JP4653893B2 - 二層型経皮吸収製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬物担持層と基剤−吸収促進剤とを含む二層型経皮吸収製剤に関する。より詳細には、基剤中で変性を起こしやすい薬物を有効成分とする場合の二層型経皮吸収製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、薬剤は、標的部位、作用部位における薬物濃度、その代謝と生物学的半減期などの諸要素によって、経口、静脈内、経皮吸収および直腸内などの各種の投与経路を選択し、それに応じた処方で投与される。
しかし、消化液による薬物の破壊や肝での代謝による速やかな薬物の不活性化などの問題や、一度に大量の薬物を血中に移行させることによる重篤な副作用の出現といった問題により、上記のような投与経路では治療用の薬物を投与できない場合があることが知られている。また、薬物の吸収量の厳密な制御、または徐放化が必要とされる場合や、基剤に対する薬物の溶解度によって吸収効率が大きく左右される場合などもあり、上記３つ以外の投与経路として、皮膚から薬物を吸収させ標的部位に到達させるという、全身作用を期待して、皮膚を通して薬物を持続的に供給するドラッグデリバリーシステムが開発されてきた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このシステムにおいては、適用された薬物は皮膚の角質層などを透過して血中に移行するが、主剤の性質と基剤との組合せによって主剤の吸収の程度が支配され、水溶性の主剤の場合にはほとんど吸収されない。このため、従来は、脂溶性の高いニトログリセリン、エストラジオール、硝酸イソソルビドなどを主剤とする経皮吸収製剤が開発されてきたが、水溶性の薬物（活性成分）を体内で長時間にわたって低濃度に保つことができる製剤の開発が望まれており、本発明者らはすでにＬ−ｄｏｐａを主剤とする経皮吸収製剤を開発し、平成１０年特許願第２０７３３８号で開示している。この製剤は、主剤である水溶性薬物の経皮吸収効率がよい一層型ヒドロゲル製剤であるが、流通過程における保存条件によっては市販された場合に製剤が変色するおそれがあることが明らかになった。
すなわち、上記の製剤は調製後、遮光し低温保存して比較的短い期間内に使用する場合には問題はないが、流通過程における保存条件などを考慮すると、より保存安定性に優れる経皮吸収製剤の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、こうした経皮吸収製剤の保存中に、基剤中における主剤の変性を防止し、保存安定性をさらに向上させるために鋭意検討を重ねた結果、主剤（以下、「薬物」または「主薬」ということがある。）を基剤と吸収促進剤とから分離することによって、主剤の皮膚からの吸収性を維持したままで、製剤の保存安定性を向上させることができることを見出し、本発明を完成したものである。
すなわち、本発明は、主剤含有シートと、主剤の吸収を促進する吸収促進剤と基剤とを含有する吸収促進剤−基剤含有シートとを含む二層型経皮吸収製剤である。前記主剤含有シートは、製剤の総重量に対して、０．５〜１５重量％の主剤と、主剤を含有させるための紙または布帛から選ばれる基材とからなるものであることが好ましい。
【０００５】
また、前記主剤は、麻薬性の鎮痛作用を有する薬物；非ステロイド系の抗炎症作用を有する薬物；利尿作用を有する薬物；抗精神作用を有する薬物；催眠作用を有する薬物；抗てんかん作用を有する薬物；パ−キンソン用薬として用いる薬物；鎮吐作用を有する薬物；ホルモン類；鎮痛作用を有する薬物；狭心症用薬として用いる薬物；抗不整脈作用を有する薬物；強心作用を有する薬物；カルシウムの感受性の調節作用を有する薬物；抗ヒスタミン作用を有する薬物；抗アレルギー作用を有する薬物；降圧作用を有する薬物；アミノ酸、アミノ酸誘導体、遊離のアミノ基となるべき基を有するペプチドおよびタンパクからなる群から選ばれるものであることが好ましい。
【０００６】
前記吸収促進剤−基剤含有シートは、吸収促進剤と油脂性基剤または水溶性基剤と、これらを担持するための担持基材とを含むものであることが好ましい。前記油脂性基剤は、炭化水素、高級アルコール、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル、グリコール類、植物油および動物油からなる群から選ばれる少なくとも１種以上のものであることが好ましく、前記水溶性基剤は、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種以上のものであることが好ましい。
【０００７】
前記吸収促進剤は、油脂性基剤を使用する場合には、尿素類、ピロリドン誘導体、脂肪酸エステル、精油類、エイゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、米国ネルソン社製）およびその類縁体などからなる群から選ばれる少なくとも１種以上のものであることが好ましい。また、水溶性基剤を使用する場合には、モノテルペン、ジテルペン、およびセスキテルペンからなる群から選ばれる少なくとも１種以上のテルペン類と、炭素数２または３のアルコールとからなるものであることが好ましい。
【０００８】
前記吸収促進剤−基剤含有シートは、吸収促進剤と基剤との合計量に対して９０〜９９．９重量％の油脂性基剤と、０．１〜１０重量％の吸収促進剤と、全体を１００重量％とするに必要な量の他の助剤を含有してなるものであることが好ましい。または、前記吸収促進剤−基剤含有シートは、吸収促進剤と基剤との合計量に対して０．５〜２５重量％の油脂性基剤と、１０〜５５重量％の吸収促進剤と、全体を１００重量％とするに必要な量の他の助剤を含有してなるものであることが好ましい。
【０００９】
前記他の助剤は、炭素数４〜８のジアルキルエタノールアミンおよび炭素数２〜８のアジピン酸ジアルキルの少なくとも一方と、水とからなるものであることが好ましく、前記他の助剤は、少なくとも１種以上の炭素数２〜５の多価アルコールをさらに含むものであることが好ましい。
または、前記担持基材は、紙、布帛、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチエレン、ポリプロピレン、ポリエステル、アセテートまたはこれらの共重合体、キチン、キトサン、豚皮、シリコーン薄膜およびポリビニルピロリドン架橋物からなる群から選ばれるものであることが好ましい。
【００１０】
なお、本発明の二層型経皮吸収製剤は、被覆用シートをさらに含んでもよく、こうした被覆用シートは、紙および布帛を除き、上記の担持基材と同一のものを使用することができる。さらに、ゴアテックス（登録商標、ジャパンゴアテックス（株））、エントラント（登録商標、東レ（株）、シンパテックス（登録商標、Sympatex Technologies GmbH）、豚皮、および人工皮膚からなる群から選ばれるものをも好適に使用することができる。
本明細書中では、「製剤の総重量」とは、吸収促進剤および他の助剤を含有する基剤の重量と主剤の重量との合計をいう。また、「担持基材」とは、主剤および吸収促進剤−基剤を担持する材料をいう。「布帛」とは、織布、不織布、および編物を意味する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の二層型経皮吸収製剤は、主剤を含有する主剤含有シートと、主剤の皮膚への移行および皮膚における吸収を促す吸収促進剤−基剤含有シートとを含むものである。通常は、適用部位に主剤含有シートをまず貼付し、その上に吸収促進剤−基剤含有シートを、吸収促進剤−基剤が主剤含有シートと接触するように積層して使用する。
【００１２】
まず、主剤含有シートについて説明する。
ここで、主剤含有シートは、製剤の総重量に対して約０．５〜１５重量％の主剤を液状または半固体状にし、紙または布帛からなる基材に含浸または塗布して製造されるものである。主剤の量を製剤の総重量の０．５〜１５重量％としたのは以下の理由による。０．５重量％未満では、投与量が少なくなるために投与回数が多くなり、投薬の管理が難しくなり、逆に、１５重量％を超えると皮膚から吸収しきれない主剤が無駄になること、また、薬物によっては投与量が多くなり過ぎて副作用が出るからである。２〜１０重量％とすることがさらに好ましい。薬物にもよるが、約５重量％とすると、投与回数を１日１回程度とすることができ、さらに主剤も無駄なく吸収されるという利点がある。
【００１３】
主剤としては、下記のような薬物を使用することができる。具体的には、例えば、モルヒネ及びその塩（例えば塩酸モルヒネ）、フェンタニ−ル、ブプレノルフィン、ジヒドロキシエトルフィン等の麻薬性の鎮痛作用を有する薬物；インドメタシン、イブプロフェン、イブフェナック、アクロフェナック、ジクロフェナック、メフェナム酸、ケトプロフェン、フェニルブタゾン、サリチル酸メチル、ピロキシカム等の非ステロイド系の抗炎症作用を有する薬物；コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメサゾン、吉草酸ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルオシロアセトニド等のステロイド系の抗炎症作用を有する薬物；
【００１４】
ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド等の利尿作用を有する薬物；エモナブリド、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパム、クロルプロマジン、レセルピン、トリフルペリド−ル、ハロペリド−ル、モペロン等の抗精神作用を有する薬物；バルビタ−ル、チオペンタ−ル、フェノバルビタ−ル、シクロバルビタ−ル等の催眠作用を有する薬物；エトサクシミド、パルプロ酸ナトリウム、アセタソラミド、メプロバメ−ト等の抗てんかん作用を有する薬物；クロルゾキサゾン、塩酸タリペキソール、レボドパ（以下、「Ｌ−ｄｏｐａ」ともいう。）等のパ−キンソン用薬として用いる薬物；
【００１５】
トクロプラミド、塩酸メトクロプラミド等の鎮吐作用を有する薬物；アザセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ラモセトロン、トロピセトロンなどの５−ＨＴ３受容体拮抗制吐薬；インシュリン、テストステロン、メチルテストステロン、プロゲステロン、エストラジオ−ル等のホルモン類；アスピリン、コデイン、アセトアニリド、アミノピリン等の鎮痛作用を有する薬物；スルファミン、スルファモノメトキシン、スルファメチゾ−ル等のスルファニルアミドの構造をもつ薬物（抗病原微生物作用、降圧利尿作用、糖尿病用薬として使用される薬物に大別される）；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリト−ル；プロバニルニトレ−ト、ジピリダモ−ル、塩酸パパベリン等の狭心症用薬として用いる薬物；アジマリン、ピンドロ−ル、プロプラノロ−ル、キニジン、メキシレチン等の抗不整脈作用を有する薬物； カフェイン、ジゴキシン、ジギトキシン、アムリノン、ミルリノン、ピモベンダン等の強心作用を有する薬物；
【００１６】
塩酸ニカルジピン、塩酸ジルチアゼム、ニバジピン、ニフェジピン、ニトレジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニルジピン等のカルシウム拮抗作用を有する薬物；塩酸ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェンベンズアミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、ジフェニルイミダゾ−ル、クレミゾ−ル等の抗ヒスタミン作用を有する薬物；抗アレルギー作用を有する薬物であるフマル酸ケトチフェン；降圧作用を有する薬物であるクロニジン；その他、タウリン、グリシン、リジン、システイン等をはじめとする各種アミノ酸、これらアミノ酸の誘導体、遊離のアミノ基となるべき基を有するペプチドやタンパク、葉酸およびテトラヒドロ葉酸などの葉酸誘導体等を挙げることができる。
【００１７】
本発明の主剤含有シートは、上記のような薬物を適当な溶媒に溶解して液状または半固体状とし、基材に含浸または塗布し、溶媒を留去して製造する。このため、液状の主剤を含浸させる場合には、液体の保持力の大きなものを使用することが好ましい。
上述したように、織布、不織布、および編物からなる布帛は、天然繊維または化学繊維その他の繊維から作られるものであるが、本発明の二層型経皮吸収製剤において使用する布帛は、ある程度の粗さの繊維構造を有するものであればどのようなものも使用することができ、特に限定されない。天然繊維としては、例えば、綿や麻などの植物性繊維を挙げることができ、化学繊維としては、例えば、ビスコースレーヨンなどの再生繊維、アセテート−レーヨンなどの半合成繊維、ナイロンなどの合成繊維を挙げることができる。
【００１８】
具体的には、このような基材としては、ガーゼ、ワイパーシート（日本キンバリークラーク（株）製）、油漉紙（ザ・ダイソー（株）製）その他の天然繊維を原料とする不織布などを挙げることができ、これらを使用することが、主剤の担持性とヒドロゲルの移行性とのバランスが良いこと、およびコストの面から好ましい。
次に吸収促進剤−基剤含有シートについて説明する。
本発明の二層型経皮吸収製剤で使用する吸収促進剤−基剤含有シートは、吸収促進剤と油脂性基剤または水溶性基剤と、これらを担持するための担持基材とを含むものである。
【００１９】
一般に、基剤は、日本薬局方に規定もあるように、油脂性基剤、乳剤性基剤、水溶性基剤に分けられるが、このうち、軟膏および坐剤の基剤として使用される疎水性のものを油脂性基剤といい、軟膏剤の基剤として用いられ、極めて水に溶け易いものを水溶性基剤という。
