KR100383252B1 - 부프레놀핀을함유하는경피투여조성물및이를포함하는패취 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물 및 이를 포함한 패취에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 부프레놀핀 또는 그의 염 1 ∼ 8 중량%; 물 20 ∼60 중량%; C3∼ C4알칸디올류 5 ∼ 30 중량%; C2∼ C3알코올류 10 ∼ 40 중량%; 트리아세틴 5 ∼ 30 중량%; 그리고, C8∼ C18지방산, C8∼ C18지방족 알코올, C2∼ C4알칸디올류와 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물, C3∼ C4알칸트리올류와 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물, C1∼ C4알코올과 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물 및 테르펜 화합물로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물 0.5 ∼ 10 중량%를 포함하는 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물 및 이를 포함하는 패취를 그 특징으로 하며, 종래의 경피투여제와 비교하여 부프레놀핀의 피부투과성을 개선할 뿐만 아니라, 심한 피부자극을 유발시키는 물질인 지방산 또는 지방산 에스테르 화합물 등의 유효 사용량을 감소시키는 효과가 있는 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물 및 이를 포함한 패취에 관한 것이다.

Description

부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물 및 이를 포함하는 패취
본 발명은 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물 및 이를 포함한 패취에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 부프레놀핀 또는 그의 염; C3∼ C4알칸디올류; C2∼ C3알코올류; 트리아세틴; 그리고, C8∼ C18지방산, C8∼ C18지방족 알코올, C2∼ C4알칸디올류와 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물, C3∼ C4알칸트리올류와 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물, C1∼ C4알코올과 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물 및 테르펜 화합물로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물 및 이를 포함하는 패취에 관한 것이다.
일반적으로 마약성 진통약은 중추신경계와 말초신경계에 존재하는 아편수용체에 작용하여 효능을 나타낸다. 중추신경내 아편수용체의 분포농도는 부위에 따라 크게 다르며 마약성 진통약 및 관련 화합물의 생체내 약리작용의 차이에 따라 μ수용체, κ수용체, σ수용체 및 δ수용체 등의 서브타입으로 분류되며 현재 사용되고 있는 마약성 진통약은 주로 μ, κ 및 σ수용체에 작용하며 각 서브타입에 대한 효능약, 부분적 효능약 및 길항약으로 나뉘어진다.
본 발명의 대상약물인 부프레놀핀은 (5α,7α(s))-17-시클로프로필메칠-α-(1,1-디메틸에칠)-4,5-에폭시-18,19-디하이드로-3-하이드록시-6-메톡시-α-메칠-6,14-에테노몰피난-7-메탄올의 일반명이며, 염산과 염을 이룬 것이 부프레놀핀하이드로클로라이드이다. 한편, 부프레놀핀은 주로 척주상[Supraspinal cord]에 위치하는 μ수용체에 부분효현제(partial agonist)로 작용하여 진통작용을 나타내며, 몰핀 등의 약물에 비해 수용체에 대한 친화성이 커서 길항제로 작용함으로써 마약중독환자의 해독 및 금단증상 치료제로서 사용될 수 있다. 특히 몰핀에 비해 작용시간이 2배 이상이고 진통작용도 50 ∼ 100배인 점에서 매우 우수한 약물이라 할 수 있다.
부프레놀핀은 주로 정맥주사 또는 근육주사제인 부프레넥스™[Reckitt and Coleman, 미국]등의 상품으로 개발되어 수술후 환자, 외상 환자, 심근경색환자등의 심한 통증을 치료하는데 사용되고 있다. 부프레놀핀의 권장되는 투여용량 및 방법은 6 ∼ 8시간마다 0.3 ∼ 0.6 ㎎을 근육주사 또는 정맥주사로 투여하는 것이며, 경구투여하는 경우에는 간이나 위장관 등에서 간초회통과효과에 의해 대사되므로 생체이용율은 10 ∼ 15%에 불과하여 실질적으로 사용하기 곤란하다.
