JP2009235065A - 経皮吸収促進剤、並びにこれを含有する皮膚処理用製剤及び経皮吸収型製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の経皮吸収促進剤は、炭素数14以上である高級脂肪酸のトリグリセリドを含有し、薬物適用の前に用いることで薬物の経皮吸収をより促進することができる。また、高級脂肪酸トリグリセリドを含有する皮膚処理用製剤及び経皮吸収型製剤は、ヒトの皮脂を構成する成分であるので、皮膚刺激性が低く、安全性に優れる。
【選択図】図1
Description
また、本発明の皮膚処理用製剤は、薬物適用前に用いると、適用皮膚部にトリグリセリドを移行・含有させることができるので、その後、薬物含有経皮製剤を適用した際に薬物の経皮吸収性を促進することができる。
更に、本発明の経皮吸収型製剤及び経皮吸収型貼付剤は、本発明の経皮吸収促進剤と薬物とを含有させたので、トリグリセリドが、薬物の皮膚透過性を向上させ、薬物の経皮吸収性を促進すると推測される。
縦型拡散セルに装着された摘出皮膚の真皮側(reciever側)に0.05mol/L McIlvaine buffer(pH7.4)を入れ、角質層側(donor側)にツロブテロール含有貼付剤(製品名:ホクナリンテープ,アボットジャパン社製,結晶型製剤(製剤中で薬物が一部結晶で存在))を適用した。各時点でreciever液を0.6mLサンプリングした後、0.05mol/L McIlvaine buffer(pH7.4)を同量加えた。サンプリング溶液中の薬物濃度をHPLCにて測定し、累積透過量及び時間曲線の勾配部分から定常状態の皮膚透過速度を算出した。なお、サンプリング時間は2、4、6、8、10、12及び24時間とし、温度は32℃一定、繰り返し数は6〜12とした。
縦型拡散セルに装着された摘出皮膚の真皮側(reciever側)に0.05mol/L McIlvaine buffer(pH7.4)を入れ,角質層側(donor側)に薬物含有貼付剤を適用した。薬物には、リドカイン(製品名:ペンレステープ,日東電工社製)、硝酸イソソルビド(製品名:ニトラステープ,大協薬品工業社製)、ケトプロフェン(製品名:モーラステープ,久光製薬社製)、ジクロフェナクナトリウム(製造法1参照)を用いた。各時点でreciever液を0.6mLサンプリングした後、0.05mol/L McIlvaine buffer(pH7.4)を同量加えた。サンプリング溶液中の薬物濃度をHPLCにて測定し、累積透過量を算出した。なお、サンプリング時間は3、6及び9時間とし、温度は32℃一定、繰り返し数は6〜12とした。
ヘンシェルミキサ(登録商標)内に、流動パラフィン、ロジンエステル樹脂(商品名:KE−100,荒川化学工業社製)、ジブチルヒドロキシトルエン、硬化油(K−3ワックス200,川研ファインケミカル社製)を加え、混合攪拌した。得られた混合物に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体(D−KX401CS,クレイトンポリマージャパン社製)を加え、更に、1−メントール、N−メチル−2−ピロリドン、ジクロフェナクナトリウム、クエン酸を加え、混合攪拌することで、膏体を作成した。支持体(100g/m2目付のメリヤス(ポリエステル製))上に、作成した膏体を展延し、この膏体上に剥離ライナーフィルムを積層することで、貼付剤を作成した。配合表を表1に示す。
ヒト摘出皮膚表面をテープで剥離し、顕微鏡(KEYENCEデジタルHFマイクロスコープVH−8000)で観察した。その結果を図1(A:倍率150、B:倍率800)に示す。
試験1と同様の方法により、ヘアレスラット摘出皮膚表面を顕微鏡で観察した。結果を図2に示す。
ヒト摘出皮膚表面からクロロホルム/メタノール(2:1)で皮表脂質を抽出し、HPTLC展開を行って、その組成を調べた。その結果を図3(A)に示す。
試験3と同様にして、ヘアレスラットの皮表脂質の組成を調べた。その結果を、図3(B)に示す。
クロロホルムを用いてヒト摘出皮膚表面の拭取りを行った後、ヒト摘出皮膚の表面をテープで剥離し,顕微鏡で観察を行ったところ、ヒト皮膚に特徴的に観察された細胞間脂質のラメラ液晶構造を覆うような白い塊の減少が確認された。また、皮表脂質の測定を行ったところ、トリグリセリドが選択的に減少した。このことから、白い塊は主にトリグリセリドであると考えられた。
クロロホルムによりトリグリセリドを除去したヒト摘出皮膚を用いて皮膚透過性を評価した。試験は、皮膚透過性試験(1)に記載の方法に従った。その結果を図4に示す。トリグリセリドを除去した皮膚では、ツロブテロールの皮膚透過性が低下することが明らかとなった。
ヘアレスラットの摘出皮膚を用いて、ツロブテロールの皮膚透過性を評価した。試験は、皮膚透過性試験(1)に記載の方法に従った。累積透過量の変化を図5に、皮膚透過速度を図6に示す。
