴム，アクリルゴム，スチレン−
ブタジエン−スチレンブロック共重合体，スチレン−イ
ソプレン−スチレンブロック共重合体等）、油脂又は高
級脂肪酸（例：アーモンド油，オリーブ油，ツバキ油，
バーシック油，ラッカセイ油，オレイン酸，流動パラフ
ィン，ポリブテン等）、粘着付与剤（例：ロジン，ロジ
ン変性マレイン酸，水添ロジンエステル等）、かぶれ防
止剤から選択され、当該基剤にその他の添加物（例：ｄ
ｌ−カンフル，ｌ−メントール，チモール，ノニル酸ワ
ニリルアミド，トウガラシチンキ，ハッカ油，ペパーミ
ントオイル等）を必要に応じて加え、次に薬効成分を配
合し、更に紫外線吸収剤、又は必要に応じ抗酸化剤を適
宜配合し、これを伸縮性又は非伸縮性の支持体（例：ポ
リプロピレン，ポリエステル，ポリ塩化ビニリデン，ポ
リアクリル，ポリウレタン，レーヨン，木綿，エチレン
−酢酸ビニル共重合体，不織布，不織紙等）に展延塗布
した後、その上に剥離被覆物を貼付することにより硬膏
剤を得ることができる。

【００４８】次に、湿布剤について述べる。湿布基剤、
例えば粘着剤（例：ポリアクリル酸ソーダ，ポリアクリ
ル酸，ポバール，ポリビニルピロリドン，ポリエチレン
オキサイド，ポリビニルメタアクリレート等の合成水溶
性高分子、アラビアゴム，デンプン，ゼラチンなどの天
然物、メチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロー
ス，アルギン酸，アルギン酸ナトリウム，アルギン酸ア
ンモニウム，カルボキシメチルセルロースナトリウム等
）、湿潤剤（例：尿素，グリセリン，プロピレングリコ
ール，ブチレングリコール，ソルビトール等）、充填剤
（例：カオリン，酸化亜鉛，タルク，チタン，ベンナイ
ト，エポキシ樹脂類，有機酸（クエン酸，洒石酸，マレ
イン酸，コハク酸等），カルシウム，マグネシウム，ア
ルミニウム等）、水、溶解補助剤（例：炭酸プロピレン
，クロタミトン，ジイソプロピルアジペート等）、粘着
付与剤（例：ロジン、エステルガム、ポリブテン、ポリ
アクリル酸エステル等）、かぶれ防止剤（例：塩酸ジフ
ェンヒドラミン，マレイン酸クロルフェニラミン，グリ
チルリチン酸，デキサメタゾン，ベタメタゾン，フルオ
シノロンアセトニド等）、その他の添加物（例：ｌ−メ
ントール，カンフル，ノニル酸ワニリルアミド，チモー
ル，トウガラシエキス，ハッカ油等）等から選択された
各基剤に薬効成分を加え、更に紫外線吸収剤、又は必要
に応じ抗酸化剤を適宜配合することにより湿布剤を得る
ことができる。

【００４９】まず、軟膏剤として成形される場合には、
軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものの中よ
り選択されるが、例えば、高級脂肪酸又はそれらのエス
テル類（例：アジピン酸，ミリスチン酸，パルミチン酸
，ステアリン酸，オレイン酸，アジピン酸エステル，ミ
リスチン酸エステル，パルミチン酸エステル，セバシン
酸ジエチル，ラウリン酸ヘキシル，イソオクタン酸セチ
ル等），ロウ類（例：鯨ロウ，ミツロウ，セレシン等）
，界面活性剤（例：ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ルリン酸エステル等），高級アルコール（例：セタノー
ル，ステアリルアルコール，セトステアリルアルコール
等），シリコン油（例：ジメチルポリシクロキサン，メ
チルフェニルポリシロキサン，グリコールメチルポリシ
ロキサン，シリコーングリコールコポリマー等），炭化
水素類（例：親水ワセリン，白色ワセリン，精製ラノリ
ン，流動パラフィン等），水，保湿剤（例：グリセリン
，プロピレングリコール，ブチレングリコール，ソルビ
トール等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（例：ｌ−
メントール、カンフル、ハッカ油等）から選択されるこ
とが好ましい。これらの基剤を適宜配合処方することに
より、経皮、口腔粘膜および直腸粘膜用の製剤にするこ
とができる。

【００５０】次にゲル剤について述べる。ゲル基剤は公
知あるいは通常使用される各種基剤から選択されるが、
例えば、低級アルコール（例：エタノール，イソプロピ
ルアルコール等）、水、ゲル化剤（例：カルボキシビニ
ル重合体，ヒドロキシエチルセルロース，エチルセルロ
ース，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸プロピ
レングリコールエステル等）、中和剤（例：トリエタノ
ールアミン，ジイソプロパノールアミン，水酸化ナトリ
ウム等）、界面活性剤（例：セスキオレイン酸ソルビタ
ン，トリオレイン酸ソルビタン，モノオレイン酸ソルビ
タン，モノステアリン酸ソルビタン，モノラウリン酸ソ
ルビタン，モノステアリン酸ポリエチレングリコール，
ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル，ポリオキ
シエチレンラウリルエーテル等）、かぶれ防止剤、その
他の添加物（例：ｌ−メントール，カンフル，ハッカ油
等）が挙げれる。これらの基剤を適宜配合処方すること
により経皮、口腔粘膜および直腸粘膜用の製剤にするこ
とができる。