상술한 바와 같이 부프레놀핀의 기존 제형은 투여방법의 번거로움에 의해 환자들의 순응도가 낮고 약물의 효율이 낮은 문제점을 가지고 있어 이를 해결할 목적으로 1회 투여시 장시간[1 ∼ 3일]동안 작용할 수 있으며 생체이용율을 향상시킬 수 있는 경피투여시스템의 개발이 요구되었는 바, 경피투여시스템의 장점은 다음과 같다. 첫째, 약물이 간이나 장관에서 초회통과시 대사되는 것을 막고 위장관에서 흡수되지 않으므로 생체이용율을 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라 예측할 수 없는 인자들이 제거됨에 따라 비교적 정확하게 약물의 투여량을 결정할 수 있다. 둘째, 정맥점적주입과 유사한 정도로 약리작용을 지속적으로 유지될 수 있으며, 셋째 약물 투여속도의 조절이 용이함으로써 약효를 최대로 하고 부작용을 최소화할 수 있다. 넷째, 제형의 제거가 용이하므로 독성이 발현되거나 염려되는 경우 즉시 제거할 수 있다. 다섯째 주사제형의 경우에 비해 투여방법이 간단하고 편리하여 환자들의 복약순응도를 경구제형에 비견할 수 있을 정도로 개선할 수 있다. 또한, 경피투여제형은 약물이 유효혈중농도를 나타낼 수 있을 정도의 수준으로 피부를 투과하여 전신에 대한 효과[systemic effect]를 나타낸다는 측면에서 적용부위에만 한정되어 국소적인 효과를 나타내는 국소[topical]제형과는 차별화된다.
한편, 경피투여제형이 상기와 같은 많은 장점을 가지고 있음에도 불구하고 피부가 대부분의 약물에 대하여 강력한 장벽으로 작용하므로 신규한 경피투여제형을 개발하는데는 많은 어려움이 있다.
약물이 손상되지 않은 피부를 통과하여 약효를 발현하기 위해서는 각질층, 표피, 진피 및 모세혈관벽의 순서로 투과하여야 한다. 일반적으로 피부의 최외각층인 각질층의 두께는 10 마이크로미터[㎛]에 불과하나 피부투과의 가장 중요한 장벽이 되고 있으므로 적절한 피부투과속도를 만족시키기 위해서는 각질층의 물리화학적 성질을 바꾸거나 가역적인 손상을 통해 확산저항[diffusional resistance]을 감소시키거나, 또는 피부에서의 약물의 용해도를 증가시켜 분배를 촉진시키는 일이 요구된다. 한편, 상기 요구를 만족시키는 물질들은 통칭하여 피부투과 촉진제라한다.
부프레놀핀의 친유-친수성의 척도로서 사용되는 옥탄올-물 분배계수[octanol-water partition coefficient]가 427로 친유성이 비교적 크므로 피부투과의 1차적 장벽인 각질층 뿐만 아니라 바이어블에피더미스[viable epidermis]층도 장벽으로 작용한다. 따라서 부프레놀핀의 적절한 피부투과도를 이루기 위해서는 피부투과 촉진제의 사용이 필수적으로 요구되는 바, 이에 대한 종래기술의 예는 다음과 같다.
유럽특허 제 0 432 945 호에 코카인이나 헤로인 중독 치료제의 목적으로 지방산이나 그 에스테르 화합물을 피부투과촉진제로 사용한 예가 개시되어 있으며, 유럽특허 제 0 282 156 호에서는 약물에 의한 피부자극을 완화시킬 목적으로 코티코스테로이드를 이용함에 있어서 약물의 일예로 부프레놀핀을 들고 있다. 유럽특허 제 0 368 409 호에는 부프레놀핀의 용매로서 C3∼ C4디올류 및 C3∼ C6트리올류 등의 극성용매를 이용하고, 피부투과촉진제로서는 지방알코올, 지방산, 지방산에스테르 화합물 등을 이용한 예가 개시되어 있다.
또한, 미합중국 특허 제 5,069,909 호에는 수용성의 아크릴레이트계 감압점착제에 프로필렌글리콜모노라우레이트와 카프린산 또는 올레인산을 병용한 피부투과촉진제의 조합을 개시하고 있으며, 미합중국 특허 제 5,229,130 호에서는 부프레놀핀을 포함하는 마약성진통제의 피부투과촉진제로 대두유와 야자유 등의 식물유를 개시하고 있다. 미합중국 특허 제 4,879,297 호에는 포화 또는 불포화지방산 또는 그 에스테르 화합물을 수용성 현탁액으로 사용할 경우 유기용매 시스템에 비해 피부투과율의 증가와 피부투과 촉진제에 의해 유발되는 피부자극의 완화가능성에 대해 언급하고 있다. 미합중국 특허 제 5,601,839 호에는 부프레놀핀을 포함하는 pKa 8.0 이상인 염기성약물의 경우 트리아세틴이 단순한 약물등의 가용화제가 아니라 피부투과촉진제로 사용될 수 있음을 개시하고 있다.