ヘアレスラットの摘出皮膚を用いて、ツロブテロールの皮膚透過性を評価した。試験は、皮膚透過性試験(1)に記載の方法に従った。皮膚処理用製剤としてオレイン酸トリグリセリド(製品番号:T7140(シグマ社製))をヘアレスラットの摘出皮膚に塗布(摘出皮膚サンプル4.52cm2に対し10mg)し、約10分経過後にツロブテロール含有貼付剤を適用した。累積透過量の変化を図5に、皮膚透過速度を図6に示す。
ヘアレスラットの摘出皮膚を用いて、リドカインの皮膚透過性を評価した。試験は、皮膚透過性試験(2)に記載の方法に従った。累積透過量の変化を表2に示す。
ヘアレスラットの摘出皮膚を用いて、硝酸イソソルビドの皮膚透過性を評価した。薬物に硝酸イソソルビドを用いる以外は、比較例2と同様の方法にて行った。累積透過量の変化を表2に示す。
ヘアレスラットの摘出皮膚を用いて、ケトプロフェンの皮膚透過性を評価した。薬物にケトプロフェンを用いる以外は、比較例2と同様の方法にて行った。累積透過量の変化を表2に示す。
ヘアレスラットの摘出皮膚を用いて、ジクロフェナクナトリウムの皮膚透過性を評価した。薬物にジクロフェナクナトリウムを用いる以外は、比較例2と同様の方法にて行った。累積透過量の変化を表2に示す。
ヘアレスラットの摘出皮膚を用いて、リドカインの皮膚透過性を評価した。試験は、皮膚透過性試験(2)に記載の方法に従った。皮膚処理用製剤としてオレイン酸トリグリセリド(製品番号:T7140(シグマ社製))をヘアレスラットの摘出皮膚に塗布(摘出皮膚サンプル4.52cm2に対し10mg)し、約10分経過後にリドカイン含有貼付剤を適用した。累積透過量の変化を表2に示す。
ヘアレスラットの摘出皮膚を用いて、硝酸イソソルビドの皮膚透過性を評価した。薬物に硝酸イソソルビドを用いる以外は、実施例2と同様の方法にて行った。累積透過量の変化を表2に示す。
ヘアレスラットの摘出皮膚を用いて、ケトプロフェンの皮膚透過性を評価した。薬物にケトプロフェンを用いる以外は、実施例2と同様の方法にて行った。累積透過量の変化を表2に示す。
ヘアレスラットの摘出皮膚を用いて、ジクロフェナクナトリウムの皮膚透過性を評価した。薬物にジクロフェナクナトリウムを用いる以外は、実施例2と同様の方法にて行った。累積透過量の変化を表2に示す。
ヘアレスラットの摘出皮膚を用いて、ツロブテロール(結晶型)の皮膚透過性を評価した。試験は、サンプリング時間を4、8及び12時間とする以外は、皮膚透過性試験(1)に記載の方法に従った。皮膚処理用製剤としてパルミトレイン酸トリグリセリド(製品番号:T2630,シグマ社製)をヘアレスラットの摘出皮膚に塗布(摘出皮膚サンプル4.52cm2に対し10mg)し、約10分経過後にツロブテロール含有貼付剤を適用した。累積透過量の変化を表3に示す。
ヘアレスラットの摘出皮膚を用いて、ツロブテロール(結晶型)の皮膚透過性を評価した。試験は、サンプリング時間を4、8及び12時間とする以外は、皮膚透過性試験(1)に記載の方法に従った。皮膚処理用製剤としてトリ(カプリル酸・カプリン酸)グリセリド(製品番号:トリエスターF810(日光ケミカル社製))をヘアレスラットの摘出皮膚に塗布(摘出皮膚サンプル4.52cm2に対し10mg)し、約10分経過後にツロブテロール含有貼付剤を適用した。累積透過量の変化を表4に示す。
ヘアレスラットの摘出皮膚表面にオレイン酸トリグリセリド(製品番号:T7140(シグマ社製))を塗布(摘出皮膚サンプル4.52cm2に対し10mg)した後、ヘアレスラット摘出皮膚の表面をテープで剥離し、顕微鏡で観察を行ったところ、トリグリセリドと思われる白い部分が観察された。
2 コレステロールエステル
3 オレイン酸トリグリセリド
4 脂肪酸
5 コレステロール・セラミドI
6 セラミドII
7 セラミドIII
8 セラミドVI
9 コレステロール硫酸
10 リン脂質
Claims (7)
- 少なくとも1つの脂肪酸が炭素数14以上の高級脂肪酸であるトリグリセリドからなる経皮吸収促進剤。
- 前記高級脂肪酸が不飽和脂肪酸である請求項1に記載の経皮吸収促進剤。
- 前記不飽和脂肪酸がオレイン酸である請求項2に記載の経皮吸収促進剤。
- 請求項1に記載の経皮吸収促進剤を含有し、薬物を適用する前に用いる皮膚処理用製剤。
- 剤形が、貼付剤、液剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤又はスプレー剤である請求項4記載の皮膚処理用製剤。
- 請求項1に記載の経皮吸収促進剤と薬物とを含有する経皮吸収型製剤。
- 支持体と、前記支持体上に形成された請求項1に記載の経皮吸収促進剤及び薬物を含有する層と、を備える経皮吸収型貼付剤。
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