【００５１】次に、クリーム剤について述べる。クリー
ム基剤は公知あるいは通常使用される各種基剤から選択
されるが、例えば高級脂肪酸エステル類（例：ミリスチ
ン酸エステル，パルミチン酸エステル，セバシン酸ジエ
チル，ラウリン酸ヘキシル，イソオクタン酸セチル等）
、低級アルコール（例：エタノール，イソプロパノール
等）、炭水化物（例：流動パラフィン，スクワラン等）
、多価アルコール（例：プロピレングリコール，１，３
−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例：２−
ヘキシルデカノール，セタノール，２−オクチルドデカ
ノール等）、乳化剤（例：ポリオキシエチレンアルキル
エーテル類，脂肪酸エステル類，ポリエチレングリコー
ル脂肪酸エステル等）、防腐剤（例：パラオキシ安息香
酸エステル）、かぶれ防止剤、その他の添加物（例：ｌ
−メントール，カンフル，ハッカ油等）が挙げられる。 以上の各基剤に薬効成分を加え、更に紫外線吸収剤、又
は必要に応じ抗酸化剤を適宜配合することにより本願発
明のクリーム剤を得ることができる。又、クリーム剤と
ゲル剤の中間の性質を有するゲル状クリーム剤にゲル化
剤（例：カルボキシビニル重合体，ヒドロキシエチルセ
ルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，エチルセル
ロース，カルボキシメチルセルロース等）、及び中和剤
（例：ジイソプロパノールアミン，トリエタノールアミ
ン，水酸化ナトリウム等）を加え、ｐＨ値４〜８、好ま
しくは５〜６．５　に調整することによりゲル状クリー
ム剤を得ることができる。尚、クリーム剤又はゲル状ク
リーム製剤における基剤を適宜配合処方することにより
経皮、口腔粘膜および直腸粘膜用の製剤にすることがで
きる。

【００５２】次に、リニメント剤について述べる。本願
発明のリニメント剤はアルコール類（例：エタノール，
プロパノール，イソプロパノール等の１価のアルコール
、ポリエチレングリコール，プロピレングリコール，ブ
チレングリコール等の多価アルコール等）、水、脂肪酸
エステル（例：アジピン酸，セバシン酸，ミリスチン酸
の各種エステル等）、界面活性剤（例：ポリオキシエチ
レンアルキルエーテル）に薬効成分を加え、更に紫外線
吸収剤、必要に応じて抗酸化剤を配合することによりリ
ニメント剤を得ることができる。尚、本願発明のリニメ
ント剤において必要に応じｐＨ調整の為の中和剤あるい
はメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒド
ロキシプロピルセルロース等の粘性付与剤、かぶれ防止
剤、又はその他の添加物（例：ｌ−メントール，カンフ
ル，ハッカ油，トウガラシエキス，ノニル酸ワニリルア
ミド，チモール，クロタミトン，炭酸プロピレン，ジイ
ソプロピルアジペート等）を配合することもできる。

【００５３】次に、坐剤について述べる。坐薬用基剤と
しては例えば、カカオ脂，水素添加ラッカセイ油，水素
添加ヤシ油等の合成油脂性基剤、ポリエチレングリコー
ル類，モノレン，ツウイン，プルロニック等の水溶性基
剤から選択される。

【００５４】次に、点鼻剤について述べる。水性液剤に
おいては、薬物および本願発明の２成分系吸収促進剤を
水、緩衝液（例えば、ゼーレンゼン　（Ｓｏｒｅｎｓｅ
ｎ）　緩衝液〔Ｅｒｇｅｂ．　ｐｈｙｓｉｏｌ．　１２
，　３９３　（１９１２）〕、クラークルブス　（Ｃｌ
ａｒｋ−Ｌｕｂｓ）　緩衝液〔Ｊ．Ｂａｃｔ．　２，　
（１），　１０９，　１９１　（１９１７〕、マクルベ
イン　（Ｍａｃｌｌ−ｖａｉｎｅ）緩衝液〔Ｊ．　Ｂｉ
ｏｌ，Ｃｈｅｍ．　４９，　１８３　（１９２１）〕、
ミカエリス　（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ）緩衝液〔Ｄｉｅ　
Ｗａｓｓｅｒｓｔｏｆｆｉｏｎｅｎ　Ｋｏｍｚｅｎｔｒ
ａｔｉｏｎ，　Ｐ．１８６　（１９１４）〕、コルソフ
　（Ｋｏｌｔｈｏｆｆ）　緩衝液〔Ｂｉｏ−Ｃｈｅｍ．
Ｚ．　１７９，　４１０　（１９２６）〕等）及び含水
溶液に溶解、懸濁あるいは乳化することにより処方され
る。また油性懸濁剤は薬物および本願発明の２成分系吸
収促進剤を油性基剤（例えば、ゴマ油，リーブ油，トウ
モロコシ油，大豆油，綿実油，ラッカセイ油，ラノリン
，ワセリン，パラフィン，アイソパー，シリコン油，さ
らには中鎖脂肪酸あるいはそれらのグリセリンまたはア
ルコールのエステル体等）に懸濁あるいは乳化すること
により処方される。

【００５５】又、半固状製剤（軟膏，ゲル剤，クリーム
剤）は上記の軟膏，ゲルおよびクリーム基剤を使用する
ことにより処方される。尚、液状製剤の場合においては
特に点鼻剤容器、スプレー容器およびこのような液剤を
鼻腔内に適用するのに適した同様な容器に入れ、鼻腔内
に滴下あるいは噴霧投与することが望ましい。

【００５６】次に、エアゾール剤としては、噴射剤とし
て液化天然ガス、ジメチルエーテル、炭酸ガス、フロン
ガス類等の基剤成分及び賦形剤をもちいることにより処
方される。

【００５７】最後に、口腔用粘着剤としては、ヒドロキ
シプロピルセルロース、アクリル酸共重合体、カルボキ
シビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、ポリエチレングリコール、アルギン酸また
はその塩、無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重
合体、キトサン、キトサン誘導体、酢酸ビニル共重合体
、寒天、グルテン、ゼラチン等の親水性ポリマー、抗菌
剤、軟化剤、界面活性剤、架橋剤、中和・緩衝剤、増量
剤、香料、着色料、着味料及びその他の賦形剤等の基剤
成分を適宜配合処方することにより粘着錠剤あるいはフ
ィルム状の粘着貼付剤となすことができる。

