CN104955516B - 延长丁丙诺啡经皮递送组合物及其使用方法 - Google Patents

延长丁丙诺啡经皮递送组合物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104955516B
CN104955516B CN201380068576.5A CN201380068576A CN104955516B CN 104955516 B CN104955516 B CN 104955516B CN 201380068576 A CN201380068576 A CN 201380068576A CN 104955516 B CN104955516 B CN 104955516B
Authority
CN
China
Prior art keywords
buprenorphine
transdermal delivery
delivery device
extension
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380068576.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104955516A (zh
Inventor
阿米特·杰恩
温建业
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teikoku Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Teikoku Pharma USA Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teikoku Pharma USA Inc filed Critical Teikoku Pharma USA Inc
Publication of CN104955516A publication Critical patent/CN104955516A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104955516B publication Critical patent/CN104955516B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof

Abstract

本发明的方面包括用于在延长的时间段将丁丙诺啡递送至受试者的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置包含丁丙诺啡、α‑羟基酸和压敏粘合剂。在某些情况下，丁丙诺啡、α‑羟基酸和所述压敏粘合剂作为单一基质层制剂提供。还提供了使用题述延长经皮递送装置的方法，以及包含所述延长经皮递送装置的试剂盒。

Description

延长丁丙诺啡经皮递送组合物及其使用方法
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2012年12月28日提交的美国临时申请序列第61/746,832号的申请日的优先权，其公开内容通过引用并入本文中。
介绍
长时间的镇痛在患有中度至严重疼痛的患者中是理想的。丁丙诺啡是一种衍生自东罂粟碱和蒂巴因的合成阿片激动剂镇痛剂并且由于其在γ-和κ-阿片受体极高的结合亲和力因而在临床上被用作强效镇痛剂用于缓解急性和慢性疼痛。它在μ-阿片受体具有部分激动剂活性，在ORL1/伤害感受和δ-阿片受体具有部分或完全激动剂活性，并且在κ-阿片受体具有竞争性拮抗剂活性。
可用的口服镇痛剂提供长达一段时间的持续时间段的疼痛缓解效果，这需要每天多次(即，2次或更多次)地将药物施用给患者。在治疗过程中，可能需要将持续量的镇痛药施用至人体内。口服施用因为它的简单性而被普遍使用。然而，口服施用常并发胃肠道刺激和肝脏中的药物代谢。通过人体皮肤的施用(即经皮药物施用)是一种替代途径，并且相比于口服施用可以提供包括避免初次代谢、受控的递送、简单的给药方案以及改善患者顺应性在内的优势。经皮递送系统是包含活性剂的附着在皮肤以通过经皮吸收递送所述活性剂的贴剂。在将经皮贴剂应用于皮肤之后，包含在所述贴剂中的活性剂穿过或渗经皮肤，并且可以通过全身血液流动到达其作用部位。可替代地，经皮贴剂可被放置在所需的治疗部位，从而使得包含在所述贴剂中的药物被局部递送。
概述
本发明的方面包括用于在延长的时间段将丁丙诺啡递送至受试者的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置包含丁丙诺啡、α-羟基酸和压敏粘合剂。在某些情况下，丁丙诺啡、α-羟基酸和所述压敏粘合剂作为单一基质层制剂提供。还提供了使用题述延长经皮递送装置的方法，以及包含所述延长经皮递送装置的试剂盒。
在一些实施方案中，提供了一种包含丁丙诺啡组合物的延长经皮递送装置，所述组合物具有在单一基质层中的一定量的丁丙诺啡、α-羟基酸和压敏粘合剂，被配制成在七天或更长时间将丁丙诺啡递送至受试者。在某些情况下，丁丙诺啡组合物包含丁丙诺啡游离碱。在其他实施方案中，提供了一种包含丁丙诺啡组合物的延长经皮递送装置，所述组合物具有一定量的丁丙诺啡、α-羟基酸，其中α-羟基酸对丁丙诺啡的摩尔比为2或更大。例如，所述延长经皮递送装置可包含具有一定量的丁丙诺啡和α-羟基酸的丁丙诺啡组合物，其中α-羟基酸对丁丙诺啡的摩尔比为5或更大。在又另外的实施方案中，提供了一种包含丁丙诺啡组合物的延长经皮递送装置，所述组合物具有一定量的丁丙诺啡和α-羟基酸，其中α-羟基酸的重量比是丁丙诺啡的重量比的50％或更少
在某些实施方案中，具有一定量的丁丙诺啡、α-羟基酸和压敏粘合剂的本发明延长经皮递送装置可以被构造成递送所述丁丙诺啡组合物中75％或更多的丁丙诺啡。例如，延长经皮递送装置可以被构造成在7天或更长时间过程中递送所述丁丙诺啡组合物中90％或更多的丁丙诺啡。
在其他实施方案中，具有一定量的丁丙诺啡、α-羟基酸和压敏粘合剂的本发明延长经皮递送装置可以被构造成在延长的时间段提供经皮丁丙诺啡通量，当通过体外方案测量时该经皮丁丙诺啡通量为90％或更大的最大经皮丁丙诺啡通量内，所述体外方案例如在具有被夹在一起的供体侧和受体侧和包含磷酸盐缓冲液的受体溶液的Franz池中使用具有表皮层(角质层和表皮)的人尸体皮肤的方案。例如，在这些情况下，所述经皮递送装置可以被构造成提供1.5μg/cm2/hr或更大、如2.0μg/cm2/hr或更大的最大经皮丁丙诺啡通量。
在其他实施方案中，具有一定量的丁丙诺啡、α-羟基酸和压敏粘合剂的所关注的延长经皮递送装置可被构造成在延长的时间段内递送60μg/cm2或更大的丁丙诺啡的平均累积量。例如，延长经皮递送装置可以被构造成递送75μg/cm2或更大的丁丙诺啡的平均累积量。在某些情况下，本发明延长经皮递送装置可以被构造成以在7天或更长时间过程中基本线性的量递送丁丙诺啡。
附图说明
图1示出了为确定作为根据一个实施方案的延长经皮递送装置应用时间的函数的平均丁丙诺啡通量而获得的数据的实例。
图2示出了对于根据一个实施方案的以168小时的剂量间隔应用的经皮组合物而言，作为时间的函数的丁丙诺啡的平均渗透累积量的曲线图的实例。
图3示出了为确定作为根据另一实施方案的延长经皮递送装置应用时间的函数的平均丁丙诺啡通量而获得的数据的实例。
图4示出了对于根据另一实施方案的以168小时的剂量间隔应用的经皮组合物而言，作为时间的函数的丁丙诺啡的平均渗透累积量的曲线图的实例。
图5示出了为确定作为根据另一实施方案的延长经皮递送装置应用时间的函数的平均丁丙诺啡通量获得的数据的实例。
图6示出了对于根据另一实施方案的以168小时的剂量间隔应用的经皮组合物而言，作为时间的函数的丁丙诺啡的平均渗透累积量的曲线图的实例。
图7示出了作为根据另一实施方案的延长经皮递送装置应用时间的函数的平均丁丙诺啡通量的曲线图的实例。
图8示出了对于根据另一实施方案的以168小时的剂量间隔应用的经皮组合物而言，作为时间的函数的丁丙诺啡的平均渗透累积量的曲线图的实例。
图9示出了来自根据本发明的一个实施方案的延长经皮递送装置的丁丙诺啡利用度和来自参考上市药(RLD，Reference Listed Drug)装置的丁丙诺啡利用度之间的相关性的曲线图。
图10示出了酸-丁丙诺啡之比对来自根据本发明的某些实施方案的延长经皮递送装置的丁丙诺啡利用度的影响的曲线图。
图11示出了当所述酸-丁丙诺啡之比固定时丁丙诺啡含量对来自根据本发明的某些实施方案的延长经皮递送装置的丁丙诺啡利用度的影响的曲线图。
详细描述
本发明的方面包括用于在延长的时间段将丁丙诺啡递送至受试者的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置包含丁丙诺啡、α-羟基酸和压敏粘合剂。在某些情况下，丁丙诺啡、α-羟基酸和所述压敏粘合剂作为单一基质层制剂提供。还提供了使用所述延长经皮递送装置的方法，以及包含所述延长经皮递送装置的试剂盒。
在对本发明进行更详细的描述之前，应当理解本发明并不限于所描述的具体实施方案，因此当然可以变化。也应理解，本文中所用的术语仅仅是为了描述具体实施方案的目的，并且不意图进行限制，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求来限定。
如果提供了值的范围，则应当理解，介于该范围上限与下限之间的每个居间值(直至下限单位的十分之一，除非上下文另有明确指出)以及该所述范围内的任何其他所述值或居间值均涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包含在所述较小范围内，并且也涵盖在本发明内，受所述范围内任何具体排除的限值的约束。在该规定的范围包含该限值中的一者或二者的情况下，排除所包含的限值中的任一个或两个的范围也包括在本发明内。
本文中提供了某些在数值之前加有术语“约”的范围。术语“约”在本文中用于为其之后的确切数字以及与所述术语之后的数字接近或近似的数字提供文字支持。在确定数字是否与明确引用的数字接近或近似时，接近或近似的未引用的数字可以是在其出现的上下文中提供明确引用的数字的基本等同物的数字。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。虽然与本文中描述的方法和材料相似或等同的任何方法和材料可用于实施或测试本发明，但现在描述代表性举例说明的方法和材料。
本说明书中引用的所有公布和专利通过引用并入本文，就如同特定地及个别地表明各个公布或专利通过引用并入，并且通过引用并入本文以公开和描述与公布一起被引用的方法和/或材料。任何公布的引用是针对其提交日期之前的公开内容，并且不应当解释为本发明无权先于因先前发明所作的此类披露。此外，所提供的公开日可能不同于实际的公开日，这可能需要独立地进行确认。
应注意，如本说明书中和所附权利要求中所用，除非上下文中另外明确指定，否则单数形式“一种/一个(a)”、“一种/一个(an)”和“所述(the)”包括复数指示物。因此，该陈述意图用作与权利要求要素的描述联合使用此类排他性术语“单独地”、“仅仅”等或使用“否定(negative)”限制的在先基础。
如将对阅读本公开内容的本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的范围或精神的前提下，本文中描述的和举例说明的单个实施方案的每一个具有可容易地与其他几个实施方案的任一个的特征分开或组合的独立的组分和特征。可以以所引用事件的顺序或以逻辑上可能的任何其他顺序进行任何引用的方法。
在进一步描述本发明的各种实施方案中，首先更详细地评述具有丁丙诺啡和α-羟基酸的延长经皮递送装置的各方面，随后详细描述使用所述经皮递送系统的实施方案，并评述包含题述延长经皮递送装置的试剂盒。
含有丁丙诺啡组合物的延长丁丙诺啡经皮递送装置
如上文所详细描述的，本发明的方面包括用于在延长的时间段将丁丙诺啡递送至受试者的延长丁丙诺啡经皮递送装置。所述经皮递送装置包含丁丙诺啡、α-羟基酸和压敏粘合剂。在本文中，术语“经皮”按其常规上的意义使用，是指其中将活性剂(即，药物)穿过皮肤(例如，局部施用)或粘膜递送用于全身分布的施用途径。因此，如本文中所描述的经皮丁丙诺啡组合物包括通过一个或多个皮下组织、真皮和表皮(包括角质层、生发层、棘层和基底层)被递送至受试者的组合物。因此，含有经皮丁丙诺啡组合物的延长经皮递送装置可被构造成在任何方便的位置处应用，例如，臂、腿、臀部、腹部、背部、颈部、阴囊、阴道、脸、耳后、经颊以及舌下。在描述本发明的方法中，术语“受试者”意指该经皮组合物被应用并与其保持接触的人或组织。这样，本发明的受试者可以包括但不限于哺乳动物，例如，人和其他灵长类动物，例如黑猩猩和其他猿类和猴类；等等，其中，在某些实施方案中，受试者是人。
术语“延长经皮递送”在本文中用于指丁丙诺啡组合物被配制成在例如数小时、数天并包括数周在内的延长的时间段内递送。在一些实施方案中，延长经皮递送装置被构造成用于治疗有效量的丁丙诺啡活性剂的多天递送，所述丁丙诺啡活性剂被局部应用于受试者的皮肤。多天递送是指该经皮组合物被配制成在1天或更长时间、如2-天或更长时间、如3天或更长时间、如5天或更长时间，例如7天或更长时间(包括10天或更长时间)的时间段提供治疗有效的量。在某些实施方案中，由本发明提供的延长经皮递送装置被构造成在7天或更长的时间段将治疗有效量的丁丙诺啡提供给受试者。
丁丙诺啡由下式描述：
可以将丁丙诺啡作为游离碱或盐(例如药学上可接受的盐)应用于受试者，所述药学上可接受的盐包括但不限于甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、磷酸盐和硫酸盐。例如，在某些情况下，将经皮丁丙诺啡组合物应用于受试者包括将丁丙诺啡作为游离碱应用。在其他情况下，将经皮丁丙诺啡组合物应用于受试者包括将丁丙诺啡作为药学上可接受的盐应用。经皮丁丙诺啡组合物中的丁丙诺啡可以是外消旋混合物或作为纯的对映体，如活性剂的R或L对映体。