こうした油脂性基剤としては、豚脂、牛脂、脂肪油、炭化水素、高級アルコール、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル、グリコール類、植物油、動物油などを使用することができる。具体的には、炭化水素としては、例えば、炭素数１２〜３２の炭化水素が挙げられ、種々の炭化水素の混合物である流動パラフィン、分枝状パラフィン（商品名アイソパー）、固形パラフィン、白色ワセリンなどが挙げられる。これらのうちで、固形パラフィンや白色ワセリンなどを使用することが好ましい。
【００２０】
高級アルコールとしては、例えば、炭素数１２〜３０の一価の脂肪族アルコールが挙げられる。具体的には、ラウリルアルコール、ドデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、セリルコール、メシルアルコールなどがある。これらの中でも、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコールなどを使用することが好ましく、セチルアルコール、ステアリルアルコール、またはオレイルアルコールを使用することが好ましい。
【００２１】
また、高級脂肪酸としては、例えば、炭素数６〜３２の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和脂肪酸が挙げられる。具体的には、例えば、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モンタン酸、メリシン酸、ラクセル酸、エライジン酸、ブラシジン酸などを挙げることができ、ミリスチン酸、オレイン酸などを使用することが好ましい。
【００２２】
高級脂肪酸エステルとしては、例えば、炭素数１０〜３２の脂肪酸と炭素数１４〜３２の一価の脂肪族アルコールとのエステル、炭素数１０〜２２の飽和または不飽和の脂肪酸とグリセリンとのエステルおよびこれらのエステルの水素添加物などを挙げることができる。具体的には、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリルなどの脂肪酸エステル、ラノリン、後述する各種のろう、グリセリルラウレート、グリセリルモノミリスチレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジラウレート、グリセリルジミリスチレート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリミリスチレート、グリセリルトリステアレートなどを挙げることができる。グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリステアレートを使用することが好ましい。
【００２３】
脂肪油としては、ダイズの種子から得たダイズ油、ヤブツバキまたはその近縁植物の種皮を除いた種子から得たツバキ油、ナタネナの種子から得たナタネ油、ラッカセイの種子から得たラッカセイ油、ゴマの種子から得たゴマ油、ベニバナから得られるサフラワー油などの植物油、ミンク油、卵黄油、スクワラン、ヒツジの毛から得た脂肪様物質を精製して得られるラノリン、魚油、鯨油、および肝油などの動物油を挙げることができる。また、上記のような脂肪油に水素を添加した硬化油などを含める場合もある。
ろうとしては、カルナウバヤシの葉から得たカルナウバロウ、トウヨウミツバチまたはヨーロッパミツバチなどのミツバチの巣から得たろうを精製したミツロウ、ミツロウを漂白したサラシミツロウなどを挙げることができる。また、ミツロウと上記のような植物油（日本局方収載の植物油の中、通例、食用に供するもの）とを日本薬局方に従って配合すると、単軟膏となる。
【００２４】
ワセリンは、黄色ワセリン、白色ワセリンおよび親水ワセリンの３種類に分けることができる。これらのうち、黄色ワセリンは、石油から得た炭化水素類の混合物を精製したもので、エタノールに溶けにくく、水にはほとんど溶けず、エーテル、石油ベンジンまたはテレビン油に透明またはわずかに不溶分を残して溶ける。白色ワセリンは、石油から得た炭化水素類の混合物を精製したもので、ほとんどすべての薬物と変化なく配合し得るので、種々の軟膏基剤、化粧品基剤として広く用いられる。また、親水ワセリンは、日本薬局方の記載に従ってサラシミツロウとステアリルアルコールとコレステロールと白色ワセリンとを配合して調製することができる。日本薬局方の記載に従ってサラシミツロウとセスキオレイン酸ソルビタンと白色ワセリンを配合すると、白色軟膏となる。
【００２５】
油脂性基剤を用いた軟膏の硬度を上げるためには、石油から得た固形の炭化水素類混合物であるパラフィンや石油から得た液状の炭化水素類の混合物である流動パラフィンなどを添加すればよい。
また、水溶性基剤としては、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ」ともいう）、マクロゴール、メチルセルロースなどを挙げることができ、使用感がよいことから、カルボキシビニルポリマー、ＨＰＣ、マクロゴールを好適に使用することができる。
こうした基剤用化合物は、単独で使用してもよく、２種以上を適宜選択し組み合わせて使用してもよい。こうした基剤は、軟膏の保存性その他の製剤としての性質を決定付けるものでもある。
【００２６】
カルボシキビニルポリマーは、カルボキシル基をもった水溶性のビニルポリマーであり、アクリル酸を主として、これらに少量のショ糖などを配した共重合体である。Goodrich Co. （Cleveland, Ohio, USA）によって開発され、濃化、分散および乳化剤として、９３４、９４０、および９４１の３つのグレードのものが市販されている。分子量は、９３４および９４０が２，０００〜３，０００，０００、９４１が１，０００，０００〜１，５００，０００である。ハイビスワコー（和光純薬工業（株）製）の商品名でも市販されている。
【００２７】
カルボキシビニルポリマーは、高純度、均一な品質が化粧品や医薬品の製造に良好な再現性を与えること、流動性を失わずに、高度の増粘（濃化）を示すこと、１０〜７０℃の温度範囲では温度の変化によって粘度が殆ど変わらないこと、エタノールおよびグリセリンに対して親和性が良いこと、バクテリアなどによる生物学的分解を受けにくいこと、適当な中和剤が用いられた場合には、広いｐH範囲でゲル安定性を示すこと、そして多くの化粧品および医薬品類に用いられる原材料との親和性が高いといった特性を有する。
マクロゴールは、酸化エチレンと水との重合体であり、下記式
【００２８】
【化１】
【００２９】
で表される、ポリエチレングリコールの総称である。ポリエチエレングリコール４００、１５００、４０００、６０００および２００００が日本薬局方に収載されている。これらはいずれも、水、エタノール、有機溶剤に溶けやすく、４００は軟膏、錠剤の基剤、乳化剤として、１５００も医薬品、化粧品の基剤として用いられ、４０００は固形化化粧品の可塑剤または医薬品の軟膏基剤として用いられている。マクロゴール４０００と４００とを半量ずつ加えて製造したものはマクロゴール軟膏と呼ばれ、水溶性の軟膏基剤として用いられている。
【００３０】
ＨＰＣは、木材パルプまたはリンターパルプからアルカリセルロースを得て、酸化プロピレンを作用させて粗製ＨＰＣとし、弱残により中和した後、熱湯でゲル化精製し、乾燥、粉砕して得られる。ＨＰＣは構造中に親水基と親油基とをもち、非イオン性であるため、塩類や酸、アルカリにも安定である。水、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールを加えると、粘性の液となる。適度の界面活性があり、プロピレングリコールなどとの相溶性に優れるため、ローション、クリームなどに用いられる。
上記の基剤のうち、カルボキシビニルポリマーを使用すると、一定の幅の分子量の化合物が選択できることから、軟膏基剤となる組成物の特性を一定にしやすいという利点がある。
【００３１】
また、カルボキシビニルポリマーを基剤として多量に使用すると、軟膏が酸性となって皮膚刺激性が出てくるため、使用量を製剤の総重量に対して約０．５〜約２重量％とすることが好ましい。
酸性の基剤溶水溶性高分子を使用した場合には、助剤として後述する中和剤を添加する。ＨＰＣなどの中性のものを使用する場合には、中和剤は不要である。中性の基剤用水溶性高分子は、製剤の総重量に対して５〜１５重量％の量で使用することが好ましい。５重量％未満では基剤の硬度が低くなって柔らかくなりすぎ、１５重量％を超えると基剤が硬すぎて塗布しにくくなるからである。約１０重量％とすると、もっともよい使用感が得られる。
【００３２】
炭素数２〜５の多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコールなどの２価のアルコール、グリセリンなどの３価のアルコールなどを例示することができる。これらの多価アルコールは、単独で使用してもよく、２種以上を適宜組み合わせて使用してもよいが、プロピレングリコールを使用することが好ましい。プロピレングリコールは、無色透明なシロップ状の液体で、医薬品に多く用いられる有機薬品、水溶性ビタミン類、色素、香料などをよく溶かし、湿潤性があり、かつ殺菌性もある。また、医薬品などに配合するとねばっこさを残さずに皮膚を柔らげ、展性や貼着性を良くするため、軟膏基剤として好適に使用することができることによる。
【００３３】
吸収促進剤は、皮膚からの主剤の吸収を高めるものをいう。本発明においては、吸収促進剤は、上述したような脂溶性の主剤と油脂性の基剤との組み合わせを用いる場合には、通常、経皮吸収製剤に使用されるものであればよく、例えば、尿素、チオ尿素などの尿素類、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチルピロリドンなどのピロリドン誘導体、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、カプリン酸イソプロピル、カプロン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル、ｌ−メントール、ローズマリー油、カルダモン油、バジル油、ユーカリ油、スペアミント油、ラベンダー油、イランイラン油、サンダルウッド油などの精油類、エイゾンおよびその類縁体、シクロデキストリン、チオグリコール酸カルシウムなどが挙げられる。主剤および油脂性基剤の皮膚透過性を考慮しつつ、これらとの相溶性などを勘案して適宜選択すればよい。また、水溶性の主剤と水溶性基剤との組み合わせを使用する場合には、モノテルペンと、炭素数２または３のアルコールとからなるものを使用することが主剤の経皮吸収を適度に高める点で好ましい。
【００３４】
脂溶性の主剤と油脂性の基剤とを組み合わせた場合には、必要に応じて、例えば、エタノールとｌ−メントール、１，３−ブチレングリコールとｌ−メントール、エタノールとｌ−メントールとローズマリー油、エタノールとｌ−メントールとラベンダー油、エタノールとｌ−メントールとサンダルウッド油などを好適に使用することができる。なお、油脂性基剤の皮膚透過性が十分に高い場合には、吸収促進剤を添加する必要はない。
水溶性の主剤と水溶性基剤との組み合わせにおいて使用する炭素数２または３のアルコールとしては、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなどを挙げることができるが、吸収促進作用の面からエタノールが好ましく、組成物の総重量に対して５〜５９重量％の量で使用することが好ましい。エタノール濃度が５重量％未満では主剤の吸収が不充分となり、５９重量％を超えると皮膚への大きなダメージが出現するからである。
【００３５】
モノテルペンは炭素数１０のテルペン化合物の集合をいい、具体的には、ミルセン、リモネン、カンフェンなどの炭化水素類、シトロネロール、ゲラニオール、メントールなどのアルコール類、シトラール、ペリアルデヒドなどのアルデヒド類、メントン、ヨノンなどのケトン類、およびシネオールなどが含まれる。
セスキテルペンは炭素数１５のテルペン化合物の集合をいい、ビサボレン、ジンギベレンなどの炭化水素類、ファルネソール、オイデスモール、セドロールなどのアルコール類、シベロンなどのケトン類、その他ヒノキ酸などが含まれる。
【００３６】
ジテルペンは炭素数２０のテルペン化合物の集合をいい、レチノール、フィトール、などのアルコール類、その他アビエチン酸、ピマル酸、マノイルオキシドなどが含まれる。これらのテルペンからなる群から選ばれるものとしては、ｄ−リモネンまたはｌ−メントールが好ましい。
これらを使用すると、主剤の吸収増強効果が高くなること、また、清涼感があるため患者が使用するに際しても受け入れやすいという利点がある。ｄ−リモネンおよびｌ−メントールの含有量は、製剤の総重量に対して、約１〜約５重量％とすることが好ましい。約１重量％未満では、主剤の吸収増強効果および清涼感ともに不充分であり、約５重量％を超えると皮膚に対して刺激性が出てくることによる。約１〜約３重量％とすることが好ましく、約２重量％とすることが、主剤の吸収増強効果と十分な清涼感が得られるという点でさらに好ましい。
【００３７】
使用するエタノール濃度とテルペン濃度との組合せは、以下のようにして決定する。ここでは、エタノールとｌ−メントールの組合せを例にとって説明する。具体的には、ある濃度のエタノールとｌ−メントールとの組合せを用いて、分配パラメータであるＫ’値の上昇を観察する。まず、ある濃度のエタノールとｌ−メントールとの組合せを選択して、そのＫ’値を測定する。ついで、エタノールの濃度を高めていくとＫ’値は上昇していくが、ある濃度を超えるとＫ’値は上昇しなくなる。このことに基づいて、Ｋ’値の上昇が見られた組合せの中から、レボドパのドナー溶液から皮膚への分配率を考慮して、エタノール濃度とテルペン濃度の組合せを選択する。
