JPH07126164A - 持効性抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 硝酸ミコナゾール等を主薬とする１日１回塗
布の抗真菌剤を提供することにより、１日数回製剤を塗
布することによる煩わしさを解消させると共に、皮膚真
菌症の治療効果を向上させる。 【構成】 （Ａ）硝酸ミコナゾール、クロトリマゾー
ル、硝酸エコナゾール、チオコナゾール、硝酸スルコナ
ゾール及び硝酸オキシコナゾールから選ばれる１種また
は２種以上の抗真菌薬、（Ｂ）抗真菌薬の角質移行性を
促進する物質及び（Ｃ）皮膚付着性高分子を配合した１
日１回塗布型抗真菌剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ある特定の抗真菌薬を
主薬とする抗真菌剤において、１日１回の塗布でも充分
な効果が得られる外用抗真菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来から、硝酸ミコナゾール、クロトリ
マゾール、硝酸エコナゾール、チオコナゾール、硝酸ス
ルコナゾール、硝酸オキシコナゾール（以下、硝酸ミコ
ナゾール等と略する。）を主薬とする抗真菌剤は、みず
むし、たむし等の皮膚真菌症の治療を目的として使用さ
れているが、軟膏剤等の外用剤として使用されるため、
患部へ塗布後、衣類との摩擦や発汗作用等により患部か
ら除去され易く、そのため製剤を１日数回（多くは１日
３回）塗布する必要があった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記製
剤は日常生活を営みながら使用されることが多いため、
１日数回製剤の塗布を継続することは実際上容易ではな
く、そのことが製剤の治療効果を予期した程上げ得ない
一因になっていた。本発明の目的は、硝酸ミコナゾール
等を主薬とする１日１回塗布の抗真菌剤を提供すること
により、１日数回製剤を塗布することによる煩わしさを
解消させると共に、皮膚真菌症の治療効果を向上させる
ことにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
進めた結果、硝酸ミコナゾール等（好ましくは１重量
％）を主薬とするある特定の組成物からなる外用剤が、
良好な皮膚付着性及び硝酸ミコナゾール等の角質内移行
性を有することにより、前記課題を解決できることを見
いだし、本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、（Ａ）硝酸ミコナゾ
ール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、チオコナ
ゾール、硝酸スルコナゾール及び硝酸オキシコナゾール
から選ばれる１種または２種以上の抗真菌薬、（Ｂ）抗
真菌薬の角質移行性を促進する物質及び（Ｃ）皮膚付着
性高分子を配合した１日１回塗布型抗真菌剤である。

【０００６】本発明において、上記抗真菌薬の配合量は
０．５〜１重量％である。また、皮膚付着性高分子の配
合量は０．５〜１０重量％であり、配合量が１０重量％
を越えると使用感が悪くなる。ここで、上記抗真菌薬の
うちでは、硝酸ミコナゾールが最も好ましい。また、前
記抗真菌薬の角質移行性を促進する物質としては、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノラウレートなど）、ポリオキシエ
チレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル（例
えば、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオ
レエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノ
ラウレートなど）、ポリオキシエチレン高級アルコール
エーテル（ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテ
ル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエ
チレンラウリルエーテルなど）、ポリエチレングリコー
ルモノステアレートなどの界面活性剤，脂肪酸エステル
（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイ
ソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ジイソプ
ロピルアジペート、ジエチルセバテート、エチルカプロ
エートなどの炭素原子数４〜１４個のモノカルボン酸と
炭素原子数１〜３個のアルコールとのエステルや炭素原
子数４〜１４個のジカルボン酸と炭素原子数１〜３個の
アルコールとのジエステルなど）、多価アルコール類
（プロパノール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリ
セリン、ソルビトール、１，３−プロパンジオール、プ
ロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エ
チレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、テ
ルペノイド類（リモネン、ピネン、カンフェン、ゲラニ
オール、カンフル、メントールなど）、フェノール類
（チモール、サフロール、オイゲノールなど）、角質軟
化剤（サリチル酸、尿素など）、ハッカ油、炭酸プロピ
レン、オレイン酸、エチルアルコール、グリチルリチン
酸二カリウム、デオキシコールなどを挙げることがで
き、これらの１種または２種以上を用いることができる
が、ｏ／ｗ型の製剤（例えば、クリーム剤、ゲル剤な
ど）に調製する場合にはポリソルベート６０（０．５〜
５重量％）、プロピレングリコール（０．５〜２０重量
％）、アジピン酸ジイソプロピル及び尿素を併せて用い
る場合が好ましく、また、液剤に調製する場合にはアジ
ピン酸ジイソプロピルを用いる場合が好ましい。皮膚付
着性高分子としては、アクリル酸メチル・アクリル酸−
２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、ポリビニ
ルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレート共重合
体、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、シリコ
ン誘導体（例えば、ジメチルポリシロキサンなど）、ポ
リビニルアルコール、スチレン−イソプレン共重合体、
ポリイソプレン、セルロース誘導体（例えば、メチルセ
ルロース、エチルセルロース、ニトロセルロースなど）
などを挙げることができるが、使用感や皮膚付着性の面
からｏ／ｗ型の製剤に調製する場合にはアクリル酸メチ
ル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合樹脂エマル
ジョンが最も好ましく、また、液剤に調製する場合には
エチルセルロースが最も好ましい。