根据受试者的应用部位和生理部位以及所述延长经皮递送装置的暴露表面区域，丁丙诺啡在所关注的组合物中的量可以变化，在某些情况下，丁丙诺啡的量为0.01mg-50mg，如0.05mg-40mg，如0.1-30mg，如1-20mg并包括1mg-10mg。在一些实施方案中，丁丙诺啡在所述经皮组合物中的量为1％-15％w/w，如2％-15％w/w，如3％-12.5％w/w，如4％-11％w/w并包括5％-10％w/w。在其他实施方案中，丁丙诺啡在题述经皮组合物中的量为所述经皮组合物的总重量的按重量计10％或更少，如按重量计9％或更少，如按重量计8％或更少，如按重量计7％或更少，如按重量计6％或更少，如按重量计5％或更少，并包括所述经皮组合物的总重量的按重量计3％或更少。
如以上综述，所述经皮丁丙诺啡组合物还包含α-羟基酸。在本文中，术语“α-羟基酸”按其常规上的意义使用，是指具有在相邻碳上被羟基取代的羧酸的一类化学化合物，例如由下式所定义的化合物：
其中R是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基或取代的芳基。在某些实施方案中，R是氢。在其他实施方案中，R是C1-C12烷基，例如甲基或羧酸取代的烷基。在其他实施方案中，R是芳基。在某些实施方案中，所关注的α-羟基酸包括乙醇酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸和扁桃酸及其组合等等。
根据受试者的应用部位和生理部位以及所述延长经皮递送装置的暴露表面区域，α-羟基酸在所关注的经皮组合物中的量可以变化，α-羟基酸的量为0.1mg-500mg，如0.5mg-400mg，如1-300mg，如10-200mg并包括10mg-100mg。因此，α-羟基酸在经皮组合物中的量为2％-30％w/w，如4％-30％w/w，如5％-25％，例如6％-22.5％w/w并包括10％-20％w/w。在其他实施方案中，α-羟基酸在题述经皮组合物中的量为所述经皮组合物的总重量的按重量计2％或更多，如按重量计4％或更多，如按重量计6％或更多，如按重量计8％或更多，如按重量计10％或更多，例如按重量计12％或更多，并包括所述经皮组合物的总重量的按重量计15％或更多。
在题述组合物中，α-羟基酸对丁丙诺啡的重量比可为1:2-1:2.5；1:2.5-1:3；1:3-1:3.5；1:3.5-1:4；1:4-1:4.5；1:4.5-1:5；1:5-1:10；以及1:10-1:25或它们的范围。例如，在所关注的组合物中，α-羟基酸对丁丙诺啡的重量比可为1:1-1:5；1:5-1:10；1:10-1:15；或1:15-1:25。可替代地，在本发明组合物中，丁丙诺啡对α-羟基酸的重量比为2:1-2.5:1；2.5:1-3:1；3:1-3.5:1；3.5:1-4:1；4:1-4.5:1；4.5:1-5:1；5:1-10:1；以及10:1和25:1或它们的范围。例如，在所关注的组合中，丁丙诺啡对α-羟基酸物的比可为1:1-5:1；5:1-10:1；10:1-15:1；或15:1-25:1。
在某些实施方案中，本发明的延长经皮递送装置包括具有丁丙诺啡和α-羟基酸的丁丙诺啡组合物，其中α-羟基酸对丁丙诺啡的摩尔比为2或更大，如3或更大的摩尔比，例如4或更大的摩尔比，并包括10或更大的摩尔比。在某些情况下，所述延长经皮递送装置可包括具有一定量的丁丙诺啡和α-羟基酸的丁丙诺啡组合物，例如其中α-羟基酸对丁丙诺啡的摩尔比为5或更大。
在其他实施方案中，所述延长经皮递送装置包含具有一定量的丁丙诺啡和α-羟基酸的经皮丁丙诺啡组合物，其中α-羟基酸的重量比是丁丙诺啡的重量比的50％或更少，如40％或更少，如30％或更少，并且包括的α-羟基酸的重量比是丁丙诺啡的重量比的25％或更少。例如，在这些实施方案中，如果丁丙诺啡是所述经皮丁丙诺啡组合物的总重量的按重量计10％，则α-羟基酸是经皮丁丙诺啡组合物的总重量的按重量计5％或更少，例如按重量计4％或更少，例如按重量计3％或更少，并包括所述经皮丁丙诺啡组合物的总重量的按重量计2％或更少。在另一种情况下，如果丁丙诺啡为所述经皮丁丙诺啡组合物的总重量的按重量计7％，则α-羟基酸为所述经皮丁丙诺啡组合物的总重量的按重量计3.5％或更少，例如按重量计3％或更少，例如按重量计2.5％或更少，并且包括所述经皮丁丙诺啡组合物的总重量的按重量计1.5％或更少。在另一种情况下，如果丁丙诺啡是所述经皮丁丙诺啡组合物的总重量的按重量计4％，则α-羟基酸是所述经皮丁丙诺啡组合物的总重量的按重量计2％或更少，例如按重量计1.9％或更少，如按重量计1.8％或更少，并且包括所述经皮丁丙诺啡组合物的总重量的按重量计1.5％或更少。在又一实例中，如果丁丙诺啡为所述经皮丁丙诺啡组合物的总重量的按重量计15％，则α-羟基酸是所述经皮丁丙诺啡组合物的总重量的按重量计7.5％或更少，例如按重量计7％或更少，如按重量计5％或更少，并且包括所述经皮丁丙诺啡组合物的总重量的按重量计3％或更少。
在本发明的实施方案中，所述经皮丁丙诺啡组合物还可包括压敏粘合剂。压敏粘合剂可以包括但不限于：聚异丁烯(poly-isobutene)粘合剂、聚异丁烯(poly-isobutylene)粘合剂、聚异丁烯/聚异丁烯粘合剂的混合物、羧化聚合物、丙烯酸或丙烯酸酯共聚物，如羧化丙烯酸酯共聚物。所关注的丙烯酸酯共聚物包括各种单体的共聚物，例如“软”单体，“硬”单体或“功能性”单体。丙烯酸酯共聚物可以由包括二聚物(即，用两个单体制成)、三聚物(即，用三个单体制成)或四聚物(即，用四个单体制成)的共聚物或具有更大数目的单体的共聚物组成。所述丙烯酸酯共聚物可以是交联的或非交联的。所述聚合物可以用已知的方法交联，以提供所需聚合物。来自所述丙烯酸酯共聚物的单体可包括至少两个或更多个选自包括丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯、可共聚的第二单体或具有官能团的单体的组的示例性组分。单体(“软”单体和“硬”单体)可以是丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯腈、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯等等。丙烯酸粘合剂单体的另外的实例被描述在Satas，“Acrylic Adhesives”，Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology，第二版，第396-456页(D.Satas，编辑)，Van Nostrand Reinhold，New York(1989)，其公开内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，所述压敏粘合剂是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。在一些实施方案中，所述压敏粘合剂可以是组合物，所述组合物是 和的组合物及其组合，或与上述物质基本相同。本文使用的术语“基本相同”是指一种组合物，其是在有机溶剂溶液中的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。在某些实施方案中，所述丙烯酸压敏粘合剂是
根据受试者的应用部位和生理部位和所述延长经皮递送装置的暴露表面积，压敏粘合剂在所关注的经皮丁丙诺啡组合物中的量可以变化，压敏粘合剂的量为0.1mg-500mg，如0.5mg-400mg，如1-300mg，如10-200mg，并包括10mg-100mg。因此，压敏粘合剂在所述经皮组合物中的量为2％-30％w/w，如4％-30％w/w，如5％-25％w/w，如6％至22.5％w/w并包括10％-20％w/w。在其他实施方案中，压敏粘合剂在题述经皮组合物的量为所述经皮组合物的总重量的按重量计8％或更多，如按重量计10％或更多，如按重量计12％或更多，如按重量计15％或更多，如按重量计20％或更多，如按重量计25％或更多，并包括所述经皮组合物的总重量的按重量计30％或更多的。
所关注的经皮丁丙诺啡组合物还可以包括所述α-羟基酸的一种或多种酯。例如，如果存在于经皮丁丙诺啡组合物中的α-羟基酸是乳酸，则题述经皮丁丙诺啡组合物还可以包括乳酸酯。同样，如果存在于经皮丁丙诺啡组合物中的α-羟基酸是苹果酸，则题述经皮丁丙诺啡组合物还可以包括苹果酸酯。在另一些情况下，如果存在于经皮丁丙诺啡组合物中的α-羟基酸是柠檬酸，则题述经皮丁丙诺啡组合物还可以包括柠檬酸酯。
根据受试者的应用部位和生理部位和所述延长经皮递送装置的暴露表面积，α-羟基酸酯在所关注的经皮丁丙诺啡组合物中的量可以变化，α-羟基酸酯的量为0.1mg-500mg，如0.5mg-400mg，如1-300mg，如10-200mg，并包括10mg-100mg。因此，α-羟基酸酯在所述经皮组合物中的量为2％-30％w/w，如4％-30％w/w，如5％-25％w/w，如6％-22.5％w/w并包括10％-20％w/w。在其他实施方案中，α-羟基酸酯在题述经皮组合物中的量为所述经皮组合物的总重量的按重量计2％或更多，如按重量计4％或更多，如按重量计6％或更多，如按重量计8％或更多，例如按重量计10％或更多，如按重量计12％或更多，并包括所述经皮组合物的总重量的按重量计15％或更多。
在一些实施方案中，经皮丁丙诺啡组合物可进一步包含一种或多种交联的亲水性聚合物。例如，交联的亲水性聚合物可以是甲基丙烯酸共聚物。“甲基丙烯酸共聚物”是指由下式描述的一类聚合化合物：
其中R1是-H或C1-C12烷基；R2是阴离子部分，例如羧酸(即，-COOH)，并且R3是-H或C1-C12烷基。所述甲基丙烯酸共聚物的尺寸可以变化，其中n可为50或更大，如75或更大，如100或更大，如200或更大，如350或更大，如500或更大，并包括750或更大。因此，所述甲基丙烯酸共聚物的分子量可为5kDa或更大，例如10kDa或更大，如25kDa或更大，如50kDa或更大，如60kDa或更大，如70kDa或更大，如100kDa或更大，如135kDa或更大，并包括150kDa或更大。
在某些实施方案中，R1和R3是烷基，并且R2是阴离子部分，例如羧酸。在这些实施方案中，R1和R3可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丁基、异丙基、叔丁基以及其他直链或支链烷基，并且R2可以是羧酸。例如，在某些情况下，R1是乙基，R2是羧酸，并且R3是甲基。
在一些实施方案中，甲基丙烯酸共聚物与甲基丙烯酸共聚物基本相同。在本文中，术语“甲基丙烯酸共聚物”按其常规上的意义使用，是指衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的共聚物。在本发明的实施方案中，聚合物可以是甲基丙烯酸共聚物(例如，官能团是羧酸)。在某些实施方案中，聚合物是甲基丙烯酸聚合物，如或
在其他实施方案中，交联的聚合物是含胺的亲水性聚合物。含胺的聚合物可包括，但不限于聚乙烯亚胺、胺封端的聚环氧乙烷、胺封端的聚环氧乙烷/聚环氧丙烷、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的聚合物，以及甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物。在某些实施方案中，交联的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮，例如PVP K90。
交联的聚合物在所关注的经皮组合物中的量可以变化，交联聚合物的量为0.1mg-500mg，如0.5mg-400mg，如1-300mg，如10-200mg，并包括10mg-100mg。因此，交联的聚合物在所述经皮组合物中的量为2％-30％w/w(重量/重量)，如4％-30％w/w，如5％-25％w/w，例如6％-22.5％w/w，并包括10％-20％w/w。在他实施方案中，交联的聚合物在题述经皮组合物中的量为所述经皮组合物的总重量的按重量计8％或多，如按重量计10％或更多，如按重量计12％或更多，如按重量计15％或更多，如按重量计20％或更多，如按重量计25％或更多，并包括所述经皮组合物的总重量的按重量计30％或更多的交联的聚合物。
在某些实施方案中，题述经皮丁丙诺啡组合物还包括经皮吸收增强剂。所述经皮吸收增强剂可促进丁丙诺啡经受试者的皮肤或粘膜的渗透，例如减少所需的丁丙诺啡的量。所述经皮吸收增强剂可以2％-25％(w/w)、如5％-20％(w/w)并包括5％-15％(w/w)的量结合丁丙诺啡经皮组合物一起应用并保持。示例性经皮吸收增强剂可以包括，但不限于脂族醇，如具有12至22个碳原子的饱和或不饱和高级醇(例如，油醇或月桂醇)；脂肪酸，如亚油酸、油酸、亚麻酸、硬脂酸、异硬脂酸和棕榈酸；脂肪酸酯，如肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯和棕榈酸异丙酯；醇胺，如三乙醇胺、三乙醇胺盐酸盐和二异丙醇胺；多元醇烷基醚，如多元醇的烷基醚，所述多元醇如甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、二甘油、聚甘油、二甘醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、脱水山梨糖醇、山梨糖醇、异山梨醇(isosorbide)、甲基葡糖苷、低聚糖和还原性低聚糖，其中所述多元醇烷基醚中的烷基部分的碳原子数优选为6-20；聚氧乙烯烷基醚，例如其中烷基部分的碳原子数为6-20并且聚氧乙烯链的重复单元(例如，-O-CH2CH2)的数目为1-9的聚氧乙烯烷基醚，例如但不限于聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯硬脂基醚和聚氧乙烯油基醚；甘油酯(即，脂肪酸甘油酯)，例如具有6-18个碳原子的脂肪酸甘油酯，其中所述甘油酯可为单甘油酯(即，通过酯键共价键合到一个脂肪酸链的甘油分子)、甘油二酯(即通过酯键共价键合到两个脂肪酸链的甘油分子)、甘油三酯(即，通过酯键共价键合到三个脂肪酸链的甘油分子)或它们的组合，其中形成甘油酯的脂肪酸组分包括辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸(即，硬脂酸)和油酸；多元醇的中链脂肪酸酯；乳酸烷基酯；二元酸烷基酯；酰化氨基酸；吡咯烷酮；吡咯烷酮衍生物及其组合。其他类型的经皮吸收增强剂可以包括乳酸、酒石酸、1,2,6-己三醇、苄醇、羊毛脂、氢氧化钾(KOH)、三(羟甲基)氨基甲烷、单油酸甘油酯(GMO)、单月桂酸脱水山梨糖醇酯(SML)、单油酸脱水山梨糖醇酯(SMO)、月桂醇聚醚-4(laureth-4)(LTH)及其组合。
