TWI806867B - 乳化組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明之目的為提供包含甘草次酸、甘草酸、該等之衍生物及/或此等之鹽以及烏芬那酯(ufenamate),析出物或沉澱的生成受到抑制之乳化組成物。 藉由在包含甘草次酸、甘草酸、此等之衍生物及/或該等之鹽以及烏芬那酯之乳化組成物中,摻合苯海拉明(diphenhydramine)及/或其鹽,可抑制析出物或沉澱的生成。
Description
本發明係關於包含甘草次酸、甘草酸、該等之衍生物及/或該等之鹽以及烏芬那酯(ufenamate),析出物或沉澱的生成受到抑制之乳化組成物。
非類固醇性抗炎症劑幾乎沒有如類固醇性抗炎症劑中所見到之嚴重的副作用之疑慮,使用量或使用期等的限制亦較少,因而亦已泛用在以發疹、發紅、乾燥性皮膚炎、異位性皮膚炎等炎症性皮膚疾患的緩和為目的之外用劑中。
在非類固醇性抗炎症劑內之甘草次酸、甘草酸、此等之衍生物及此等之鹽(以下,有時亦記為「甘草次酸類」)中,除了抗炎症作用以外,組織修復作用亦優異,已廣泛使用於外用劑中。此外,非類固醇性抗炎症劑內之烏芬那酯具有與氟芬那酸(flufenamic acid)同等的抗炎症作用,局部刺激作用相較於氟芬那酸而言更低,因而適於應用於嬌嫩的肌膚或長期使用,已廣泛使用於外用劑中。
另一方面,與類固醇性抗炎症劑相比,非類固醇性抗炎症劑有抗炎症作用較緩慢之缺點。於是,近年來,為了有效地發揮抗炎症作用,已嘗試將作用機制不同的2種以上非類固醇性抗炎症劑進行組合,開發出併用甘草次酸類及烏芬那酯之外用劑。
此外,甘草次酸類或烏芬那酯會有在製劑中易於不安定化而產生析出物或沉澱之情形,因而就包含此等之外用劑而言,需要提高製劑安定性之配方設計。於是,以往已檢討在包含甘草次酸類或烏芬那酯之外用劑中,提高製劑安定性之製劑技術。例如,在專利文獻1中,已報導包含烏芬那酯等水難溶性有效成分、非離子性界面活性劑、甘草次酸類等助劑及水之凝膠軟膏可安定地保持水難溶性有效成分。然而,現狀為就專利文獻1中所揭示之製劑技術而言,僅可應用於凝膠軟膏,因而欠缺泛用性,再者,就其製劑安定性之方面而言,亦未必稱得上令人滿意。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開2003-321347號公報
[發明所欲解決之課題]
本發明之目的為提供包含甘草次酸、甘草酸、該等之衍生物及/或此等之鹽以及烏芬那酯,析出物或沉澱的生成受到抑制之乳化組成物。 [解決課題之手段]
本發明者為了解決前述課題而致力進行檢討,結果發現藉由在包含甘草次酸、甘草酸、此等之衍生物及/或該等之鹽以及烏芬那酯之乳化組成物中,摻合苯海拉明(diphenhydramine)及/或其鹽,可抑制析出物或沉澱的生成。再者,本發明者亦發現藉由將聚氧乙烯硬化蓖麻油與苯海拉明及/或其鹽共同摻合至前述乳化組成物中,可抑制析出物或沉澱的生成,同時抑制油相與水相之分離,安定地維持乳化狀態之效果提升。本發明係基於此等見解,進而藉由反覆進行檢討而完成。
即,本發明提供下述所揭之態樣的發明。 第1項.一種乳化組成物,其含有(A)選自由甘草次酸、甘草酸、此等之衍生物及此等之鹽所組成之群組之至少1種;(B)烏芬那酯;以及(C)苯海拉明及/或其鹽。 第2項.如第1項所記載之乳化組成物,其含有(D)於25℃為固體的高級醇。 第3項.如第2項所記載之乳化組成物,其含有(E)聚氧乙烯硬化蓖麻油。 第4項.如第2或3項所記載之乳化組成物,其含有(F)羊毛蠟醇。 第5項.如第1~4項中任一項所記載之乳化組成物,其含有(G)無極性油。 第6項.如第1~5項中任一項所記載之乳化組成物,其係水中油型乳化組成物。 第7項.如第1~6項中任一項所記載之乳化組成物,其係皮膚外用劑。 第8項.一種在包含(A)選自由甘草次酸、甘草酸、此等之衍生物及此等之鹽所組成之群組之至少1種以及(B)烏芬那酯之乳化組成物中,抑制析出物及沉澱的生成之方法, 該方法係將(C)苯海拉明及/或其鹽與(A)選自由甘草次酸、甘草酸、此等之衍生物及此等之鹽所組成之群組之至少1種以及(A)烏芬那酯共同進行摻合。 第9項.一種在包含(A)選自由甘草次酸、甘草酸、此等之衍生物及此等之鹽所組成之群組之至少1種以及(B)烏芬那酯之乳化組成物中,抑制析出物及沉澱的生成以及油相與水相之相分離之方法, 該方法係將(C)苯海拉明及/或其鹽以及(D)於25℃為固體的高級醇與(A)選自由甘草次酸、甘草酸、此等之衍生物及此等之鹽所組成之群組之至少1種以及(B)烏芬那酯共同進行摻合。 [發明效果]
本發明之乳化組成物雖然包含甘草次酸類及烏芬那酯,但藉由包含苯海拉明及/或其鹽,而可抑制析出物或沉澱的生成。此外,本發明之乳化組成物係藉由進一步包含於25℃為固體的高級醇,而亦可抑制油相與水相之分離,可具備優異的製劑安定性。