한편, 상기 종래의 부프레놀핀 피부투과 촉진제를 포함하는 경피투여제형에 있어서는 만족할 만한 정도의 피부투과율을 얻지 못하거나 심한 피부자극을 유발하는 지방산 또는 이의 에스테르 화합물 등을 다량 포함하고 있으므로 실제로 사람에게 적용하는 경우에는 문제점이 있었는 바, 상기 문제점을 극복할 수 있는 부프레놀핀의 경피투여제에 대한 요구가 대두되고 있는 실정이다.
본 발명의 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 친수성 피부투과 촉진제와 소수성 피부투과 촉진제를 적절한 비율로 배합하는 경우에는 부프레놀핀의 피부투과율이 개선되고, 더욱이 심한 피부자극을 유발시키는 물질인 지방산 또는 지방산 에스테르 화합물 등의 유효 사용량을 감소시킬 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 피부투과성이 개선된 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 패취를 제공하는데 있다.
본 발명은 부프레놀핀 또는 그의 염 1 ∼ 10 중량%; 물 20 ∼ 60 중량%; C3∼ C4알칸디올류 5 ∼ 30 중량%; C2∼ C3알코올류 10 ∼ 40 중량%; 트리아세틴 5 ∼ 30 중량%; 그리고, C8∼ C18지방산, C8∼ C18지방족 알코올, C2∼ C4알칸디올류와 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물, C3∼ C4알칸트리올류와 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물, C1∼ C4알코올과 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물 및 테르펜 화합물로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물 0.5 ∼ 10 중량%를 포함하는 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 경피투여 조성물을 포함하는 패취를 또 다른 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 있어서 부프레놀핀은 이온화되지 않은 기본형태의 부프레놀핀 및 이의 약학적으로 유효한 염을 포함하며, 부프레놀핀의 용해도(32℃에서, 정제수에 대해 16 ㎎/㎖, 프로필렌글리콜에 대해 22.5 ㎎/㎖)를 고려하여 조성물중 농도는 1 ∼ 10 중량%가 바람직하다. 상기 부프레노핀의 함량이 1 중량% 미만이면 본 발명의 패취를 적용하여 유효한 혈중농도를 얻을 수 없으며, 10 중량 %를 초과하는 약물은 피부투과 조성물 중에서의 용해도 한계를 초과하여 안정한 용해상태로 존재하지 못하고 결정화 되어 석출된다.
한편, 본 발명에 있어서 피부투과 촉진 조성물중 용매로서 이용되는 C3∼ C4알칸디올류는 프로필렌글리콜, 1,3-프로판디올, 1,2-부탄디올, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올로 구성된 군에서 선택되는 것을 5 ∼ 30 중량% 이용하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 프로필렌글리콜을 이용하는 것이다. 상기 프로필렌글리콜은 친수성 기제이면서 친수성 약물과 친유성 약물 모두에 우수한 용매로 작용하며 다른 피부투과촉진제(지방산, 지방알코올,그의 에스테르 화합물, 테르펜 화합물류 등)의 효과적인 보조용매가 되고, 또한 피부의 투과가 용이하여 피부투과 촉진 조성물내 약물의 열역학적 활성을 보다 높게 유지시키도록 하는 작용을 한다. 한편, C3∼ C4알칸디올류의 함량이 5 중량% 미만이면 다른 친유성의 피부투과 촉진제와 물과의 상용성이 떨어져 균일한 조성물을 얻을 수 없어서 약물의 피부튜과량도 저하되며, 30 중량%를 초과하면 다른 피부투과촉진제의 함량이 저하되어 약물의 피부투과량도 역시 저하된다.