在某些实施方案中，经皮丁丙诺啡组合物还包括脂肪酸酯。“脂肪酸酯”是指由脂肪酸与醇组合而成的一类化学酯化合物。在某些实施方案中，所关注的脂肪酸酯包括甘油酯(即，脂肪酸甘油酯)，如具有6至18个碳原子的脂肪酸甘油酯，其中所述甘油酯可为单甘油酯(即，通过酯键共价键合到一个脂肪酸链的甘油分子)、甘油二酯(即通过酯键共价键合到两个脂肪酸链的甘油分子)、甘油三酯(即，通过酯键共价键合到三个脂肪酸链的甘油分子)或它们的组合，其中形成甘油酯的脂肪酸组分包括辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸(即，硬脂酸)和油酸；多元醇的中链脂肪酸酯；乳酸烷基酯；二元酸烷基酯；酰化氨基酸；吡咯烷酮；吡咯烷酮衍生物及其组合。例如，所关注的脂肪酸酯可包括乳酸月桂酯、油酸油酯或单油酸甘油酯及其组合，以及其他脂肪酸酯。
脂肪酸酯在所关注的经皮组合物中的量可以变化，脂肪酸酯的量为0.1mg-1000mg，如0.5mg至750mg，如1-500mg，如10-400mg，且包括10mg-300mg。因此，脂肪酸酯在所述经皮组合物中的量为2％-50重量％w/w，如4％-45％w/w，如5％-40％w/w，如6％至35％w/w，且包括10％-30％w/w。在其他实施方案中，脂肪酸酯的量为所述经皮组合物的总重量的按重量计10％或更多，如按重量计10％或更多，如按重量计12％或更多，如按重量计15％或更多，如按重量计20％或更多，如按重量计25％或更多，且包括所述经皮组合物的总重量的按重量计30％或更多。
在某些实施方案中，所关注的经皮丁丙诺啡组合物还包括水。水在所关注的经皮组合物中的量可以变化，水的量为0.1mg-500mg，如0.5mg-400mg，例如1-300mg，如10-200mg，且包括10mg-100mg。因此，水在所述经皮组合物中的量为0.01％-2％w/w，如0.025％-1.5％w/w，如0.05％-1.25％w/w，如0.1％-1.1％w/w，如0.2％-1.0％w/w，且包括0.24％-0.9％w/w。在其他实施方案中，水的量为所述经皮组合物的总重量的按重量计0.01％或更多，如按重量计0.025％或更多，如按重量计0.05％或更多，如按重量计0.1％或更多，如按重量计0.25％或更多，且包括所述经皮组合物的总重量的按重量计0.9％或更多的水。
因此，题述经皮丁丙诺啡组合物的配方可以变化。例如，本发明的组合物可以是液体溶液或悬浮液、糖浆、凝胶、泡沫体或用于通过所述延长经皮递送装置应用的它们的任何组合的形式。
在一些实施方案中，所述延长经皮递送装置被构造为单层。“单层”是指所述延长经皮递送装置仅包括单层的丁丙诺啡组合物，其设置在所述延长经皮递送装置的基体的表面上，并且不包括用于压敏粘合剂、经皮丁丙诺啡组合物或者任何渗透增强剂(如果存在)的独立的不同层。类似地，本发明的单层延长经皮递送装置不再另外包括与所述压敏粘合剂分离的单独的丁丙诺啡储存器(即，活性剂储存器)。因此，本发明的单层延长经皮递送装置可以在单一的基质中包括一定量的经皮丁丙诺啡组合物的每一种组分。例如，在一些实施方案中，所关注的单层延长经皮递送装置包括具有一定量的丁丙诺啡、α-羟基酸和压敏粘合剂的单层基质。在另一个实施方案中，所关注的单层延长经皮递送装置包括具有一定量的丁丙诺啡、α-羟基酸、压敏粘合剂和α-羟基酸酯的单层基质。在另一个实施方案中，所关注的单层延长经皮递送装置包括具有一定量丁丙诺啡、α-羟基酸、压敏粘合剂、α-羟基酸酯和脂肪酸酯的单层基质。在另一个实施方案中，所关注的单层延长经皮递送装置包括具有一定量的丁丙诺啡、α-羟基酸、压敏粘合剂、α-羟基酸酯、脂肪酸酯和水的单层基质。根据剂量间隔的长度和所需的目标剂量，所关注的单层基质的厚度可以变化，在某些情况下，厚度范围为10-200微米，例如20-175微米，例如25-150微米，例如35-140微米，例如40-125微米并包括50-100微米。
主题延长经皮递送装置的尺寸可以变化，并且在某些情况下，所述装置的尺寸被设置成覆盖在受试者上的整个应用部位。因此，所述延长经皮递送装置可具有2-100cm、如4-60cm的长度，以及2-100cm、如4-60cm的宽度。因此，所述延长经皮递送装置的面积可以为4cm2-10,000cm2时，如5cm2-1000cm2，如10cm2-100cm2，如15cm2-50cm2，并包括20cm2-40cm2。在某些实施方案中，所述延长经皮递送装置的尺寸被设置成具有25cm2的面积。在某些情况下，所述延长经皮递送装置不溶于水。不溶于水的意思是，所述延长经皮递送装置可以被浸渍在水中1天或更长的时间，例如1周或更长的时间，包括1个月或更长的时间，并且表现出很少的溶解(如果有任何溶解)，例如，无可观察到的溶解。换句话说，所述延长经皮递送装置是防水的，并且当与水接触时不以任何方式变化或被改变。
在某些实施方案中，上述具有一定量的丁丙诺啡、α-羟基酸和压敏粘合剂的延长经皮递送装置还包括背衬层。所述背衬可以是柔性的，从而使得它可以与受试者上所需的施用部位紧密接触。所述背衬可以由不吸收丁丙诺啡并且不允许丁丙诺啡从基质中浸出的材料制成。所关注的背衬层可以包括，但不限于，非织造织物、织造织物、膜(包括片材)、多孔质体、发泡体、纸、通过在非织造织物或织造织物上层压膜而获得的复合材料及其组合。
非织造织物和织造织物可包括聚烯烃树脂，如聚乙烯和聚丙烯；聚酯树脂，如聚对苯二甲酸乙酯，聚对苯二甲酸丁酯和聚萘二甲酸；人造丝，聚酰胺，聚(酯醚)，聚氨酯，聚丙烯酸树脂，聚乙烯醇，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物，和苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物；及其组合。织物可包括棉、人造丝、聚丙烯酸树脂、聚酯树脂、聚乙烯醇及其组合。膜可包括聚烯烃树脂，如聚乙烯和聚丙烯；聚丙烯酸树脂，如聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸乙酯；聚酯树脂，如聚对苯二甲酸乙酯，聚对苯二甲酸丁酯和聚萘二甲酸；并且此外还包括赛璐玢，聚乙烯醇，乙烯-乙烯醇共聚物，聚氯乙烯，聚苯乙烯，聚氨酯，聚丙烯腈，氟树脂，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物，苯乙烯-丁二烯橡胶，聚丁二烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚酰胺和聚砜；及其组合。纸可以包括浸渍纸，涂覆纸，道林纸，牛皮纸，日本纸，玻璃纸，合成纸及其组合。
根据剂量间隔和所需的目标剂量，所述背衬的尺寸可以变化，并且在一些情况下尺寸被设置成覆盖所述受试者上的整个应用部位。因此，所述背层可以具有2-100cm、如4-60cm的长度，以及2-100cm、如4-60cm的宽度。在某些情况下，所述背层可以不溶于水。不溶于水的意思是，所述背衬层可以被浸渍在水中1天或更长的时间，例如1周或更长的时间，包括1个月或更长的时间，并且表现出很少的溶解(如果有任何溶解)，例如，无可观察到的溶解。换句话说，所述背衬层是防水的，并且当与水接触时不以任何方式变化或被改变。
本发明的延长经皮递送装置可以被构造成通过被动或主动运输递送丁丙诺啡。“被动运输”是指所述经皮递送装置被构造成在不存在施加的能量(例如，摩擦或热)下穿过皮肤或粘膜递送丁丙诺啡组合物并主要依赖于屏障(如，皮肤或粘膜)的渗透性以及通过递送熵。可替代地，本发明经皮递送装置可以被构造成采用主动运输，从而使得所述延长经皮递送装置被构造成结合施加的能量一起穿过皮肤或粘膜运输组合物，包括但不限于微针递送、促进扩散、电化学产生的梯度、离子透入系统，以及其他方案。
在某些实施方案中，本发明延长经皮递送装置可以被构造成递送所述丁丙诺啡组合物中75％或更多的丁丙诺啡。换句话说，在使用该装置的时间过程中(如，在预定的剂量间隔内)，来自所述延长经皮递送装置的丁丙诺啡利用度百分数是75％或更大。因此，在这些实施方案中，在应用之后，丁丙诺啡起始量的25％或更少残留在所述经皮丁丙诺啡组合物中。在某些实施方案中，延长经皮递送装置被构造成递送所有的丁丙诺啡组合物。因此，本发明延长经皮递送装置具有高利用度百分数。换言之，在预定剂量间隔之后，本发明延长经皮递送装置能够经皮递送丁丙诺啡，而在所述延长经皮递送装置中留下少量残余丁丙诺啡。例如，包含具有一定量的丁丙诺啡和α-羟基酸的丁丙诺啡组合物的本发明延长经皮递送装置可以被构造成在预定剂量间隔期间递送所述经皮组合物中80％或更多的丁丙诺啡，如所述经皮组合物中85％或更多的丁丙诺啡，如所述经皮组合物中90％或更多的丁丙诺啡，如所述经皮组合物中95％或更多的丁丙诺啡，并包括所述经皮组合物中99％或更多的丁丙诺啡。例如，所述剂量间隔可为7天或更长的时间。因此，所述延长经皮递送装置可以被构造成以这样一种方式递送丁丙诺啡，使得在7天或更长的时间之后，75％或更多、如80％或更多、如85％或更多、如90％或更多、如95％或更多的丁丙诺啡被递送，并包括在7天或更长的时间之后所述经皮组合物中99％或更高的丁丙诺啡被递送。换句话说，所关注的延长经皮递送装置可被构造成在预定的剂量间隔期间(例如，7天或更长的时间)使得从经皮组合物中被利用的丁丙诺啡为75％或更多，如80％或更多，如85％或更多，如90％或更多，如95％或更多，并包括99％或更多。因此，在这些实施方案中，所述延长经皮递送装置被构造成在使用后使得丁丙诺啡起始量的25％或更少残留在所述经皮组合物中。
例如，在一些情况下，如果所述延长经皮递送装置包括含有10mg的丁丙诺啡的丁丙诺啡组合物，则所述延长经皮递送装置被构造成在剂量间隔期间(例如，7天或更长的时间)递送所述经皮丁丙诺啡组合物中的7.5mg或更多、例如8.0mg或更多、例如8.5mg或更多、例如9.0mg或更多、例如9.5mg或更多丁丙诺啡，并包括所述经皮组合物中的9.9mg或更多丁丙诺啡。因此，在7天或更长的时间之后，2.5mg或更少、例如2.0mg或更少、例如1.5mg或更少、例如1.0mg或更少丁丙诺啡残留在所述经皮丁丙诺啡组合物中，包括在剂量间隔之后0.5mg或更少丁丙诺啡残留在所述经皮丁丙诺啡组合物中。在其他情况下，如果所述延长经皮递送装置包括含有7mg的丁丙诺啡的丁丙诺啡组合物，则所述延长经皮递送装置被构造成递送所述经皮组合物中的5.25mg或更多、如5.5mg或更多、如6.0mg或更多、如6.5mg或更多丁丙诺啡，并包括所述经皮组合物中的6.9mg或更多丁丙诺啡。因此，在预定剂量间隔之后(例如，7天或更长的时间)，1.75mg或更少、例如1.5mg或更少、例如1.25mg或更少、例如1.0mg或更少丁丙诺啡残留在所述经皮丁丙诺啡组合物中，并包括在预定的剂量间隔之后0.5mg或更少丁丙诺啡残留在所述经皮丁丙诺啡组合物中。在另一些情况下，如果所述延长经皮递送装置包括含有4mg的丁丙诺啡的丁丙诺啡组合物，则所述延长经皮递送装置被构造成递送所述经皮组合物中的3mg或更多、如3.1mg或更多、如3.2mg或更多、如3.3mg或更多丁丙诺啡，并包括所述经皮组合物中的3.4mg或更多丁丙诺啡。因此，在预定剂量间隔(例如，7天或更长的时间)之后，1mg或更少、例如0.9mg或更少、例如0.8mg或更少、例如0.7mg或更少丁丙诺啡残留在所述经皮丁丙诺啡组合物中，并包括在预定的剂量间隔之后0.5mg或更少丁丙诺啡残留在所述经皮丁丙诺啡组合物中。在某些实施方案中，所关注的延长经皮递送装置包括具有一定量的丁丙诺啡、α-羟基酸和聚异丁烯粘合剂的经皮丁丙诺啡组合物，其中所述延长经皮递送装置被构造成递送所述丁丙诺啡组合物中75％的丁丙诺啡。例如，当所述经皮丁丙诺啡组合物包括10％w/w或更少丁丙诺啡时，本发明延长经皮递送装置可以被构造成在七天或更长时间过程中递送90％或更多的丁丙诺啡。类似地，当所述经皮丁丙诺啡组合物具有2或更大的α-羟基酸对丁丙诺啡的摩尔比时，本发明延长经皮递送装置可以被构造成在七天或更长时间过程中递送90％或更多的丁丙诺啡。如上所述，在这些实施方案中，所述经皮丁丙诺啡组合物可以是含有丁丙诺啡、α-羟基酸和聚异丁烯粘合剂以及任何加入到单层中的其他附加组分中的每一个的单层基质。
在本文中，术语“剂量间隔”按其常规上的意义使用，是指所述延长经皮递送装置的单次给药的持续时间。换言之，剂量间隔开始于将所述经皮丁丙诺啡组合物应用于皮肤或粘膜，并结束于消除所述经皮丁丙诺啡组合物与皮肤或粘膜的接触。因此，一个剂量间隔可以持续约24小时或更长的时间，例如约48小时或更长的时间，例如约72小时或更长的时间，例如96小时或更长的时间，例如120小时或更长的时间，例如144小时或更长的时间，并包括168小时或更长的时间。如本文所用的术语“治疗方案”是指足以产生所述经皮丁丙诺啡组合物的期望的治疗效果的一个或多个连续的剂量间隔。治疗方案可以包括一个或多个剂量间隔，根据需要，如两个或更多个剂量间隔，如五个或更多个剂量间隔，包括十个或更多个剂量间隔。
在其他实施方案中，具有一定量的丁丙诺啡、α-羟基酸和压敏粘合剂的延长经皮递送装置可被构造成在延长的时间段内递送60μg/cm2或更多的丁丙诺啡的平均累积量。术语“累积量”是指通过所述延长经皮递送装置递送的丁丙诺啡的总量。在这些实施方案中，所关注的延长经皮递送装置可以被构造成在7天的递送间隔内递送可以是60μg/cm2或更多、如75μg/cm2或更多、如100μg/cm2或更多、如125μg/cm2或更多、如150μg/cm2或更多、如175μg/cm2或更多的丁丙诺啡的平均累积量，并且包括在预定的剂量间隔内的200μg/cm2。
在某些情况下，本发明的延长经皮递送装置被构造成递送60μg/cm2或更多的丁丙诺啡的平均累积量，其中丁丙诺啡按所述经皮丁丙诺啡组合物的总重量的按重量计10％或更少、如按重量计8％或更少、如按重量计6％或更少，包括所述经皮丁丙诺啡组合物的总重量的按重量计4％或更少的量存在于所述经皮丁丙诺啡组合物中。例如，在一些情况下，所述延长经皮递送装置被构造成递送80μg/cm2-120μg/cm2的平均累积量的丁丙诺啡，其中丁丙诺啡以按重量计4％或更少丁丙诺啡的量存在于所述经皮丁丙诺啡组合物中。在其他情况下，所述延长经皮递送装置被构造成递送150μg/cm2-200μg/cm2的平均累积量的丁丙诺啡，其中丁丙诺啡以按重量计10％或更少丁丙诺啡的量存在于所述经皮丁丙诺啡组合物中。
