JP4731472B2 - 徐放性クリーム剤 - Google Patents

Description

本発明は、徐放性クリーム剤に関する。

薬物の投与方法には、静脈注射、経口投与、経皮投与などがある。その中で経皮投与は、肝臓の初回通過効果を回避できることや投与が簡便であることといった特徴を有している。経皮投与のための製剤の剤形としては、貼付剤、軟膏剤やローション剤などがある。

軟膏剤やローション剤は、貼付剤に比べて、薬物が速やかに放出されるため薬効持続時間が短いという問題があった。この問題を解決するために、例えば、薬物を含有する非多孔性ポリマー微粒子および展延性の基剤を含んでなり、かつ該非多孔性ポリマー微粒子を該展延性の基剤に分散させてなる外用剤が提案されている（特許文献１）。

特開２００３−０８９６３１号公報

しかしながら、上記外用剤は、有効成分を長時間持続的に放出できてはいるものの、べたつきや伸展性といった使用感が必ずしも優れていなかった。

したがって、本発明の目的は、べたつきや伸展性を改善し使用感に優れたクリーム剤であって、有効成分を長時間持続的に放出可能な徐放性クリーム剤を提供することにある。

上記目的を達成するため、本発明は、製剤全量を基準として１０〜２５質量％の油相を含有し、かつ、油相に含有される液状脂肪酸エステルの含有率が油相全体を基準として２５〜６０質量％であることを特徴とする、徐放性クリーム剤を提供する。

上記組成のクリーム剤は、皮膚等に適用する際の使用感（例えば、べたつき、のび、乾き、よれ）に優れ、有効成分を長時間持続的に放出することが可能である。

このような効果は、前記液状脂肪酸エステルが炭素数１７〜３２の飽和脂肪酸モノエステル及び／又は炭素数１２〜１６の飽和ジカルボン酸ジエステルであると、一層顕著になる。そして、前記液状脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、２−エチルヘキサン酸セチル、アジピン酸ジイソプロピル及びセバシン酸ジエチルからなる群から選択される少なくとも１の化合物であることが特に好ましい。

本発明の徐放性クリーム剤は、有効成分として抗真菌薬を含有することが好ましく、また、抗真菌薬はベンジルアミン系化合物、イミダゾール系化合物又はアリルアミン系化合物であることが好ましい。特に好ましい抗真菌薬は、ベンジルアミン系化合物の塩酸ブテナフィン、イミダゾール系化合物の塩酸ネチコナゾール及びアリルアミン系化合物の塩酸テルビナフィンである。有効成分がこれらの薬物であると、徐放性の効果が一層顕著になる。

また、本発明の徐放性クリーム剤は、有効成分として尋常性挫創治療薬、特にイブプロフェンピコノールを含有することが好ましい。有効成分がこれらの薬物であると、徐放性の効果が一層顕著になる。

本発明により、べたつきや伸展性を改善し使用感に優れたクリーム剤であって、有効成分を長時間持続的に放出可能な徐放性クリーム剤を提供することが可能となる。

経過時間と塩酸ブテナフィンの累積放出率（％）との関係を表したグラフであり、（ａ）が比較例１、（ｂ）が実施例１、（ｃ）が実施例２を示す。 経過時間と単位時間あたりの塩酸ブテナフィンの放出量（ｍｇ）との関係を表したグラフであり、（ａ）が比較例１、（ｂ）が実施例１を示す。

以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。

本発明の徐放性クリーム剤は、液状脂肪酸エステル、油性基剤、界面活性剤、水及び薬物（有効成分）を含有する。そして、本発明の徐放性クリーム剤は、製剤全量を基準として１０〜２５質量％の油相を含有し、かつ、油相に含有される液状脂肪酸エステルの含有率が油相全体を基準として２５〜６０質量％である。

本発明の徐放性クリーム剤は、かかる組成であることにより、使用感に優れ、有効成分を長時間持続的に放出することが可能である。

油相には、液状脂肪酸エステル及び油性基剤が含まれる。また、本発明の徐放性クリーム剤が、高級アルコール、脂肪酸エステル、シリコーンオイル、ゲル化剤等を含有する場合には、これらも油相に含まれる。

クリーム剤における油相の含有率を下げると、一般的には、べたつき等が改善されて、クリーム剤の使用感が向上することが期待される。他方、クリーム剤に含まれる薬物（有効成分）が脂溶性である場合、クリーム剤における油相の含有率を下げると、一般的には、薬物は速やかに放出される（経皮吸収される）と考えられる。