【００３８】
例えば、２０重量％エタノールと１〜５重量％のｌ−メントールとの混合液、４０重量％エタノールと１〜５重量％のｌ−メントール、５０重量％のエタノールと１〜５重量％のｌ−メントールの混合液という組合せを比較したときに、２０重量％のエタノールと１〜５重量％のｌ−メントールの組合せで得られたＫ’値よりも、４０重量％のエタノールと１〜５重量％のｌ−メントールの組合せで得られたＫ’値が高くなっていたが、５０重量％のエタノールとの組合せではＫ’値に上昇が見られなかったとする。この場合には、約４０重量％以下のエタノールと１〜５重量％のｌ−メントールとの組合せが好ましいということになる。
【００３９】
本発明において使用する助剤は、上述ように、酸性の水溶性基剤を用いた場合にはその中和に使用する中和剤からなる。例えば、上述のカルボキシビニルポリマーを使用した場合には、助剤は、炭素数４〜８のジアルキルエタノールアミンおよび炭素数２〜８のアジピン酸ジアルキルからなる群から選ばれる、少なくとも１種以上の化合物と水とを含むことが好ましい。
炭素数４〜８のジアルキルエタノールアミンとしては、ジエチルエタノールアミン、ジプロピルエタノールアミン、ジイソプロピルエタノールアミン、ジブチルエタノールアミン、ジイソブチルエタノールアミンなどを例示することができる。
【００４０】
また、炭素数２〜８のアジピン酸ジアルキルとしては、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチルなどを例示することができる。
基剤としてカルボキシビニルポリマーのような酸性高分子を使用した場合には、ジイソプロピルエタノールアミンと、アジピン酸ジイソプロピルと、水とを助剤として使用する。
これらの化合物は、ジイソプロピルエタノールアミンを約０．５〜約２重量％、アジピン酸ジイソプロピルを約１〜約４重量％として使用することが、カルボキシビニルポリマーの酸性を中和すること、および使用感が良く、肌になめらかなヒドロゲルが得られることから好ましい。ジイソプロピルエタノールアミンを約１重量％、アジピン酸ジイソプロピルを約２重量％で使用することがさらに好ましい。
【００４１】
本発明の製剤は、主剤含有シート中に製剤の総重量に対して約０．５〜１５重量％の主剤を含み、吸収促進剤−基剤含有シート中に０．５〜２５重量％の水溶性基剤、１０〜５５重量％の吸収促進剤、および他の助剤を全体を１００重量％とするに足る量含有してなる。ここで、水溶性基剤、吸収促進剤、主剤、および他の助剤は上述した通りである。
ヒドロゲル含有シートの作製を、基剤用水溶性高分子としてカルボキシビニルポリマーを、吸収増強剤としてｌ−メントールとエタノールとを使用して行う場合を例にとって説明する。
【００４２】
所定量のカルボキシビニルポリマーを所定量の精製水と混和し、一昼夜放置する。水分を吸収してゲル状となったら、適量のプロピレングリコールとジイソプロピルエタノールアミンとアジピン酸ジイソプロピルとを混和する。
吸収促進剤として、所定量のｌ−メントールを含むエタノールをここに加えて混和し、ついで水を加えて再度混和して表示量となるようにする。こうした得られた基剤を上述した基剤上に塗布して、ヒドロゲル含有シートとする。なお、ヒドロゲル含有シートの基材は、主剤の吸収を効率よく行うために、主剤含有シートよりも一回り大きくしておくことが好ましい。
【００４３】
主剤含有シートを、Ｌ−ｄｏｐａ主剤として使用して作製する場合を例にとって説明する。
所定量のＬ−ｄｏｐａを塩酸に溶解し、この溶解液の一定量を他の容器に移し、上記の主剤含有シート用の基材に含浸させる。この主剤を−２５℃のフリーザー中にて凍結させた後に、１〜２時間減圧にして乾燥し、レボドパ含有シートとする。上記のヒドロゲル含有シートとレボドパ含有シートとは、使用まで別々に遮光して保存する。
なお、油脂性基剤を使用する場合には、脂溶性の高い主剤を用いると皮膚からの吸収性を高く保つことができる。また、ステアリルアルコールなどを配合して基剤の硬度を調節することもできる。
【００４４】
また、編物を吸収促進剤−基剤含有シートの基材として使用すると、追従性が高いことから製剤の適用部位が広くなるという利点がある。また、上述した吸収促進剤と基剤とを含有する組成物を後述する被覆用シートの上に展延してもよい。水溶性基剤を用いた二層型経皮吸収製剤とした場合には、上記の被覆用シートを吸収促進剤−基剤含有シート用の基材として使用するか、またはこれらのフィルムを被覆層として使用することが、吸収促進剤を含有する基剤の乾燥を防止する上で好ましい。
被覆用シートは、シートの周囲を皮膚に直接貼着させるものであるため、皮膚に対する刺激性の少ない粘着剤を皮膚との接触面に塗布したものであることが好ましい。また、空気は通すが水分は通さない素材で作られたものであることがさらに好ましい。
【００４５】
被覆用シートは、このような性質を有する素材で形成されたものであれば特に限定されず、具体的には、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、アセテート、もしくはこれらの共重合体から製造されたフィルム、シリコーン薄膜、キチン、キトサン、ウレタン、ゴアテックス（登録商標、ジャパン・ゴアテックス社）、エントラント（登録商標、東レ（株））、シンパテックス（登録商標、Sympatex Technologies GmbH）などで作られたフィルムやファブリックなどを使用することができる。
【００４６】
したがって、こうしたフィルムやファブリックを被覆層として使用する場合には、主剤含有シートと吸収促進剤−基剤含有シートとを完全にカバーする大きさとするとよい。また、上記のようなフィルムやファブリックを被覆用シートとする場合には、皮膚との接触面に皮膚刺戟性が小さく、光や酸素にも安定な粘着剤が塗布されているものを好適に使用することができる。こうした粘着剤としてはアクリル系のものを挙げることができる。
被覆用シートの厚みは特に限定されないが、臨床で使用する場合には、薄く、伸縮性のよいものであることが、適用部位の動きに対する追従性がよく、また、適用部位が広くなる点で好ましい。
【００４７】
吸収促進剤−基剤含有シートは、例えば、所定量のＨＰＣを適量の水を加えてしばらく置き、ゲル状となったところに、上記のようにして割合を決定したリモネンとエタノールとを吸収促進剤として加え、必要によりさらに水を加えてヒドロゲルを調製する。こうして得られた組成物を、上述した紙もしくは布帛、またはフィルムもしくはファブリックという基材上に一定量で展延して作製する。
【００４８】
以上のようにして作製した本発明の二層型経皮吸収製剤のうち、最初に主剤含有シートを図１に示すように患者の適用部位に貼付する。その上にヒドロゲル含有シートを、ヒドロゲルが主剤含有シートの基材と直接接触するように重ねる。この場合に、ヒドロゲル含有シートの基材として被覆用シートの基材を使用した場合には、上記の二つの層を重ねればよい。ヒドロゲル含有シートの基材として紙や布帛を用いた場合には、ヒドロゲル含有シートを完全に覆うことのできる大きさの被覆シートをさらに重ねて使用することにより、主剤の経皮吸収効果を一層高めることができる。
なお、本発明の二層型経皮吸収製剤は、基材の大きさを適宜変更することができるとともに、主剤の含有量も適宜調節することができるので、適用部位は特に限定されない。例えば、腕、掌、脚、足、背中、首および粘膜など、任意の部位に貼付することができる。
【００４９】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが本発明は,これらの実施例に何ら限定されるものではない。
（実施例１）実験動物および試薬
（１）実験動物
体重３００±１０ｇのウィスター系雄性ラット（埼玉実験動物（株））を普通ケージで馴化飼育し、試験前は、水および標準固形飼料（ＣＥ−２、日本クレア（株））を自由摂取させた。薬物投与群および対象群ともに１群７匹で使用した。
【００５０】
（２）試薬
ＨＰＣ−Ｈ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ハイビスワコー１０５、還元型グルタチオン（以下、ＧＳＨと略す。）、プロピレングリコール、エーテル、ジイソプロピルエタノールアミン、アジピン酸ジイソプロピル、ｄ−リモネンおよびｌ−メントール、エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、塩酸、過塩素酸、オクタンスルホン酸、塩化ナトリウム、水酸化アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸２ナトリウム（ＥＤＴＡ−２Ｎａ）、ＥＧＴＡ、リン酸二水素ナトリウム、トリスヒドロキシアンモニアアミノメタン（以下、「Ｔｒｉｓ」と略す。
）は、いずれも和光純薬工業（株）より購入した。
【００５１】
レボドパ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）、ドパミン、ノルエピネフリン、エピネフリン、およびプロピレングリコールは、いずれもSigma社より購入した。また、カルボキシビニルポリマー（９３４、B. F. Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio, USA）、ワイパーシート（タイプＣＲ−４、日本キンバリークラーク（株）製）は以上のものを使用した。
また、α−クロラロース、ウレタン、およびＤＨＢＡ（ジヒドロキシベンジルアミン）はＳｉｇｍａより購入した。重水素化メタノール、重水素化クロロホルムは関東化学（株）より購入した。精製水は大塚製薬（株）より、アルミナ粒子は和光純薬工業（株）より購入した。
【００５２】
（実施例２）吸収促進剤の検討
（１）吸収促進剤の組成の検討
皮膚吸収促進剤として最適なアルコール濃度を選択するために、主剤をＬ−ｄｏｐａとした一層型の経皮吸収型ヒドロゲルを下記のように調製し、基材上に１ｇずつ展延した。
Ｌ−ｄｏｐａ、カルボキシビニルポリマー、プロピレングリコール、ジイソプロピルエタノールアミン、アジピン酸ジイソプロピル、ｄ−リモネンおよびｌ−メントール、エタノール、精製水は上述したものを使用した。
１ｇのカルボキシビニルポリマーを約３０ｍＬの精製水と混和し、一昼夜放置し、水分を吸収してゲル状となったところで、１０ｇのプロピレングリコールと１ｇのジイソプロピルエタノールアミン、２ｇのアジピン酸ジイソプロピルとをここに混和した。
【００５３】
以下の▲１▼〜▲４▼のいずれかの組成の吸収促進剤をこれらに添加して混和した。なお、▲１▼〜▲４▼に示す濃度はいずれも終濃度である。
▲１▼２重量％のｌ−メントールを含む１０重量％のエタノール溶液
▲２▼２重量％のｌ−メントールを含む２０重量％のエタノール溶液
▲３▼２重量％のｌ−メントールを含む３０重量％のエタノール溶液
▲４▼２重量％のｌ−メントールを含む４０重量％のエタノール溶液
▲５▼２重量％のｄ−リモネンを含む１０重量％のエタノール溶液
▲６▼２重量％のｄ−リモネンを含む２０重量％のエタノール溶液
▲７▼２重量％のｄ−リモネンを含む３０重量％のエタノール溶液
▲８▼２重量％のｄ−リモネンを含む４０重量％のエタノール溶液
【００５４】
（２）in vitroにおける吸収促進剤の効果の検討
上記実施例２（１）で調製した吸収促進剤を使用した場合の効果を、in vitroにおけるＬ−ｄｏｐａの透過量を指標として以下のように測定した。ラットの腹部の毛を電気バリカンで刈り、毛を刈った部分の皮膚全厚を摘出し、透過膜として使用した。
ウォータージャケットを備えた２−チャンバー拡散セル（有効拡散面積０．７８５ｃｍ２、各半セル体積３．０ｍＬ）を使用した。水、▲２▼、▲４▼にＬ−ｄｏｐａを過剰量で懸濁し、ドナーセル中に上記３種類の液を入れ、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）でレシーバーセルを満たした。いずれのセルも４０℃に暖め、マグネチックスターラーでセル中の懸濁液を攪拌した。
【００５５】
Ｌ−ｄｏｐａ懸濁液をドナーセルに入れた後、０分、３０分、６０分、１８０分の時点で、レシーバーセルから０．５ｍＬずつ分析用試料を抜き取り、抜き出す度に等容のリン酸緩衝生理食塩水をレシーバーセルに加えた。
抜き取った各試料を、検出器としてＥＣＤを使用するＨＰＬＣで分析し、レシーバーセル中のＬ−ｄｏｐａ濃度を定量した。また、このデータを下記式（１）〜（３）に従って処理し、パラメータ解析を行った。
【００５６】
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８
（粒子径５μｍ、内径４ｍｍ×２５０ｍｍ、関東化学（株）製）
移動相：１２％アセトニトリル−１０ｍＭリン酸二水素ナトリウム／０．０１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ ３．１）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
検出器：ＥＣＤ、＋０．７Ｖ
【００５７】
【数１】
【００５８】
【数２】
【００５９】
式（１）〜（３）中、Ｄは拡散定数、Ｌは膜の有効拡散長、Ｋは膜とドナー相との間の透過物の分配係数、Ｑｔは時刻ｔにおいてレシーバー液中に存在する透過物の蓄積量、Ａは適量範囲、Ｃ０はドナー相中のＬ−ｄｏｐａの溶解度をそれぞれ表す。
得られたＬ−ｄｏｐａの有効拡散係数Ｄ’と有効分配係数Ｋ’に対するドナー液の影響を表１に示す。
【００６０】
【表１】
【００６１】