在其他情况下，主题延长经皮递送装置被构造成递送60μg/cm2或更多的丁丙诺啡的平均累积量，其中α-羟基酸的重量比为丁丙诺啡的重量比的50％或更少。例如，如果丁丙诺啡的重量比是所述经皮丁丙诺啡组合物的总重量的按重量计10％，则α-羟基酸的重量比为所述经皮丁丙诺啡组合物的总重量的按重量计5％或更少，例如按重量计4％或更少，例如按重量计3％或更少，包括所述经皮丁丙诺啡组合物的总重量的按重量计2％或更少。在某些实施方案中，所关注的延长经皮递送装置包括具有一定量的丁丙诺啡、α-羟基酸和丙烯酸类粘合剂的经皮丁丙诺啡组合物，其中α-羟基酸的重量比为丁丙诺啡的重量比的50％或更少。在这些实施方案中，所述经皮丁丙诺啡组合物可以是含有丁丙诺啡、α-羟基酸和丙烯酸粘合剂以及任何加入到单层中的其他附加组分中的每一个的单层基质。
在另一些情况下，本发明延长经皮递送装置被构造成递送60μg/cm2或更多的丁丙诺啡的平均累积量，其中α-羟基酸对丁丙诺啡的摩尔比为2或更大，如5或更大。
在一些实施方案中，所关注的延长经皮递送装置可包括具有一定量的丁丙诺啡、α-羟基酸和压敏粘合剂的以足以输送预定的丁丙诺啡剂量的方式构造的经皮递送装置。术语“预定的丁丙诺啡剂量”是指从经皮丁丙诺啡组合物中递送的丁丙诺啡的所需量。例如，延长经皮递送装置可以足以递送5μg/hr或更大、如10μg/hr或更大、如20μg/hr或更大、如25μg/hr或更大、如30μg/hr或更大、如35μg/hr或更大、如45μg/hr或更大、如50μg/hr或更大并包括60μg/hr或更大的预定的丁丙诺啡剂量的方式构造。在某些实施方案中，延长经皮递送装置可以足以递送20-75μg/hr、如21-70μg/hr、如22-65μg/hr、如23-60μg/hr、如24-55μg/hr、如25-50μg/hr并包括28-48μg/hr的预定的丁丙诺啡剂量的方式构造。
取决于经皮丁丙诺啡组合物的期望的治疗效果，本发明的延长经皮递送装置可以被构造成根据需要递送预定的丁丙诺啡剂量。在某些实施方案中，所关注的延长经皮递送装置中的预定的丁丙诺啡剂量是在受试者(如人类)中的“治疗窗”中的量。在本文中，术语“治疗窗”按其常规上的意义使用，是指被认为是对特定药物治疗有效的剂量范围。治疗有效量是一种当应用于受试者时提供所需的治疗活性的量。
所关注的延长经皮递送装置也可包括具有一定量的丁丙诺啡、α-羟基酸和压敏粘合剂的被构造成在延长的时间段内提供当通过体外方案测量时为90％或更多的最大经皮丁丙诺啡通量内的经皮丁丙诺啡通量的装置，所述体外方案例如在具有被夹在一起的供体侧和受体侧和包含磷酸盐缓冲液的受体溶液的Franz池中使用具有表皮层(角质层和表皮)的人尸体皮肤的方案。在延长的时间段内提供在90％或更多的最大经皮丁丙诺啡通量内的经皮丁丙诺啡通量是指所述延长经皮递送装置被构造成如通过体外方案确定的在达到最大通量之后提供不会降至低于90％的最大经皮丁丙诺啡通量的丁丙诺啡的递送率。换句话说，主题延长经皮递送装置继续保持在90％的最大丁丙诺啡通量内的恒定的平均丁丙诺啡通量。例如，所述延长经皮递送装置被构造成保持在95％或更多、如96％或更多、如97％或更多、如98％或更多的最大经皮丁丙诺啡通量内并包括在达到最大经皮通量后在99％的最大经皮丁丙诺啡通量内的丁丙诺啡通量。在某些实施方案中，所述延长经皮递送装置被构造成在达到最大经皮通量后保持完全不会下降的丁丙诺啡通量并保持100％的最大丁丙诺啡通量的比率。在某些实施方案中，所关注的延长经皮递送装置包括具有一定量的丁丙诺啡、α-羟基酸和丙烯酸粘合剂的经皮丁丙诺啡组合物，其中所述延长经皮递送装置被构造成在延长的时间段内提供当由体外方案测量时为90％或更多的最大经皮丁丙诺啡通量内的经皮丁丙诺啡通量。在这些实施方案中，所述经皮丁丙诺啡组合物可以是含有丁丙诺啡、α-羟基酸和丙烯酸粘合剂以及任何加入到单层中的其他附加组分中的每一个的单层基质。
通过经皮施用的活性剂的通量是该活性剂的渗透速率，例如通过体外方案确定时，例如通过在具有夹在一起的供体侧和受体侧以及包含磷酸盐缓冲液的受体溶液的Franz池中使用具有表皮层(角质层和表皮)的人尸体皮肤的方案。例如，丁丙诺啡的通量(flux)可以通过以下等式确定：
(1)J皮肤通量＝P x C
其中J是皮肤通量，C是穿过皮肤或粘膜的浓度梯度，并且P是渗透性系数。皮肤通量是通过皮肤或粘膜传递的药物相对于时间的累积量的变化。
因此，本发明延长经皮递送装置被构造成提供当通过体外方案(例如，在Franz池中使用尸体皮肤)确定时的丁丙诺啡的稳态的平均通量。术语“稳态”按其常规上的意义使用，是指所述延长经皮递送装置可以递送基本恒定量的丁丙诺啡。所谓“基本恒定”是指在使用过程中的任何时间丁丙诺啡通量增加或减少10％或更低，如8％或更低，如7％或更低，如6％或更低，如5％或更低，例如3％或更低，如2.5％或更低，如2％或更低，并包括在使用过程中的任何时间增加或减少1％或更低。换言之，所关注的延长经皮递送装置可以在达到最大丁丙诺啡通量之后足以递送“零阶(zero-order)”丁丙诺啡通量的方式构造。
通过主题延长经皮递送装置实现的最大丁丙诺啡通量可以变化，如0.5μg/cm2/hr或更大，如0.6μg/cm2/hr或更大，如0.65μg/cm2/hr更大，例如0.75μg/cm2/hr，如0.9μg/cm2/hr，如1.0μg/cm2/hr或更大，如1.5μg/cm2/hr或更大，如1.75μg/cm2/hr或更大，并包括2.0μg/cm2/hr或更大的最大通量。
所关注的延长经皮递送装置也可包括具有一定量的丁丙诺啡、α-羟基酸和压敏粘合剂的被构造成在预定的剂量间隔(如，7天或更长的时间)内以基本线性速率递送丁丙诺啡的经皮递送装置。所谓“基本线性”是指从经皮丁丙诺啡组合物中释放出的丁丙诺啡的累积量以基本恒定的速率增加(即，由一级动力学定义)。因此，在累积地递送丁丙诺啡的速率中的变化在任何给定的时间增加或减少10％或更低，如8％或更低，如7％或更低，如6％或更低，如5％或更低，如在3％更低，如2.5％或更低，如2％或更低，并包括1％或更低。
在这些实施方案中，所述延长经皮递送装置被构造成提供恒定的通量，例如通过在所述延长经皮递送装置中提供过量的丁丙诺啡经皮组合物。例如，在丁丙诺啡中的过量可以是比预定的丁丙诺啡剂量过量5％或更多，如过量10％或更多，如过量15％或更多，如过量20％或更多，并包括比预定的丁丙诺啡剂量过量25％或更多。如果为了提供恒定的通量而采用了比预定的丁丙诺啡剂量过量的量，则过量的那些量在所述延长经皮递送装置的施用过程中并未被吸收。
使用含丁丙诺啡组合物的延长丁丙诺啡经皮递送装置的方法
使用主题的延长经皮递送装置的方法包括为了针对所关注的目标病症治疗受试者(例如，如在下面更详细描述的治疗疼痛)而将有效量的经皮丁丙诺啡组合物施用于受试者。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指至少抑制或减轻与影响受试者的病症相关的症状，其中，抑制和减轻按其广泛的意义使用，是指至少降低与所治疗的病症相关的参数(例如，症状)的数量级。因此，治疗还包括其中的病症被完全抑制的情况，例如，预防发生或停止，例如终止，从而使得该受试者不再经历该病症。因此，治疗同时包括预防和控制病症。
在某些实施方案中，在治疗或预防疼痛中使用如本文所述的主题延长经皮递送装置。术语“疼痛”按其常规上的意义使用，是指与实际或潜在的组织损伤相关的或从这种损伤的角度描述的不愉快的感觉和情绪体验(例如，如国际疼痛研究协会(InternationalAssociation for the Study of Pain)所定义)。当损伤不能被清楚地定位或不能显示存在时疼痛也可能涉及不愉快的感觉和情绪体验。在某些情况下，疼痛包括引起受试者中的痛苦(生理的，心理的，情感的，思想的等)的任何的感官体验。根据本发明的实施方案的疼痛适应症可以包括，但不限于：神经痛如三叉神经痛，肌痛，痛觉过敏，痛觉过度，神经炎，神经病变，神经性疼痛，特发性疼痛，急性疼痛，交感神经介导的疼痛，复杂区域性疼痛，慢性疼痛如癌症疼痛，术后疼痛，带状疱疹后神经痛，肠易激综合症等内脏痛，辐射痛，糖尿病性神经病，与肌肉痉挛相关的疼痛，复杂区域性疼痛综合征(CRPS)，交感神经维持的疼痛，包括偏头痛的头痛，异常性疼痛，炎症性疼痛，如与关节炎相关的疼痛，胃肠疼痛，例如肠易激综合征(IBS)和克罗恩病。根据一些实施方案的疼痛可能是一种潜在生理异常的症状，例如癌症，关节炎，病毒性感染如带状疱疹，或物理创伤如烧伤，损伤或外科手术，化疗引起的疼痛，疼痛性慢性化疗引起的周围神经病变(CCIPN)，放射治疗疼痛。
在某些实施方案中，所述疼痛病症是神经性疼痛。术语“神经性疼痛”按其常规上的意义使用，是指由影响躯体感觉系统的损伤或疾病造成的痛苦。神经性疼痛可能与感觉异常，感觉迟钝，感觉减退，感觉过敏，痛觉减退，痛觉过敏，异常性疼痛或或其他相关现象有关。神经性疼痛可以是连续的或间断的。适于采用本发明方法控制的神经性疼痛可以是任何类型的神经性疼痛，包括但不限于疱疹后神经痛，三叉神经痛，HIV-末梢感觉神经病，糖尿病性神经病，外伤性神经损伤，术后疼痛，化疗引起的疼痛，疼痛性慢性化疗引起的周围神经病变(CCIPN)，放射治疗疼痛，运动损伤，中风，多发性硬化，脊髓空洞症，癫痫症，脊髓损伤，癌症，幻肢痛，腕管综合征，坐骨神经痛，阴部神经痛相关的疼痛，中枢性疼痛综合征，头痛，偏头痛，背痛，慢性背部疼痛，纤维肌痛，以及其他类型的神经性疼痛。
在某些情况下，实施方案提供了治疗疼痛的方法。在其他情况下，实施方案提供了预防疼痛的方法，如，通过预防性地施用一种或多种主题延长经皮递送装置。
在实施所述方法的过程中，含有本文公开的丁丙诺啡组合物的延长经皮递送装置可局部施用于受试者，例如，所述延长经皮递送装置可以被施用到任何方便的局部部位，在所述部位活性剂(即，药物)可以被递送至受试者。因此，穿过一个或多个皮下组织、真皮和表皮(包括角质层，生发层，棘层和基底层)可将本文所述的经皮丁丙诺啡组合物递送至受试者。所关注的局部部位包括，但不限于粘膜或臂、腿、臀部、腹部、背部、颈部、阴囊、阴道、脸、耳后、经颊以及舌下。在应用之后被局部用组合物覆盖的表面积足以提供所需量的药剂施用，并且在一些实施方案中为1-200cm2，如10-180cm2，并包括100-150cm2，如140cm2。
在延长的时间段内，主题延长经皮递送装置可以被应用于并保持在应用部位，以根据需要提供所需量的丁丙诺啡。例如，所述延长经皮递送装置可以在应用部位上保持数小时、数天，并包括数周。在一些实施方案中，丁丙诺啡组合物的缓释经皮施用包括治疗有效量的被局部施用于受试者的皮肤上的丁丙诺啡活性剂的多天递送。如上述详细描述的，所述经皮组合物可以被配制成当将所述经皮递送装置应用于受试者的皮肤上提供持续1天或更长的时间、如2天或更长的时间、如3天或更长的时间、如5天或更长的时间、如7天或更长的时间、包括10天或更长的时间的治疗有效量的丁丙诺啡。在某些实施方案中，由本发明提供的延长经皮递送装置在7天或更长的时间将治疗有效量的丁丙诺啡提供给受试者。
在实施本发明方法的过程中，可以在给定的时间段内(例如，在治疗疾病病症的过程中)单次或多次应用给定剂量的经皮组合物，其中当在给定时间段内施用多种组合物时，给药方案可以是每天一次，每周一次，每两周一次，每月一次等。例如，主题方法包括多个剂量间隔。“多个剂量间隔”是指以依次的方式将多于一个的延长经皮递送装置应用于受试者并与受试者保持接触。因此，除去第一个延长经皮递送装置与受试者的接触并将第二个延长经皮递送装置再应用于受试者。在实施本发明方法的过程中，治疗方案可以包括两个或更多个给药间隔，如三个或更多个给药间隔，如四个或更多个给药间隔，如五个或更多个给药间隔，包括十个或更多个给药间隔。
在多剂量间隔治疗方案中的剂量间隔之间的持续时间可以变化，如由合格的卫生保健专业人员确定的。例如，在多剂量治疗方案中的剂量间隔之间的持续时间可被预定，并按照固定间隔执行。因此，给药间隔之间的时间可以变化，并且可以是1天或更长的时间，如2天或更长的时间，如3天或更长的时间，如4天或更长的时间，如5天或更长的时间，如6天或更长的时间，如7天或更长的时间，如10天或更长的时间，包括30天或更长的时间。
在多剂量治疗方案中用于重新应用后续的延长经皮递送装置的受试者上的位置可以与除去先前的延长经皮递送装置的所述受试者上的位置相同或不同。在一些情况下，将第二个或后续的延长经皮递送装置应用至不同的皮肤部位，以减少可能发生在先前的施用部位上的皮肤刺激和/或皮肤过敏。
例如，如果第一个延长经皮递送装置被应用并保持在受试者的腿部，则一个或多个后续的延长经皮递送装置可被再应用至所述受试者的腿部相同的位置。另一方面，如果第一个延长经皮递送装置被应用并保持在受试者的腿部，则一个或多个后续的延长经皮递送装置可以被再应用到不同的位置，如所述受试者的腹部或背部。在多剂量间隔方案中应用的后续的剂量可具有相同或不同的丁丙诺啡的配方中。在某些情况下，在一个治疗方案中的后续剂量间隔可含有比先前的剂量间隔更高或更低的丁丙诺啡的浓度。例如，丁丙诺啡的浓度可在后续的剂量间隔中提高10％或更多，如20％或更多，如50％或更多，如75％或更多，如90％或更多，并包括100％或更多。另一方面，丁丙诺啡的浓度可在后续的剂量间隔中降低10％或更多，如20％或更多，如50％或更多，如75％或更多，如90％或更多，并包括100％或更多。
在其他情况下，后续的剂量间隔可含有不同于先前剂量间隔的丁丙诺啡的配方，例如，如上文详细描述的不同的α-羟基酸，压敏粘合剂，α-羟基酸与丁丙诺啡的重量比或丁丙诺啡与α-羟基酸的摩尔比。
当应用局部用组合物时，被所述局部用组合物覆盖的皮肤面积可以变化。在一些情况下，当应用时被所述局部用组合物覆盖的皮肤面积为1-200cm2时，如10-180cm2，并包括100-150cm2。
在某些实施方案中，主题方法包括诊断需要采用一种或多种上述的主题延长经皮递送装置进行治疗的受试者。个体可使用任何方便的方案进行诊断。此外，可能已知个体需要主题方法，例如，它们患有疼痛如癌症疼痛，骨骼疼痛，肌肉疼痛，局部疼痛，与创伤或手术和神经疼痛有关的疼痛，以及其他类型的疼痛。可以使用任何方便的诊断方案执行目标病症的诊断或评估，如由合格的卫生保健专业人员确定的。
