JP4824343B2 - 消炎鎮痛外用剤 - Google Patents

Description

本発明は、良好な香りを有し、塗布時にヨレが発生せず使用感が良好な消炎鎮痛外用剤に関する。

インドメタシン等の消炎鎮痛薬は、一般的に筋肉痛、肩こりに伴う痛み、腰痛、関節痛、腱鞘炎、肘の痛み、打撲、捻挫等の治療薬として広く使用されている。また、これらの難水溶性消炎鎮痛薬は、吸収性が低いため、経皮吸収促進剤であるメントールを配合した様々な外用製剤が上市されている。消炎鎮痛外用製剤を液剤又はゲル剤の剤型とすると、該外用製剤中には多量のアルコールを配合できるので、難水溶性消炎鎮痛薬の外用製剤中での溶解性が向上し、皮膚からの吸収性も良好となる。しかし、インドメタシン等の難水溶性消炎鎮痛薬の溶解性を向上させるために低級アルコールを配合した場合、外用製剤を皮膚に塗布したとき、低級アルコールが揮散して生じる臭いが強く感じられ、また塗布乾燥後には、メントールの臭いが強く感じられ、使用者の嗜好にあわないという問題があった。また、外用製剤をゲル剤とすると、ゲル化剤が摩擦塗布時に垢状にたまったヨレが発生して使用感が悪くなるという問題があった。外用製剤を液剤とすると、粘度が低く広範囲に塗布すると液だれが生じるため、液だれ防止のためにゲル化剤の配合が必要であって、この場合もヨレが発生し使用感が悪いという問題があった。

これらの問題を解決するため、低級アルコールの配合量を減らしインドメタシンの溶解にクロタミトンを用いた製剤、例えば、インドメタシン、高級脂肪酸エステル類、乳化剤、クロタミトン、ゲル化剤、水溶性塩基物、水及び低級アルコールを含有したゲル状クリーム剤（特許文献１）及び低級アルコールを配合せずクロタミトンを配合した製剤、例えば、インドメタシン、クロタミトン、ＨＬＢが６以上の非イオン性界面活性剤、特定の粘度を有する水溶性高分子及び水を含有したインドメタシン外用クリーム剤（特許文献２）等が知られているが、クロタミトンを配合すると経時的に悪臭が生じ、更に皮膚への刺激性が強いため好ましくない。また、クリーム剤はヨレの発生が少なく使用感に優れているが、少量のアルコールしか配合できないため、ゲル剤に比べてインドメタシンの溶解性が低く、それ故に皮膚からの吸収性も悪いため好ましくない。更に、香料を添加する方法（特許文献３）は、イソプロパノール等のアルコール類の刺激臭マスキングには有用であるが、ゲル化剤を含有する外用製剤のヨレの発生を、特定の香料が防止できることについては知られていない。
このように、塗布中及び塗布後において良好な香りを有し、ヨレの発生がなくて使用感が良好な消炎鎮痛外用剤は未だ得られていない。
特開昭５８−１８５５１４号公報 特開昭５９−１１６２１２号公報 特開２００２−１２１１５２号公報

従って、本発明の目的は、難水溶性消炎鎮痛成分を溶解する低級アルコール及び難水溶性消炎鎮痛成分の吸収性を向上させるメントールを含有していながら、塗布中及び塗布乾燥後において良好な香りを有し、塗布時にヨレが発生せず使用感が良好な消炎鎮痛外用剤を提供することにある。

そこで、本発明者は、難水溶性消炎鎮痛成分、ゲル化剤、低級アルコール及びメントールを含有していながら、塗布中及び塗布乾燥後において良好な香りを有し、塗布時にヨレが発生せず使用感が良好な消炎鎮痛外用剤を見出すべく種々検討した結果、全く驚くべきことにライム香料を配合すると、塗布中の低級アルコールの臭い及び塗布乾燥後のメントールの臭いをマスキングして良好な香りを有するばかりでなく、更にヨレの発生が抑えられ、使用感のよい消炎鎮痛外用剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は難水溶性消炎鎮痛成分、ゲル化剤、低級アルコール、メントール及びライム香料を含有する消炎鎮痛外用剤を提供するものである。

本発明の消炎鎮痛外用剤は、塗布中及び塗布乾燥後において低級アルコール及びメントールの臭いがマスキングされ、良好な香りを有し、更にゲル化剤を含有しているにもかかわらず、摩擦塗布時にゲル化剤が垢状となったヨレが発生しないため使用感がよく、難水溶性消炎鎮痛成分含量や外観の変化がなく安定性に優れた外用製剤である。ライム香料に代えて、同じシトラス系香料に属するグレープフルーツフレーバーやオレンジフレーバーでは本発明の効果が得られないことから、本発明の効果はライム香料に特異的である。