経時変化を調べたところ、図２に示すように、４０％のエタノールを含有する場合に、Ｌ−ｄｏｐａの皮膚透過量が大幅に高くなっていることが明らかになった。また、エタノール濃度が上がるにつれてレシーバーセル中に蓄積されたＬ−ｄｏｐａ濃度は高くなることが判明した。また、一方、表１に示すＫ’値を比較すると、２０％エタノールとｌ−メントールを組み合わせた場合（▲２▼）には、後者のＫ’値が大きく向上していた。これに対し、４０％エタノールと＋２％ｌ−メントールとを組み合わせた場合（▲４▼）には、上記２０％エタノールの場合と比べて、Ｋ’の値はわずかに上昇したにすぎなかった。
以上より、吸収促進剤中のエタノール濃度の上限は４０％とすることが好ましいと考えられた。このため、以下の実験で使用するエタノール濃度は４０重量％に設定した。
【００６２】
（実施例３）二層型製剤の作製
（１）Ｌ−ｄｏｐａ含有シートの作製
Ｌ−ｄｏｐａ含有シートは、以下のようにして作製した。レボドパを１００ｍｇ／ｍＬの濃度で、秤量皿中にて、５ｍｏｌ／Ｌの塩酸に溶解した。この塩酸溶液を２ｍＬとり、約１×３ｃｍの長方形に切断したワイパーシート（タイプＣＲ−４、日本キンバリークラーク（株）製）をこの中に含浸させ、−２５℃のフリーザー内において凍結させた後にデシケーター中に移し、デシケーター内の空気をアスピレーターで吸引して約２時間凍結乾燥させ、Ｌ−ｄｏｐａ含有シートを作製した。
Ｌ−ｄｏｐａ含有量は、１８５．１±３．４ｍｇ／シートのものを作製した。
【００６３】
（３）ヒドロゲル含有シートの作製
カルボキシビニルポリマー、プロピレングリコール、ジイソプロピルエタノールアミン、アジピン酸ジイソプロピル、ｄ−リモネンおよびｌ−メントール、エタノール、精製水は上述したものを使用し、総量１００ｇのヒドロゲルを調製した。
まず、カルボキシビニルポリマー１ｇを約３０ｍＬの精製水と混和し、一昼夜放置し、水分を吸収してゲル状となったところで、１０ｇのプロピレングリコールと１ｇのジイソプロピルエタノールアミン、２ｍＬのアジピン酸ジイソプロピルとをここに混和した。
【００６４】
ついで、水を加えて再度混和して、２ｇのｌ−メントールまたは２ｇのｄ−リモネンを加え、エタノールをその濃度が上記の終濃度（４０重量％）となるように加えてヒドロゲルを得た。クリアテープ上に１ｇのヒドロゲルを展延してヒドロゲル含有シートを作製した。
（４）比較用試料の調製
上記（３）と同じヒドロゲルの組成を有し、主剤であるレボドパも一緒に加えた一層型経皮吸収製剤を調製した。
【００６５】
（実施例４）Ｌ−ｄｏｐａ含有シートの安定性試験
（１）Ｌ−ｄｏｐａ含有シート中のＬ−ｄｏｐａ含量の検討
上記の各サンプリング時間に、実施例３で調製したＬ−ｄｏｐａ含有シートを１０枚ずつ遮光箱から取り出して分析に供した。シート１枚を０．２ｍｏｌ／Ｌ濃度の過塩素酸１００ｍＬ中に入れて、分析用の１０試料とし、マグネチックスターラーを用いてこれらの溶液を１時間攪拌してシートからＬ−ｄｏｐａを浸出させた。１０，０００×ｇで、１０分間、４℃にて遠心した。このようにして得た試料を、検出器としてＥＣＤを用いて、以下のＨＰＬＣ条件で定量した。
【００６６】
＜Ｌ−ｄｏｐａ分析用ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｗａｋｏｓｉｌ ＩＩ ５Ｃ１８ＨＧ
（粒径５μｍ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、和光純薬工業（株）製）
移動相：１００ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）／０．０１ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡ−２Ｎａ／１００ｍｇ／Ｌの１−オクタンスルホン酸（ｐH３．５）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
ＥＣＤ電圧：＋０．７Ｖ
サンプル注入量：１００μＬ
【００６７】
図３に示すように、製造当日におけるＬ−ｄｏｐａ含有シート中のＬ−ｄｏｐａの含量は、平均１８５．１±３．４ｍｇ／シートであり、Ｌ−ｄｏｐａ含有シート調製後１２週目のシート中のＬ−ｄｏｐａ含量は調製当日（０週）の９５．３％であった。このことから、Ｌ−ｄｏｐａ含有シート中のＬ−ｄｏｐａの含量は調製後１２週までほぼ一定であることが示された。
【００６８】
（２）シートの色調の変化
実施例３で製造したＬ−ｄｏｐａ含有シートおよび比較用シートを各２４枚ずつ、遮光箱に入れて、室温で保持し、０週、２週、６週および１２週間後におけるシートの変色を肉眼で観察した。また、肉眼観察と同時に、上記のように調製したＬ−ｄｏｐａ含有シートを各サンプリング時間に１０枚ずつとり、シート中のＬ−ｄｏｐａの含量の変化を検討した。
またシートの色も、全観察期間を通して白色のままであった（表２）。このことから、シート中のＬ−ｄｏｐａまたはＬ−ｄｏｐａブチルエステルは、遮光し室温にて保存した場合には、少なくとも１２週間は安定であることが示された。
【００６９】
【表２】
【００７０】
実施例４で製造した一層型製剤については、調製当日、１日目、２日目、５日目、７日目および１４日目の正常の変化を肉眼で観察した。結果を表３および図６に示す。一層型のＬ−ｄｏｐａ含有ヒドロゲル製剤も二層型の製剤と同様に遮光箱中に入れ、色の変化を観察した。表３に示すように、室温で保存すると７日目でＬ−ｄｏｐａを含有するヒドロゲルは濃い褐色に変わり、１４日目にはほぼ黒くなった。
以上により、一層型の経皮吸収製剤に比べて、二層型の経皮吸収製剤の方がより保存安定性が高いことが示された。
【００７１】
【表３】
【００７２】
（実施例５）Ｌ−ｄｏｐａ静脈内投与後の血中プロファイルの検討
（１）Ｌ−ｄｏｐａの静脈内投与
８匹のラットを１群４匹の２群に分けてエーテル麻酔し、左頚静脈に０．２ｍｏｌ／ＬのＥＧＴＡを溶解した生理食塩水を満たしたポリエチレンチューブ（ＰＥ−５０）をカニューレーションした。この経路を介して、生理食塩水を０．１ｍｇ／ｋｇ体重／分で注入し、深麻酔と固定のためにウレタン（５００ｍｇ／ｋｇ体重）とα−クロラロース（７０ｍｇ／ｋｇ体重）とを投与した。
２．５ｍｇ／ｍLのＬ−ｄｏｐａの生理食塩水溶液を、このカニューレから投与した。その後、自由呼吸の確保のために挿管した。
【００７３】
採血の３０分前に、ラットの左大腿部動脈に、０．２ｍｏｌ／ＬのＥＧＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水を満たしたポリエチレンチューブ（ＰＥ−５０）をカニューレーションした。Ｌ−ｄｏｐａを単回静脈内投与し、投与後、０分（投与前）、５分、１５分、２５分、３７．５分、５２．５分に、０．２ｍｏｌ／ＬのＥＧＴＡと０．２ｍｏｌ／Ｌの還元型グルタチオンとを含む４０μＬの溶液を入れたチューブを氷中におき、ここの採取した血液を集めた（Eriksson and Persson, 1982）。失血によって誘導されるアミンの生理学的な濃度変化を避けるために、採血量は２ｍＬ以内とした。
【００７４】
（２）Ｌ−ｄｏｐａの血中濃度測定
上記のように採血した試料を、１，７００×ｇで１０分間、４℃にて遠心し、Ｌ−ｄｏｐａを静脈内投与したラットの血漿を得た。エリクソンらの方法（Eriksson and Persson, J. Chromatogr., 228：143-154(1982)）に従って、精製アルミナを用いて前処理を行った。
アルミナは以下のようにして精製した。１００ｇのアルミナを２ｍｏｌ／Ｌの過塩素酸５００ｍＬを含むビーカーに加え、９５℃で加熱しながら４５分間、羽根付きスターラーで激しく攪拌し、微細分を含む上清を捨てた。
沈殿物を、９５℃の２ｍｏｌ／Ｌの過塩素酸５００ｍＬで再度１５分間処理し、微細物を含む上清を捨て、５００×２５０ｍｍのガラスカラムに沈殿物を移し代えた。溶出液のｐＨが３．５になるまでカラムを水洗し、アルミナをビーカーに移し、１２０℃で１時間、ついで２００℃で２時間加熱し、デシケーター中に乾燥状態で保存した。
【００７５】
次いで、エリクソンらの方法に基づいて、血液サンプルを以下のように処理した。２０μＬのＥＧＴＡ（抗凝固剤）と０．２ｍｏｌ／ＬのＧＳＨ（抗酸化剤）とを含む冷却した試験管中に血液を採取した。この試験管を４℃にて、１，０００×ｇで５分間遠心し、血漿を分離して分析まで−７０℃で保存した。
容量４ｍＬの遠心管中に２ｍＬの血漿サンプルを移し、ここに５０μＬのＧＳＨ（０．０５ｍｏｌ／Ｌ）、５０μＬのＥＤＴＡ（０．３ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７）および２０ｍｇの上記のように処理したアルミナを加えた。
この遠心管をボルテックスしながら、０．２ｍＬのトリスバッファー（１ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ８．６）を加え、ロータリーミキサーにかけて１０〜３０分間攪拌した。０．１ｍｏｌ／Ｌのカテコールアミンの過塩素酸溶液をストック溶液として、これを希釈して、２ｐｍｏｌ／Ｌおよび２０ｐｍｏｌ／Ｌのカテコールアミンとし、対照として使用した。いずれのサンプルにも内部標準としてＤＨＢＡを添加した。
【００７６】
遠心管の内壁に付着しているアルミナ粒子を振盪によって管の底に落とし、上清を捨てた。ＥＤＴＡ溶液（３ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７）とともに数秒間混合し、アルミナを洗浄した。この操作を３回繰り返した。次いで、１，７００×ｇで１０分間、４℃にて遠心し、余分な液を捨てた。１５０μＬの過塩素酸（０．２ｍｏｌ／Ｌ）で１分間ボルテックスしてアルミナから、レボドパを溶出させた。
以上のようにアルミナから遊離させた化合物を、Ｓｕｄｏらの方法（Biol. Pharm. Bull. 18(4)610‐614(1995)）に従って、実施例５に記載した条件で逆相ＨＰＬＣを行い、電気化学的に定量した。
【００７７】
（３）測定結果
Ｌ−ｄｏｐａの血漿中濃度（単位：ｎｇ／ｍＬ）の経時的変化（単位：分）を図４に示した。Ｌ−ｄｏｐａは、最初の測定点である投与５分後が最高濃度（６６４．０±５９．7ｎｇ／ｍＬ）であり、時間の経過と共に次第に低下した。
【００７８】
（実施例６）Ｌ−ｄｏｐａ経皮吸収後の血中プロファイルの検討
（１）Ｌ−ｄｏｐａの経皮吸収
上記実施例２に記載したと同様に、ラットを麻酔し、深麻酔および固定のためにウレタン等を注入し、自由呼吸の確保のために気管に挿管した。その後、ラットの腹部の毛を電気バリカンで刈り、ガラス製のセル（内径１．１３ｃｍ、上記ヒドロゲルの接触面積１ｃｍ2、高さ１ｃｍ）を、毛を刈った腹部皮膚上に乗せて接着剤（シアノアクリルタイプ、アロンアルファ Ａ；三共（株）製）、生理食塩水（対照群）または上記のＬ−ｄｏｐａを含有するヒドロゲル（投与群）で満たし、パラフィルムで覆った。
この後、０分、３０分、６０分、および１８０分の４点において、上記実施例２と同様に採血して各化合物の定量を行い、Ｌ−ｄｏｐａおよびその代謝物の血中プロファイルを検討した。
【００７９】
測定結果を図５に示す。対照群の血漿中Ｌ−ｄｏｐａ濃度は実験期間中、変化は見られなかった。一方、Ｌ−ｄｏｐａ含有ヒドロゲル投与群は投与後、Ｌ−ｄｏｐａ濃度は３０分でピークとなり、その後低下するが、１８０分の時点でも２５ｎｇ／ｍＬ以上の値を示した（図５参照）。
以上より、Ｌ−ｄｏｐａを経皮吸収させると、急激な血中濃度の上昇もなく、Ｌ−ｄｏｐａは一定範囲の血中レベルで推移することが示された。
【００８０】
【発明の効果】
本発明によれば、保存安定性に優れた二層型の経皮吸収製剤が提供される。
本発明の二層型経皮吸収製剤では、主剤とヒドロゲルとが保存中に接触しないため、製剤の調製後長期間を経過しても、製剤の変色という好ましくない状態の発生を防止することができる。また、本発明の二層型の経皮吸収製剤は、患者の体表面における所望の部位に適用することができ、特に追従性のよい基材を使用するとさらに適用可能な部位を広げることができる。
【００８１】
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の二層式経皮吸収製剤を皮膚表面に適用した状態を示す図である。
【図２】 皮膚吸収促進剤中のアルコール濃度とＬ−ｄｏｐａのin vitroにおける皮膚透過量との関係を示す図である。
【図３】 Ｌ−ｄｏｐａ含有シート中のＬ−ｄｏｐａの安定性を示す図である。
【図４】 Ｌ−ｄｏｐａを静脈内投与したときの血漿中のＬ−ｄｏｐａ濃度の経時変化を示す図である。
【図５】 Ｌ−ｄｏｐａを経皮吸収させたときの血漿中のＬ−ｄｏｐａ濃度の経時変化を示す図である。
【図６】 一層型の経皮吸収製剤の変色を示す図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬物担持層と基剤−吸収促進剤とを含む二層型経皮吸収製剤に関する。より詳細には、基剤中で変性を起こしやすい薬物を有効成分とする場合の二層型経皮吸収製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、薬剤は、標的部位、作用部位における薬物濃度、その代謝と生物学的半減期などの諸要素によって、経口、静脈内、経皮吸収および直腸内などの各種の投与経路を選択し、それに応じた処方で投与される。