在某些实施方案中，本发明的方法提供了针对一种或多种上述主题延长经皮递送装置的预防性施用，例如在计划手术之前。根据需要，可以预防性地应用所述组合物，例如在计划程序之前一个小时或更长时间，例如在计划程序之前1小时，例如在计划手术之前2小时，并且包括在计划程序之前10小时。
在某些实施方案中，可以在另一种治疗药剂(例如，用于治疗或控制疼痛)之前、同时或随后施用题述丁丙诺啡经皮组合物。如果作为另一种治疗药剂同时提供，则题述丁丙诺啡组合物可以在相同或不同的组合物中施用。因此，所关注的丁丙诺啡组合物和其他治疗药剂可通过同时治疗的方式施用于受试者。“同时治疗”意欲施用给受试者，从而在接受治疗的受试者中产生多种物质的组合的治疗效果。例如，同时治疗可通过施用本发明的丁丙诺啡组合物和具有至少一种其他药剂的药物组合物来实现，所述其他药剂如疼痛治疗组合物，包括但不限于：NSAIDS(阿司匹林，布洛芬，萘普生，塞来考昔，对乙酰氨基酚)，环加氧酶抑制剂，阿片类物质如可待因，羟考酮，吗啡，美沙酮和芬太尼，麻醉药，抗抑郁药，抗惊厥药，局部用药剂，大麻素类，N-甲基-D-天门冬氨酸，神经调质，以及其他根据具体给药方案在组合中组成治疗有效剂量的物质。可以将单独的药物组合物同时或在不同时间(即，依次地，以任何顺序，在同一天，或在不同的日子)施用，只要在接受治疗的受试者中产生这些物质的组合的治疗效果。
如果根据题述组合物的丁丙诺啡与用于治疗疼痛的第二治疗药剂同时施用，则丁丙诺啡与第二治疗药剂的重量比可为1:2-1:2.5；1:2.5-1:3；1:3-1:3.5；1:3.5-1:4；1:4-1:4.5；1:4.5-1:5；1:5-1:10；和1:10-1:25或它们的范围。例如，丁丙诺啡与第二治疗药剂的重量比可以是1:1-1:5；1:5-1:10；1:10-1:15；或1:15-1:25。可替代地，第二治疗药剂对丁丙诺啡的重量比为2:1-1:2.5；2.5:1-3:1；3:1-3.5:1；3.5:1-4:1；4:1-4.5:1；4.5:1-5:1；5:1-10:1；和10:1-25:1或它们的范围。例如，第二治疗药剂对丁丙诺啡的比可为1:1-5:1；5:1-10:1；10:1-15:1；或15:1-25:1。
根据被施用的第二治疗药剂和所适应的病症，与丁丙诺啡的同时施用可减少第二治疗药剂的所需施用量。例如，与丁丙诺啡的同时施用可以减少为有效地治疗或控制疼痛，如手术后疼痛、化疗引起的疼痛或放射治疗引起的疼痛所需的其他阿片类物质或镇痛药的量。与丁丙诺啡的同时施用可以将第二治疗药剂的所需施用量减少10％或更多，如25％或更多，如35％或更多，包括将第二治疗药剂的所需施用量减少50％或更多。
效用
根据本发明的方法应用丁丙诺啡组合物和将其与受试者保持接触的方法可以在其中受试者会受益于经皮施用的丁丙诺啡的任何应用中得以使用。根据本发明的含有丁丙诺啡的延长经皮递送装置提供了治疗或预防起源于各种不同的来源或疾病病症的疼痛的用途，所述疾病病症例如但不限于：急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，急性外伤疼痛，关节炎疼痛，骨关节炎疼痛，类风湿性关节炎疼痛，肌肉骨骼疼痛，牙科手术后疼痛，牙痛，肌筋膜疼痛，癌症疼痛，内脏疼痛，糖尿病性疼痛，肌肉疼痛，疱疹后神经痛疼痛，慢性盆腔疼痛，子宫内膜异位疼痛，盆腔炎疼痛和与分娩相关的疼痛。急性疼痛包括但不限于，急性外伤疼痛或术后疼痛。慢性疼痛包括但不限于，神经性疼痛，关节炎疼痛，骨关节炎疼痛，类风湿性关节炎疼痛，肌肉骨骼疼痛，牙痛，肌筋膜疼痛，癌症疼痛，糖尿病性疼痛，内脏疼痛，肌肉疼痛，疱疹后神经痛疼痛，慢性盆腔疼痛，子宫内膜异位疼痛，盆腔炎疼痛和背部疼痛。在某些情况下，实施方案提供治疗疼痛的方法。在其他情况下，实施方案提供预防疼痛的方法，如通过预防性地施用一种或多种主题延长经皮递送装置。
治疗是指至少实现了减轻与困扰受试者的病症相关的症状，其中，减轻按其广泛的意义使用，是指至少降低与所治疗的病症相关的某参数(例如，症状)的数量级。因此，治疗还包括其中的病理病症或至少与其相关的症状被完全抑制的情况，例如，预防发生或停止，例如终止，从而使得该受试者不再患有该病症或至少表征该病症的症状。
试剂盒
还提供用于实施本文中所述的某些方法的试剂盒。在某些实施方案中，所述试剂盒包括一个或多个如上所述的具有一定量的丁丙诺啡和α-羟基酸的丁丙诺啡组合物的延长经皮递送装置。在某些实施方案中，所述试剂盒包括如上所述的粘性覆盖层。在包括两个或更多个主题延长经皮递送装置的给定的试剂盒中，组合物可被单独包装或存在于共同的容器中。
在某些实施方案中，所述试剂盒将进一步包括用于实施本发明方法的说明书或用于获得相同结果的工具(例如，将用户引导至提供该说明书的网页的网站URL)，其中，这些说明书可以被印刷在基体上，其中基体可以是下述中的一个或多个：包装插页、包装、试剂容器等。在主题试剂盒中，如可能方便或需要时，所述一个或多个组件存在于相同或不同的容器中。
下列实施例以说明的方式而不是通过限制的方式提供。具体而言，下面的实施例是用于实施本发明的具体实施例。各实施例仅用于说明的目的，并且不意图以任何方式限制本发明的范围。虽然已努力确保就使用的数字(例如，量、温度等)而言的准确性，但仍应该对某些实验误差和差异进行说明。
实验
材料和方法
丁丙诺啡经皮制剂的制备实施例
通过在有机溶剂将每个混合物组分的储备溶液混合(通常在乙酸乙酯、异丙醇、己烷、或庚烷中30-60wt％的固体含量)、接着混合来制备制剂。一旦形成均匀的混合物，则将该溶液浇注在释放衬垫(2-3密耳的硅化聚酯片)并在65℃-80℃干燥10-90分钟。然后将单层粘合剂膜层压到PET背衬，切割成所需的尺寸并制成袋状。
经皮通量测试
使用人尸体皮肤并将表皮层(角质层和表皮)作为皮肤膜与全厚的皮肤分离。用弓形冲孔将样品冲切为约2.0cm2的最终直径。除去释放衬垫去除并将系统放置在表皮/角质层的顶部，其中药物粘合剂层面向所述角质层。施加温和的压力以实现粘合剂层和角质层之间的良好接触。Franz池的供体侧和受体侧被夹在一起并将含有pH6.5的磷酸盐缓冲液的受体溶液加入到Franz池。在实验的持续时间将池保持在33℃。定期地取出受体溶液的样品并通过HPLC测定活性剂浓度。用新鲜溶液替换除去的受体溶液以保持池中条件。通过受体室中的药物的累积量对时间曲线的斜率计算通量。
实施例
实施例1
示例性丁丙诺啡经皮组合物配方示于表1中。采用具有如表1所示配方的延长经皮递送装置如上所述进行体外皮肤通量研究。将所述延长经皮递送装置与其中包含与酸的重量比相等的丁丙诺啡的重量比的参考上市药(RLD，Reference Listed Drug，参考对照药)进行比较。相对于时间的平均丁丙诺啡通量速率和渗透的丁丙诺啡的平均量示于图1和图2中。如图1所绘，在达到最大丁丙诺啡通量后，经皮丁丙诺啡通量被保持在90％或更高的最大经皮丁丙诺啡通量，直至至少7天。然而，来自RLD的通量在达到最大丁丙诺啡通量之后立即下降。
表1
成分 ％wt/wt
丁丙诺啡碱 10.00
PVP K 90 10.00
乳酸 5.00
乳酸月桂酯 7.65
Duro-tak 87-2054 67.35
实施例2
第二个示例性丁丙诺啡经皮组合物配方示于表2中。采用具有如表2所示配方的延长经皮递送装置如上所述进行体外皮肤通量研究。将所述延长经皮递送装置与其中包含与酸的重量比相等的丁丙诺啡的重量比的参考上市药(RLD，或参考对照药)进行比较。相对于时间的平均丁丙诺啡通量速率和渗透的丁丙诺啡的平均量示于图3和图4中。如图3所绘，在达到最大丁丙诺啡通量后，经皮丁丙诺啡通量被保持在90％或更高的最大经皮丁丙诺啡通量，直至至少7天。然而，来自RLD的通量在达到最大丁丙诺啡通量之后立即下降。
表2
成分 ％wt/wt
丁丙诺啡碱 10.00
PVP K 90 10.00
乳酸 5.00
单油酸甘油酯(GMO) 3.00
油酸油酯 12.00
Duro-tak 87-2054 60.00
实施例3
第三个示例性丁丙诺啡经皮组合物配方示于表3中。在该实施例中使用的压敏粘合剂是如表3所示的基于聚异丁烯/聚丁烯(PIB/PB)的粘合剂。将所述延长经皮递送装置与其中包含与酸的重量比相等的丁丙诺啡的重量比的参考上市药(RLD，或参考对照药)进行比较。相对于时间的平均丁丙诺啡通量速率和渗透的丁丙诺啡的平均量示于图5和图6中。来自基于PIB/PB的制剂的体外通量高于RLD的体外通量。此外，递送的丁丙诺啡的总量几乎比RLD高3倍。该结果表明，采用与RLD相同的尺寸和药物含量，可以递送1-1.4mg/天的更高的丁丙诺啡剂量。
表3
成分 ％wt/wt
丁丙诺啡碱 10.00
PVP CLM(交联的) 20.00
乳酸 5.00
单油酸甘油酯(GMO) 3.00
PIB/PB混合 62.00
实施例4
第四个示例性丁丙诺啡经皮组合物配方示于表4中。在该实施例中所用的压敏粘合剂是如表4中所示的基于聚异丁烯/聚丁烯(PIB/PB)的粘合剂。所图7和图8所绘，采用具有PIB/PB的丁丙诺啡经皮组合物，使用按重量计4.0％的丁丙诺啡载量可以递送0.5mg/天的丁丙诺啡剂量。
表4
成分 ％wt/wt
丁丙诺啡碱 4.00
PVP CLM(交联的) 20.00
乳酸 2.00
单油酸甘油酯(GMO) 3.00
PIB/PB混合 71.00
实施例5
将来自上述实施例3中所述的制剂的丁丙诺啡利用度与参考上市药(RLD,或参考对照药)进行比较。图9示出了来自具有实施例3的丁丙诺啡经皮组合物制剂的延长经皮递送装置的丁丙诺啡递送和来自具有RLD的延长经皮递送装置的丁丙诺啡递送之间的相关性。如图所示，具有实施例3的丁丙诺啡经皮组合物制剂的延长经皮递送装置显示出比RLD的利用度高3倍的利用度。这些数据是在4个具有不同的皮肤渗透性的不同的皮肤供体上产生。
实施例6
对来自具有不同的酸与丁丙诺啡的比的延长经皮递送装置的丁丙诺啡的利用度进行了研究。表5总结了具有不同的酸对丁丙诺啡之比的5种经皮丁丙诺啡组合物制剂。图10和图11总结了酸-碱比和％丁丙诺啡对丁丙诺啡利用度(即，在体外递送)的影响。
表5
尽管存在所附的条款，但是本文中阐述的公开内容也由以下条款定义：
1.一种延长经皮递送装置，所述装置包括：
丁丙诺啡组合物，其被配制成在七天或更长的时间将丁丙诺啡递送至受试者，所述丁丙诺啡组合物包括：
丁丙诺啡；
α-羟基酸；和
压敏粘合剂；以及
背衬层。
2.根据条款1所述的延长经皮递送装置，其中丁丙诺啡是丁丙诺啡游离碱。
3.根据条款1-2任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述α-羟基酸选自由羟基乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸和扁桃酸组成的组。
4.根据条款3所述的延长经皮递送装置，其中所述α-羟基酸是乳酸。
5.根据条款1-4任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含乙烯基聚合物。
6.根据条款5所述的延长经皮递送装置，其中所述乙烯基聚合物选自由聚乙烯、聚丙烯、聚异丁烯、聚丁烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和硅酮组成的组。
7.根据条款1-4任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂是丙烯酸聚合物、丙烯酸酯共聚物或聚丙烯腈。
8.根据条款7所述的延长经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。
9.根据条款7所述的延长经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂选自由 和组成的组或与上述物质基本相同。
10.根据条款1-9任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述丁丙诺啡组合物还包含脂肪酸酯。
11.根据条款10所述的延长经皮递送装置，其中所述脂肪酸酯选自由乳酸月桂酯、油酸油酯和单油酸甘油酯组成的组。
12.根据条款1-11任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述丁丙诺啡组合物还包含亲水性聚合物。
13.根据条款12所述的延长经皮递送装置，其中所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮聚合物或共聚物。
14.根据条款13所述的延长经皮递送装置，其中所述聚乙烯吡咯烷酮聚合物与PVPK90基本相同或者是PVP K90。
15.根据条款12所述的延长经皮递送装置，其中所述亲水性聚合物是交联的。
16.根据条款1-15任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述丁丙诺啡组合物还包含水。
17.根据条款1-16任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述丁丙诺啡组合物是液体或凝胶。
18.根据条款1-17任一项所述的延长经皮递送装置，其中α-羟基酸在所述组合物中的量为5％w/w或更少。
19.根据条款1-18任一项所述的延长经皮递送装置，其中丁丙诺啡在所述组合物中的量为2％-15％w/w。
20.根据条款1-18任一项所述的延长经皮递送装置，其中丁丙诺啡在所述组合物中的量为10％w/w或更少。
21.根据条款1-20任一项所述的延长经皮递送装置，其中α-羟基酸与丁丙诺啡游离碱的摩尔比为2或更大。
22.根据条款1-20任一项所述的延长经皮递送装置，其中α-羟基酸对丁丙诺啡游离碱的摩尔比为5或更大。
23.根据条款1-22任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成在七天后使经皮丁丙诺啡通量保持在75％或更多的其最大经皮丁丙诺啡通量内。
24.根据条款23所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成在七天后使经皮丁丙诺啡通量保持在90％或更多的其最大经皮丁丙诺啡通量内。
25.根据条款1-24任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成在七天或更长的时间内递送90％或更多的丁丙诺啡。