【０００７】本発明の持効性抗真菌剤は、通常用いられ
る方法（例えば１２改正日本薬局方に規定する方法な
ど）に従って調製することができる。その剤形として
は、クリーム剤（乳剤性軟膏剤）、ゲル剤、液剤、ロー
ション剤、エアゾール剤などの各種外用製剤に調製する
ことができる。ここで、剤形を液剤とする場合には、ｐ
Ｈを５〜９にする必要がある。本発明の持効性抗真菌剤
には、この他必要に応じ、抗ヒスタミン剤（例えば、塩
酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジルなど）、鎮
痒剤（例えば、クロタミトンなど）、局所麻酔剤（例え
ば、塩酸ジブカイン、リドカイン、塩酸リドカインな
ど）、抗酸化剤（例えば、ジブチルヒドロキシトルエ
ン、ピロ亜硫酸ナトリウムなど）、ゲル化剤（カルボキ
シビニルポリマーなど）、金属封鎖剤（エチレンジアミ
ン四酢酸二ナトリウムなど）、ｐＨ調節剤（乳酸ナトリ
ウムなど）、油成分（流動パラフィン、ステアリルアル
コールなど）、溶媒など通常外用製剤に配合する成分
を、本発明の効果を損なわない範囲で加えることができ
る。

【０００８】

【発明の効果】本発明により、みずむし、たむし等の皮
膚真菌症の治療効果が高く、かつ１日数回製剤を塗布す
ることによる煩わしさを解消させた硝酸ミコナゾール等
配合抗真菌剤を提供することが可能となった。しかも本
発明の抗真菌剤は使用感がよい。

【０００９】

【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げて、本発明を
さらに詳細に説明する。 実施例１ 以下の処方により各成分を加温、攪拌混合し、通常の乳
化方法に従ってクリーム剤を得た。成分 配合量（ｇ） 硝酸ミコナゾール １．０ リドカイン ２．０ クロタミトン １０．０ グリチルリチン酸二カリウム ０．５ ソルビタンモノステアレート １．０ ポリソルベート６０ ５．０ 自己乳化型グリセリンモノステアレート ２１．０ プロピレングリコール １０．０ アジピン酸ジイソプロピル ２．０ 尿素 ３．０ アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル 共重合樹脂エマルジョン ２．５ ジブチルヒドロキシトルエン ０．０５ メチルセルロース ０．１５ 精製水 全１００

【００１０】実施例２ 以下の処方により各成分を加温、攪拌混合し、通常の乳
化方法に従ってクリーム剤を得た。成分 配合量（ｇ） 硝酸ミコナゾール １．０ クロタミトン １０．０ ポリソルベート６０ ２．０ ソルビタンモノステアレート ３．０ 自己乳化型グリセリンモノステアレート １５．０ プロピレングリコール １０．０ アジピン酸ジイソプロピル ５．０ 尿素 ５．０ ポリビニルピロリドン ６．０ 精製水 全１００

【００１１】実施例３ 以下の処方により各成分を加温、攪拌混合し、通常の乳
化方法に従ってクリーム剤を得た。成分 配合量（ｇ） 硝酸エコナゾール １．０ クロタミトン ５．０ 塩酸ジブカイン １．０ メチルシロキサン ０．１ アジピン酸ジイソプロピル ２．０ 尿素 １０．０ ソルビタンモノステアレート ３．０ ポリソルベート６０ ５．０ 自己乳化型グリセリンモノステアレート ２５．０ 流動パラフィン ５．０ メントール １．０ プロピレングリコール １０．０ アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル 共重合樹脂エマルジョン １０．０ ヒドロキシプロピルセルロース ０．３ 精製水 全１００

【００１２】実施例４ 以下の処方により各成分を混合し、液剤を得た。成分 配合量（ｇ） 硝酸ミコナゾール １．０ リドカイン ２．０ クロタミトン １０．０ グリチルリチン酸二カリウム ０．５ アジピン酸ジイソプロピル ２．０ エチルセルロース ０．２ プロピレングリコール １０．０ ポリエチレングリコール400 １０．０ メントール ２．０ エチルアルコール ４６．８ 精製水 全１００ｍｌ

【００１３】実施例５ 以下の処方により各成分を混合し、液剤を得た。成分 配合量（ｇ） 硝酸エコナゾール １．０ クロタミトン ５．０ アジピン酸ジイソプロピル ２．０ プロピレングリコール ５．０ 尿素 ３．０ エチルセルロース １．０ メントール ２．０ ジブチルヒドロキシトルエン ０．０５ エチルアルコール ４０．０ ポリエチレングリコール400 ３５．０ 精製水 全１００ｍｌ