しかしながら、本発明の徐放性クリーム剤は、含有薬物が水溶性、脂溶性のいずれであっても、含有薬物を長時間持続的に放出することが可能であり、また、使用感も優れている。このような効果が生じるのは、本発明の徐放性クリーム剤は、単に油相の含有率が調整されているだけでなく、油相に含まれる成分である液状脂肪酸エステルの含有率も調整されているためであると考えられる。液状脂肪酸エステルが果たしている役割は必ずしも明確ではないが、液状脂肪酸エステルは極性部分（エステル結合）と非極性部分（アルキル基）を有していることから、脂溶性薬物を油相の含有率が低下したクリーム剤中に留まりやすくしていると考えられる。液状脂肪酸エステルの含有率が低すぎる場合には、薬物は速やかに放出されることになり、含有率が高すぎる場合には、薬効を発現するのに十分な量の薬物が放出されないことになり、いずれにしても徐放性クリーム剤とはならない。したがって、本発明の徐放性クリーム剤は、液状脂肪酸エステルの含有率は、油相全体を基準として２５〜６０％でなければならない。

液状脂肪酸エステルとは、常温常圧で液体の脂肪酸エステルのことをいうが、炭素数１７〜３２の飽和脂肪酸モノエステル、炭素数１２〜１６の飽和ジカルボン酸ジエステル、又はそれらの混合物であることが好ましい。ここで炭素数は、脂肪酸の炭素数とアルコールの炭素数とを合計した数をいう。具体的には例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、２−エチルヘキサン酸セチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリイソオクタン酸グリセリドなどが挙げられる。そして、極性部分と非極性部分のバランスがよく、徐放性の効果が優れているという観点から、液状脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、２−エチルヘキサン酸セチル、アジピン酸ジイソプロピル及びセバシン酸ジエチルからなる群から選択される少なくとも１の化合物であることが好ましい。

油性基剤としては、例えば、流動パラフィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワラン等が挙げられる。

界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、ノニオン系界面活性剤、カチオン性界面活性剤又は両性界面活性剤のいずれであってもよい。アニオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルリン酸エステル、アルキル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。ノニオン系界面活性剤としては、例えば、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリル酸ソルビタン、ポリオキシエチレンステアリン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル、及び、ポリオキシエチレンノニルエーテル、モノオキシエチレンセチルエーテル、モノオキシエチレンラウリルエーテルなどのポリオキシエチレンエーテルが挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、例えば、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウムなどが挙げられる。

本発明の徐放性クリーム剤に含有される薬物は、脂溶性であっても、水溶性であっても構わない。いずれの性質の薬物であっても、本発明の徐放性クリーム剤は、当該薬物を長時間持続的に放出することが可能である。

本発明の徐放性クリーム剤に含有される薬物は、抗真菌薬であることが好ましい。この場合、本発明の徐放性クリーム剤は、水虫の治療剤として有効であり、１回の塗布で２日以上効果を持続させることが可能である。抗真菌薬としては、ベンジルアミン系化合物が好ましく、塩酸ブテナフィンが特に好ましい。薬物として塩酸ブテナフィンを含んでいる場合、徐放性クリーム剤の徐放性の効果が顕著となるからである。なお、塩酸ブテナフィンは脂溶性化合物であり、その物理化学的性質を表１に示す。

塩酸ブテナフィンの含有量は、抗真菌薬としての効能の観点から、通常、製剤全体を基準として０．１〜１０質量％であり、好ましくは１〜５質量％である。

抗真菌薬としては、イミダゾール系化合物である塩酸ネチコナゾール及びアリルアミン系化合物である塩酸テルビナフィンも好ましい。これらの薬物を含有する本発明の徐放性クリーム剤は、徐放性の効果が顕著となるからである。塩酸ネチコナゾール及び塩酸テルビナフィンの含有量は、抗真菌薬としての効能の観点から、通常、製剤全体を基準として０．１〜１０質量％であり、好ましくは１〜５質量％である。

本発明の徐放性クリーム剤に含有される薬物は、尋常性挫創（アクネ）治療薬、特にイブプロフェンピコノールであることが好ましい。この場合、本発明の徐放性クリーム剤は、尋常性挫創の治療薬として有効であり、１回の塗布で２日以上効果を持続させることが可能である。

本発明の徐放性クリーム剤は、上記成分以外に、高級アルコール、脂肪酸エステル、シリコーンオイル、多価アルコール又はその誘導体、ゲル化剤等を含有していてもよい。

高級アルコールとは炭素数１０〜２２のアルコールであり、好ましくは、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコールである。

脂肪酸エステルとは高級脂肪酸のエステルであり、例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、カプリル酸、カプリン酸などの高級脂肪酸と炭素数１〜１８のアルコールとのエステルが挙げられる。

多価アルコール又はその誘導体としては、例えば、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール、並びにこれらのエステル又はエーテルなどが挙げられる。