26.根据条款1-25任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成提供1.5μg/cm2/hr或更大的最大经皮丁丙诺啡通量。
27.根据条款26所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成提供2.0μg/cm2/hr或更大的最大经皮丁丙诺啡通量。
28.根据条款1-27任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述丁丙诺啡的平均累积量在7天的过程中基本线性增加。
29.根据条款1-22任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成当所述组合物包含10％w/w或更少的丁丙诺啡时，在七天或更长的时间过程中递送90％或更多的丁丙诺啡。
30.根据条款1-22任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成当α-羟基酸对丁丙诺啡的摩尔比为2或更大时，在七天或更长的时间过程中递送90％或更多的丁丙诺啡。
31.根据条款1-22任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成当所述组合物包含10％w/w或更少的丁丙诺啡时，提供1.5μg/cm2/hr或更大的最大经皮丁丙诺啡通量。
32.根据条款1-22任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成当α-羟基酸对丁丙诺啡的摩尔比为2或更大时，提供1.5μg/cm2/hr或更大的最大经皮丁丙诺啡通量。
33.根据条款1-22任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成当所述组合物包含10％w/w或更少的丁丙诺啡时，在7天的过程中提供60μg/cm2或更大的丁丙诺啡的平均累积量。
34.根据条款1-22任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成当α-羟基酸与丁丙诺啡的摩尔比为2或更大时，在7天的过程中提供60μg/cm2或更大的丁丙诺啡的平均累积量。
35.根据条款1-22任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成当所述组合物包含10％w/w或更少的丁丙诺啡时，提供2.0μg/cm2/hr或更大的最大经皮丁丙诺啡通量。
36.根据条款1-22任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成当α-羟基酸与丁丙诺啡的摩尔比为2或更大时，提供2.0μg/cm2/hr或更大的最大经皮丁丙诺啡通量。
37.一种延长经皮递送装置，其包括：
被配制成在七天或更长的时间将丁丙诺啡递送至受试者的丁丙诺啡组合物，所述丁丙诺啡组合物包括一定量的丁丙诺啡和α-羟基酸，其中α-羟基酸与丁丙诺啡的摩尔比为2或更大；和
背衬层。
38.根据条款37所述的延长经皮递送装置，其中α-羟基酸与丁丙诺啡游离碱的摩尔比为5或更大。
39.根据条款37-38任一项所述的延长经皮递送装置，其中丁丙诺啡是丁丙诺啡游离碱。
40.根据条款37-39任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述α-羟基酸选自由羟基乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸和扁桃酸组成的组。
41.根据条款40所述的延长经皮递送装置，其中所述α-羟基酸是乳酸。
42.根据条款37-41任一项所述的延长经皮递送装置，其还包括压敏粘合剂。
43.根据条款42所述的延长经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂包含乙烯基聚合物。
44.根据条款43所述的延长经皮递送装置，其中所述乙烯基聚合物选自由聚乙烯、聚丙烯、聚异丁烯、聚丁烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和硅酮组成的组。
45.根据条款42所述的延长经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂是丙烯酸聚合物、丙烯酸酯共聚物或聚丙烯腈。
46.根据条款45所述的延长经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。
47.根据条款42所述的延长经皮递送装置，其中所述压敏粘合剂选自由 和组成的组或与上述物质基本相同。
48.根据条款37-47任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述丁丙诺啡组合物还包含脂肪酸酯。
49.根据条款48所述的延长经皮递送装置，其中所述脂肪酸酯选自乳酸月桂酯、油酸油酯和单油酸甘油酯组成的组。
50.根据条款37-49任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述丁丙诺啡组合物还包含亲水性聚合物。
51.根据条款50所述的延长经皮递送装置，其中所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮聚合物或共聚物。
52.根据条款51所述的延长经皮递送装置，其中所述聚乙烯吡咯烷酮聚合物与PVPK90基本相同或者是PVP K90。
53.根据条款50-52任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述亲水性聚合物是交联的。
54.根据条款37-53任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述丁丙诺啡组合物还包含水。
55.根据条款37-54任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述丁丙诺啡组合物是液体或凝胶。
56.根据条款37-55任一项所述的延长经皮递送装置，其中α-羟基酸在所述组合物中的量为5％w/w或更少。
57.根据条款37-55任一项所述的延长经皮递送装置，其中α-羟基酸在所述组合物中的量为2％w/w或更少。
58.根据条款37-55任一项所述的延长经皮递送装置，其中丁丙诺啡在所述组合物中的量为2％-15％w/w。
59.根据条款37-55任一项所述的延长经皮递送装置，其中丁丙诺啡在所述组合物中的量为10％w/w或更少。
60.根据条款37-59任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成在七天后使经皮丁丙诺啡通量保持在至少90％的最大经皮丁丙诺啡通量内。
61.根据条款37-60任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成在七天或更长的时间过程中递送90％或更多的丁丙诺啡。
62.根据条款37-61任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成提供1.5μg/cm2/hr或更大的最大经皮丁丙诺啡通量。
63.根据条款62所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成提供2.0μg/cm2/hr或更大的最大经皮丁丙诺啡通量。
64.根据条款37-63任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成递送在7天的过程中基本线性的所述丁丙诺啡的平均累积量。
65.根据条款37-55任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成当所述组合物包含10％w/w或更少的丁丙诺啡时，在七天或更长的时间过程中递送90％或更多的丁丙诺啡。
66.根据条款37-55任一项所述的延长经皮递送装置，其中该经皮递送装置被构造成当α-羟基酸与丁丙诺啡的摩尔比为2或更大时，在七天或更长的时间过程中递送90％或更多的丁丙诺啡。
67.根据条款37-55任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成在2天后提供恒定的经皮丁丙诺啡通量。
68.根据条款37-55任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成当α-羟基酸与丁丙诺啡的摩尔比为5或更大时，提供1.5μg/cm2/hr或更大的最大经皮丁丙诺啡通量。
69.根据条款37-55任一项所述的延长经皮递送装置，其中该经皮递送装置被构造成当所述组合物包含10％w/w或更少的丁丙诺啡时，提供1.5μg/cm2/hr或更大的最大经皮丁丙诺啡通量。
70.根据条款37-55任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成在7天的过程中递送60μg/cm2或更大的丁丙诺啡的平均累积量。
71.根据条款37-55任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成当所述组合物包含10％w/w或更少的丁丙诺啡时，在7天的过程中递送60μg/cm2或更大的丁丙诺啡的平均累积量。
72.根据条款37-55任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成当所述组合物包含10％w/w或更少的丁丙诺啡时，提供2.0μg/cm2/hr或更大的最大经皮丁丙诺啡通量。
73.根据条款37所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成当α-羟基酸与丁丙诺啡的摩尔比为2或更大时，提供2.0μg/cm2/hr或更大的最大经皮丁丙诺啡通量。
74.一种方法，其包括：
以足以在延长的时间段内将丁丙诺啡递送至受试者的方式将延长经皮递送装置应用于受试者的皮肤表面，所述延长经皮递送装置包括：
被配制成在七天或更长的时间将丁丙诺啡递送至受试者的丁丙诺啡组合物，所述丁丙诺啡组合物包括：
丁丙诺啡；
α-羟基酸；和
压敏粘合剂；以及
背层。
75.根据条款74所述的方法，其中所述延长的时间段是7天或更长的时间。
76.根据条款74-75任一项所述的方法，其中丁丙诺啡是丁丙诺啡游离碱。
77.根据条款74-76任一项所述的方法，其中所述α-羟基酸选自由羟基乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸和扁桃酸组成的组。
78.根据条款77所述的方法，其中所述α-羟基酸是乳酸。
79.根据条款74-78任一项所述的方法，其中所述压敏粘合剂包含乙烯基聚合物。
80.根据条款79所述的方法，其中所述乙烯基聚合物选自由聚乙烯、聚丙烯、聚异丁烯、聚丁烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和硅酮组成的组。
81.根据条款74-78任一项所述的方法，其中所述压敏粘合剂是丙烯酸聚合物、丙烯酸酯共聚物或聚丙烯腈。
82.根据条款81所述的方法，其中所述压敏粘合剂是丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。
83.根据条款81所述的方法，其中所述压敏粘合剂选自由 和组成的组或与上述物质基本相同。
84.根据条款74-83任一项所述的方法，其中所述丁丙诺啡组合物还包含脂肪酸酯。
85.根据条款84所述的方法，其中所述脂肪酸酯选自由乳酸月桂酯、油酸油酯和单油酸甘油酯组成的组。
86.根据条款74-85任一项所述的方法，其中所述丁丙诺啡组合物还包含亲水性聚合物。
87.根据条款86所述的方法，其中所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮聚合物或共聚物。
88.根据条款87所述的方法，其中所述聚乙烯吡咯烷酮聚合物与PVP K90基本相同或者是PVP K90。
89.根据条款86-88任一项所述的方法，其中所述亲水性聚合物是交联的。
90.根据条款74-89任一项所述的方法，其中所述丁丙诺啡组合物还包含水。
91.根据条款74-90任一项所述的方法，其中所述丁丙诺啡组合物是液体或凝胶。
92.根据条款74-91任一项所述的方法，其中α-羟基酸与丁丙诺啡游离碱的摩尔比是2或更大。
93.根据条款74-91任一项所述的方法，其中α-羟基酸与丁丙诺啡游离碱的摩尔比是5或更大。
94.根据条款74-91任一项所述的方法，其中α-羟基酸在所述组合物中的量为5％w/w或更少。
95.根据条款74-91任一项所述的方法，其中丁丙诺啡在所述组合物中的量为2％-15％w/w。
96.根据条款74-91任一项所述的方法，其中丁丙诺啡在所述组合物中的量为10％w/w或更少。
97.一种试剂盒，其包括：
两个或更多个延长经皮递送装置，其中每个延长经皮递送装置包括：
被配制成在七天或更长的时间将丁丙诺啡递送至受试者的丁丙诺啡组合物，所述丁丙诺啡组合物包括：
丁丙诺啡；
α-羟基酸；和
压敏粘合剂；以及
背衬层。
虽然为了清楚理解的目的，已通过举例说明和实例稍许详细地描述了上述发明，但根据本发明的教导，对于本领域技术人员来说很显然的是，在不背离所附权利要求的精神和范围的前提下可对本发明进行某些改变和更改。
因此，前述仅仅示出了本发明的原则。应理解，本领域的技术人员将能够设计不同的安排，其尽管未被本文明确地描述或显示，但使本发明的原则具体化，且包含在其精神和范围内。此外，本文叙述的所有实施例和条件措辞都主要旨在帮助读者理解由发明者贡献的本发明的原则和概念以促进本领域发展，并且不应理解为对这类具体叙述的实施例和条件的限制。而且，叙述本发明的原则、方面和实施方案的本文的所有陈述和其具体实施例都旨在涵盖其结构和功能二者的等同形式。另外，期望此类等同物包括目前已知的等同物和未来开发的等同物，即无论结构如何，进行相同功能的开发的任何元件。因此，本发明的范围并不意在限于本文所示和描述的示例性实施方案。相反，本发明的范围和精神由所附权利要求体现。