【００５８】これらの製剤用の基剤等からなる本発明の
２成分系吸収促進剤含有の外用剤は、通常行われている
公知の方法によって製造することができる。〔例えば、
■新製剤開発システム総合技術−基剤・添加物編、発行
日：昭和６０年７月１２日、発行所：Ｒ＆Ｄプランニン
グ、■今日の皮膚外用剤、発行日１９８１年５月１５日
（第１版）発行所：南山堂、■第十一改正　　日本薬局
方解説書、発行日：昭和６１年７月１８日、発行所：廣
川書店、■薬剤学Ｉ・ＩＩ−調剤学・製剤学、発行日：
１９８８年、発行所：日本工業技術連盟及びその他の関
連文献・雑誌等〕

【００５９】

【実施例】以下に製剤処方例及び実験例を示すことによ
り本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによっ
て何ら限定されるものではない。 実施例１ 　　次の配合処方でもって軟膏剤が調製される。（全体
量　１００重量％）　　ケトプロフェン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　３．０　　重量％　　プロピレ
ングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．５　　重量
％　　ミリスチン酸イソプロピル　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．
５　　重量％　　白色ワセリン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　８５．０　　重量％　　ＨＰＥ−１０
１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０　　重
量％　　２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン　　　　　　　　　　　５．０　　重量％　　（以
下、２ＨＰ−β−ＣｙＤと略称）※　　尚、上記の薬効
成分ケトプロフェンは　０．１〜１０．０重量％の範囲
内で処方される。

【００６０】実施例２ 　　次の配合処方でもって溶液剤が調製される。（全体
量　１００重量％）　　ケトプロフェン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１．０　　重量％　　エタノー
ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３３．
０　　重量％　　２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ
フェノン　　　　　　　　　　　　　　　０．５　　重
量％　　プロピレングリコール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１２．０　　重量％　　メチルセルロース　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　０．８　　重量％　　セバシン酸
エチル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０　　重
量％　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　適量　　水酸化ナトリウム　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．０７　重量％　　ＨＰＥ
−１０１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
　　重量％　　３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン　　　　　　　　　　１０．０　　重量％※
　　尚、上記の薬効成分ケトプロフェンは　０．１〜１
０．０重量％の範囲内で処方される。

【００６１】実施例３ 　　次の配合処方でもって噴霧スプレー剤が調製される
。（全体量　１００重量％）　　ケトプロフェン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１．０　　重量％　　
イソプロピルミリステート　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０　　
重量％　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１５．０　　重量％　　噴射ガス　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　
ＨＰＥ−１０１　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１．０　　重量％　　２ＨＰ−β−ＣｙＤ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　５．０　　重量％※　　尚、上記の薬
効成分ケトプロフェンは　０．１〜１０．０重量％の範
囲内で処方される。

【００６２】実施例４ 　　次の配合処方でもって軟膏剤が調製される。（全体
量　１００重量％）　　インドメタシン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１．０　　重量％　　白色ワセ
リン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６５．０
　　重量％　　ミリスチン酸イソプロピル　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１０．０　　重量％　　鯨ロウ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　４．０　　重量％　
　ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウ
ム　　　　　　　２．０　　重量％　　ＨＰＥ−１０１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０　　重量
％　　２ＨＰ−β−ＣｙＤ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１５．０　　重量％※　　尚、上記の薬効成分インドメ
タシンは　０．１〜１０．０重量％の範囲内で処方され
る。

【００６３】実施例５ 　　次の配合処方でもってゲル剤が調製される。（全体
量　１００重量％）　　ピロキシカム　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　３．０　　重量％　　ジイソ
プロピルアジペート　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０　　重量％
　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　３６．５　　重量％　　カルボキシビニルポリマ
ー　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２．０　　重量％　　精製水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適
量　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０　
　重量％　　プロピレングリコール　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１５．０　　重量％　　ジイソプロパノールアミン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２．５　　重量％　　ＨＰＥ−１０１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０　　重量
％　　２ＨＰ−β−ＣｙＤ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５．０　　重量％※　　尚、上記の薬効成分ピロキシ
カムは　０．１〜１０．０重量％の範囲内で処方される
。

【００６４】実施例６ 　　次の配合処方でもってゲル状クリーム剤が調製され
る。（全体量　１００重量％）　　ロキソプロフェンナ
トリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１．０　　重量％　　イソプロピ
ルミリステート　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１０．０　　重量％　　
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５．０　　重量％　　カルボキシビニルポリマー　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１．５　　重量％　　精製水　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　
　ポリオキシエチレン（５５）モノステアレート　　　
　　　　　　　　　　　　　　１．０　　重量％　　ヤ
シ油脂肪酸ジエタノールアミド　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　３．０　　重量％　
　ＨＰＥ−１０１　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１．０　　重量％　　２ＨＰ−β−ＣｙＤ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　５．０　　重量％※　　尚、上記の
薬効成分ロキソプロフェンナトリウムは　０．１〜１０
．０重量％の範囲内で処方される。

【００６５】実施例７ 　　次の配合処方でもって坐剤が調製される。（全体量
　１００重量％）　　ジクロフェナックナトリウム　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　３．０　　重量％　　ポリエチレングリコール
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　５．０　　重量％　　さらしミツ
ロウ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．０　　
重量％　　ソルビタンセスキオレエート　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
．４９　重量％　　中鎖脂肪酸トリグリセリド　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　７４．５　　重量％　　ジブチルヒドロキシトル
エン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．０１　重量％　　ＨＰＥ−１０１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０　　重量
％　　ジメチル−β−シクロデキストリン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０　　重
量％※　　尚、上記の薬効成分ジクロフェナックナトリ
ウムは　０．１〜１０．０重量％の範囲内で処方される
。

【００６６】実施例８ 　　次の配合処方でもって湿布剤が調製される。（全体
量　１００重量％）　　ケトプロフェン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　３．０　　重量％　　ゼラチン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８
．０　　重量％　　ケイ酸アルミニウム　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１０．０　　重量％　　ポリビニルアルコ
ール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　３．５　　重量％　　精
製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　適量　　グリセリン　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２５．０　　重量％　　カルボキシ
メチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　３．０　　重量％　　Ｈ
ＰＥ−１０１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
．０　　重量％　　２ＨＰ−β−ＣｙＤ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５．０　　重量％※　　尚、上記の薬効
成分ケトプロフェンは　０．１〜１０．０重量％の範囲
内で処方される。