상기 C2∼ C3알코올류는 에탄올, 프로필알코올 및 이소프로필알코올로 구성된 군에서 선택되는 것을 10 ∼ 40 중량% 이용하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 에탄올을 이용하는 것인 바, 에탄올은 각질층의 극성지방을 추출하여 피부구조를 가역적으로 변화시킴으로써 약물의 피부투과를 촉진시키는 작용을 하며, 에탄올이 제거되는 경우에는 피부상태가 원 상태로 회복된다. 한편, C2∼ C3알코올류의 함량이 10 중량% 미만이면 약물의 피부투과량이 저하되며, 40 중량%를 초과하여도 알코올에 의한 피부투과 촉진작용은 더 이상 증가하지 않고 다른 피부투과 촉진제의 함량이 줄어들어 전체적인 피부투과 촉진작용은 저하된다.
상기 트리아세틴은 부프레놀핀의 유효한 용매로서의 작용과 피부투과 촉진제로서의작용을 갖는 것으로 5 ∼ 30 중량% 포함하는 것이 바람직하며, 트리아세틴의 함량이 5 중량% 미만이면 피부투과 촉진작용이 저하되며, 30 중량%를 초과하는 경우에는 그 이상의 촉진효과 상승은 없다.
한편, 상기 세가지 용매류의 조합만으로는 만족할 만한 피부투과도를 실현시킬 수 없으므로 소량으로써 피부투과 촉진을 극대화 할 수 있는 다른 물질이 필요하다. 이는 C8∼ C18지방산, C8∼ C18지방족 알코올, C2∼ C4알칸디올류와 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물, C3∼ C4알칸트리올류와 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물, C1∼ C4알코올과 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물 및 테르펜 화합물로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물 0.5 ∼ 10 중량%을 포함한다. 상기의 화합물은 각질층의 이중층 구조를 깨트림으로써 세포간의 유동성을 증가시키며 프로필렌글라이콜, 에탄올 등과 병용되는 경우 상승적으로 피부투과를 촉진시킨다. 상기 화합물의 함량이 0.5 중량% 미만이면 피부투과 촉진작용이 충분치못하며 10 중량%를 초과하여 사용하는 경우 피부에 홍반,가피, 부종 등의 피부손상이 심하여 사용하기 곤란하다.
상기 C8∼ C18지방산은 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산으로 구성된 군에서 선택되는 것을 포함한다.
상기 C8∼ C18지방족 알코올은 옥탄올, 노난올, 데칸올, 라우릴알코올 및 올레일알코올로 구성된 군에서 선택되는 것을 포함한다.
상기 C2∼ C4알칸디올류와 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물은 에틸렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트,프로필렌글리콜 디라우레이트 또는 프러필렌글리콜 모노라우레이트와 프로필렌글리콜 디라우레이트의 혼합물(가테포즈사, 상품명 라우로글리콜 FCC*)등에서 선택된 것을 포함한다.
상기 C3∼ C4알칸트리올류와 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물은 글리세릴모노올레이트, 글리세릴디올레이트, 글리세릴트리올레이트, 글리세릴모노라우레이트, 글리세릴디라우레이트, 글리세릴트리라우레이트, 글리세릴트리카프릴레이트, 글리세릴트리카프레이트 또는 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것을 포함한다.
상기 C1∼ C4알코올과 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물은 메틸라우레이트, 에틸 올레이트 또는 이소프로필 미리스테이트이며, 테르펜 화합물은 L-멘톨, 멘톤, D-리모넨, 1,8-시네올, 네롤리돌, 카베올 및 캄파로 구성된 군에서 선택되는 것을 포함한다.
상기한 각각의 성분을 혼합하여 단일상이 되도록 하며, 만약 상이 분리되는 경우에는 유화제로서 적당량의 크레모포어 RH40(Cremophor RH40) 등을 가하여 마이크로 에멀젼화한다.
상기한 바와 같이 제조된 본 발명 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물을 안정되게 전달하는 패취는 매트릭스형 및 저장조형으로 제조될 수 있으며, 보다 바람직하게는 매트릭스형 패취이다. 상기 매트릭스형 패취는 솔리드(solid)의 단일층 혹은 다층구조 패취나 하이드로겔 형태로 제조될 수 있으며, 본 발명의 경피투여조성물을 보다 안정되게 함유할 수 있는 매트릭스는 하이드로겔이다.
상기 매트릭스로서의 하이드로겔은 상기 본 발명 경피투여 조성물 60 ∼ 85 중량%, 하이드록시에틸셀루로오스 1 ∼ 10 중량%, 폴리비닐피롤리돈 3 ∼ 20 중량% 및 폴리비닐알코올 5 ∼ 20 중량%를 포함한다.