Claims (20)

1.一种延长经皮递送装置，所述装置包括：
丁丙诺啡组合物，被配制成在七天或更长时间将丁丙诺啡递送至受试者，所述丁丙诺啡组合物包括：
丁丙诺啡；
α-羟基酸，量为丁丙诺啡的量的重量的50％或更少；
经皮吸收增强剂，包括具有6至18个碳原子的脂肪酸的甘油酯；和
压敏粘合剂，包括聚异丁烯和聚丁烯；以及
背衬层。
2.根据权利要求1所述的延长经皮递送装置，其中丁丙诺啡是丁丙诺啡游离碱。
3.根据权利要求1所述的延长经皮递送装置，其中所述α-羟基酸选自由羟基乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸和扁桃酸组成的组。
4.根据权利要求1-3任一项所述的延长经皮递送装置，其中所述丁丙诺啡组合物还包括亲水性聚合物。
5.根据权利要求1所述的延长经皮递送装置，其中α-羟基酸在所述组合物中的量为5％w/w或更低。
6.根据权利要求1所述的延长经皮递送装置，其中丁丙诺啡在组合物中的量为10％w/w或更低。
7.根据权利要求1所述的延长经皮递送装置，其中α-羟基酸与丁丙诺啡的摩尔比为2或更大。
8.根据权利要求1所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成在七天后使经皮丁丙诺啡通量保持在90％或更多的其最大经皮丁丙诺啡通量内。
9.根据权利要求1所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成在七天或更长时间的过程中递送90％或更多的丁丙诺啡。
10.根据权利要求1所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成提供1.5μg/cm2/hr或更大的最大经皮丁丙诺啡通量。
11.根据权利要求1所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被构造成递送60μg/cm2或更大的丁丙诺啡的平均累积量。
12.根据权利要求1所述的延长经皮递送装置，其中所述丁丙诺啡的平均累积量在7天的过程中基本线性增加。
13.根据权利要求1所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮吸收增强剂是单油酸甘油酯。
14.根据权利要求1所述的延长经皮递送装置，其中所述丁丙诺啡组合物还包括交联的亲水性聚合物。
15.根据权利要求14所述的延长经皮递送装置，其中所述交联的亲水性聚合物是交联的聚乙烯吡咯烷酮。
16.根据权利要求1所述的延长经皮递送装置，其中所述丁丙诺啡组合物由以下组成：
丁丙诺啡；
交联的亲水性聚合物；
α-羟基酸，量为丁丙诺啡的量的重量的50wt％或更少；
经皮吸收增强剂；以及
聚丁烯和聚异丁烯压敏粘合剂。
17.根据权利要求16所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮吸收增强剂是具有6至18个碳原子的脂肪酸的甘油酯。
18.根据权利要求17所述的延长经皮递送装置，其中所述经皮吸收增强剂是单油酸甘油酯。
19.权利要求1-18任一项所述的延长经皮递送装置在制备药物中的用途，其中所述药物的使用包括以足以在延长的时间段内将丁丙诺啡递送至受试者的方式将所述的延长经皮递送装置应用于所述受试者的皮肤表面。
20.一种试剂盒，其包括：
两个或更多个根据权利要求1-18任一项所述的延长经皮递送装置。
CN201380068576.5A 2012-12-28 2013-12-16 延长丁丙诺啡经皮递送组合物及其使用方法 Active CN104955516B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261746832P 2012-12-28 2012-12-28
US61/746,832 2012-12-28
PCT/US2013/075379 WO2014105480A1 (en) 2012-12-28 2013-12-16 Extended buprenorphine transdermal delivery compositions and methods for using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104955516A CN104955516A (zh) 2015-09-30
CN104955516B true CN104955516B (zh) 2019-01-22