《1.乳化組成物》 本發明之乳化組成物之特徵為含有選自由甘草次酸、甘草酸、此等之衍生物及此等之鹽所組成之群組之至少1種(以下,有時記為(A)成分)、烏芬那酯(以下,有時記為(B)成分)以及苯海拉明及/或其鹽(以下,有時記為(C)成分)。以下,針對本發明之乳化組成物進行詳述。
《(A)甘草酸類》 本發明之乳化組成物含有甘草次酸、甘草酸、該等之衍生物及/或該等之鹽。
甘草次酸為已知具有抗炎症作用或抗過敏作用等之公知的藥劑。
甘草酸為已知具有抗炎症作用或抗過敏作用等之公知的藥劑。
作為甘草次酸之衍生物,以藥學上可容許為限度,並無特別限制,具體而言,可列舉甘草次酸吡哆醇、甘草次酸硬脂酯、甘草次酸甘油酯、甘草次酸單葡萄糖醛酸苷等。此等甘草次酸之衍生物可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
作為甘草酸之衍生物,以藥學上可容許為限度,並無特別限制,具體而言,可列舉甘草酸甲酯、甘草酸硬脂酯等。此等甘草酸之衍生物可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
作為甘草酸、甘草次酸及/或其衍生物之鹽,在屬於藥學上可容許者之前提下,並無特別限制,具體而言,可列舉鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽;銨鹽等。此等鹽可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
關於本發明之乳化組成物,作為(A)成分,可自甘草次酸、甘草次酸之鹽、甘草次酸之衍生物、甘草次酸之衍生物之鹽、甘草酸、甘草酸之鹽、甘草酸之衍生物及甘草酸之衍生物之鹽中選擇使用1種,亦可組合使用2種以上。
在此等(A)成分之中,較佳可列舉甘草次酸、甘草酸及此等之鹽;更佳可列舉甘草次酸、甘草酸之鹽;特佳可列舉甘草次酸、甘草酸二鉀。
在本發明之乳化組成物中,針對(A)成分的含量,並無特別限制,只要因應所應賦予之藥效等適宜設定即可,可列舉例如就(B)成分的總量而言為0.01~10重量%,較佳為0.01~5重量%,更佳為0.05~2重量%。
《(B)烏芬那酯》 本發明之乳化組成物含有烏芬那酯。烏芬那酯係公知為脂溶性非類固醇性抗炎症藥之藥劑。
在本發明之乳化組成物中,針對(B)成分的含量,可因應所應發揮之藥效等適宜設定,可列舉例如1~20重量%,較佳為1~6重量%,更佳為1~5重量%。
在本發明之乳化組成物中,針對(B)成分相對於(A)成分之比率,可因應(A)成分及(B)成分的各含量而定,可列舉例如(A)成分的總量每100重量份,(B)成分的總量為10~200000重量份,較佳為20~60000重量份,更佳為50~10000重量份。
《(C)苯海拉明及/或其鹽》 本發明之乳化組成物含有苯海拉明及/或其鹽。含有前述(A)成分及(B)成分之乳化組成物有生成析出物或沉澱而不安定化之傾向,但就本發明之乳化組成物而言,其能夠藉由含有苯海拉明及/或其鹽而抑制析出物或沉澱的生成。
苯海拉明為已知有抗組織胺作用之公知的藥劑。
作為苯海拉明之鹽,在屬於藥學上可容許者之前提下,並無特別限制,具體而言,可列舉鹽酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、水楊酸鹽、二苯基二磺酸鹽、單寧酸鹽、月桂基硫酸鹽、硫酸鹽等酸加成鹽。此等鹽可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
關於本發明之乳化組成物,作為(C)成分,可自苯海拉明及其鹽中選擇使用1種,亦可組合使用2種以上。
在此等(C)成分之中,由有效地抑制析出物或沉澱的生成之觀點而言,較佳可列舉苯海拉明、鹽酸苯海拉明。
在本發明之乳化組成物中,針對(C)成分的含量,並無特別限制,可列舉例如就(C)成分的總量而言為0.01~5重量%。由更加有效地抑制析出物或沉澱的生成之觀點而言,作為本發明之乳化組成物中之(C)成分的含量,較佳可列舉0.1~3重量%,更佳可列舉0.1~2重量%。
在本發明之乳化組成物中,針對(C)成分相對於(A)成分之比率,可因應(A)成分及(C)成分的各含量而定,可列舉例如(A)成分的總量每100重量份,(C)成分的總量為0.1~50000重量份。由更加有效地抑制析出物或沉澱的生成之觀點而言,可列舉(A)成分的總量每100重量份,(C)成分的總量較佳為2~30000重量份,更佳為5~4000重量份。
《(D)於25℃為固體的高級醇》 本發明之乳化組成物亦可含有於25℃為固體的高級醇(以下,有時亦記為(D)成分)。藉由含有於25℃為固體的高級醇,能夠抑制油相與水相之相分離,而提升製劑安定性。