【００６７】実施例９ 　　次の配合処方でもって硬膏剤が調製される。（全体
量　１００重量％）　　ケトプロフェン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　３．０　　重量％　　スチレン
−イソプレン−スチレンブロック共重合体　　　　　　
　　　　２２．５　　重量％　　（カリフレックス　Ｔ
Ｒ　１１０７，シェル化学社製）　　流動パラフィン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　４０．５　　重量％
　　水添ロジンエステル　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
８．０　　重量％　　ＨＰＥ−１０１　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１．０　　重量％　　２ＨＰ−β
−ＣｙＤ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０　　重量
％※　　尚、上記の薬効成分ケトプロフェンは　０．１
〜１０．０重量％の範囲内で処方される。

【００６８】実施例１０ 　　次の配合処方でもって液剤が調製される。（全体量
約　１００ｍｌ）　　サケカルシトニン（５０００　Ｉ
．Ｕ．／ｍｇ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　８　　　　ｍｇ　　ヒドロキシプロピル
セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１０００　　　　ｍｇ　　等張リン酸緩衝
液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　ＨＰＥ−１
０１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０　　
ｇ　　　２ＨＰ−β−ＣｙＤ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１０．０　　ｇ　 ※　　尚、上記の薬効成分サケカルシトニンは　０．１
〜１００　ｍｇの範囲内で処方される。

【００６９】実施例１１ 　　次の配合処方でもって点鼻用スプレー剤が調製され
る。（全体量　１００重量％）　　カルシトニン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２０　重量％
　　ＨＰＥ−１０１　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１．０　　重量％　　２ＨＰ−β−ＣｙＤ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１０．０　　重量％　　クエン酸ナ
トリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２０　重量
％　　クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　０．６０　重量％　　精製水　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量※　
　尚、上記の薬効成分カルシトニンは０．０１〜１０重
量％の範囲内で処方される。

【００７０】実施例１２ 　　次の配合処方でもって点鼻用スプレー剤が調製され
る。（全体量　１００重量％）　　カルシトニン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５　　重量％
　　ＨＰＥ−１０１　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１．０　　重量％　　β−シクロデキストリン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１０．０　　重量％　　クエン酸ナトリ
ウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２．３０　重量％　
　クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．４０　重量％　　精製水　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量※　　尚
、上記の薬効成分カルシトニンは０．０１〜１０重量％
の範囲内で処方される。

【００７１】実施例１３ 　　次の配合処方でもって点鼻用スプレー剤が調製され
る。（全体量約　１００ｍｌ）　　ヒトインスリン　　
５０００Ｕ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２　Ｉ．Ｕ．　　　
等張リン酸緩衝液（ｐＨ　７．４）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８　
　　　ｍｌ　　ＨＰＥ−１０１　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１．０　　ｇ　　　２ＨＰ−β−ＣｙＤ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１０．０　　ｇ　　　クロ
ロブタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８　　
　　ｍｇ　　生理食塩水　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　適量※　　尚、上記の薬効成分ヒト
インスリンは０．１　Ｉ．Ｕ．〜５００　Ｉ．Ｕ．の範
囲内で処方される。

【００７２】実施例１４ 　　次の配合処方でもってクリーム剤が調製される。（
全体量　１００重量％）　　フルオシノロンアセトニド
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．１　　重量％　　セチルアルコー
ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　９．２　　重量％
　　ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
．５　　重量％　　グリセロールモノステアレート　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４．０　　重量％　　１，３−ブチレングリコール
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１０．０　　重量％　　ＨＰＥ−１０１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．５　　重量
％　　２ＨＰ−β−ＣｙＤ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１２．５　　重量％　　精製水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　適量※　　尚、上記
の薬効成分フルオシノロンアセトニドは　０．００１〜
５．０　重量％の範囲内で処方される。

【００７３】実施例１５ 　　次の配合処方でもって溶液が調製される。（全体量
　１００重量％）　　５−フルオロウラシル（５−ＦＵ
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１．０　　重量％　　カルボキシメチルセ
ルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　０．１　　重量％　　ｐＨ調整剤
　（ｐＨ　５．０〜７．５）　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適
量　　ポリエチレングリコール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
．０　　重量％　　ＨＰＥ−１０１　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１．０　　重量％　　２ＨＰ−β−
ＣｙＤ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０　　重量％
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　適量※　　尚、上記の薬効成分５−ＦＵ
は　０．１〜１０重量％の範囲内で処方される。

【００７４】実施例１６ 　　次の配合処方でもって坐剤が調製される。（全体量
　１００重量％）　　塩酸モルヒネ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．５　　重量％　　ポリエチ
レングリコール　４００　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０　　重量％
　　ポリエチレングリコール　１，０００　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２８．
０　　重量％　　ポリエチレングリコール　６，０００
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　４２．０　　重量％　　ＨＰＥ−１０１　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１．０　　重量％　　２
ＨＰ−β−ＣｙＤ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
　　重量％　　プロピレングリコール　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　適量※　　尚、上記の薬効成分塩酸モルヒネ
は　０．００１〜５．０　重量％の範囲内で処方される
。

【００７５】実施例１７ 　　次の配合処方でもって軟膏剤が調製される。（全体
量　１００重量％）　　エストラジオール　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３．０　　重量％　　スチレン−
イソプレン−スチレンブロック共重合体　　　　　　　
　　　３０．０　　重量％　　（商品名：カリフレック
ス　ＴＲ−１１０７）　　　ブチルヒドロキシトルエン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２．０　　重量％　　吸水高分子　（
サンウエット　ＩＭ−３００ＭＰＳ）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５．０　　重量％　　流
動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
適量　　ＨＰＥ−１０１　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　３．０　　重量％　　２ＨＰ−β−ＣｙＤ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１０．０　　重量％※　　尚、
上記の薬効成分エラストジオールは　０．１〜１０重量
％の範囲内で処方される。