이어, 상기 하이드로겔을 매트릭스로 하는 패취를 제조하기 위해 점착제가 코팅되어 있는 필름상에 하이드로겔을 적층한 다음 제거막을 덮어 최종적으로 본 발명 조성물을 포함하는 패취를 제조한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ∼ 14
다음 표 1의 조성을 갖는 혼합물에 부프레놀핀 2 중량%를 첨가하여 용해시켰으며, 만일 단일 상이 형성되지 않은 경우에는 적합한 양의 크레모포어 RH40을 첨가하여 에멀젼화하여 본 발명 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물을 제조하였다.
구 분 경피투여 조성물 및 함량(중량%)
실시예 1 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/라우릴알코올(30/30/15/20/5)
2 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/프로필렌글리콜 모노라우레이트(32/30/15/22/1)
3 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/라우로글리콜FCC/크레모포어(30/30/15/20/5/4.7)
4 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/메틸라우레이트/크레모포어(30/30/15/20/5/6.2)
5 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/올레일알코올/크레모포어(47/20/10/20/5/4)
6 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/노나놀/크레모포어(32/30/15/20/3/1.7)
7 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/리모넨/크레모포어(40/20/10/20/10/11.8)
8 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/글리세린 모노라우레이트/노나놀/크레모포어(40/17/7/30/5/1/1.7)
9 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/메틸라우레이트/노나놀/크레모포어(40/17/7/30/5/1/6)
10 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/라우릴알코올/노나놀/크레모포어(40/19/9/30/1/1/1.9)
11 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/라우릴알코올/노나놀/크레모포어(40/18/8/30/2/2/1.7)
12 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/올레일알코올/노나놀/크레모포어(40/18/8/30/3/1/5.2)
13 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/노나놀/리모넨/크레모포어(42/20/10/20/3/5/8)
14 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/프로필렌글라이콜 모노라우레이트/노나놀/크레모포어(40/18/8/30/1/1/1.5)
비교예 1 ∼ 26
다음 표 2a와 표 2b의 조성을 갖는 혼합물에 부프레놀핀 2 중량%를 첨가하여 용해시켰으며, 만일 단일 상이 형성되지 않은 경우에는 적합한 양의 크레모포어 RH40을 첨가하여 에멀젼화하여 종래 기술의 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물을 제조하였다.
구 분 경피투여 조성물 및 함량(중량%)
비교예 1 물/에탄올(60/40)
2 물/프로필렌글리콜/에탄올(50/30/20)
3 물/프로필렌글리콜/에탄올(30/50/20)
4 물/트리아세틴/에탄올(40/40/20)
5 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올(33/30/15/22)
6 물/프로필렌글리콜/에탄올/올레일알코올/크레모포어(30/45/20/5/7.3)
7 물/트리아세틴/에탄올/라우릴알코올(30/45/20/5)
8 물/프로필렌글리콜/라우릴알코올(5/80/15)
9 물/프로필렌글리콜/에탄올/라우릴알코올/크레모포어(40/35/20/5/6.2)
10 물/프로필렌글리콜/에탄올/라우릴알코올/크레모포어(30/45/20/5/3)
11 물/프로필렌글리콜/프로필렌글리콜 모노라우레이트/라우릴알코올(5/80/10/5)
구 분 경피투여 조성물 및 함량(중량%)
비교예 12 물/프로필렌글리콜/에탄올/노나놀(32/45/20/3)
13 프로필렌글리콜/에탄올/프로필렌글리콜 모노라우레이트(5/80/15)
14 물/프로필렌글리콜/에탄올/프로필렌글리콜 모노라우레이트(30/45/20/5)
15 물/프로필렌글리콜/에탄올/라우로글리콜/크레모포어(30/45/20/5/6)
16 물/프로필렌글리콜/에탄올/메칠라우레이트/크레모포어(30/45/20/5/6)
17 물/프로필렌글리콜/에탄올/글리세롤모노라우레이트(30/45/20/5)
18 물/프로필렌글리콜/에탄올/멘톨/크레모포어(45/30/20/5/5.3)
19 물/프로필렌글리콜/에탄올/리모넨/크레모포어(45/30/20/5/16.8)
20 물/프로필렌글리콜/올레인산/크레모포어(50/49/1/5)
21 물/프로필렌글리콜/에탄올/올레인산/크레모포어(30/49/20/1/2.7)
22 물/프로필렌글리콜/에탄올/리놀레인산/크레모포어(50/27/20/3/3.0)
23 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/라우릴알코올(30/50/5/10/5)
24 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/라우릴알코올(30/10/5/50/5)
25 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/라우릴알코올(30/15/40/10/5)
26 물/프로필렌글리콜/트리아세틴/에탄올/라우릴알코올(69/5/10/5/1)
실험예 1
부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물의 피부투과성을 조사하기 위하여 프란쯔 확산장치(Franz Diffusion Cell; Crown glass, 미합중국, Model FDC-400)를 사용하여 피부투과 속도를 측정하였다.