作為於25℃為固體的高級醇,在屬於藥學上可容許者之前提下,並無特別限制,可列舉例如碳數12~34者。作為於25℃為固體的高級醇,具體而言,可列舉月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、油醇、亞油醇、山崳醇、花生醇、山崳醇、木蠟醇(lignoceryl alcohol)、蠟醇(ceryl alcohol)、褐煤醇(montanyl alcohol)、蜜蠟醇(myricyl alcohol)、三十四醇(geddyl alcohol)等。此等高級醇可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
在此等高級醇之中,由更加提升抑制油相與水相之相分離之效果之觀點而言,較佳可列舉碳數16~22的高級醇,更佳可列舉月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、山崳醇;再佳可列舉鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂醇、山崳醇。
在本發明之乳化組成物中,針對(D)成分的含量,並無特別限制,可列舉例如就(D)成分的總量而言為0.3~20重量%以上。由更加有效地抑制油相與水相之相分離之觀點而言,作為本發明之乳化組成物中之(D)成分的含量,較佳可列舉0.3~15重量%,更佳可列舉0.5~10重量%。
在本發明之乳化組成物中,針對(D)成分相對於(A)成分之比率,可因應(A)成分及(D)成分的各含量而定,可列舉例如(A)成分的總量每100重量份,(D)成分的總量為3~200000重量份。由更加有效地抑制油相與水相之相分離之觀點而言,可列舉(A)成分的總量每100重量份,(D)成分的總量較佳為3~150000重量份,更佳為25~20000重量份。
《(E)聚氧乙烯硬化蓖麻油》 本發明之乳化組成物亦可含有聚氧乙烯硬化蓖麻油(以下,有時亦記為(E)成分)。藉由含有聚氧乙烯硬化蓖麻油,能夠進一步提升抑制析出物或沉澱的生成之效果。
作為本發明中所使用之聚氧乙烯硬化蓖麻油,並無特別限制,可列舉例如聚氧乙烯(5)硬化蓖麻油、聚氧乙烯(10)硬化蓖麻油、聚氧乙烯(20)硬化蓖麻油、聚氧乙烯(30)硬化蓖麻油、聚氧乙烯(40)硬化蓖麻油、聚氧乙烯(50)硬化蓖麻油、聚氧乙烯(60)硬化蓖麻油、聚氧乙烯(80)硬化蓖麻油、聚氧乙烯(100)硬化蓖麻油等。此等聚氧乙烯硬化蓖麻油可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
在此等聚氧乙烯硬化蓖麻油之中,由更加有效地抑制析出物或沉澱的生成之觀點而言,較佳可列舉聚氧乙烯(20)硬化蓖麻油、聚氧乙烯(30)硬化蓖麻油、聚氧乙烯(40)硬化蓖麻油、聚氧乙烯(50)硬化蓖麻油、聚氧乙烯(60)硬化蓖麻油、聚氧乙烯(80)硬化蓖麻油、聚氧乙烯(100)硬化蓖麻油;更佳可列舉聚氧乙烯(50)硬化蓖麻油。
在本發明之乳化組成物中,針對(E)成分的含量,並無特別限制,可列舉例如就(E)成分的總量而言為0.1~10重量%。由更加有效地抑制析出物或沉澱的生成之觀點而言,作為本發明之乳化組成物中之(E)成分的含量,較佳可列舉0.1~8重量%,更佳可列舉0.2~5重量%。
在本發明之乳化組成物中,針對(E)成分相對於(A)成分之比率,可因應(A)成分及(E)成分的各含量而定,可列舉例如(A)成分的總量每100重量份,(E)成分的總量為1~100000重量份。由更加有效地抑制析出物或沉澱的生成之觀點而言,可列舉(A)成分的總量每100重量份,(E)成分的總量較佳為2~80000重量份,更佳為10~10000重量份。
《(F)羊毛蠟醇》 本發明之乳化組成物亦可含有羊毛蠟醇(以下,有時亦記為(F)成分)。特定而言,藉由與前述之(D)成分共同地含有羊毛蠟醇,可更加有效地抑制油相與水相之相分離,能夠飛躍性地提升製劑安定性。
羊毛蠟醇為將羊的皮脂(粗羊毛脂(wool grease))或羊毛脂進行皂化分解所獲得之醇成分,其係亦被稱為羊毛脂醇之成分。
在羊毛蠟醇中,豐富地包含具有膽固醇、羊毛固醇、二氫羊毛固醇等類固醇骨架之化合物,其包含碳數14~36左右的一元或二元醇(正構醇、異構醇及反異構醇)。
在本發明之乳化組成物中,針對(F)成分的含量,並無特別限制,可列舉例如就(F)成分的總量而言為0.1~20重量%。由更加有效地抑制油相與水相之相分離之觀點而言,作為本發明之乳化組成物中之(F)成分的含量,較佳可列舉0.1~15重量%,更佳可列舉0.3~10重量%。
在本發明之乳化組成物中,針對(F)成分相對於(A)成分之比率,可因應(A)成分及(F)成分的各含量而定,可列舉例如(A)成分的總量每100重量份,(F)成分的總量為1~200000重量份。由更加有效地抑制油相與水相之相分離之觀點而言,可列舉(A)成分的總量每100重量份,(F)成分的總量較佳為2~150000重量份,更佳為15~20000重量份。