【００７６】実施例１８ 　　次の配合処方でもって噴霧用ゲル剤が調製される。 （全体量　１００重量％）　　ロキソプロフェンナトリ
ウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２．０　　重量％　　濃グリセリン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０　　重
量％　　カルボキシビニルポリマー（４％水溶液）　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１７．５　　重量％
　　水酸化ナトリウム（２％水溶液）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０　　重
量％　　エデト酸二ナトリウム（１％水溶液）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０　　重
量％　　塩化ナトリウム（１０％水溶液）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．
０　　重量％　　ＨＰＥ−１０１　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１．０〜１０．０　　重量％　　シクロデキストリ
ン類（例：２ＨＰ−β−ＣｙＤ）　　　　　１．０〜３
０．０　　重量％　　精製水　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　適量※　　尚、上記処
方におけるＨＰＥ−１０１とシクロデキストリン類にお
ける配合割合は１：１〜１：５０の範囲内で処方される
。

【００７７】実施例１９ 　　次の配合処方でもって噴霧用ゲル剤が調製される。 （全体量　１００重量％）　　クロモグリク酸ナトリウ
ム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２．０　　重量％　　ポリソルベー
ト　８０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０　　重
量％　　カルボキシビニルポリマー（４％水溶液）　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１８．０　　重量％
　　水酸化ナトリウム（２％水溶液）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０　　重
量％　　エデト酸二ナトリウム（１％水溶液）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０　　重
量％　　塩化ナトリウム（１０％水溶液）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．
５　　重量％　　ＨＰＥ−１０１　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０．１〜１０．０　　重量％　　シクロデキストリ
ン類（例：２ＨＰ−β−ＣｙＤ）　　　　　０．１〜４
０．０　　重量％　　精製水　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　適量※　　尚、上記処
方におけるＨＰＥ−１０１とシクロデキストリン類にお
ける配合割合は１：１〜１：５０の範囲内で処方される
。

【００７８】実施例２０ 　　次の配合処方でもって噴霧用ゲル剤が調製される。 （全体量　１００重量％）　　インスリン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．１９　重量％　
　（ヒト、ウシ、ブタあるいは半合成インスリンを含む
）　　カルボキシビニルポリマー（４％水溶液）　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５．０　　重量％　
　Ｌ−アルギニン（４％水溶液）　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０　　重
量％　　塩化ナトリウム（１０％水溶液）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．
６　　重量％　　ＨＰＥ−１０１　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．８　　重量％　　シクロデキスト
リン類（例：２ＨＰ−β−ＣｙＤ）　　　　　　　　　
　１０．０　　重量％　　精製水　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　適量※　　尚、上
記処方におけるＨＰＥ−１０１及びシクロデキストリン
類における配合割合は　（全体量　１００重量％に対す
る）　は　０．１〜５０重量％の範囲内であればよく、
またこれらの配合割合において１：１〜１：５０である
ことがのぞましい。よってＨＰＥ−１０１は０．０５〜
２５重量％、シクロデキストリン類は０．０５〜４９重
量％の範囲内で上記の配合割合に準じた形で適宜処方さ
れ、またその他の基剤においても当然それに準じた配合
処方がなされるものである。また薬効成分のインスリン
についてはヒト、ウシ、ブタあるいは半合成のものがあ
り、それらは適宜選択され使用される。

【００７９】以上の実施例１〜２０の配合処方の詳細に
ついては、周知又は公知の通常の方法に準じて調製され
るものである。尚、薬効成分を変更することにより各症
状に応じた各種製剤を処方することができ、しかも各基
剤の配合又は配合割合についても状況に応じた処方でも
って対処できるものであり、実施例に限定されるもので
はない。またこれらの実施例の製剤はいずれも顕著な吸
収作用を示し、薬効あるいは刺激性（特に赤血球膜安定
化）の点においても好ましいものである。

【００８０】実験例１　　イヌリンの経鼻吸収に対する
ＨＰＥ−１０１と２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン（以下、２ＨＰ−β−ＣｙＤと略称）の併
用試験 （目的）吸収促進剤を含有する処方において、溶媒や基
剤の選択いかんによりその吸収促進作用の発現に大きな
影響を与えることが知られている。そこで本実験では脂
溶性吸収促進剤ＨＰＥ−１０１の処方中での熱力学的活
動度を高める目的として、水溶性シクロデキストリンの
吸収促進補助剤としての有用性を検討した。

【００８１】実験Ａ　　イヌリンのラット経鼻粘膜吸収
試験（２ＨＰ−β−ＣｙＤの濃度の影響）本発明システ
ムの効力を確認するために、薬物モデルとして難吸収性
ペプチド多糖類であるイヌリンを選び本システム中に配
合しラットの鼻腔内に投与し、経時的に血清中イヌリン
濃度の変化を測定した。試験例１，２，３，４，５及び
比較例１，２，３，４，５，６で得られた組成物を、Ｈ
ｕｓｓａｉｎ　ら〔Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　Ｖｏｌ．６
９，　Ｎｏ．１２，　ｐ．１４１１　（１９８０）　〕
の方法に従い鼻腔を閉塞後気道を確保したウイスター系
ラットの鼻腔内に２５μｌ　（イヌリンとして　８１．
２５μｇ　）投与した。投与後３時間まで経時的に採血
し、放射能を液体シンチレーションカウンターにて測定
することにより血清中イヌリン濃度を測定した。得られ
た血清イヌリン濃度をモーメント解析し、各薬物動態パ
ラメータを求めた。

【００８２】試験例１ ２ＨＰ−β−ＣｙＤ　５０ｍｇ　（１　Ｗ／Ｖ　％）　
とＨＰＥ−１０１５０ｍｇ　（１　Ｗ／Ｖ　％）　を秤
量し、等張リン酸緩衝液（ｐＨ　７．４）４ｍｌを加え
充分に振盪した後、イヌリン１６．２５ｍｇ　を加え、
等張リン酸緩衝液で５ｍｌに調整し軽く振盪する。

【００８３】試験例２ ２ＨＰ−β−ＣｙＤ　２５０ｍｇ　（５　Ｗ／Ｖ　％）
とＨＰＥ−１０１５０ｍｇ　（１　Ｗ／Ｖ　％）　を秤
量し、等張リン酸緩衝液（ｐＨ　７．４）４ｍｌを加え
充分に振盪した後、イヌリン１６．２５ｍｇ　を加え、
等張リン酸緩衝液で５ｍｌに調整し軽く振盪する。