本発明で使用する難水溶性消炎鎮痛成分としては、アスピリン、サリチルアミド、ジフルニサル等のサリチル酸系消炎鎮痛薬；アセメタシン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、スリンダク、マレイン酸プログルメタシン、アルクロフェナク、フェンブフェン、エトドラク、モフェゾラク、フェルビナク等のアリール酢酸系消炎鎮痛薬；アルミノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、チアプロフェン酸、ナプロキセン、オキサプロジン、フェノプロフェンカルシウム塩、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、メチアジン酸等のプロピオン酸系消炎鎮痛薬；アンピロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム等のオキシカム系消炎鎮痛薬；トルフェナム酸、フルフェナム酸、フルフェナム酸アルミニウム、フロクタフェニン、メフェナム酸等のフェナム酸系消炎鎮痛薬；ケトフェニルブタゾン等のピラゾロン系消炎鎮痛薬等が挙げられる。難水溶性消炎鎮痛成分としてはアリール酢酸系消炎鎮痛薬、プロピオン酸系消炎鎮痛薬が好ましく、アリール酢酸系消炎鎮痛薬がより好ましく、特にインドメタシンが好ましい。難水溶性消炎鎮痛成分の含有量は、消炎鎮痛外用剤の全量に対して通常０．１〜３質量％、好ましくは０．２〜２質量％、特に０．５〜１．５質量％であるのが好ましい。

本発明の消炎鎮痛外用剤で使用するゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー等のアクリル酸系高分子；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン等が挙げられる。ゲル化剤は１種又は２種以上を併用してもよい。ゲル化剤としては、特にカルボキシビニルポリマー及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。ゲル化剤の含有量は、消炎鎮痛外用剤の全量に対して通常０．０１〜５質量％、好ましくは０．５〜５質量％、特に０．５〜２．５質量％であるのが好ましい。

本発明の消炎鎮痛外用剤で使用するメントールとしては、例えば、ハッカ油、メントール、ミント油等が挙げられる。メントールの含有量は、消炎鎮痛外用剤の全量に対して通常０．１〜５質量％、好ましくは０．２〜４質量％、特に０．５〜３．５質量％であるのが好ましい。ハッカ油、ミント油等を使用する場合は、含有するメントール量から算出される。

本発明の消炎鎮痛外用剤で使用する低級アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。このうち、イソプロパノールが特に好ましい。低級アルコールの含有量は、消炎鎮痛外用剤の全量に対して通常２５〜６０質量％、特に３０〜５５質量％であるのが好ましい。

本発明の消炎鎮痛外用剤で使用するライム香料は、ミカン科のライム（Ｃｉｔｒｕｓ ａｕｒａｎｔｉｆｏｌｉａ）の果皮を圧搾して得られる主成分としてα−テルピネオール、シトラール等を含有する天然香料である。ライム香料としては、果皮を圧搾して得られる圧搾ライムオイル、圧搾した果実又は圧搾果実ジュースを水蒸気蒸留して得られる蒸留ライムオイル、果実の果肉を高速度で遠心分離し得られる遠心分離ライムオイル等がある。ライム香料は、ライムフレーバー、ライム油、ライムエキス等として市販されているものを使用してもよい。例えば、ライムフレーバーＡ０４１４０８、ライムフレーバーＡ０１１７２０（豊玉香料（株）製）、ライムフレーバーＴＩＣ／Ｅ−０３,５４６、ＴＩＣ／Ｅ−０３,５４７（高砂香料工業（株）製）、ライムフレーバーＣＬ００４３２（小川香料（株）製）等が市販されている。ライム香料の含有量は、消炎鎮痛外用剤の全量に対して通常０．００１〜１質量％、好ましくは０．００５〜０．１質量％、特に０．０１〜０．１質量％であるのが好ましい。０．００１質量％未満では期待する効果が得られず、１質量％を超えた場合では皮膚刺激が問題となる場合がある。

本発明の消炎鎮痛外用剤は、これらの成分と水を混合して調製するのが好ましい。更に油分、界面活性剤、中和剤、保存剤、安定化剤及び湿潤剤等を適宜その目的に応じて配合することが可能であるが、必ずしもこれらに限定されない。

油分としては、スクワラン、流動パラフィン等の炭化水素類や、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル及びミリスチン酸オクチルドデシル等のエステル類等が挙げられる。

界面活性剤としては、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。

中和剤としては、クエン酸、リン酸、酒石酸、乳酸等の有機酸；塩酸等の無機酸；水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ；トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等のアミン類等が挙げられる。

保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。

安定化剤としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム等が挙げられる。

湿潤剤としては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、オレイルアルコール、１，３−ブチレングリコール、イソプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。