【００１４】比較例１ 実施例１において、ポリソルベート６０、プロピレング
リコール、アジピン酸ジイソプロピル、尿素及びグリチ
ルリチン酸二カリウムを配合しない他は実施例１と同様
にしてクリーム剤を得た。

【００１５】比較例２ 実施例１において、アクリル酸メチル・アクリル酸−２
−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、メチルポリ
シロキサン及びメチルセルロースを配合しない他は実施
例１と同様にしてクリーム剤を得た。

【００１６】比較例３ 以下の処方により各成分を加温、攪拌混合し、通常の乳
化方法に従ってクリーム剤を得た。成分 配合量（ｇ） 硝酸ミコナゾール １．０ 流動パラフィン １０．０ ステアリルアルコール ２０．０ ステアリン酸 ３．０ パルミチン酸 ３．０ セタノール ３．０ 水酸化ナトリウム ０．２ 精製水 全１００

【００１７】試験例１［モルモット感染治療試験］ 内田ら［Chemotherapy，第32巻，第11号，第842〜854ペ
ージ（1984年）］の報告及び俵ら［真菌誌，第30巻，第
４号，第266〜272ページ（1989年）］の報告を参考にし
て試験を行った。 （供試動物） ハートレー系雄性モルモット（７週齢，１群10匹）を試
験に供した。 （接種菌液の調製）サブロー寒天斜面培地で、白癬菌の
１種であるTrichophyton mentagrophytes＃81028を28
℃、４週間以上培養した後、菌を斜面からかきとり、こ
れを0.1％Tween 80添加滅菌生理食塩水及びガラスビー
ズ入りの三角フラスコに入れて振り混ぜ、分生子を遊離
させた。この液を滅菌ガーゼで濾過して菌糸塊を除去
し、これを接種菌液とした。この接種菌液の分生子数
は、サブロー寒天平板で培養して測定した。 （感染方法及び接種菌量）モルモットの背部皮膚を１カ
所（約３×５cm）剃毛した。そこに調製した菌液を０．
１ｍｌ（9.4×10⁵分生子／感染局所）接種した。 （被験物質の用法，用量）実施例１、比較例１及び比較
例２で調製したクリーム剤それぞれ0.1ｇ（試料１〜
３）を１日１回，比較例３で調製したクリーム剤0.1ｇ
（試料４）を１日３回患部に塗布した。 （試験方法）白癬菌の感染３日後より被験物質の塗布を
開始した。塗布は７日間連続して行った。モルモットを
ペントバルビタール系麻酔薬で麻酔死させた後、皮膚を
剥離し、皮膚の１カ所当り、ほぼ均等な大きさの１０個
の皮膚小片を切り出した（１群の皮膚小片数：皮膚小片
１０個／匹×１０匹）。この皮膚小片を、cycloheximid
e 500μｇ／ｍｌ，mezlocillin 50μｇ／ｍｌ，sisomic
in 50μｇ／ｍｌを含むサブロー寒天平板上に置き、２
８℃で１４日間培養した。 （薬効評価）被験物質の効果は、治療した皮膚局所の白
癬菌陰性率により評価した。すなわち、皮膚小片に白癬
菌の集落が肉眼的に認められる場合を陽性，それが認め
られない場合を陰性と判定し、皮膚小片の数から各被験
物質の白癬菌陰性率を求めた。 （結果）表１に示す。

【００１８】

【表１】

【００１９】

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （Ａ）硝酸ミコナゾール、クロトリマゾ
   ール、硝酸エコナゾール、チオコナゾール、硝酸スルコ
   ナゾール及び硝酸オキシコナゾールから選ばれる１種ま
   たは２種以上の抗真菌薬、（Ｂ）抗真菌薬の角質移行性
   を促進する物質及び（Ｃ）皮膚付着性高分子を配合した
   １日１回塗布型抗真菌剤。
2. 【請求項２】 硝酸ミコナゾール、クロトリマゾール、
   硝酸エコナゾール、チオコナゾール、硝酸スルコナゾー
   ル及び硝酸オキシコナゾールから選ばれる１種または２
   種以上の抗真菌薬の配合量が０．５〜１重量％である、
   請求項１記載の１日１回塗布型抗真菌剤。
3. 【請求項３】 抗真菌薬の角質移行性を促進する物質が
   ポリソルベート６０、プロピレングリコール、アジピン
   酸ジイソプロピル及び尿素であり、皮膚付着性高分子が
   アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共
   重合樹脂エマルジョンであり、剤形がｏ／ｗ型の製剤で
   ある、請求項１または２記載の１日１回塗布型抗真菌
   剤。
4. 【請求項４】 抗真菌薬の角質移行性を促進する物質が
   アジピン酸ジイソプロピルであり、皮膚付着性高分子が
   エチルセルロースであり、剤形が液剤である、請求項１
   または２記載の１日１回塗布型抗真菌剤。
5. 【請求項５】 さらに製剤のｐＨを５〜９の範囲にした
   請求項４記載の１日１回塗布型抗真菌剤。