《(G)無極性油》 本發明之乳化組成物亦可包含無極性油(以下,有時亦記為(G)成分)作為形成油相之成分。就以往的技術而言,若在包含(A)成分及(B)成分之乳化組成物中含有無極性油,則會顯現出析出物或沉澱的生成變顯著之傾向,但就本發明之乳化組成物而言,即便包含無極性油,亦可有效地抑制析出物或沉澱的生成。
所謂無極性油,係意味IOB(無機性/有機性之平衡)為0以上且未滿0.05之油分,具體而言,可列舉萃取自礦物油之烴油。作為此種烴油,以藥學上可容許為限度,並無特別限制,可列舉例如流動石蠟(流動正構石蠟、流動異構石蠟)、α-烯烴寡聚物、凡士林、微晶蠟、凝膠化烴(Plastibase等)、氫化聚異丁烯等。此等無極性油可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
在此等無極性油之中,較佳可列舉流動石蠟、α-烯烴寡聚物、凡士林、微晶蠟。
在本發明之乳化組成物中,針對(G)成分的含量,只要依據乳化組成物的乳化形態、使用感等適宜設定即可,可列舉例如就(G)成分的總量而言為1重量%以上,較佳為1~30重量%。此外,就以往的技術而言,於在包含(A)成分及(B)成分之乳化組成物中包含(G)成分5重量%以上,特別是8重量%以上之情況,會有格外地促進析出物或沉澱的生成之傾向,但就本發明之乳化組成物而言,即便如此以高含量包含(G)成分,亦能夠抑制析出物或沉澱的生成。鑑於此種本發明之效果,作為本發明之乳化組成物中之(G)成分的含量,更佳可列舉5~30重量%,特佳可列舉8~30重量%。
《極性油》 本發明之乳化組成物亦可包含極性油作為形成油相之成分。在本發明之乳化組成物中,於包含前述無極性油之情況,可不包含極性油,此外,亦可併用前述無極性油及極性油。
所謂極性油,係意味IOB(無機性/有機性之平衡)在0.05~1.1的範圍之油分。作為極性油,以藥學上可容許為限度,並無特別限制,可列舉例如動物油、礦物油、脂肪酸烷酯、脂肪酸等。
作為植物油,具體而言,可列舉橄欖油、小麥胚芽油、米糠油、紅花油、大豆油、椿油、玉米油、菜籽油、芝麻油、蓖麻油、葵花油、棉實油、花生油、荷荷芭油、硬化油、鱷梨油、茴香油、丁香油、薄荷油、桉油、檸檬油、橙油、巴西棕櫚蠟(carnauba wax)、堪地里拉蠟(candelilla wax)、米糠蠟、木蠟等。此等植物油可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
作為動物油,具體而言,可列舉豬油、魚油、蜜蠟等。此等動物油可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
作為脂肪酸烷酯,可列舉例如碳數4~30的脂肪酸與碳數1~34的醇之酯。具體而言,可列舉三異棕櫚酸甘油酯、三(2-乙基己酸)甘油酯、三異辛酸甘油酯、肉豆蔻酸辛基十二酯、蘋果酸二異硬脂酯、二辛酸新戊二醇酯、二新戊四醇脂肪酸酯、羥基硬脂酸膽固醇酯、己二酸異丙酯、己二酸異丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸異丙酯、癸二酸二異丙酯、乙基己酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸鯨蠟酯、油酸乙酯、硬脂酸鯊肝醇酯、異硬脂酸己基癸酯、亞油酸異丙酯、三(辛酸/癸酸)甘油酯、辛酸鯨蠟酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、二甲基辛酸己基癸酯、乳酸鯨蠟酯、乳酸肉豆蔻酯、醋酸羊毛脂、硬脂酸異鯨蠟酯、異硬脂酸異鯨蠟酯、12-羥基硬脂酸膽固醇酯、二(2-乙基己酸)乙二醇酯、二新戊四醇脂肪酸酯、單異硬脂酸N-烷二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、二(2-庚基十一酸)甘油酯、三(2-乙基己酸)三羥甲基丙烷酯、三異硬脂酸三羥甲基丙烷酯、四(2-乙基己酸)新戊四醇酯、三異硬脂酸三羥甲基丙烷酯、2-乙基己酸鯨蠟酯、棕櫚酸2-乙基己酯、萘二甲酸二乙基己酯、安息香酸(碳數12~15)烷酯、異壬酸鯨蠟硬脂酯、三(辛酸/癸酸)甘油酯、(二辛酸/癸酸)丁二醇酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三(2-庚基十一酸)甘油酯、蓖麻油脂肪酸甲酯、油酸油酯、鯨蠟硬脂醇、乙醯甘油酯、棕櫚酸2-庚基十一酯、N-月桂醯基-L-麩胺酸-2-辛基十二酯、己二酸二(2-庚基十一)酯、月桂酸乙酯、癸二酸二(2-乙基己)酯、肉豆蔻酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-己基癸酯、己二酸2-己基癸酯、琥珀酸二(2-乙基己)酯等。此等脂肪酸烷酯可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