상기 프란쯔 확산장치는 공여구(donor)와 수용구(receptor)로 구성되며 수용구용액과 접촉하여 직접 약물 투과에 이용되는 피부의 유효면적은 0.636 ㎠이며 그 용량은 5 ㎖이었다. 수용구용액으로 정제수에 소듐아자이드 0.1 중량%용액으로 한 것을 사용하였으며 수용구용액의 온도는 항온 순환 펌프를 사용하여 32±0.5℃로 유지하면서 자기교반기를 사용하여 600 rpm 속도로 일정하게 교반하였다.
피부는 100 ∼ 800 ㎛ 두께의 절제된 사람의 카다버스킨(cadaver skin)을 -20℃에서 냉동보관하고 사용시 정제수속에서 20분간 침지하여 해동시킨후에 사용하였다. 상기 카다버스킨의 각질층이 공여구를 향하도록 설치하고 피부투과 촉진 조성물을 공여구에 500 ㎕씩 가한 다음 피부투과 조성물이 증발되지 않도록 밀봉하고 일정 시간 간격으로 수용구용액을 300 ㎕씩 취하고 취한 양만큼 보충하였다.
이어, 시간별로 취해진 수용구용액내의 부프레놀린을 분리하기 위하여 Capcell pak C8칼럼을 이용하여 액체크로마토그래피를 실시하였으며, 이때 메탄올:아세토니트릴이 7:3인 혼합용액을 0.01몰 인산염완충액(pH 5.0)과 85:15로하여 이를 전개용매로 사용하였으며, 광원의 파장값을 215 ㎚로 한 자외선-검출기에서 분석하였다.
한편, 피부투과 속도는 단위면적당 피부를 투과한 약물의 양을 시간의 함수로 나타내어 다음 수학식 1에 의해 구했으며, 그 결과는 다음 표 3에 나타내었다.
Js = 1/A(dQ/dt)ss
상기 수학식 1에서, Js는 평형상태에서의 약물의 투과속도를 나타내며, A는 투과가 일어나는 피부의 면적을 나타내고, (dQ/dt)ss는 평형상태에서의 단위시간당 피부를 투과하는 약물의 양을 나타낸다.
구 분 피부투과속도(㎍/㎠ㆍhr) 구 분 피부투과속도(㎍/㎠ㆍhr) 구 분 피부투과속도(㎍/㎠ㆍhr)
실시예 1 50.9 비교예 1 0.5 비교예 15 13.1
실시예 2 19.7 비교예 2 0.6 비교예 16 6.4
실시예 3 24.7 비교예 3 0.3 비교예 17 6.4
실시예 4 22.8 비교예 4 0.3 비교예 18 8.2
실시예 5 22.3 비교예 5 0.5 비교예 19 7.6
실시예 6 40.7 비교예 6 9.0 비교예 20 0.8
실시예 7 23.4 비교예 7 10.5 비교예 21 2.1
실시예 8 25.4 비교예 8 7.1 비교예 22 1.7
실시예 9 20.5 비교예 9 6.3 비교예 23 19.6
실시예 10 38.3 비교예 10 14.7 비교예 24 12.5
실시예 11 62.8 비교예 11 5.8 비교예 25 17.0
실시예 12 22.5 비교예 12 12.0 비교예 26 10.8
실시예 13 21.6 비교예 13 4.8
실시예 14 42.8 비교예 14 16.9
상기 표 3에서 알 수 있듯이, 본 발명 실시예 1 ∼ 14의 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물은 종래기술에 의한 비교예 1 ∼ 22보다 평균적으로 피부투과 속도가 월등히 향상되었음을 확인할 수 있었다. 한편, 실시예 1 ∼ 7 및 실시예 8 ∼ 14의 피부투과 속도 값을 살펴보면, 대체적으로 실시예 8 ∼ 14의 값이 큼을 알 수 있는 바, 실시예 1 ∼ 7은 본 발명 조성물의 3성분 용매 즉, 프로필렌글리콜, 트리아세틴 및 에탄올에 1종의 피부투과 촉진제가 추가된 것이고 실시예 8 ∼ 14는 상기 3성분 용매에 2종의 피부투과 촉진제가 추가된 것으로서 추가되는 피부투과 촉진제를 2종 이상 사용하는 경우가 피부투과를 보다 촉진시킬 수 있음을 확인할 수 있었다.