しかし、消化液による薬物の破壊や肝での代謝による速やかな薬物の不活性化などの問題や、一度に大量の薬物を血中に移行させることによる重篤な副作用の出現といった問題により、上記のような投与経路では治療用の薬物を投与できない場合があることが知られている。また、薬物の吸収量の厳密な制御、または徐放化が必要とされる場合や、基剤に対する薬物の溶解度によって吸収効率が大きく左右される場合などもあり、上記３つ以外の投与経路として、皮膚から薬物を吸収させ標的部位に到達させるという、全身作用を期待して、皮膚を通して薬物を持続的に供給するドラッグデリバリーシステムが開発されてきた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このシステムにおいては、適用された薬物は皮膚の角質層などを透過して血中に移行するが、主剤の性質と基剤との組合せによって主剤の吸収の程度が支配され、水溶性の主剤の場合にはほとんど吸収されない。このため、従来は、脂溶性の高いニトログリセリン、エストラジオール、硝酸イソソルビドなどを主剤とする経皮吸収製剤が開発されてきたが、水溶性の薬物（活性成分）を体内で長時間にわたって低濃度に保つことができる製剤の開発が望まれており、本発明者らはすでにＬ−ｄｏｐａを主剤とする経皮吸収製剤を開発し、平成１０年特許願第２０７３３８号で開示している。この製剤は、主剤である水溶性薬物の経皮吸収効率がよい一層型ヒドロゲル製剤であるが、流通過程における保存条件によっては市販された場合に製剤が変色するおそれがあることが明らかになった。
すなわち、上記の製剤は調製後、遮光し低温保存して比較的短い期間内に使用する場合には問題はないが、流通過程における保存条件などを考慮すると、より保存安定性に優れる経皮吸収製剤の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、こうした経皮吸収製剤の保存中に、基剤中における主剤の変性を防止し、保存安定性をさらに向上させるために鋭意検討を重ねた結果、主剤（以下、「薬物」または「主薬」ということがある。）を基剤と吸収促進剤とから分離することによって、主剤の皮膚からの吸収性を維持したままで、製剤の保存安定性を向上させることができることを見出し、本発明を完成したものである。
すなわち、本発明は、主剤含有シートと、主剤の吸収を促進する吸収促進剤と基剤とを含有する吸収促進剤−基剤含有シートとを含む二層型経皮吸収製剤である。前記主剤含有シートは、製剤の総重量に対して、０．５〜１５重量％の主剤と、主剤を含有させるための紙または布帛から選ばれる基材とからなるものであることが好ましい。
【０００５】
また、前記主剤は、麻薬性の鎮痛作用を有する薬物；非ステロイド系の抗炎症作用を有する薬物；利尿作用を有する薬物；抗精神作用を有する薬物；催眠作用を有する薬物；抗てんかん作用を有する薬物；パ−キンソン用薬として用いる薬物；鎮吐作用を有する薬物；ホルモン類；鎮痛作用を有する薬物；狭心症用薬として用いる薬物；抗不整脈作用を有する薬物；強心作用を有する薬物；カルシウムの感受性の調節作用を有する薬物；抗ヒスタミン作用を有する薬物；抗アレルギー作用を有する薬物；降圧作用を有する薬物；アミノ酸、アミノ酸誘導体、遊離のアミノ基となるべき基を有するペプチドおよびタンパクからなる群から選ばれるものであることが好ましい。
【０００６】
前記吸収促進剤−基剤含有シートは、吸収促進剤と油脂性基剤または水溶性基剤と、これらを担持するための担持基材とを含むものであることが好ましい。前記油脂性基剤は、炭化水素、高級アルコール、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル、グリコール類、植物油および動物油からなる群から選ばれる少なくとも１種以上のものであることが好ましく、前記水溶性基剤は、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種以上のものであることが好ましい。
【０００７】
前記吸収促進剤は、油脂性基剤を使用する場合には、尿素類、ピロリドン誘導体、脂肪酸エステル、精油類、エイゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、米国ネルソン社製）およびその類縁体などからなる群から選ばれる少なくとも１種以上のものであることが好ましい。また、水溶性基剤を使用する場合には、モノテルペン、ジテルペン、およびセスキテルペンからなる群から選ばれる少なくとも１種以上のテルペン類と、炭素数２または３のアルコールとからなるものであることが好ましい。
【０００８】
前記吸収促進剤−基剤含有シートは、吸収促進剤と基剤との合計量に対して９０〜９９．９重量％の油脂性基剤と、０．１〜１０重量％の吸収促進剤と、全体を１００重量％とするに必要な量の他の助剤を含有してなるものであることが好ましい。または、前記吸収促進剤−基剤含有シートは、吸収促進剤と基剤との合計量に対して０．５〜２５重量％の油脂性基剤と、１０〜５５重量％の吸収促進剤と、全体を１００重量％とするに必要な量の他の助剤を含有してなるものであることが好ましい。
【０００９】
前記他の助剤は、炭素数４〜８のジアルキルエタノールアミンおよび炭素数２〜８のアジピン酸ジアルキルの少なくとも一方と、水とからなるものであることが好ましく、前記他の助剤は、少なくとも１種以上の炭素数２〜５の多価アルコールをさらに含むものであることが好ましい。
または、前記担持基材は、紙、布帛、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチエレン、ポリプロピレン、ポリエステル、アセテートまたはこれらの共重合体、キチン、キトサン、豚皮、シリコーン薄膜およびポリビニルピロリドン架橋物からなる群から選ばれるものであることが好ましい。
【００１０】
なお、本発明の二層型経皮吸収製剤は、被覆用シートをさらに含んでもよく、こうした被覆用シートは、紙および布帛を除き、上記の担持基材と同一のものを使用することができる。さらに、ゴアテックス（登録商標、ジャパンゴアテックス（株））、エントラント（登録商標、東レ（株）、シンパテックス（登録商標、Sympatex Technologies GmbH）、豚皮、および人工皮膚からなる群から選ばれるものをも好適に使用することができる。
本明細書中では、「製剤の総重量」とは、吸収促進剤および他の助剤を含有する基剤の重量と主剤の重量との合計をいう。また、「担持基材」とは、主剤および吸収促進剤−基剤を担持する材料をいう。「布帛」とは、織布、不織布、および編物を意味する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の二層型経皮吸収製剤は、主剤を含有する主剤含有シートと、主剤の皮膚への移行および皮膚における吸収を促す吸収促進剤−基剤含有シートとを含むものである。通常は、適用部位に主剤含有シートをまず貼付し、その上に吸収促進剤−基剤含有シートを、吸収促進剤−基剤が主剤含有シートと接触するように積層して使用する。
【００１２】
まず、主剤含有シートについて説明する。
ここで、主剤含有シートは、製剤の総重量に対して約０．５〜１５重量％の主剤を液状または半固体状にし、紙または布帛からなる基材に含浸または塗布して製造されるものである。主剤の量を製剤の総重量の０．５〜１５重量％としたのは以下の理由による。０．５重量％未満では、投与量が少なくなるために投与回数が多くなり、投薬の管理が難しくなり、逆に、１５重量％を超えると皮膚から吸収しきれない主剤が無駄になること、また、薬物によっては投与量が多くなり過ぎて副作用が出るからである。２〜１０重量％とすることがさらに好ましい。薬物にもよるが、約５重量％とすると、投与回数を１日１回程度とすることができ、さらに主剤も無駄なく吸収されるという利点がある。
【００１３】
主剤としては、下記のような薬物を使用することができる。具体的には、例えば、モルヒネ及びその塩（例えば塩酸モルヒネ）、フェンタニ−ル、ブプレノルフィン、ジヒドロキシエトルフィン等の麻薬性の鎮痛作用を有する薬物；インドメタシン、イブプロフェン、イブフェナック、アクロフェナック、ジクロフェナック、メフェナム酸、ケトプロフェン、フェニルブタゾン、サリチル酸メチル、ピロキシカム等の非ステロイド系の抗炎症作用を有する薬物；コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベタメサゾン、吉草酸ベタメタゾン、トリアムシノロン、フルオシロアセトニド等のステロイド系の抗炎症作用を有する薬物；
【００１４】
ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ブメタニド等の利尿作用を有する薬物；エモナブリド、ジアゼパム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、フルジアゼパム、クロナゼパム、クロルプロマジン、レセルピン、トリフルペリド−ル、ハロペリド−ル、モペロン等の抗精神作用を有する薬物；バルビタ−ル、チオペンタ−ル、フェノバルビタ−ル、シクロバルビタ−ル等の催眠作用を有する薬物；エトサクシミド、パルプロ酸ナトリウム、アセタソラミド、メプロバメ−ト等の抗てんかん作用を有する薬物；クロルゾキサゾン、塩酸タリペキソール、レボドパ（以下、「Ｌ−ｄｏｐａ」ともいう。）等のパ−キンソン用薬として用いる薬物；
【００１５】
トクロプラミド、塩酸メトクロプラミド等の鎮吐作用を有する薬物；アザセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ラモセトロン、トロピセトロンなどの５−ＨＴ３受容体拮抗制吐薬；インシュリン、テストステロン、メチルテストステロン、プロゲステロン、エストラジオ−ル等のホルモン類；アスピリン、コデイン、アセトアニリド、アミノピリン等の鎮痛作用を有する薬物；スルファミン、スルファモノメトキシン、スルファメチゾ−ル等のスルファニルアミドの構造をもつ薬物（抗病原微生物作用、降圧利尿作用、糖尿病用薬として使用される薬物に大別される）；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリト−ル；プロバニルニトレ−ト、ジピリダモ−ル、塩酸パパベリン等の狭心症用薬として用いる薬物；アジマリン、ピンドロ−ル、プロプラノロ−ル、キニジン、メキシレチン等の抗不整脈作用を有する薬物； カフェイン、ジゴキシン、ジギトキシン、アムリノン、ミルリノン、ピモベンダン等の強心作用を有する薬物；
【００１６】
塩酸ニカルジピン、塩酸ジルチアゼム、ニバジピン、ニフェジピン、ニトレジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニルジピン等のカルシウム拮抗作用を有する薬物；塩酸ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェンベンズアミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、ジフェニルイミダゾ−ル、クレミゾ−ル等の抗ヒスタミン作用を有する薬物；抗アレルギー作用を有する薬物であるフマル酸ケトチフェン；降圧作用を有する薬物であるクロニジン；その他、タウリン、グリシン、リジン、システイン等をはじめとする各種アミノ酸、これらアミノ酸の誘導体、遊離のアミノ基となるべき基を有するペプチドやタンパク、葉酸およびテトラヒドロ葉酸などの葉酸誘導体等を挙げることができる。
【００１７】
本発明の主剤含有シートは、上記のような薬物を適当な溶媒に溶解して液状または半固体状とし、基材に含浸または塗布し、溶媒を留去して製造する。このため、液状の主剤を含浸させる場合には、液体の保持力の大きなものを使用することが好ましい。
上述したように、織布、不織布、および編物からなる布帛は、天然繊維または化学繊維その他の繊維から作られるものであるが、本発明の二層型経皮吸収製剤において使用する布帛は、ある程度の粗さの繊維構造を有するものであればどのようなものも使用することができ、特に限定されない。天然繊維としては、例えば、綿や麻などの植物性繊維を挙げることができ、化学繊維としては、例えば、ビスコースレーヨンなどの再生繊維、アセテート−レーヨンなどの半合成繊維、ナイロンなどの合成繊維を挙げることができる。
【００１８】
具体的には、このような基材としては、ガーゼ、ワイパーシート（日本キンバリークラーク（株）製）、油漉紙（ザ・ダイソー（株）製）その他の天然繊維を原料とする不織布などを挙げることができ、これらを使用することが、主剤の担持性とヒドロゲルの移行性とのバランスが良いこと、およびコストの面から好ましい。
次に吸収促進剤−基剤含有シートについて説明する。
本発明の二層型経皮吸収製剤で使用する吸収促進剤−基剤含有シートは、吸収促進剤と油脂性基剤または水溶性基剤と、これらを担持するための担持基材とを含むものである。
【００１９】
一般に、基剤は、日本薬局方に規定もあるように、油脂性基剤、乳剤性基剤、水溶性基剤に分けられるが、このうち、軟膏および坐剤の基剤として使用される疎水性のものを油脂性基剤といい、軟膏剤の基剤として用いられ、極めて水に溶け易いものを水溶性基剤という。
こうした油脂性基剤としては、豚脂、牛脂、脂肪油、炭化水素、高級アルコール、高級脂肪酸、高級脂肪酸エステル、グリコール類、植物油、動物油などを使用することができる。具体的には、炭化水素としては、例えば、炭素数１２〜３２の炭化水素が挙げられ、種々の炭化水素の混合物である流動パラフィン、分枝状パラフィン（商品名アイソパー）、固形パラフィン、白色ワセリンなどが挙げられる。これらのうちで、固形パラフィンや白色ワセリンなどを使用することが好ましい。
【００２０】
高級アルコールとしては、例えば、炭素数１２〜３０の一価の脂肪族アルコールが挙げられる。具体的には、ラウリルアルコール、ドデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、セリルコール、メシルアルコールなどがある。これらの中でも、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコールなどを使用することが好ましく、セチルアルコール、ステアリルアルコール、またはオレイルアルコールを使用することが好ましい。
【００２１】
また、高級脂肪酸としては、例えば、炭素数６〜３２の直鎖状または分枝状の飽和または不飽和脂肪酸が挙げられる。具体的には、例えば、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モンタン酸、メリシン酸、ラクセル酸、エライジン酸、ブラシジン酸などを挙げることができ、ミリスチン酸、オレイン酸などを使用することが好ましい。