【００８４】試験例３ ２ＨＰ−β−ＣｙＤ　５００ｍｇ　（１０　Ｗ／Ｖ　％
）とＨＰＥ−１０１　５０ｍｇ　（１　Ｗ／Ｖ　％）　
を秤量し、等張リン酸緩衝液（ｐＨ　７．４）４ｍｌを
加え充分に振盪した後、イヌリン１６．２５ｍｇ　を加
え、等張リン酸緩衝液で５ｍｌに調整し軽く振盪する。

【００８５】試験例４ ２ＨＰ−β−ＣｙＤ　１０００ｍｇ　（２０　Ｗ／Ｖ　
％）とＨＰＥ−１０１　５０ｍｇ　（１　Ｗ／Ｖ　％）
　を秤量し、等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）４ｍｌを
加え充分に振盪した後、イヌリン１６．２５ｍｇ　を加
え、等張リン酸緩衝液で５ｍｌに調整し軽く振盪する。

【００８６】試験例５ ２ＨＰ−β−ＣｙＤ　１５００ｍｇ　（３０　Ｗ／Ｖ　
％）とＨＰＥ−１０１　５０ｍｇ　（１　Ｗ／Ｖ　％）
　を秤量し、等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）４ｍｌを
加え充分に振盪した後、イヌリン１６．２５ｍｇ　を加
え、等張リン酸緩衝液で５ｍｌに調整し軽く振盪する。

【００８７】比較例１ イヌリン　１６．２５ｍｇを秤量し、等張リン酸緩衝液
（ｐＨ　７．４）４ｍｌを加え充分に振盪した後、等張
リン酸緩衝液で５ｍｌに調整し軽く振盪する。

【００８８】比較例２ ２ＨＰ−β−ＣｙＤ　５０ｍｇ　（１　Ｗ／Ｖ　％）を
秤量し、等張リン酸緩衝液（ｐＨ　７．４）４ｍｌを加
え充分に振盪した後、イヌリン　１６．２５ｍｇを加え
、等張リン酸緩衝液で５ｍｌに調整し軽く振盪する。

【００８９】比較例３ ２ＨＰ−β−ＣｙＤ　２５０ｍｇ　（５　Ｗ／Ｖ　％）
を秤量し、等張リン酸緩衝液（ｐＨ　７．４）４ｍｌを
加え充分に振盪した後、イヌリン　１６．２５ｍｇｇを
加え、等張リン酸緩衝液で５ｍｌに調整し軽く振盪する
。

【００９０】比較例４ ２ＨＰ−β−ＣｙＤ　５００ｍｇ　（１０　Ｗ／Ｖ　％
）　を秤量し、等張リン酸緩衝液（ｐＨ　７．４）　４
ｍｌを加え充分に振盪した後、イヌリン　１６．２５ｍ
ｇを加え、等張リン酸緩衝液で５ｍｌに調整し軽く振盪
する。

【００９１】比較例５ ２ＨＰ−β−ＣｙＤ　１０００ｍｇ　（２０　Ｗ／Ｖ　
％）を秤量し、等張リン酸緩衝液（ｐＨ　７．４）　４
ｍｌを加え充分に振盪した後、イヌリン　１６．２５ｍ
ｇを加え、等張リン酸緩衝液で５ｍｌに調整し軽く振盪
する。

【００９２】比較例６ ＨＰＥ−１０１　５０ｍｇ　を秤量し、等張リン酸緩衝
液（ｐＨ　７．４）４ｍｌを加え充分に振盪した後、イ
ヌリン　１６．２５ｍｇを加え、等張リン酸緩衝液で５
ｍｌに調整し軽く振盪する。以下に試験結果を表１に示
す。

【００９３】

【表１】

【００９４】実験Ｂ　　イヌリンのラット経鼻粘膜吸収
試験（ＨＰＥ−１０１の濃度の影響） ２ＨＰ−β−ＣｙＤ　（１０　Ｗ／Ｖ　％）　に対する
ＨＰＥ−１０１の至適濃度を検討するためにラットを用
いた実験（実験の方法と同じ）にて血清中イヌリン濃度
を測定した。 また得られた血清中イヌリン濃度をモーメント解析し、
各薬物動態パラメータを求めた。尚、試験例Ａ〜Ｆおよ
び比較例■〜■の試験薬は実験Ａの処方に準じて調整し
た。以下に試験結果を表２に示す。

【００９５】

【表２】

【００９６】実験例２　　ラット血清中インスンおよび
グルコース濃度試験 本発明システムの効力を確認するために、薬物モデルと
して難吸収性ペプチドであるインスリンを選び本システ
ム中に配合しラットの鼻腔内に投与し、経時的に血清中
インスンおよびグルコース濃度の変化を測定した。下記
に示す実施例１及び比較例１，２，３，４で得られた組
成物を　Ｈｕｓｓａｉｎら〔Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　Ｖ
ｏｌ６９，　Ｎｏ．　１２，　ｐ．１４１１　（１９８
０）〕の方法に従い鼻腔を閉塞後気道を確保したウイス
ター系ラットの鼻腔内に２５μｌ　（　インスリンとし
て２Ｕ）　投与した。投与後２時間まで経時的に採血し
、エンザイムイムノアッセイ法（グラザイム　Ｉｎｓｕ
ｌｉｎ−ＥＩＡ　ＴＥＳＴ）にて血清中インスリン濃度
を、またムタローゼ・ＧＯＤ法（グルコースＣテストワ
コー）により血清中グルコース濃度を測定した。血清中
インスリン濃度は時間的推移を、血清中グルコース濃度
は各組成物の投与前及び投与後の濃度の比（％　ｏｆ　
ｉｎｉｔｉａｌ）　を求めた。結果を図１および図２に
示す。