상기 비교예 1 ∼ 5의 피부투과 속도 측정값을 살펴보면, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜 및 트리아세틴의 단독 또는 이들의 조합인 경우에 부프레놀핀의 피부투과 속도는 0.3 ∼ 0.6 ㎍/㎠ㆍhr으로 매우 낮은 값을 나타내는 바, 에탄올, 프로필렌글리콜 및 트리아세틴의 단독 또는 이들만의 조합으로는 만족할 만한 피부투과도를 달성할 수 없음을 알 수 있었고, 또한 추가적인 피부투과 촉진제가 필요함을 확인할 수 있었으며, 따라서 본 발명 3성분의 용매에 피부투과제의 추가적 첨가는 상승적 효과를 유발함을 알 수 있었다.
한편, 비교예 6 ∼ 22는 본 발명 조성물에서 상기 3성분 용매중 1종 또는 2종이 결여된 것으로서 상기 실시예의 피부투과 속도와 비교하여 낮은 값을 나타냄을 알 수 있었고, 이에 본 발명 조성물중 용매 성분은 3성분 모두가 누락될 수 없는 필수적인 구성요소임을 확인할 수 있었다.
비교예 23 ∼ 26은 실시예 1의 조성물중 한성분을 과량으로 사용한 것으로서 상기 실시예 1의 피부투과 속도와 비교하여 피부투과 촉진정도가 현저히 떨어짐을 알 수 있었고, 이에 본 발명 조성물의 사용범위가 적정한 것임을 확인할 수 있었다.
제조예 1 ∼ 2 및 비교제조예 1 ∼ 3: 하이드로겔 단층형 매트릭스를 이용한 패 취 제조
우선 매트릭스로서의 하이드로겔을 제조하기 위하여 부프레놀핀의 농도는 전체 하이드로겔 매트릭스의 2 중량%가 되도록 하고, 다음 표 4의 비율로 물을 제외한 피부투과촉진 조성물을 취한 후, 폴리비닐피롤리돈으로 바스프사(BASF)의 상품명 콜리돈F* 6 중량%를 가하여 균일하게 용해시켰다. 이어, 필요량의 정제수에 용해한 중합도 2,500인 폴리비닐알코올 10 중량%를 가하여 균일하게 혼합될 때까지 격렬하게 교반한 다음, 분자량 240,000인 하이드록시에틸셀루로오스 3 중량%를 가하고 균일하게 하였다. 그런 다음, 상기 혼합 용액을 몰더를 이용하여 두께가 2 ㎜로 되도록 성형한 후 냉장고에서 하루동안 방치하여 겔화함으로써 하이드로겔을 제조하였다.
얻어진 하이드로겔을 이용한 패취를 제조하기 위하여 아크릴레이트계 점착제가 코팅되어있는 필름을 10 ∼ 20 ㎠가 되도록 자르고 중심부에 부프레놀핀과 피부투과촉진 조성물의 투과를 막을 수 있는 불투과성 필름을 면적 5 ∼10㎠가 되도록 절단하여 올려놓고 동일한 크기로 자른 상기 하이드로겔을 그 위에 적층한 후, 불소화합물로 코팅된 보호막을 덮어 패취를 제조하였다.