作為脂肪酸,可列舉例如碳數4~30的脂肪酸,具體而言,可列舉月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、癸二酸、油酸、亞油酸等。此等脂肪酸可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
在此等極性油之中,較佳可列舉脂肪酸烷酯。
此等極性油可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
在本發明之乳化組成物中,針對極性油的含量,只要依據乳化組成物的乳化形態、使用感等適宜設定即可,可列舉例如0.5~20重量%,較佳為1~20重量%,更佳為3~15重量%。
《水》 本發明之乳化組成物含有水作為形成水相之基材。
在本發明之乳化組成物中,針對水的含量,只要依據乳化組成物的乳化形態、使用感等適宜設定即可,可列舉例如10~90重量%,較佳為20~85重量%,更佳為30~85重量%。
《界面活性劑(聚氧乙烯硬化蓖麻油以外)》 為了使本發明之乳化組成物安定地形成乳化狀態,亦可包含前述聚氧乙烯硬化蓖麻油以外之界面活性劑。作為界面活性劑(聚氧乙烯硬化蓖麻油以外),以藥學上可容許為限度,並無特別限制,可使用非離子性界面活性劑(聚氧乙烯硬化蓖麻油以外)、陰離子性界面活性劑、陽離子性界面活性劑、兩性界面活性劑中之任何者。
作為非離子性界面活性劑(聚氧乙烯硬化蓖麻油以外),具體而言,可列舉聚氧乙烯(10~50莫耳)植物固醇醚、聚氧乙烯(10~50莫耳)二氫膽固醇醚、聚氧乙烯(10~50莫耳)2-辛基十二醚、聚氧乙烯(10~50莫耳)癸基十四醚、聚氧乙烯(10~50莫耳)油醚、聚氧乙烯(2~50莫耳)鯨蠟醚、聚氧乙烯(5~50莫耳)山崳醚、聚氧乙烯(5~30莫耳)聚氧丙烯(5~30莫耳)2-癸基十四醚、聚氧乙烯(10~50莫耳)聚氧丙烯(2~30莫耳)鯨蠟醚等聚氧乙烯烷醚、此等之磷酸/磷酸鹽(聚氧乙烯鯨蠟醚磷酸鈉等)、聚氧乙烯(20~60莫耳)山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯(10~60莫耳)山梨糖醇酐單異硬脂酸酯、聚氧乙烯(10~80莫耳)甘油基單異硬脂酸酯、聚氧乙烯(10~30莫耳)甘油基單硬脂酸酯、聚氧乙烯(20~100莫耳)/聚氧丙烯改質聚矽氧、聚氧乙烯/烷基改質聚矽氧、單月桂酸聚乙二醇酯、單棕櫚酸聚乙二醇酯、單硬脂酸聚乙二醇酯、二月桂酸聚乙二醇酯、二棕櫚酸聚乙二醇酯、二硬脂酸聚乙二醇酯、二油酸聚乙二醇酯、二蓖麻油酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油(5~100)、聚山梨糖醇酯(20~85)、甘油脂肪酸酯(單硬脂酸甘油酯等)等。此等非離子性界面活性劑(聚氧乙烯硬化蓖麻油以外)可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
作為陰離子性界面活性劑,具體而言,可列舉聚氧乙烯月桂醚硫酸鈉、月桂基硫酸鈉、肉豆蔻基硫酸鈉、N-月桂醯基肌胺酸鈉、N-肉豆蔻醯基肌胺酸鈉、十二基苯磺酸鈉、氫化椰子脂肪酸單甘油酯單硫酸鈉、月桂基磺基醋酸鈉、α-烯烴磺酸鈉、N-棕櫚醯基麩胺酸鈉、N-甲基-N-醯基牛磺酸鈉等。此等陰離子性界面活性劑可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
作為陽離子性界面活性劑,具體而言,可列舉氯化月桂基三甲基銨、氯化硬脂基三甲基銨、氯化苯銨松寧(benzethonium chloride)、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、氯化硬脂基二甲基苄基銨等。此等陽離子性界面活性劑可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
作為兩性界面活性劑,具體而言,可列舉椰子油脂肪酸醯胺丙基甜菜鹼、月桂基二甲基胺基醋酸甜菜鹼、月桂基二甲基胺氧化物、2-烷基-N-羧基甲基-N-羥基乙基咪唑鎓甜菜鹼、N-月桂基二胺基乙基甘胺酸、N-肉豆蔻基二胺基乙基甘胺酸、N-烷基-1-羥基乙基咪唑啉甜菜鹼鈉等。此等兩性界面活性劑可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
在此等界面活性劑之中,由安定地維持乳化狀態之觀點而言,較佳可列舉非離子性界面活性劑(聚氧乙烯硬化蓖麻油以外)。
此等界面活性劑可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
在本發明之乳化組成物中,針對界面活性劑(聚氧乙烯硬化蓖麻油以外)的含量,只要因應界面活性劑的種類、乳化形態等適宜設定即可,可列舉例如0.5~10重量%、較佳為1~9重量%,更佳為2~8重量%。
《多元醇》 本發明之乳化組成物係除了前述之成分以外,為了具備保濕性等,亦可視需要包含多元醇。