【００２２】
高級脂肪酸エステルとしては、例えば、炭素数１０〜３２の脂肪酸と炭素数１４〜３２の一価の脂肪族アルコールとのエステル、炭素数１０〜２２の飽和または不飽和の脂肪酸とグリセリンとのエステルおよびこれらのエステルの水素添加物などを挙げることができる。具体的には、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリルなどの脂肪酸エステル、ラノリン、後述する各種のろう、グリセリルラウレート、グリセリルモノミリスチレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジラウレート、グリセリルジミリスチレート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリミリスチレート、グリセリルトリステアレートなどを挙げることができる。グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリステアレートを使用することが好ましい。
【００２３】
脂肪油としては、ダイズの種子から得たダイズ油、ヤブツバキまたはその近縁植物の種皮を除いた種子から得たツバキ油、ナタネナの種子から得たナタネ油、ラッカセイの種子から得たラッカセイ油、ゴマの種子から得たゴマ油、ベニバナから得られるサフラワー油などの植物油、ミンク油、卵黄油、スクワラン、ヒツジの毛から得た脂肪様物質を精製して得られるラノリン、魚油、鯨油、および肝油などの動物油を挙げることができる。また、上記のような脂肪油に水素を添加した硬化油などを含める場合もある。
ろうとしては、カルナウバヤシの葉から得たカルナウバロウ、トウヨウミツバチまたはヨーロッパミツバチなどのミツバチの巣から得たろうを精製したミツロウ、ミツロウを漂白したサラシミツロウなどを挙げることができる。また、ミツロウと上記のような植物油（日本局方収載の植物油の中、通例、食用に供するもの）とを日本薬局方に従って配合すると、単軟膏となる。
【００２４】
ワセリンは、黄色ワセリン、白色ワセリンおよび親水ワセリンの３種類に分けることができる。これらのうち、黄色ワセリンは、石油から得た炭化水素類の混合物を精製したもので、エタノールに溶けにくく、水にはほとんど溶けず、エーテル、石油ベンジンまたはテレビン油に透明またはわずかに不溶分を残して溶ける。白色ワセリンは、石油から得た炭化水素類の混合物を精製したもので、ほとんどすべての薬物と変化なく配合し得るので、種々の軟膏基剤、化粧品基剤として広く用いられる。また、親水ワセリンは、日本薬局方の記載に従ってサラシミツロウとステアリルアルコールとコレステロールと白色ワセリンとを配合して調製することができる。日本薬局方の記載に従ってサラシミツロウとセスキオレイン酸ソルビタンと白色ワセリンを配合すると、白色軟膏となる。
【００２５】
油脂性基剤を用いた軟膏の硬度を上げるためには、石油から得た固形の炭化水素類混合物であるパラフィンや石油から得た液状の炭化水素類の混合物である流動パラフィンなどを添加すればよい。
また、水溶性基剤としては、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ」ともいう）、マクロゴール、メチルセルロースなどを挙げることができ、使用感がよいことから、カルボキシビニルポリマー、ＨＰＣ、マクロゴールを好適に使用することができる。
こうした基剤用化合物は、単独で使用してもよく、２種以上を適宜選択し組み合わせて使用してもよい。こうした基剤は、軟膏の保存性その他の製剤としての性質を決定付けるものでもある。
【００２６】
カルボシキビニルポリマーは、カルボキシル基をもった水溶性のビニルポリマーであり、アクリル酸を主として、これらに少量のショ糖などを配した共重合体である。Goodrich Co. （Cleveland, Ohio, USA）によって開発され、濃化、分散および乳化剤として、９３４、９４０、および９４１の３つのグレードのものが市販されている。分子量は、９３４および９４０が２，０００〜３，０００，０００、９４１が１，０００，０００〜１，５００，０００である。ハイビスワコー（和光純薬工業（株）製）の商品名でも市販されている。
【００２７】
カルボキシビニルポリマーは、高純度、均一な品質が化粧品や医薬品の製造に良好な再現性を与えること、流動性を失わずに、高度の増粘（濃化）を示すこと、１０〜７０℃の温度範囲では温度の変化によって粘度が殆ど変わらないこと、エタノールおよびグリセリンに対して親和性が良いこと、バクテリアなどによる生物学的分解を受けにくいこと、適当な中和剤が用いられた場合には、広いｐH範囲でゲル安定性を示すこと、そして多くの化粧品および医薬品類に用いられる原材料との親和性が高いといった特性を有する。
マクロゴールは、酸化エチレンと水との重合体であり、下記式
【００２８】
【化１】
で表される、ポリエチレングリコールの総称である。ポリエチエレングリコール４００、１５００、４０００、６０００および２００００が日本薬局方に収載されている。これらはいずれも、水、エタノール、有機溶剤に溶けやすく、４００は軟膏、錠剤の基剤、乳化剤として、１５００も医薬品、化粧品の基剤として用いられ、４０００は固形化化粧品の可塑剤または医薬品の軟膏基剤として用いられている。マクロゴール４０００と４００とを半量ずつ加えて製造したものはマクロゴール軟膏と呼ばれ、水溶性の軟膏基剤として用いられている。
【００３０】
ＨＰＣは、木材パルプまたはリンターパルプからアルカリセルロースを得て、酸化プロピレンを作用させて粗製ＨＰＣとし、弱残により中和した後、熱湯でゲル化精製し、乾燥、粉砕して得られる。ＨＰＣは構造中に親水基と親油基とをもち、非イオン性であるため、塩類や酸、アルカリにも安定である。水、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールを加えると、粘性の液となる。適度の界面活性があり、プロピレングリコールなどとの相溶性に優れるため、ローション、クリームなどに用いられる。
上記の基剤のうち、カルボキシビニルポリマーを使用すると、一定の幅の分子量の化合物が選択できることから、軟膏基剤となる組成物の特性を一定にしやすいという利点がある。
【００３１】
また、カルボキシビニルポリマーを基剤として多量に使用すると、軟膏が酸性となって皮膚刺激性が出てくるため、使用量を製剤の総重量に対して約０．５〜約２重量％とすることが好ましい。
酸性の基剤溶水溶性高分子を使用した場合には、助剤として後述する中和剤を添加する。ＨＰＣなどの中性のものを使用する場合には、中和剤は不要である。中性の基剤用水溶性高分子は、製剤の総重量に対して５〜１５重量％の量で使用することが好ましい。５重量％未満では基剤の硬度が低くなって柔らかくなりすぎ、１５重量％を超えると基剤が硬すぎて塗布しにくくなるからである。約１０重量％とすると、もっともよい使用感が得られる。
【００３２】
炭素数２〜５の多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコールなどの２価のアルコール、グリセリンなどの３価のアルコールなどを例示することができる。これらの多価アルコールは、単独で使用してもよく、２種以上を適宜組み合わせて使用してもよいが、プロピレングリコールを使用することが好ましい。プロピレングリコールは、無色透明なシロップ状の液体で、医薬品に多く用いられる有機薬品、水溶性ビタミン類、色素、香料などをよく溶かし、湿潤性があり、かつ殺菌性もある。また、医薬品などに配合するとねばっこさを残さずに皮膚を柔らげ、展性や貼着性を良くするため、軟膏基剤として好適に使用することができることによる。
【００３３】
吸収促進剤は、皮膚からの主剤の吸収を高めるものをいう。本発明においては、吸収促進剤は、上述したような脂溶性の主剤と油脂性の基剤との組み合わせを用いる場合には、通常、経皮吸収製剤に使用されるものであればよく、例えば、尿素、チオ尿素などの尿素類、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチルピロリドンなどのピロリドン誘導体、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、カプリン酸イソプロピル、カプロン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル、ｌ−メントール、ローズマリー油、カルダモン油、バジル油、ユーカリ油、スペアミント油、ラベンダー油、イランイラン油、サンダルウッド油などの精油類、エイゾンおよびその類縁体、シクロデキストリン、チオグリコール酸カルシウムなどが挙げられる。主剤および油脂性基剤の皮膚透過性を考慮しつつ、これらとの相溶性などを勘案して適宜選択すればよい。また、水溶性の主剤と水溶性基剤との組み合わせを使用する場合には、モノテルペンと、炭素数２または３のアルコールとからなるものを使用することが主剤の経皮吸収を適度に高める点で好ましい。
【００３４】
脂溶性の主剤と油脂性の基剤とを組み合わせた場合には、必要に応じて、例えば、エタノールとｌ−メントール、１，３−ブチレングリコールとｌ−メントール、エタノールとｌ−メントールとローズマリー油、エタノールとｌ−メントールとラベンダー油、エタノールとｌ−メントールとサンダルウッド油などを好適に使用することができる。なお、油脂性基剤の皮膚透過性が十分に高い場合には、吸収促進剤を添加する必要はない。
水溶性の主剤と水溶性基剤との組み合わせにおいて使用する炭素数２または３のアルコールとしては、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなどを挙げることができるが、吸収促進作用の面からエタノールが好ましく、組成物の総重量に対して５〜５９重量％の量で使用することが好ましい。エタノール濃度が５重量％未満では主剤の吸収が不充分となり、５９重量％を超えると皮膚への大きなダメージが出現するからである。
【００３５】
モノテルペンは炭素数１０のテルペン化合物の集合をいい、具体的には、ミルセン、リモネン、カンフェンなどの炭化水素類、シトロネロール、ゲラニオール、メントールなどのアルコール類、シトラール、ペリアルデヒドなどのアルデヒド類、メントン、ヨノンなどのケトン類、およびシネオールなどが含まれる。
セスキテルペンは炭素数１５のテルペン化合物の集合をいい、ビサボレン、ジンギベレンなどの炭化水素類、ファルネソール、オイデスモール、セドロールなどのアルコール類、シベロンなどのケトン類、その他ヒノキ酸などが含まれる。
【００３６】
ジテルペンは炭素数２０のテルペン化合物の集合をいい、レチノール、フィトール、などのアルコール類、その他アビエチン酸、ピマル酸、マノイルオキシドなどが含まれる。これらのテルペンからなる群から選ばれるものとしては、ｄ−リモネンまたはｌ−メントールが好ましい。
これらを使用すると、主剤の吸収増強効果が高くなること、また、清涼感があるため患者が使用するに際しても受け入れやすいという利点がある。ｄ−リモネンおよびｌ−メントールの含有量は、製剤の総重量に対して、約１〜約５重量％とすることが好ましい。約１重量％未満では、主剤の吸収増強効果および清涼感ともに不充分であり、約５重量％を超えると皮膚に対して刺激性が出てくることによる。約１〜約３重量％とすることが好ましく、約２重量％とすることが、主剤の吸収増強効果と十分な清涼感が得られるという点でさらに好ましい。
【００３７】
使用するエタノール濃度とテルペン濃度との組合せは、以下のようにして決定する。ここでは、エタノールとｌ−メントールの組合せを例にとって説明する。具体的には、ある濃度のエタノールとｌ−メントールとの組合せを用いて、分配パラメータであるＫ’値の上昇を観察する。まず、ある濃度のエタノールとｌ−メントールとの組合せを選択して、そのＫ’値を測定する。ついで、エタノールの濃度を高めていくとＫ’値は上昇していくが、ある濃度を超えるとＫ’値は上昇しなくなる。このことに基づいて、Ｋ’値の上昇が見られた組合せの中から、レボドパのドナー溶液から皮膚への分配率を考慮して、エタノール濃度とテルペン濃度の組合せを選択する。
【００３８】
例えば、２０重量％エタノールと１〜５重量％のｌ−メントールとの混合液、４０重量％エタノールと１〜５重量％のｌ−メントール、５０重量％のエタノールと１〜５重量％のｌ−メントールの混合液という組合せを比較したときに、２０重量％のエタノールと１〜５重量％のｌ−メントールの組合せで得られたＫ’値よりも、４０重量％のエタノールと１〜５重量％のｌ−メントールの組合せで得られたＫ’値が高くなっていたが、５０重量％のエタノールとの組合せではＫ’値に上昇が見られなかったとする。この場合には、約４０重量％以下のエタノールと１〜５重量％のｌ−メントールとの組合せが好ましいということになる。
【００３９】
本発明において使用する助剤は、上述ように、酸性の水溶性基剤を用いた場合にはその中和に使用する中和剤からなる。例えば、上述のカルボキシビニルポリマーを使用した場合には、助剤は、炭素数４〜８のジアルキルエタノールアミンおよび炭素数２〜８のアジピン酸ジアルキルからなる群から選ばれる、少なくとも１種以上の化合物と水とを含むことが好ましい。
炭素数４〜８のジアルキルエタノールアミンとしては、ジエチルエタノールアミン、ジプロピルエタノールアミン、ジイソプロピルエタノールアミン、ジブチルエタノールアミン、ジイソブチルエタノールアミンなどを例示することができる。
【００４０】
また、炭素数２〜８のアジピン酸ジアルキルとしては、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチルなどを例示することができる。