【００９７】試験例１ ２ＨＰ−β−ＣｙＤ　５００ｍｇとＨＰＥ−１０１　５
０ｍｇ　を秤量し、等張リン酸緩衝液（ｐＨ　７．４）
４ｍｌを加え充分に振盪した後、牛インスリン　（２５
．７　Ｕ／ｍｇ）を１５．５６　ｍｇ加え、１．０Ｎ塩
酸を加え酸性としインスリンを溶解させたのちに、１．
０Ｎ　ＮａＯＨ水溶液にてｐＨを　７．４とし、等張リ
ン酸緩衝液で５ｍｌに調整し軽く振盪する。

【００９８】比較例１ 等張リン酸緩衝液（ｐＨ　７．４）を５ｍｌ調整する。

【００９９】比較例２ 牛インスリン　（２５．７　Ｕ／ｍｇ）を　１５．５６
ｍｇ秤量し、等張リン酸緩衝液を４ｍｌ加え、１．０Ｎ
塩酸を加え酸性としインスリンを溶解させたのちに、１
．０Ｎ　ＮａＯＨ　水溶液にてｐＨを　７．４とし、等
張リン酸緩衝液で５ｍｌに調整し軽く振盪する。

【０１００】比較例３ ２ＨＰ−β−ＣｙＤ　５００ｍｇを秤量し、等張リン酸
緩衝液（ｐＨ　７．４）４ｍｌを加え充分に振盪した後
、牛インスリン　（２５．７　Ｕ／ｍｇ）を　１５．５
６ｍｇ加え、１．０Ｎ塩酸を加え酸性としインスリンを
溶解させたのちに、１．０Ｎ　ＮａＯＨ　水溶液にてｐ
Ｈを７．４とし、等張リン酸緩衝液で５ｍｌに調整し軽
く振盪する。

【０１０１】比較例４ ＨＰＥ−１０１　５０ｍｇ　を秤量し、等張リン酸緩衝
液（ｐＨ　７．４）４ｍｌを加え充分に振盪した後、牛
インスリン　（２５．７　Ｕ／ｍｇ）を　１５．５６ｍ
ｇ加え、１．０Ｎ塩酸を加え酸性としインスリンを溶解
させたのちに、１．０Ｎ　ＮａＯＨ　水溶液にてｐＨを
　７．４とし、等張リン酸緩衝液で５ｍｌに調整し軽く
振盪する。

【０１０２】実験例３　　ヒト赤血球溶血試験シクロデ
キストリンおよびＨＰＥ−１０１混合物の安全性を検討
するためにヒト赤血球をもちいて、膜安定性を測定した
。 （実験方法）ヒト新鮮血液（抗凝固剤としてクエン酸　
３Ｎａを使用）を等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）　で
３回洗浄して、白血球や血小板等を除去した後、等張緩
衝液に再懸濁させて実験に供した。β−ＣｙＤ，２ＨＰ
−α−ＣｙＤ，２ＨＰ−β−ＣｙＤを１ｍＭの濃度に溶
解した等張リン酸緩衝液でＨＰＥ−１０１を５〜５００
　μＭ　の濃度に調製した試験液およびＨＰＥ−１０１
を５〜５００　μＭ　の濃度に調製した等張リン酸緩衝
液４ｍｌに、上記の赤血球浮遊液　０．４ｍｌを加え、
３７℃、５分間インキュベートし、遠心分離後上清のオ
キシヘモグロビン量を　５４３ｎｍにおける吸光度によ
り測定した。試験結果を図３に示す。

【０１０３】実験例４　　インスリン凝集試験シクロデ
キストリンおよびＨＰＥ−１０１混合物のインスリンの
凝集性に及ぼす影響を検討した。 （実験方法）実験例２より得られた試験例１および比較
例２，４の試料をポリプロピレン製のチューブに密封し
、５℃、暗所にて１５日間保存した。試験開始前および
１５日間保存した試料を濾過し　（ＤＩＳＭＩＣ１３Ｃ
Ｐ０４５ＡＮ）、ＨＰＬＣにてインスリンを測定した。 試料の試験前および試験後の測定値の比を求めた。結果
を表３に示す。

【０１０４】

【表３】 　　　　　　　　インスリンの凝集率 　　　　　　　　　　　　　　　　　　───────
───────────　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　凝
集率（％）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　──────────────────　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　試験例１　　　　
　　　　　　０　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　比較例２　　　　
　　　　　７６．６９　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　比較例４　　　　
　　　　　２０．５８　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　────────────
──────

【０１０５】

【作用】上述した表１および表２に示す試験結果におい
て難吸収性ペプチド多糖体であるイヌリンの経鼻吸収は
イヌリンおよび２ＨＰ−β−ＣｙＤ単独では吸収促進作
用はほとんど見られなかった。またＨＰＥ−１０１（１
　Ｗ／Ｖ　％）単独で約３倍の吸収促進作用を示すもの
の、本願発明のＨＰＥ−１０１および２ＨＰ−β−Ｃｙ
Ｄ併用の２成分系吸収促進剤はイヌリン単独に対し、最
高血中濃度で約３〜９倍の作用を、ＨＰＥ１０１単独に
対し最高血中濃度で約２〜３倍の作用を有する。また最
高濃度到達時間においてもきわめて短時間に最高血中濃
度に達し、速効性に優れることが判明した。また３時間
以内における吸収率においても顕著な吸収率の促進が示
され吸収促進作用が著しいことが証明された。また、２
ＨＰ−β−ＣｙＤ（１０　Ｗ／Ｖ　％）　に対するこれ
らの作用は特に顕著であることが判明した。また２ＨＰ
−β−ＣｙＤ（１０　Ｗ／Ｖ　％）　に対するＨＰＥ−
１０１の至適濃度は０．６　Ｗ／Ｖ　％　〜１．５　Ｗ
／Ｖ　％　の範囲が最も好ましく、イヌリン単独および
ＨＰＥ−１０１単独よりも顕著な最高血中濃度、最高濃
度到達時間および吸収率を示すことが明らかとなり、特
異的な吸収促進作用を有することが判明した。