作為多元醇,以藥學上可容許為限度,並無特別限制,可列舉例如乙二醇、丙二醇、異戊二醇、二乙二醇、二丙二醇等。此等多元醇可單獨使用1種,此外,亦可組合使用2種以上。
在本發明之乳化組成物中,針對多元醇的含量,並無特別限制,可列舉例如0.5~30重量%,較佳為0.5~25重量%,更佳為1~20重量%。
《增黏劑》 本發明之乳化組成物係除了前述之成分以外,為了具備所期望之黏性等,亦可視需要包含增黏劑。
作為增黏劑,以藥學上可容許為限度,並無特別限制,可列舉例如黃原膠、關華豆膠、刺槐豆膠、鹿角菜膠、聚葡萄糖、甲基纖維素、乙基纖維素、羧基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸甲基丙烯酸烷酯共聚物、聚丙烯酸鈉膨潤土、糊精脂肪酸酯、果膠等。在此等增黏劑之中,較佳可列舉黃原膠、羧基乙烯基聚合物。此等增黏劑可使用1種或組合使用2種以上。
在本發明之乳化組成物中,針對增黏劑的含量,只要因應所應賦予之黏性等適宜設定即可,可列舉例如0.01~5重量%,較佳為0.1~4重量%,更佳為0.1~3重量%。
《其他成分》 本發明之乳化組成物係除了前述之成分以外,亦可視需要包含通常使用於皮膚外用劑等中之其他添加劑。作為此種添加劑,可列舉例如pH調節劑、緩衝劑、可溶化劑、螯合劑、防腐劑、保存劑、抗氧化劑、安定化劑、螯合劑、香料、著色料等。
再者,本發明之乳化組成物亦可視需要包含前述之成分以外之藥效成分。作為此種藥劑,可列舉例如類固醇劑(地塞米松(dexamethasone)、鹽酸地塞米松、醋酸地塞米松、鹽酸氫皮質酮(hydrocortisone hydrochloride)、纈草酸去氫皮質醇(prednisolone hydrochloride)、醋酸去氫皮質醇(prednisolone acetate)等)、抗組織胺劑(馬來酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)等)、局部麻醉劑(利多卡因(lidocaine)、待布卡因(dibucaine)、普魯卡因(procaine)、丁卡因(tetracaine)、布比卡因(bupivacaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、普魯帕卡因(proparacaine)、美普卡因(meprylcaine)或此等之鹽、安息香酸烷酯(例如胺基安息香酸乙酯、鹽酸對丁基胺基安息香酸二乙基胺基乙酯)、奧索卡因(orthocaine)、奧昔卡因(oxethazaine)、氧基聚乙氧基癸烷、東莨菪萃取物、Percamine base、Teshittodeshichin等)、抗炎症劑(尿囊素、水楊酸、水楊酸乙二醇酯、水楊酸甲酯、吲哚美辛(indometacin)、聯苯乙酸(felbinac)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、洛索洛芬鈉(loxoprofen sodium)等)、殺菌劑(氯化苄烷銨、地喹氯銨(dequalinium chloride)、氯化苯銨松寧、氯化鯨蠟基吡啶鎓(cetylpyridinium chloride)、異丙基甲基苯酚、鹽酸氯己定(chlorhexidine hydrochloride)、葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)、氨水、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、乳酸、苯酚等)、鎮癢劑(克羅米通(crotamiton)、二甲硫蒽(thianthol)等)、皮膚保護劑(火棉膠、蓖麻油等)、血液循環促進成分(壬酸香草醯胺、菸鹼酸苄酯、辣椒素、辣椒萃取物等)、維生素類(維生素A、B、C、D等)、黏多醣類(軟骨素硫酸鈉、玻尿酸等)等。
《乳化狀態/製劑形態等》 針對本發明之乳化組成物的乳化狀態,水中油型或油中水型皆可,較佳可列舉水中油型。
針對本發明之乳化組成物的製劑形態,並無特別限制,可列舉例如乳液狀(乳化系洗劑)、乳霜狀等。
本發明之乳化組成物適合使用作為經皮應用之皮膚外用劑。作為本發明之乳化組成物,具體而言,可列舉外用醫藥品、化妝料、皮膚洗淨料等。在此等製劑形態之中,較佳可列舉外用醫藥品。
《製造方法》 本發明之乳化組成物可依照公知的乳化組成物之製造方法予以製造。作為本發明之乳化組成物之製造方法,可列舉例如以下所示之方法。首先,將(A)成分、(B)成分、(C)成分、無極性油及/或極性油以及視需要添加之其他親油性成分進行混合而調製油相用組成物。另行將水以及視需要添加之其他水溶性成分進行混合而調製水相用組成物。另外,在含有(E)成分及/或界面活性劑((E)成分以外)之情況,此等只要添加至油相用組成物或水相用組成物中之任一者或兩者中並進行混合即可,較佳係添加至油相用組成物中。接著,將所獲得之油相用組成物與水相用組成物進行混合,藉由均質機等乳化手法使其進行乳化,藉此製造本發明之乳化組成物。