基剤としてカルボキシビニルポリマーのような酸性高分子を使用した場合には、ジイソプロピルエタノールアミンと、アジピン酸ジイソプロピルと、水とを助剤として使用する。
これらの化合物は、ジイソプロピルエタノールアミンを約０．５〜約２重量％、アジピン酸ジイソプロピルを約１〜約４重量％として使用することが、カルボキシビニルポリマーの酸性を中和すること、および使用感が良く、肌になめらかなヒドロゲルが得られることから好ましい。ジイソプロピルエタノールアミンを約１重量％、アジピン酸ジイソプロピルを約２重量％で使用することがさらに好ましい。
【００４１】
本発明の製剤は、主剤含有シート中に製剤の総重量に対して約０．５〜１５重量％の主剤を含み、吸収促進剤−基剤含有シート中に０．５〜２５重量％の水溶性基剤、１０〜５５重量％の吸収促進剤、および他の助剤を全体を１００重量％とするに足る量含有してなる。ここで、水溶性基剤、吸収促進剤、主剤、および他の助剤は上述した通りである。
ヒドロゲル含有シートの作製を、基剤用水溶性高分子としてカルボキシビニルポリマーを、吸収増強剤としてｌ−メントールとエタノールとを使用して行う場合を例にとって説明する。
【００４２】
所定量のカルボキシビニルポリマーを所定量の精製水と混和し、一昼夜放置する。水分を吸収してゲル状となったら、適量のプロピレングリコールとジイソプロピルエタノールアミンとアジピン酸ジイソプロピルとを混和する。
吸収促進剤として、所定量のｌ−メントールを含むエタノールをここに加えて混和し、ついで水を加えて再度混和して表示量となるようにする。こうした得られた基剤を上述した基剤上に塗布して、ヒドロゲル含有シートとする。なお、ヒドロゲル含有シートの基材は、主剤の吸収を効率よく行うために、主剤含有シートよりも一回り大きくしておくことが好ましい。
【００４３】
主剤含有シートを、Ｌ−ｄｏｐａ主剤として使用して作製する場合を例にとって説明する。
所定量のＬ−ｄｏｐａを塩酸に溶解し、この溶解液の一定量を他の容器に移し、上記の主剤含有シート用の基材に含浸させる。この主剤を−２５℃のフリーザー中にて凍結させた後に、１〜２時間減圧にして乾燥し、レボドパ含有シートとする。上記のヒドロゲル含有シートとレボドパ含有シートとは、使用まで別々に遮光して保存する。
なお、油脂性基剤を使用する場合には、脂溶性の高い主剤を用いると皮膚からの吸収性を高く保つことができる。また、ステアリルアルコールなどを配合して基剤の硬度を調節することもできる。
【００４４】
また、編物を吸収促進剤−基剤含有シートの基材として使用すると、追従性が高いことから製剤の適用部位が広くなるという利点がある。また、上述した吸収促進剤と基剤とを含有する組成物を後述する被覆用シートの上に展延してもよい。水溶性基剤を用いた二層型経皮吸収製剤とした場合には、上記の被覆用シートを吸収促進剤−基剤含有シート用の基材として使用するか、またはこれらのフィルムを被覆層として使用することが、吸収促進剤を含有する基剤の乾燥を防止する上で好ましい。
被覆用シートは、シートの周囲を皮膚に直接貼着させるものであるため、皮膚に対する刺激性の少ない粘着剤を皮膚との接触面に塗布したものであることが好ましい。また、空気は通すが水分は通さない素材で作られたものであることがさらに好ましい。
【００４５】
被覆用シートは、このような性質を有する素材で形成されたものであれば特に限定されず、具体的には、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、アセテート、もしくはこれらの共重合体から製造されたフィルム、シリコーン薄膜、キチン、キトサン、ウレタン、ゴアテックス（登録商標、ジャパン・ゴアテックス社）、エントラント（登録商標、東レ（株））、シンパテックス（登録商標、Sympatex Technologies GmbH）などで作られたフィルムやファブリックなどを使用することができる。
【００４６】
したがって、こうしたフィルムやファブリックを被覆層として使用する場合には、主剤含有シートと吸収促進剤−基剤含有シートとを完全にカバーする大きさとするとよい。また、上記のようなフィルムやファブリックを被覆用シートとする場合には、皮膚との接触面に皮膚刺戟性が小さく、光や酸素にも安定な粘着剤が塗布されているものを好適に使用することができる。こうした粘着剤としてはアクリル系のものを挙げることができる。
被覆用シートの厚みは特に限定されないが、臨床で使用する場合には、薄く、伸縮性のよいものであることが、適用部位の動きに対する追従性がよく、また、適用部位が広くなる点で好ましい。
【００４７】
吸収促進剤−基剤含有シートは、例えば、所定量のＨＰＣを適量の水を加えてしばらく置き、ゲル状となったところに、上記のようにして割合を決定したリモネンとエタノールとを吸収促進剤として加え、必要によりさらに水を加えてヒドロゲルを調製する。こうして得られた組成物を、上述した紙もしくは布帛、またはフィルムもしくはファブリックという基材上に一定量で展延して作製する。
【００４８】
以上のようにして作製した本発明の二層型経皮吸収製剤のうち、最初に主剤含有シートを図１に示すように患者の適用部位に貼付する。その上にヒドロゲル含有シートを、ヒドロゲルが主剤含有シートの基材と直接接触するように重ねる。この場合に、ヒドロゲル含有シートの基材として被覆用シートの基材を使用した場合には、上記の二つの層を重ねればよい。ヒドロゲル含有シートの基材として紙や布帛を用いた場合には、ヒドロゲル含有シートを完全に覆うことのできる大きさの被覆シートをさらに重ねて使用することにより、主剤の経皮吸収効果を一層高めることができる。
なお、本発明の二層型経皮吸収製剤は、基材の大きさを適宜変更することができるとともに、主剤の含有量も適宜調節することができるので、適用部位は特に限定されない。例えば、腕、掌、脚、足、背中、首および粘膜など、任意の部位に貼付することができる。
【００４９】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが本発明は,これらの実施例に何ら限定されるものではない。
（実施例１）実験動物および試薬
（１）実験動物
体重３００±１０ｇのウィスター系雄性ラット（埼玉実験動物（株））を普通ケージで馴化飼育し、試験前は、水および標準固形飼料（ＣＥ−２、日本クレア（株））を自由摂取させた。薬物投与群および対象群ともに１群７匹で使用した。
【００５０】
（２）試薬
ＨＰＣ−Ｈ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ハイビスワコー１０５、還元型グルタチオン（以下、ＧＳＨと略す。）、プロピレングリコール、エーテル、ジイソプロピルエタノールアミン、アジピン酸ジイソプロピル、ｄ−リモネンおよびｌ−メントール、エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、塩酸、過塩素酸、オクタンスルホン酸、塩化ナトリウム、水酸化アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸２ナトリウム（ＥＤＴＡ−２Ｎａ）、ＥＧＴＡ、リン酸二水素ナトリウム、トリスヒドロキシアンモニアアミノメタン（以下、「Ｔｒｉｓ」と略す。
）は、いずれも和光純薬工業（株）より購入した。
【００５１】
レボドパ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）、ドパミン、ノルエピネフリン、エピネフリン、およびプロピレングリコールは、いずれもSigma社より購入した。また、カルボキシビニルポリマー（９３４、B. F. Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio, USA）、ワイパーシート（タイプＣＲ−４、日本キンバリークラーク（株）製）は以上のものを使用した。
また、α−クロラロース、ウレタン、およびＤＨＢＡ（ジヒドロキシベンジルアミン）はＳｉｇｍａより購入した。重水素化メタノール、重水素化クロロホルムは関東化学（株）より購入した。精製水は大塚製薬（株）より、アルミナ粒子は和光純薬工業（株）より購入した。
【００５２】
（実施例２）吸収促進剤の検討
（１）吸収促進剤の組成の検討
皮膚吸収促進剤として最適なアルコール濃度を選択するために、主剤をＬ−ｄｏｐａとした一層型の経皮吸収型ヒドロゲルを下記のように調製し、基材上に１ｇずつ展延した。
Ｌ−ｄｏｐａ、カルボキシビニルポリマー、プロピレングリコール、ジイソプロピルエタノールアミン、アジピン酸ジイソプロピル、ｄ−リモネンおよびｌ−メントール、エタノール、精製水は上述したものを使用した。
１ｇのカルボキシビニルポリマーを約３０ｍＬの精製水と混和し、一昼夜放置し、水分を吸収してゲル状となったところで、１０ｇのプロピレングリコールと１ｇのジイソプロピルエタノールアミン、２ｇのアジピン酸ジイソプロピルとをここに混和した。
【００５３】
以下の▲１▼〜▲４▼のいずれかの組成の吸収促進剤をこれらに添加して混和した。なお、▲１▼〜▲４▼に示す濃度はいずれも終濃度である。
▲１▼２重量％のｌ−メントールを含む１０重量％のエタノール溶液
▲２▼２重量％のｌ−メントールを含む２０重量％のエタノール溶液
▲３▼２重量％のｌ−メントールを含む３０重量％のエタノール溶液
▲４▼２重量％のｌ−メントールを含む４０重量％のエタノール溶液
▲５▼２重量％のｄ−リモネンを含む１０重量％のエタノール溶液
▲６▼２重量％のｄ−リモネンを含む２０重量％のエタノール溶液
▲７▼２重量％のｄ−リモネンを含む３０重量％のエタノール溶液
▲８▼２重量％のｄ−リモネンを含む４０重量％のエタノール溶液
【００５４】
（２）in vitroにおける吸収促進剤の効果の検討
上記実施例２（１）で調製した吸収促進剤を使用した場合の効果を、in vitroにおけるＬ−ｄｏｐａの透過量を指標として以下のように測定した。ラットの腹部の毛を電気バリカンで刈り、毛を刈った部分の皮膚全厚を摘出し、透過膜として使用した。
ウォータージャケットを備えた２−チャンバー拡散セル（有効拡散面積０．７８５ｃｍ２、各半セル体積３．０ｍＬ）を使用した。水、▲２▼、▲４▼にＬ−ｄｏｐａを過剰量で懸濁し、ドナーセル中に上記３種類の液を入れ、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）でレシーバーセルを満たした。いずれのセルも４０℃に暖め、マグネチックスターラーでセル中の懸濁液を攪拌した。
【００５５】
Ｌ−ｄｏｐａ懸濁液をドナーセルに入れた後、０分、３０分、６０分、１８０分の時点で、レシーバーセルから０．５ｍＬずつ分析用試料を抜き取り、抜き出す度に等容のリン酸緩衝生理食塩水をレシーバーセルに加えた。
抜き取った各試料を、検出器としてＥＣＤを使用するＨＰＬＣで分析し、レシーバーセル中のＬ−ｄｏｐａ濃度を定量した。また、このデータを下記式（１）〜（３）に従って処理し、パラメータ解析を行った。
【００５６】
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８
（粒子径５μｍ、内径４ｍｍ×２５０ｍｍ、関東化学（株）製）
移動相：１２％アセトニトリル−１０ｍＭリン酸二水素ナトリウム／０．０１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ ３．１）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
検出器：ＥＣＤ、＋０．７Ｖ
【００５７】
【数１】
【数２】
式（１）〜（３）中、Ｄは拡散定数、Ｌは膜の有効拡散長、Ｋは膜とドナー相との間の透過物の分配係数、Ｑｔは時刻ｔにおいてレシーバー液中に存在する透過物の蓄積量、Ａは適量範囲、Ｃ０はドナー相中のＬ−ｄｏｐａの溶解度をそれぞれ表す。
得られたＬ−ｄｏｐａの有効拡散係数Ｄ’と有効分配係数Ｋ’に対するドナー液の影響を表１に示す。
【００６０】
【表１】
経時変化を調べたところ、図２に示すように、４０％のエタノールを含有する場合に、Ｌ−ｄｏｐａの皮膚透過量が大幅に高くなっていることが明らかになった。また、エタノール濃度が上がるにつれてレシーバーセル中に蓄積されたＬ−ｄｏｐａ濃度は高くなることが判明した。また、一方、表１に示すＫ’値を比較すると、２０％エタノールとｌ−メントールを組み合わせた場合（▲２▼）には、後者のＫ’値が大きく向上していた。これに対し、４０％エタノールと＋２％ｌ−メントールとを組み合わせた場合（▲４▼）には、上記２０％エタノールの場合と比べて、Ｋ’の値はわずかに上昇したにすぎなかった。
以上より、吸収促進剤中のエタノール濃度の上限は４０％とすることが好ましいと考えられた。このため、以下の実験で使用するエタノール濃度は４０重量％に設定した。
【００６２】
（実施例３）二層型製剤の作製
（１）Ｌ−ｄｏｐａ含有シートの作製
Ｌ−ｄｏｐａ含有シートは、以下のようにして作製した。レボドパを１００ｍｇ／ｍＬの濃度で、秤量皿中にて、５ｍｏｌ／Ｌの塩酸に溶解した。この塩酸溶液を２ｍＬとり、約１×３ｃｍの長方形に切断したワイパーシート（タイプＣＲ−４、日本キンバリークラーク（株）製）をこの中に含浸させ、−２５℃のフリーザー内において凍結させた後にデシケーター中に移し、デシケーター内の空気をアスピレーターで吸引して約２時間凍結乾燥させ、Ｌ−ｄｏｐａ含有シートを作製した。
Ｌ−ｄｏｐａ含有量は、１８５．１±３．４ｍｇ／シートのものを作製した。
【００６３】
（３）ヒドロゲル含有シートの作製
カルボキシビニルポリマー、プロピレングリコール、ジイソプロピルエタノールアミン、アジピン酸ジイソプロピル、ｄ−リモネンおよびｌ−メントール、エタノール、精製水は上述したものを使用し、総量１００ｇのヒドロゲルを調製した。
まず、カルボキシビニルポリマー１ｇを約３０ｍＬの精製水と混和し、一昼夜放置し、水分を吸収してゲル状となったところで、１０ｇのプロピレングリコールと１ｇのジイソプロピルエタノールアミン、２ｍＬのアジピン酸ジイソプロピルとをここに混和した。