【０１０６】また図１及び図２に示す試験結果より、本
願発明のインスリンを含有したＨＰＥ−１０１と２ＨＰ
−β−ＣｙＤの２成分系吸収促進剤の試験例１は各比較
例よりも明らかに血清インスリン濃度は高く、またその
吸収も速やかであることが認められる。またインスリン
の薬理効果である血清中グルコース濃度に対する顕著な
降下作用及びその作用の持続効果が認められる。これは
明らかにインスリンの鼻腔粘膜からの顕著な吸収作用を
示唆するものである。また図３に示す試験結果より、シ
クロデキストリン類をＨＰＥ−１０１と混合することに
より、赤血球膜安定性において著しい向上が認められ、
また赤血球の溶血を顕著に抑制することが判明した。さ
らに表３に示す試験結果より、この２成分系吸収促進剤
はインスリンの凝集作用も抑制することが判明した。ま
たラットにおける鼻腔粘膜に対する損傷又は刺激等につ
いては全く観察されず、これは角質層表面または粘膜表
面あるいは内部の脂質成分に対する２ＨＰ−β−ＣｙＤ
の保護作用によるものと思われる。又、この２成分系吸
収促進剤は薬物に対する溶解性が著しく増大され溶解作
用の点でも優れている。

【０１０７】以上述べたようにＨＰＥ−１０１とシクロ
デキストリン類である２ＨＰ−β−ＣｙＤの併用による
組成物は顕著な吸収促進作用、刺激に対する緩和作用及
び薬物溶解作用等を有することが判明した。これらは本
発明者らにおいて鋭意研究の結果、初めて見い出された
新しい知見である。又、この２成分系吸収促進剤は他の
薬物との併用においても顕著な吸収促進作用が確認され
広く応用できることが判明した。

【０１０８】

【発明の効果】本発明は吸収促進剤のＨＰＥ−１０１と
吸収促進補助剤であるシクロデキストリン類との併用に
よる新規組成物からなるものであり、これらの２成分系
組成物は本発明者らの薬物を用いた実験において顕著な
吸収促進作用を有することを見い出した。この２成分系
吸収促進剤は難吸収性の薬物モデル化合物に対する吸収
促進作用は著しいものがあり、他の薬物との併用におい
ても同様、経皮又は経粘膜に対する吸収が著しく促進、
かつ刺激に対する緩和作用を有するものである。従って
、本発明は医薬として使用可能な薬物を添加し、各種の
外用製剤となすことにより、従来の経口剤又は注射剤に
取ってかわり薬物が速やかにかつ持続的に血中に吸収さ
れる副作用の少ない外用製剤による投与が可能である。

【０１０９】

【図面の簡単な説明】

【図１】ラット血清中におけるインスリン濃度試験を示
す。横軸は鼻腔内投与後の経過時間を示す。縦軸は血清
中インスリン濃度を示す。

【符号の説明】 ＊：コントロール（比較例１） ●：インスリン（比較例２） □：２ＨＰ−β−ＣｙＤ（比較例３） △：ＨＰＥ−１０１（比較例４） ○：２ＨＰ−β−ＣｙＤとＨＰＥ−１０１の２成分系（
試験例１）

【図２】ラット血清中におけるグルコース濃度試験を示
す。横軸は鼻腔内投与後の経過時間を示す。縦軸は投与
前と投与後の血清中グルコース濃度の比を示す。

【符号の説明】

＊：コントロール（比較例１） ●：インスリン（比較例２） □：２ＨＰ−β−ＣｙＤ（比較例３） △：ＨＰＥ−１０１（比較例４） ○：２ＨＰ−β−ＣｙＤとＨＰＥ−１０１の２成分系（
試験例１）

【図３】図３はＨＰＥ−１０１およびシクロデキストリ
ン類との混合物によるヒト赤血球溶血作用に及ぼす影響
を示す。 横軸はＨＰＥ−１０１濃度（μＭ）対数表示縦軸は溶血
率（％）

【符号の説明】

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　１−〔２−（デシルチオ）エチル〕ア
   ザシクロペンタン−２−オンとシクロデキストリン類と
   の組成物からなる吸収促進剤。
2. 【請求項２】　　１−〔２−（デシルチオ）エチル〕ア
   ザシクロペンタン−２−オンとシクロデキストリン類お
   よび薬効成分を含有する外用剤。
3. 【請求項３】　　シクロデキストリン類がα，βまたは
   γ−シクロデキストリン、ジメチル−（α，βまたはγ
   ）−シクロデキストリン、ジエチル−（α，βまたはγ
   ）−シクロデキストリン、トリエチル−（α，βまたは
   γ）−シクロデキストリン、カルボキシメチルエチル（
   α，βまたはγ）−シクロデキストリン、カルボキシメ
   チル（α，βまたはγ）−シクロデキストリン、２，６
   −ジメチル−Ｏ−メチル（α，βまたはγ）−シクロデ
   キストリン、２，３，６−トリ−Ｏ−メチル（α，βま
   たはγ）−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル
   （α，βまたはγ）−シクロデキストリン、２−ヒドロ
   キシプロピル−（α，βまたはγ）−シクロデキストリ
   ン、３−ヒドロキシプロピル−（α，βまたはγ）−シ
   クロデキストリン、２，３−ジヒドロキシプロピル−（
   α，βまたはγ）−シクロデキストリンから選ばれる少
   なくとも一種である請求項１の吸収促進剤。
4. 【請求項４】　　シクロデキストリン類がα，βまたは
   γのシクロデキストリン、ジメチル−（α，βまたはγ
   ）−シクロデキストリン、ジエチル−（α，βまたはγ
   ）−シクロデキストリン、トリエチル−（α，βまたは
   γ）−シクロデキストリン、カルボキシメチルエチル（
   α，βまたはγ）−シクロデキストリン、２，６−ジメ
   チル−Ｏ−メチル（α，βまたはγ）−シクロデキスト
   リン、２，３，６−トリ−Ｏ−メチル（α，βまたはγ
   ）−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル（α，
   βまたはγ）−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプ
   ロピル−（α，βまたはγ）−シクロデキストリン、３
   −ヒドロキシプロピル−（α，βまたはγ）−シクロデ
   キストリン、２，３−ジヒドロキシプロピル−（α，β
   またはγ）−シクロデキストリンから選ばれる少なくと
   も一種である請求項２の外用剤。