《2.析出物及沉澱的生成之抑制方法》 本發明進一步提供析出物及沉澱的生成之抑制方法,其係在包含(A)選自由甘草次酸、甘草酸、此等之衍生物及此等之鹽所組成之群組之至少1種以及(B)烏芬那酯之乳化組成物中,抑制析出物及沉澱的生成之方法,該方法之特徵為將(C)苯海拉明及/或其鹽與(A)選自由甘草次酸、甘草酸、此等之衍生物及此等之鹽所組成之群組之至少1種以及(B)烏芬那酯共同進行摻合。
在該方法中,針對所使用之(A)~(C)的種類或含量、所摻合之其他成分的種類或含量、藉由乳化所製得之乳化組成物的製劑形態等,係與前述「1.乳化組成物」之情況相同。
《3.析出物及沉澱的生成以及油相與水相之相分離之抑制方法》 本發明進一步提供析出物及沉澱的生成以及油相與水相之相分離之抑制方法,其係在包含(A)選自由甘草次酸、甘草酸、此等之衍生物及此等之鹽所組成之群組之至少1種以及(B)烏芬那酯之乳化組成物中,抑制析出物及沉澱的生成以及油相與水相之相分離之方法,該方法之特徵為將(C)苯海拉明及/或其鹽以及(D)於25℃為固體的高級醇與(A)選自由甘草次酸、甘草酸、此等之衍生物及此等之鹽所組成之群組之至少1種以及(B)烏芬那酯共同進行摻合。
在該方法中,針對所使用之(A)~(D)的種類或含量、所摻合之其他成分的種類或含量、藉由乳化所製得之乳化組成物的製劑形態等,係與前述「1.乳化組成物」之情況相同。 [實施例]
以下示出實施例來更具體地說明本發明,但本發明不限定於此等。
《試驗例》 製造表1所示之組成的乳霜狀水中油型乳化組成物,針對沉澱生成的程度、析出物生成的程度及相分離的程度進行評估。乳霜狀水中油型乳化組成物之製造方法及試驗方法如下。
[乳霜狀水中油型乳化組成物之製造方法] 首先,量取預定量的表1中之(I)所示之成分內之(A)成分(甘草次酸或甘草酸二鉀)以外之成分,加溫至80℃並進行混合。然後,添加預定量的(A)成分並進行混合,調製油相用組成物。另行量取預定量的表1中之(II)所示之成分,進行混合而調製水相用組成物。將水相用組成物加溫至80℃後,分次少量添加80℃的油相用組成物,一面進行混合一面施行乳化。然後,冷卻至30℃,獲得乳霜狀水中油型乳化組成物。
[試驗方法] (沉澱生成的程度) 針對在各乳化組成物之製造步驟中所調製之油相用組成物,以目視觀察緊接於調製後之外觀,依照以下判定基準,評估沉澱生成的程度。 <沉澱生成的程度之判定基準> ◎:液體澄清,完全看不到沉澱。 ○:液體澄清,但些微產生沉澱。 ×:液體懸浮渾濁,部分看得到沉澱。 ××:液體懸浮渾濁,顯著看得到沉澱。
(析出物生成的程度) 將各乳化組成物於室溫保存1日後,以偏光顯微鏡觀察,依照以下判定基準,評估析出物生成的程度。 <析出物生成的程度之判定基準> ◎:完全看不到析出物。 ○:些微看得到微細的析出物,但看不到會成為問題之析出物。 ×:不太有較大的析出物,但看得到許多析出物。 ××:看得到許多較大的析出物。
(相分離的程度) 將各乳化組成物於40℃下保存3個月及於50℃下保存1個月後,觀察外觀,依照以下判定基準,評估相分離的程度。另外,就比較例1~8之乳化組成物而言,由於看得到沉澱及析出物的生成,因而並未施行相分離的程度之評估。 <相分離的程度之判定基準> ◎:在於40℃下3個月及於50℃下1個月兩者之條件下完全看不到油相與水相之相分離。 ○:在於40℃下3個月及於50℃下1個月兩者之條件下幾乎看不到油相與水相之相分離。 △:在於40℃下3個月之條件下幾乎看不到油相與水相之相分離。但是,在於50℃下1個月之條件下明顯看得到油相與水相之相分離。 ×:在於40℃下3個月或於50℃下1個月之條件下明顯看得到油相與水相之相分離。
[試驗結果] 將所獲得之結果示於表1。就包含甘草次酸及烏芬那酯且未包含苯海拉明之乳化組成物而言,看得到沉澱及析出物的生成(比較例1~8)。此外,就與甘草次酸及烏芬那酯共同地包含無極性油且未包含苯海拉明之乳化組成物而言,看得到沉澱及析出物的生成變顯著之傾向(比較例2~8)。
相對於此,就包含甘草次酸或甘草酸二鉀、烏芬那酯及苯海拉明之乳化組成物而言,可抑制沉澱及析出物的生成(實施例1~14)。此外,就除了此等成分以外,尚包含於25℃為固體的高級醇之乳化組成物而言,沉澱及析出物的生成之抑制效果提升(實施例2~14)。
此外,就除了甘草次酸或甘草酸二鉀、烏芬那酯及苯海拉明以外,尚包含聚氧乙烯硬化蓖麻油之乳化組成物而言,亦可抑制油相與水相之相分離(實施例7~14)。再者,就除了此等成分以外,尚包含羊毛蠟醇之乳化組成物而言,油相與水相之相分離之抑制效果進一步提升(實施例12及13)。
《配方例》 調製表2所示之組成的水中油型乳化組成物。此等製劑皆為與前述試驗例之情況同樣地,沉澱及析出物的生成受到抑制之乳化組成物。