【００６４】
ついで、水を加えて再度混和して、２ｇのｌ−メントールまたは２ｇのｄ−リモネンを加え、エタノールをその濃度が上記の終濃度（４０重量％）となるように加えてヒドロゲルを得た。クリアテープ上に１ｇのヒドロゲルを展延してヒドロゲル含有シートを作製した。
（４）比較用試料の調製
上記（３）と同じヒドロゲルの組成を有し、主剤であるレボドパも一緒に加えた一層型経皮吸収製剤を調製した。
【００６５】
（実施例４）Ｌ−ｄｏｐａ含有シートの安定性試験
（１）Ｌ−ｄｏｐａ含有シート中のＬ−ｄｏｐａ含量の検討
上記の各サンプリング時間に、実施例３で調製したＬ−ｄｏｐａ含有シートを１０枚ずつ遮光箱から取り出して分析に供した。シート１枚を０．２ｍｏｌ／Ｌ濃度の過塩素酸１００ｍＬ中に入れて、分析用の１０試料とし、マグネチックスターラーを用いてこれらの溶液を１時間攪拌してシートからＬ−ｄｏｐａを浸出させた。１０，０００×ｇで、１０分間、４℃にて遠心した。このようにして得た試料を、検出器としてＥＣＤを用いて、以下のＨＰＬＣ条件で定量した。
【００６６】
＜Ｌ−ｄｏｐａ分析用ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｗａｋｏｓｉｌ ＩＩ ５Ｃ１８ＨＧ
（粒径５μｍ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、和光純薬工業（株）製）
移動相：１００ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）／０．０１ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡ−２Ｎａ／１００ｍｇ／Ｌの１−オクタンスルホン酸（ｐH３．５）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
ＥＣＤ電圧：＋０．７Ｖ
サンプル注入量：１００μＬ
【００６７】
図３に示すように、製造当日におけるＬ−ｄｏｐａ含有シート中のＬ−ｄｏｐａの含量は、平均１８５．１±３．４ｍｇ／シートであり、Ｌ−ｄｏｐａ含有シート調製後１２週目のシート中のＬ−ｄｏｐａ含量は調製当日（０週）の９５．３％であった。このことから、Ｌ−ｄｏｐａ含有シート中のＬ−ｄｏｐａの含量は調製後１２週までほぼ一定であることが示された。
【００６８】
（２）シートの色調の変化
実施例３で製造したＬ−ｄｏｐａ含有シートおよび比較用シートを各２４枚ずつ、遮光箱に入れて、室温で保持し、０週、２週、６週および１２週間後におけるシートの変色を肉眼で観察した。また、肉眼観察と同時に、上記のように調製したＬ−ｄｏｐａ含有シートを各サンプリング時間に１０枚ずつとり、シート中のＬ−ｄｏｐａの含量の変化を検討した。
またシートの色も、全観察期間を通して白色のままであった（表２）。このことから、シート中のＬ−ｄｏｐａまたはＬ−ｄｏｐａブチルエステルは、遮光し室温にて保存した場合には、少なくとも１２週間は安定であることが示された。
【００６９】
【表２】
実施例４で製造した一層型製剤については、調製当日、１日目、２日目、５日目、７日目および１４日目の正常の変化を肉眼で観察した。結果を表３および図６に示す。一層型のＬ−ｄｏｐａ含有ヒドロゲル製剤も二層型の製剤と同様に遮光箱中に入れ、色の変化を観察した。表３に示すように、室温で保存すると７日目でＬ−ｄｏｐａを含有するヒドロゲルは濃い褐色に変わり、１４日目にはほぼ黒くなった。
以上により、一層型の経皮吸収製剤に比べて、二層型の経皮吸収製剤の方がより保存安定性が高いことが示された。
【００７１】
【表３】
（実施例５）Ｌ−ｄｏｐａ静脈内投与後の血中プロファイルの検討
（１）Ｌ−ｄｏｐａの静脈内投与
８匹のラットを１群４匹の２群に分けてエーテル麻酔し、左頚静脈に０．２ｍｏｌ／ＬのＥＧＴＡを溶解した生理食塩水を満たしたポリエチレンチューブ（ＰＥ−５０）をカニューレーションした。この経路を介して、生理食塩水を０．１ｍｇ／ｋｇ体重／分で注入し、深麻酔と固定のためにウレタン（５００ｍｇ／ｋｇ体重）とα−クロラロース（７０ｍｇ／ｋｇ体重）とを投与した。
２．５ｍｇ／ｍLのＬ−ｄｏｐａの生理食塩水溶液を、このカニューレから投与した。その後、自由呼吸の確保のために挿管した。
【００７３】
採血の３０分前に、ラットの左大腿部動脈に、０．２ｍｏｌ／ＬのＥＧＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水を満たしたポリエチレンチューブ（ＰＥ−５０）をカニューレーションした。Ｌ−ｄｏｐａを単回静脈内投与し、投与後、０分（投与前）、５分、１５分、２５分、３７．５分、５２．５分に、０．２ｍｏｌ／ＬのＥＧＴＡと０．２ｍｏｌ／Ｌの還元型グルタチオンとを含む４０μＬの溶液を入れたチューブを氷中におき、ここの採取した血液を集めた（Eriksson and Persson, 1982）。失血によって誘導されるアミンの生理学的な濃度変化を避けるために、採血量は２ｍＬ以内とした。
【００７４】
（２）Ｌ−ｄｏｐａの血中濃度測定
上記のように採血した試料を、１，７００×ｇで１０分間、４℃にて遠心し、Ｌ−ｄｏｐａを静脈内投与したラットの血漿を得た。エリクソンらの方法（Eriksson and Persson, J. Chromatogr., 228：143-154(1982)）に従って、精製アルミナを用いて前処理を行った。
アルミナは以下のようにして精製した。１００ｇのアルミナを２ｍｏｌ／Ｌの過塩素酸５００ｍＬを含むビーカーに加え、９５℃で加熱しながら４５分間、羽根付きスターラーで激しく攪拌し、微細分を含む上清を捨てた。
沈殿物を、９５℃の２ｍｏｌ／Ｌの過塩素酸５００ｍＬで再度１５分間処理し、微細物を含む上清を捨て、５００×２５０ｍｍのガラスカラムに沈殿物を移し代えた。溶出液のｐＨが３．５になるまでカラムを水洗し、アルミナをビーカーに移し、１２０℃で１時間、ついで２００℃で２時間加熱し、デシケーター中に乾燥状態で保存した。
【００７５】
次いで、エリクソンらの方法に基づいて、血液サンプルを以下のように処理した。２０μＬのＥＧＴＡ（抗凝固剤）と０．２ｍｏｌ／ＬのＧＳＨ（抗酸化剤）とを含む冷却した試験管中に血液を採取した。この試験管を４℃にて、１，０００×ｇで５分間遠心し、血漿を分離して分析まで−７０℃で保存した。
容量４ｍＬの遠心管中に２ｍＬの血漿サンプルを移し、ここに５０μＬのＧＳＨ（０．０５ｍｏｌ／Ｌ）、５０μＬのＥＤＴＡ（０．３ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７）および２０ｍｇの上記のように処理したアルミナを加えた。
この遠心管をボルテックスしながら、０．２ｍＬのトリスバッファー（１ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ８．６）を加え、ロータリーミキサーにかけて１０〜３０分間攪拌した。０．１ｍｏｌ／Ｌのカテコールアミンの過塩素酸溶液をストック溶液として、これを希釈して、２ｐｍｏｌ／Ｌおよび２０ｐｍｏｌ／Ｌのカテコールアミンとし、対照として使用した。いずれのサンプルにも内部標準としてＤＨＢＡを添加した。
【００７６】
遠心管の内壁に付着しているアルミナ粒子を振盪によって管の底に落とし、上清を捨てた。ＥＤＴＡ溶液（３ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７）とともに数秒間混合し、アルミナを洗浄した。この操作を３回繰り返した。次いで、１，７００×ｇで１０分間、４℃にて遠心し、余分な液を捨てた。１５０μＬの過塩素酸（０．２ｍｏｌ／Ｌ）で１分間ボルテックスしてアルミナから、レボドパを溶出させた。
以上のようにアルミナから遊離させた化合物を、Ｓｕｄｏらの方法（Biol. Pharm. Bull. 18(4)610‐614(1995)）に従って、実施例５に記載した条件で逆相ＨＰＬＣを行い、電気化学的に定量した。
【００７７】
（３）測定結果
Ｌ−ｄｏｐａの血漿中濃度（単位：ｎｇ／ｍＬ）の経時的変化（単位：分）を図４に示した。Ｌ−ｄｏｐａは、最初の測定点である投与５分後が最高濃度（６６４．０±５９．7ｎｇ／ｍＬ）であり、時間の経過と共に次第に低下した。
【００７８】
（実施例６）Ｌ−ｄｏｐａ経皮吸収後の血中プロファイルの検討
（１）Ｌ−ｄｏｐａの経皮吸収
上記実施例２に記載したと同様に、ラットを麻酔し、深麻酔および固定のためにウレタン等を注入し、自由呼吸の確保のために気管に挿管した。その後、ラットの腹部の毛を電気バリカンで刈り、ガラス製のセル（内径１．１３ｃｍ、上記ヒドロゲルの接触面積１ｃｍ2、高さ１ｃｍ）を、毛を刈った腹部皮膚上に乗せて接着剤（シアノアクリルタイプ、アロンアルファ Ａ；三共（株）製）、生理食塩水（対照群）または上記のＬ−ｄｏｐａを含有するヒドロゲル（投与群）で満たし、パラフィルムで覆った。
この後、０分、３０分、６０分、および１８０分の４点において、上記実施例２と同様に採血して各化合物の定量を行い、Ｌ−ｄｏｐａおよびその代謝物の血中プロファイルを検討した。
【００７９】
測定結果を図５に示す。対照群の血漿中Ｌ−ｄｏｐａ濃度は実験期間中、変化は見られなかった。一方、Ｌ−ｄｏｐａ含有ヒドロゲル投与群は投与後、Ｌ−ｄｏｐａ濃度は３０分でピークとなり、その後低下するが、１８０分の時点でも２５ｎｇ／ｍＬ以上の値を示した（図５参照）。
以上より、Ｌ−ｄｏｐａを経皮吸収させると、急激な血中濃度の上昇もなく、Ｌ−ｄｏｐａは一定範囲の血中レベルで推移することが示された。
【００８０】
【発明の効果】
本発明によれば、保存安定性に優れた二層型の経皮吸収製剤が提供される。
本発明の二層型経皮吸収製剤では、主剤とヒドロゲルとが保存中に接触しないため、製剤の調製後長期間を経過しても、製剤の変色という好ましくない状態の発生を防止することができる。また、本発明の二層型の経皮吸収製剤は、患者の体表面における所望の部位に適用することができ、特に追従性のよい基材を使用するとさらに適用可能な部位を広げることができる。
【００８１】
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の二層式経皮吸収製剤を皮膚表面に適用した状態を示す図である。
【図２】 皮膚吸収促進剤中のアルコール濃度とＬ−ｄｏｐａのin vitroにおける皮膚透過量との関係を示す図である。
【図３】 Ｌ−ｄｏｐａ含有シート中のＬ−ｄｏｐａの安定性を示す図である。
【図４】 Ｌ−ｄｏｐａを静脈内投与したときの血漿中のＬ−ｄｏｐａ濃度の経時変化を示す図である。
【図５】 Ｌ−ｄｏｐａを経皮吸収させたときの血漿中のＬ−ｄｏｐａ濃度の経時変化を示す図である。
【図６】 一層型の経皮吸収製剤の変色を示す図である。
Claims (8)
- 水溶性の主剤であるＬ−ｄｏｐａの吸収を促進する、ｄ−リモネン及びｌ−メントールからなる群から選ばれる精油と、エタノール、ｎ−プロパノール及びイソプロパノールからなる群から選ばれるアルコールからなる吸収促進剤と；カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース及びマクロゴールからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の水溶性の基剤；とを含有する吸収促進剤−基剤含有シートと、
主剤であるＬ−ｄｏｐａを乾燥した固体状態で含有する主剤含有シートと、
を含み、
前記主剤を乾燥した固体状態で含有し、適用部位への貼付時に前記吸収促進剤−基剤含有シートと接触する主剤含有シートと；
を含む二層型経皮吸収製剤。 - 前記主剤含有シートが、製剤の総重量に対して０．５〜１５重量％の前記主剤と、前記主剤を含有させるための紙または布帛から選ばれる基材とからなるものであり；前記吸収促進剤−基剤含有シートが、（ａ）エタノールとｌ−メントール、及び（ｂ）エタノールとｄ−リモネンからなる群から選ばれる吸収促進剤と水溶性の基剤、及びこれらを担持するための担持基材とを含むものである請求項１に記載の二層型経皮吸収製剤。
- 前記主剤含有シート中に製剤の総重量に対して０．５〜１５重量％の主剤を含み、前記吸収促進剤−基剤含有シート中に、０．５〜２５重量％の前記水溶性の基剤、１０〜５５重量％の前記吸収促進剤、全体を１００重量％とするのに必要な量の他の助剤を含有してなる請求項１又は２に記載の二層型経皮吸収製剤。
- 前記他の助剤は、炭素数４〜８のジアルキルエタノールアミンおよび炭素数２〜８のアジピン酸ジアルキルの少なくとも一方と、水とからなる請求項３に記載の二層型経皮吸収製剤。
- 前記他の助剤は、少なくとも１種以上の炭素数２〜５の多価アルコールをさらに含む請求項３又は４に記載の二層型経皮吸収製剤。
- 前記担持基材は、紙、布帛、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチエレン、ポリプロピレン、ポリエステル、アセテートまたはこれらの共重合体、キチン、キトサン、豚皮、シリコーン薄膜およびポリビニルピロリドン架橋物からなる群から選ばれるものである請求項２に記載の二層型経皮吸収製剤。
- 被覆用シートをさらに含む請求項１〜６のいずれかに記載の二層型経皮吸収製剤。
- 前記被覆用シートは、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチエレン、ポリプロピレン、ポリエステル、アセテートまたはこれらの共重合体、キチン、キトサン、豚皮、シリコーン薄膜およびポリビニルピロリドン架橋物からなる群から選ばれるものである請求項７に記載の二層型経皮吸収製剤。
Priority Applications (1)
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