本発明の消炎鎮痛外用剤のｐＨは、消炎鎮痛外用剤の安定性及び皮膚刺激等の点から、通常ｐＨ４〜８、更にｐＨ５〜７であるのが好ましい。

本発明の消炎鎮痛外用剤の剤型としては、液剤、ゲル剤が好ましい。

以下に、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１
カルボキシビニルポリマー１．０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース０．６ｇを約７０℃の熱水４６ｇに分散させた混合物に、インドメタシン１．０ｇ及びＬ−メントール３．０ｇをイソプロパノール３６ｇに溶解させた溶液を加え、次いで１質量％エデト酸ナトリウム水溶液１．０ｇ及び１質量％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２．０ｇを添加し、よく混合した。更にジイソプロパノールアミン０．５ｇを水８．０ｇに添加した溶液及びライムフレーバー（ライムフレーバーＡ０４１４０８：豊玉香料製）０．０２５ｇを添加し、精製水で全量１００ｇとした後、混合し、黄色のゲル剤を得た。ｐＨは６（２５℃）であった。

比較例
実施例１と同様の方法を用いて、表１に示す成分を含有するインドメタシン含有ゲル剤（比較例１〜４）を得た。

調製したインドメタシン含有ゲル剤の塗布前の香り及び塗布中と塗布乾燥後の香りを官能試験にて評価した。ここで塗布中の香りはイソプロパノールに対するマスキング効果、そして塗布乾燥後の香りはメントールに対するマスキング効果を示す。
香りの官能試験の測定は２０名のパネラーにより評価した。香りの評価は、１５名以上がよいと答えたものを○、１４〜１０名がよいと答えたものを△、９名以下がよいと答えたものを×とする３段階評価で行った。
また、同様に使用時の使用感について、２０名のパネラーにより官能試験にて評価を行った。使用感は、ヨレが発生せず使用感がよいと答えたものが１５名以上を○、１４〜１０名を△、９名以下を×とする３段階評価で行った。

配合組成及び評価の結果を表１に示す。

ライム香料を配合した本発明の製剤（実施例１）は、塗布前、塗布中及び塗布乾燥後のいずれにおいてもイソプロパノールやメントールの臭いを感じず、また、製剤を塗布したときのヨレが発生せず使用感がよかった。しかしながら、ライム香料を配合しない製剤（比較例１）、ライム香料の代わりにオレンジフレーバーを配合した製剤（比較例２）、グレープフルーツフレーバーを配合した製剤（比較例３）及びシソフレーバーを配合した製剤（比較例４）は、塗布前、塗布中及び塗布乾燥後のいずれにおいてもマスキング効果が得られず、更に塗布時にヨレが発生し使用感も悪かった。従って、本発明の効果はライム香料特異的であることが明らかになった。

実施例２
カルボキシビニルポリマー０．１ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２ｇを約７０℃の熱水４６ｇに分散させた混合物に、インドメタシン１．０ｇ及びＬ−メントール３．０ｇをイソプロパノール３６ｇに溶解させた溶液を加え、次いで１質量％エデト酸ナトリウム水溶液１．０ｇ及び１質量％亜硫酸水素ナトリウム水溶液２．０ｇを添加し、よく混合した。更に、ジイソプロパノールアミン０．１５ｇを水９．０ｇに添加した溶液及びライムフレーバー（ライムフレーバーＡ０４１４０８：豊玉香料製）０．０２５ｇを添加し、精製水で全量１００ｇとした後、混合し、黄色のインドメタシン含有液剤を得た。ｐＨは６（２５℃）であった。
調製したインドメタシン含有液剤は、塗布前、塗布中及び塗布乾燥後のいずれの香りも良好で、製剤を塗布したときにヨレが発生せず使用感もよかった。

Claims (6)

1. 難水溶性消炎鎮痛成分を０．１〜３質量％、ゲル化剤を０．０１〜５質量％、メントールを０．１〜５質量％、低級アルコール２５〜６０質量％及びライム香料を０．００１〜１質量％含有する消炎鎮痛外用剤。
2. 難水溶性消炎鎮痛成分が、アリール酢酸系消炎鎮痛薬である請求項１記載の消炎鎮痛外用剤。
3. 難水溶性消炎鎮痛成分が、インドメタシンである請求項１又は２記載の消炎鎮痛外用剤。
4. 低級アルコールが、イソプロパノールである請求項１〜３のいずれか１項記載の消炎鎮痛外用剤。
5. ゲル化剤が、カルボキシビニルポリマー及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１〜４のいずれか１項記載の消炎鎮痛外用剤。
6. ライム香料を０．０１〜０．１質量％含有する請求項１〜５のいずれか１項記載の消炎鎮痛外用剤。