Claims (8)
- 一種水中油型乳化組成物,其含有(A)選自由甘草次酸、甘草酸、甘草次酸吡哆醇、甘草次酸硬脂酯、甘草次酸甘油酯、甘草次酸單葡萄糖醛酸苷、甘草酸甲酯、甘草酸硬脂酯及此等之鹽所組成之群組之至少1種;(B)烏芬那酯(ufenamate);以及(C)苯海拉明(diphenhydramine)及/或其鹽(惟,排除包含利多卡因之情形,排除包含尿囊素及生育酚乙酸酯之情形,以及排除包含2-甲基丙烯醯氧乙基磷醯膽鹼/甲基丙烯酸丁酯共聚物之情形)。
- 如申請專利範圍第1項之水中油型乳化組成物,其含有(D)於25℃為固體的高級醇。
- 如申請專利範圍第2項之水中油型乳化組成物,其含有(E)聚氧乙烯硬化蓖麻油。
- 如申請專利範圍第2或3項之水中油型乳化組成物,其含有(F)羊毛蠟醇。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之水中油型乳化組成物,其含有(G)無極性油。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之水中油型乳化組 成物,其係皮膚外用劑。
- 一種在水中油型乳化組成物中抑制析出物及沉澱的生成之方法,該水中油型乳化組成物包含(A)選自由甘草次酸、甘草酸、甘草次酸吡哆醇、甘草次酸硬脂酯、甘草次酸甘油酯、甘草次酸單葡萄糖醛酸苷、甘草酸甲酯、甘草酸硬脂酯及此等之鹽所組成之群組之至少1種以及(B)烏芬那酯(惟,排除包含利多卡因之情形,排除包含尿囊素及生育酚乙酸酯之情形,以及排除包含2-甲基丙烯醯氧乙基磷醯膽鹼/甲基丙烯酸丁酯共聚物之情形),該方法係將(C)苯海拉明及/或其鹽與(A)選自由甘草次酸、甘草酸、甘草次酸吡哆醇、甘草次酸硬脂酯、甘草次酸甘油酯、甘草次酸單葡萄糖醛酸苷、甘草酸甲酯、甘草酸硬脂酯及此等之鹽所組成之群組之至少1種以及(B)烏芬那酯共同進行摻合。
- 一種在水中油型乳化組成物中抑制析出物及沉澱的生成以及油相與水相之相分離之方法,該水中油型乳化組成物包含(A)選自由甘草次酸、甘草酸、甘草次酸吡哆醇、甘草次酸硬脂酯、甘草次酸甘油酯、甘草次酸單葡萄糖醛酸苷、甘草酸甲酯、甘草酸硬脂酯及此等之鹽所組成之群組之至少1種以及(B)烏芬那酯(惟,排除包含利多卡因之情形,排除包含尿囊素及生育酚乙酸酯之情形,以及排除包含2-甲基丙烯醯氧乙基磷醯膽鹼/甲基丙烯酸丁酯共聚 物之情形),該方法係將(C)苯海拉明及/或其鹽以及(D)於25℃為固體的高級醇與(A)選自由甘草次酸、甘草酸、甘草次酸吡哆醇、甘草次酸硬脂酯、甘草次酸甘油酯、甘草次酸單葡萄糖醛酸苷、甘草酸甲酯、甘草酸硬脂酯及此等之鹽所組成之群組之至少1種以及(B)烏芬那酯共同進行摻合。
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- 2018-05-18 TW TW107116928A patent/TWI806867B/zh active
- 2018-05-21 WO PCT/JP2018/019511 patent/WO2018216659A1/ja active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012136491A (ja) * | 2010-12-28 | 2012-07-19 | Shiseido Co Ltd | ウフェナマート含有皮膚外用剤 |
JP2012224550A (ja) * | 2011-04-15 | 2012-11-15 | Shiseido Co Ltd | ウフェナマート含有皮膚外用剤 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
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網路文獻 キュアレアa 【第2類 医薬品】 https://www. health.ne.jp/medicine/otc?id=4987072038048 * |
網路文獻 キュアレアa 【第2類 医薬品】 https://www. health.ne.jp/medicine/otc?id=4987072038048。 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2018216659A1 (ja) | 2018-11-29 |
JP2018197201A (ja) | 2018-12-13 |
TW201906598A (zh) | 2019-02-16 |
WO2018216659A8 (ja) | 2020-10-01 |
JP7170383B2 (ja) | 2022-11-14 |
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