ゲル化剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどがある。

本発明の皮膚外用クリーム剤は、皮膚外用クリーム剤に通常配合されるｐＨ調整剤、酸化防止剤、防腐剤、保存剤、保湿剤、キレート剤、香料、その他の添加剤を含有していてもよい。

本発明の皮膚外用クリーム剤は、常法に従って、各成分を混合、乳化することにより製造することが可能である。

以下、実施例を挙げて本発明について更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（実施例１〜４及び比較例１〜２）
塩酸ブテナフィンを有効成分として含有するクリーム製剤を表２（表２中の数値は、特に断らない限り、製剤全体を基準とした質量％を表す。）の処方に従い、常法により製造した。より具体的には、水相及び油相をそれぞれ８０℃に加熱し、十分に撹拌しながら両者を混合し、乳化させた。その後、撹拌しながら、室温になるまで冷却することで、クリーム剤が得られた。

（試験例１）
日本薬局方（第十四改正）に記載の溶出試験「パドル法」に準じた方法により、比較例１及び実施例１〜２のクリーム剤からの塩酸ブテナフィンの溶出試験を行った。より具体的には、以下のとおりである。試験液にクリーム剤を塗布したセルを浸漬し、一定回転数にてセル上方の試験液をパドルにより撹拌した。一定時間ごとに試験液を採取し、そこに含有される塩酸ブテナフィンの量をＨＰＬＣ法（高速液体クロマトグラフィー法）により定量することで、クリーム剤からの塩酸ブテナフィンの放出率を算出した。

得られた結果を表３及び図１〜２に示す。表３は、各経過時間（時間）における塩酸ブテナフィンの累積放出率（％）を表したものである。図１は、経過時間と塩酸ブテナフィンの累積放出率（％）との関係を表したグラフであり、（ａ）が比較例１、（ｂ）が実施例１、（ｃ）が実施例２を示す。図２は、経過時間と単位時間あたりの塩酸ブテナフィンの放出量（ｍｇ）との関係を表したグラフであり、（ａ）が比較例１、（ｂ）が実施例１を示す。

比較例１のクリーム剤では、試験開始２時間後に製剤中の８０％以上の塩酸ブテナフィンが放出されたのに対して、実施例１のクリーム剤では、その半分以下である４０％しか放出されなかった（表３参照）。しかも、実施例１のクリーム剤では、試験開始６時間後でも薬物の放出が確認された（図２参照）。

このことから、本発明の徐放性クリーム剤は、薬物の製剤からの放出性を制御することが可能であり、徐放性製剤としての特徴を備えるものと考えられる。

また、比較例１のクリーム剤は１日１回の投与を行う製剤であることから、実施例１のクリーム剤は２日に１回の投与で十分な治療効果を発揮する製剤となる見込みがある。

（試験例２）
官能試験により、実施例３のクリーム剤及び比較例２のクリーム剤の使用感について比較を行った。被験者２０名の手の甲に両クリーム剤を適量塗布してもらい、使用感について評価してもらった。評価項目は、のびの良さ、バニッシングの良さ、乾きの速さ、べたつきの少なさ及び全体の好み、の５つであり、どちらのクリーム剤が好ましいか、又は同程度であるか、について回答してもらった。その結果を表４に示す。

表４に示した結果から明らかなように、実施例３のクリーム剤は、比較例２のクリーム剤と比較して、使用感において優れている。

以上示したように、本発明の徐放性クリーム剤は、べたつきや伸展性を改善し使用感に優れており、かつ、有効成分を長時間持続的に放出可能であることが確認された。

本発明によれば、べたつきや伸展性が改善されて使用感に優れ、有効成分を長時間持続的に放出可能な徐放性クリーム剤が提供される。

Claims (3)

1. 製剤全量を基準として１８〜２４質量％の油相を含有し、かつ、油相に含有される液状脂肪酸エステルの含有率が油相全体を基準として２８〜５０質量％であり、
   前記液状脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、２−エチルヘキサン酸セチル、アジピン酸ジイソプロピル及びセバシン酸ジエチルからなる群から選択される少なくとも１の化合物であり、
   製剤全量を基準として０．１％〜１０質量％の塩酸ブテナフィンを含有することを特徴とする、徐放性クリーム剤。
2. 請求項１記載の徐放性クリーム剤であって、前記液状脂肪酸エステルが、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、２−エチルヘキサン酸セチル及びセバシン酸ジエチルからなる群から選択される少なくとも１の化合物であることを特徴とする、徐放性クリーム剤。
3. 請求項１記載の徐放性クリーム剤であって、前記液状脂肪酸エステルが、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル及びセバシン酸ジエチルからなる群から選択される少なくとも１の化合物であることを特徴とする、徐放性クリーム剤。

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