Family

ID=51017450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380068576.5A Active CN104955516B (zh) 2012-12-28 2013-12-16 延长丁丙诺啡经皮递送组合物及其使用方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11547676B2 (zh)
EP (1) EP2938391B1 (zh)
JP (3) JP6370802B2 (zh)
CN (1) CN104955516B (zh)
WO (1) WO2014105480A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6459148B2 (ja) * 2015-09-29 2019-01-30 王子ホールディングス株式会社 経皮吸収型製剤
WO2017057541A1 (ja) * 2015-09-29 2017-04-06 王子ホールディングス株式会社 経皮吸収型製剤
CN109922796B (zh) * 2016-06-23 2023-04-07 考里安有限责任公司 具有亲水和疏水域的粘合剂基质和治疗剂
JP7343500B2 (ja) * 2017-08-10 2023-09-12 アブロ ライフ サイエンシーズ，インコーポレーテッド 経皮薬物送達システム
EP3870172A1 (en) * 2018-10-24 2021-09-01 Saniona A/S Transdermal tropane compositions and methods for using the same

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1362879A (zh) * 2000-02-25 2002-08-07 帝人株式会社 含有丁丙诺啡的贴片
CN1735413A (zh) * 2002-11-25 2006-02-15 杜雷科特公司 阿片样物质和阿片样物质衍生物的高浓度制剂
CN101528207A (zh) * 2006-11-21 2009-09-09 Lts勒曼治疗系统股份公司 用于活性物质丁丙诺啡的给药的透皮治疗系统

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
DE3634016A1 (de) 1986-04-17 1987-10-29 Lohmann Gmbh & Co Kg Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
US4906463A (en) 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
US5006342A (en) 1986-12-22 1991-04-09 Cygnus Corporation Resilient transdermal drug delivery device
JPH02503672A (ja) 1987-06-01 1990-11-01 ワーナー‐ランバート・コンパニー 水性の系における浸透促進剤としての脂肪酸およびその短鎖エステル
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5026556A (en) 1988-11-10 1991-06-25 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives
CA2002299A1 (en) 1988-11-10 1990-05-10 Eugene G. Drust Compositions for the transdermal delivery of buprenorphine salts
US5336210A (en) 1989-02-28 1994-08-09 Teijin Limited Plaster agent
US4956171A (en) 1989-07-21 1990-09-11 Paco Pharmaceutical Services, Inc. Transdermal drug delivery using a dual permeation enhancer and method of performing the same
US5091186A (en) 1989-08-15 1992-02-25 Cygnus Therapeutic Systems Biphasic transdermal drug delivery device
US5240711A (en) 1989-11-29 1993-08-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine
EP0432945A1 (en) 1989-12-12 1991-06-19 Warner-Lambert Company A transdermal delivery system for treatment of cocaine and heroin addiction
KR950005865B1 (ko) 1990-04-23 1995-06-02 데이진 가부시끼가이샤 첩부제
US5069909A (en) 1990-06-20 1991-12-03 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of buprenorphine
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
JP3171935B2 (ja) * 1992-07-14 2001-06-04 日東電工株式会社 貼付性に優れた貼付剤
US5613958A (en) 1993-05-12 1997-03-25 Pp Holdings Inc. Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs
US5919478A (en) * 1993-06-25 1999-07-06 Alza Corporation Incorporating poly-N-vinyl amide in a transdermal system
JPH0710754A (ja) * 1993-06-28 1995-01-13 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収貼付剤
US5552406A (en) 1994-06-17 1996-09-03 The Mclean Hospital Corporation Method for treating pain and brain perfusion abnormalities using mixed opioid agonist-antagonists
DE4446600A1 (de) 1994-12-24 1996-06-27 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale Resorption von Wirkstoffen aus unterkühlten Schmelzen
US6344211B1 (en) 1994-12-24 2002-02-05 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Transdermal absorption of active substances from subcooled melts
US5882676A (en) * 1995-05-26 1999-03-16 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates
US6004969A (en) 1996-04-15 1999-12-21 National Science Council Transdermal delivery of buprenorphine preparations
JPH1036265A (ja) 1996-07-19 1998-02-10 Nitto Denko Corp ブプレノルフィン経皮吸収製剤
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
KR100383252B1 (ko) 1998-12-17 2003-07-16 주식회사 삼양사 부프레놀핀을함유하는경피투여조성물및이를포함하는패취
AU3478200A (en) * 1999-02-02 2000-08-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method of manufacture for transdermal matrices
US7186260B2 (en) * 1999-04-29 2007-03-06 Hyson Morton I Medicated wrap
PL204638B1 (pl) * 2001-02-16 2010-01-29 Gruenenthal Gmbh Zastosowanie buprenorfiny do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nietrzymania moczu
JP3585921B2 (ja) 2001-10-19 2004-11-10 本田技研工業株式会社 自動二輪車における前照灯支持構造
US20050196418A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-08 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
WO2006085521A1 (ja) * 2005-02-10 2006-08-17 Nihon University オピオイドレセプター拮抗剤を含有する経皮吸収用医薬組成物およびその製造方法、並びに前記拮抗剤の経皮吸収促進方法
JP2006248996A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Nitto Denko Corp 経皮吸収型貼付剤
DE102005011517A1 (de) * 2005-03-10 2006-09-21 Grünenthal GmbH Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Analgetika
JP5006196B2 (ja) * 2005-08-01 2012-08-22 久光製薬株式会社 経皮または経粘膜投与のためのアジュバントおよび製剤
WO2007077741A1 (ja) * 2005-12-28 2007-07-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 経皮吸収型製剤
JP5196828B2 (ja) * 2007-04-03 2013-05-15 バンドー化学株式会社 皮膚貼付薬シート
KR101546910B1 (ko) * 2007-11-11 2015-08-25 가부시키가이샤 메드렉스 리도카인 테이프제
KR20110036709A (ko) * 2008-06-23 2011-04-08 도아 에이요 가부시키가이샤 경피 흡수 촉진제 및 이를 사용한 경피 투여 제제
CN102821791B (zh) * 2010-03-30 2015-06-17 磷肌酸有限公司 透皮递送贴剂
CA2815898C (en) * 2010-11-17 2018-12-18 Hexal Ag Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine
DE102011076653A1 (de) * 2011-05-27 2012-11-29 Acino Ag Transdermales therapeutisches System enthaltend Buprenorphin und eine alpha-Hydroxysäure

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1362879A (zh) * 2000-02-25 2002-08-07 帝人株式会社 含有丁丙诺啡的贴片
CN1735413A (zh) * 2002-11-25 2006-02-15 杜雷科特公司 阿片样物质和阿片样物质衍生物的高浓度制剂
CN101528207A (zh) * 2006-11-21 2009-09-09 Lts勒曼治疗系统股份公司 用于活性物质丁丙诺啡的给药的透皮治疗系统

Also Published As

Publication number Publication date
EP2938391A1 (en) 2015-11-04
US20140186421A1 (en) 2014-07-03
JP2016504359A (ja) 2016-02-12
JP6370802B2 (ja) 2018-08-08
JP2018123149A (ja) 2018-08-09
WO2014105480A1 (en) 2014-07-03
JP2019142970A (ja) 2019-08-29
CN104955516A (zh) 2015-09-30
EP2938391A4 (en) 2016-07-13
EP2938391B1 (en) 2022-07-27
US11547676B2 (en) 2023-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7071330B2 (ja) 炭酸水素ナトリウムのｉｎ ｓｉｔｕ変換で促進されたアミン薬物の経皮送達
JP6522062B2 (ja) デクスメデトミジン経皮組成物を含む疼痛管理用方法及び組成物
CN104955516B (zh) 延长丁丙诺啡经皮递送组合物及其使用方法
TW201521796A (zh) 用於經皮傳遞三級胺藥物之組合物及方法
JP6522061B2 (ja) 非鎮静量のデクスメデトミジンの経皮送達用方法及び組成物
TW200800144A (en) Adhesive pharmaceutical preparation containing bisoprolol
KR20120107153A (ko) 펜타닐 경피 패치제
JP2019534288A (ja) デクスメデトミジン経皮送達デバイスを用いた疼痛管理の方法
KR101307650B1 (ko) 구역에 대한 경피 방법 및 패치
CN1829482A (zh) 治疗依赖戒断
WO2007023791A1 (ja) 外用剤
CN106794155B (zh) 贴附剂
EP3586841B1 (en) Adhesive skin patch and packaged product thereof
JP7453994B2 (ja) 経皮治療システム
JP2011074035A (ja) 貼付剤
KR20090051191A (ko) 첩부제
CN113950356A (zh) 含罗替戈汀的贴附剂
CN110573160B (zh) 贴附剂
KR101353478B1 (ko) 펜타닐을 함유하는 경피투여용 패취 제제
CN113453676A (zh) 罗替戈汀稳定化方法
KR20130011954A (ko) 부착 제제
JP2011026227A (ja) 非含水貼付製剤
CN116056689A (zh) 艾司氯胺酮-混悬剂-tts
CN114727986A (zh) 含罗匹尼罗的贴附剂的粘合剂层保持力提升方法及含罗匹尼罗的保持力改善的贴附剂
BR112016007327B1 (pt) Uso de dispositivo de distribuição transdérmica para controlar dor

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190424

Address after: Kagawa

Patentee after: Teikoku Seiyaku Co., Ltd.

Address before: American California

Patentee before: Teikoku Pharma USA, Inc.