구 분 하이드로겔의 조성 및 함량(중량%)
제조예 1 물/프로필렌글라이콜/트리아세틴/에탄올/라우릴알코올/하이드록시에틸셀룰로오스/폴리비닐피롤리돈/폴리비닐알코올(22/22/11/15/4/2/4/4)
2 물/프로필렌글라이콜/트리아세틴/에탄올/라우릴알코올/콜리코트/하이드록시에틸셀룰로오스/폴리비닐피롤리돈/폴리비닐알코올(29/20/10/14/0.7/4/5/12/5)
비교제조예 1 물/프로필렌글라이콜/프로필렌글라이콜 모노라우레이트/크레모포어/하이드록시에틸셀룰로오스/폴리비닐피롤리돈/폴리비닐알코올(57/21/4/1/4/8/4)
2 물/프로필렌글라이콜/프로필렌글라이콜 모노라우레이트/에탄올/하이드록시에틸셀룰로오스/폴리비닐피롤리돈/폴리비닐알코올(32/33/4/15/4/8/4)
3 물/프로필렌글라이콜/라우로글라이콜/에탄올/크레모포어/하이드록시에틸셀룰로오스/폴리비닐피롤리돈/폴리비닐알코올(29/25/6/19/6/4/8/4)
실험예 2
상기 제조예 및 비교제조예에서 제조된 하이드로겔의 피부투과 속도를 측정하기 위하여 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 하이드로겔을 면적 0.636 ㎠로 자른 다음 휴먼 카다버스킨의 각질층과 접하도록 밀착시켜 실험하였으며, 그 결과는 다음 표 5에 나타내었다.
구 분 피부투과 속도(㎍/㎠ㆍhr) 구 분 피부투과 속도(㎍/㎠ㆍhr)
제조예 1 8.1 비교제조예 1 2.3
제조예 2 4.9 비교제조예 2 1.3
비교제조예 3 0.9
상기 표 5에서 확인할 수 있듯이, 하이드로겔을 이용한 매트릭스에서도 프로필렌글리콜, 에탄올 및 트리아세틴으로 구성된 3성분계에 라우릴알코올 등을 추가한 본 발명 경피투여 조성물이 부프레놀핀의 피부투과 속도를 증진시키는데 유효함을 알 수 있었다.
이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물 및 이를 포함하는 패취를 제공한다. 본 발명의 경피투여 조성물은 종래의 경피투여제와 비교하여 부프레놀핀의 피부투과성을 개선할 뿐만 아니라, 심한 피부자극을 유발시키는 물질인 지방산 또는 지방산 에스테르 화합물 등의 유효 사용량을 감소시키는 효과가 있다.

Claims (8)

  1. 부프레놀핀 또는 그의 염 1 ∼ 8 중량%; 물 20 ∼ 60 중량%; 프로필렌글리콜 5 ~ 30 중량%; 에탄올, 프로필알코올 및 이소프로필알코올로 구성된 군에서 선택되는 C2∼ C3알코올류 10 ∼ 40 중량%; 트리아세틴 5 ∼ 30 중량%; 그리고, C8∼ C18지방산, C8∼ C18지방족 알코올, C2∼ C4알칸디올류와 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물, C3∼ C4알칸트리올류와 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물, C1∼ C4알코올과 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물 및 테르펜 화합물로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물 0.5 ∼ 10 중량%를 포함하는 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 C8∼ C18지방산은 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 C8∼ C18지방족 알코올은 옥탄올, 노난올, 데칸올, 라우릴알코올 및 올레일알코올로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 C2∼ C4알칸디올류와 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물은 에틸렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 C3∼ C4알칸트리올류와 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물은 글리세릴모노올레이트, 글리세릴디올레이트, 글리세릴트리올레이트, 글리세릴모노라우레이트, 글리세릴디라우레이트, 글리세릴트리라우레이트, 글리세릴트리카프릴레이트, 글리세릴트리카프레이트 및 글리세릴모노라우레이트와 글리세릴디라우레이트의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 C1∼ C4알코올과 C8∼ C18지방산의 에스테르 화합물은 메틸라우레이트, 에틸 올레이트 또는 이소프로필 미리스테이트인 것을 특징으로 하는 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 테르펜 화합물은 멘톨, L-멘톤, D-리모넨, 1,8-시네올, 네롤리돌, 카베올 및 캄파로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 부프레놀핀을 함유하는 경피투여 조성물.
  8. 제 1 항의 경피투여 조성물을 포함하는 패취.
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