PL204638B1 - Zastosowanie buprenorfiny do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nietrzymania moczu - Google Patents
Zastosowanie buprenorfiny do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nietrzymania moczuInfo
- Publication number
- PL204638B1 PL204638B1 PL367401A PL36740102A PL204638B1 PL 204638 B1 PL204638 B1 PL 204638B1 PL 367401 A PL367401 A PL 367401A PL 36740102 A PL36740102 A PL 36740102A PL 204638 B1 PL204638 B1 PL 204638B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- buprenorphine
- range
- use according
- medicament
- treatment
- Prior art date
Links
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 75
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 16
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 claims description 12
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 6
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 6
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 abstract 2
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 abstract 2
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 abstract 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 108010064719 Oxyhemoglobins Proteins 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 7
- -1 imipramine Chemical compound 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 5
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 2
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N Aspoxicillin Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3[C@H](C(C)(C)S[C@@H]32)C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(=O)NC)=CC=C(O)C=C1 BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000000563 bladder tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000855 flavoxate Drugs 0.000 description 1
- SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N flavoxate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCN1CCCCC1 SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N oleic acid oleyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/305—Mercury compounds
- A61K31/31—Mercury compounds containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie buprenorfiny do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości oddawania moczu (mikcji) i/lub nietrzymania moczu.
Nietrzymanie moczu jest mimowolnym oddawaniem moczu. Występuje ono niekontrolowanie, gdy ciśnienie wewnątrz pęcherza moczowego przewyższa ciśnienie, które jest niezbędne dla zamknięcia przewodu moczowego. Powodami mogą być po pierwsze podwyższone ciśnienie wewnętrzne pęcherza (np. przez niestabilność wypieracza) ze skutkiem nietrzymania parcia a po drugie obniżone ciśnienie zwieracza (np. po porodzie lub zabiegach chirurgicznych) ze skutkiem nietrzymania stresowego. Wypieracz jest zgrubnie powiązaną w pęczki, wielowarstwową mięśniówką ściany pęcherza, której skurczenie prowadzi do wypróżnienia moczu, zwieracz jest mięśniem zamykającym cewki moczowej. Występują mieszane postacie tych rodzajów nietrzymania oraz tak zwane nietrzymanie nadmiarowe (np. w przypadku łagodnego przerostu gruczołu krokowego) albo nietrzymanie odruchowe (np. po uszkodzeniach rdzenia kręgowego). Bliższe informacje znajdują się w publikacji autorów Chutka, D. S. i Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595.
Parcie na mocz jest zmierzającym do wypróżnienia moczu (do mikcji) stanem wzmożonego napięcia mięśni pęcherza w przypadku zbliżenia do pojemności pęcherza (bądź w przypadku jej przekroczenia). Przy tym kliniczny obraz nietrzymania parcia obejmuje 1. wzmożone parcie na mocz, 2. podwyższoną częstość mikcji i 3. mimowolne nietrzymanie moczu jako takie. Powodami mogą być m.in. zapalenia pęcherza moczowego i neurogenowe zaburzenia pęcherza moczowego a także gruźlica pęcherza. Dalszym, tu pasującym obrazem klinicznym choroby jest nadmiernie aktywny pęcherz (overactive bladder).
Wzmożone parcie na mocz, podwyższona częstość mikcji jak też nietrzymanie moczu, uważa się za ekstremalnie nieprzyjemne i u osób dotkniętych tym wskazaniem istnieje wyraźne zapotrzebowanie na uzyskanie możliwie długotrwałej poprawy.
Wzmożone parcie na mocz, podwyższoną częstość mikcji a też zwłaszcza nietrzymanie moczu leczy się zwykle lekowo za pomocą substancji, które uczestniczą w odruchach dolnych dróg moczowych (Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). Przeważnie są to leki, które wykazują działanie hamujące na mięśnie wypieracza, odpowiedzialnego za wewnętrzne ciśnienie w pęcherzu. Tymi lekami są np. środki parasympatykolityczne, takie jak oksybutynina, propiweryna lub tolterodyna, tricykliczne środki antydepresyjne, takie jak imipramina, albo środki zmniejszające napięcie mięśni, takie jak flawoksat. Inne leki, które zwłaszcza podwyższają opór cewki moczowej lub szyi pęcherza moczowego, wykazują powinowactwa do α-adrenoreceptorów, jak efedryna, do β-adrenoreceptorów, jak klenbuterol, albo są hormonami, jak estradiol. Również określone diarylometylopiperazyny i - piperydyny są dla tego wskazania opisane w publikacji WO 93/15062. Dla tramadolu stwierdzono także pozytywne oddziaływanie na czynność pęcherza w przeprowadzonym na szczurach modelu rytmicznego skurczania pęcherza (Nippon-Shinyaku, WO 98/46216).
Ponadto istnieje literatura, w której klinicznie bada się znane działanie uboczne opioidów, zatrzymanie moczu (Cousins i Mather, 1984, Anesthesiol. 61, 276-310). Przykładami są słabe opioidy, takie jak difenoksylat (Fowler i współpracownicy, 1987 J. Urol 138:735-738), silne opioidy, takie jak morfina (Malinovsky i współpracownicy, 1998, w cytowanym miejscu ; Kontani i Kawabata, (1988); Jpn J Pharmacol. Sep;48(1):31) i meperydyna (Doyle i Briscoe, 1976 Br J Urol 48:329-335; Mohan i współpracownicy, 1995, Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. 33, 34-37) i bardzo silne opioidy, takie jak fentanyl (Malinovsky i współpracownicy, 1998 w cytowanym miejscu; Drenger i Magora, 1989 Anesth Analg 69:348-353) albo też mieszane substancje agonistyczne/antagonistyczne względem opioidów, takie jak pentazocyna (Shimizu i współpracownicy, (2000) Pharmacol. 131 (3): 610-616;. Mohan współpracownicy, 1995, Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. 33, 34-37 ) i nalbufina (Malinovsky i współpracownicy, 1998, w cytowanym miejscu). Jednakże badania te, ponieważ przeważnie chodziło o studia ludzkie, następowały w stężeniach skutecznych przeciwbólowo i w żadnym z tych przypadków nie wspomniano kiedykolwiek o pozytywnym efekcie w leczeniu wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu. Raczej stwierdza się tu zatrzymanie moczu, co jednak ogólnie jest zupełnie niepożądanym działaniem, i tym samym związki te wydawały pozostawać nieatrakcyjnymi.
W przypadku wchodzących tu w rachubę wskazań należy jednak zauważyć, że na ogół chodzi o bardzo długoterminowe stosowania lekowe i że dotknięci chorobą, w przeciwieństwie do wielu sytuacji, w których stosuje się środki przeciwbólowe, stają wobec bardzo nieprzyjemnej, ale nie nieznośnej
PL 204 638 B1 sytuacji. Stąd też tu - jeszcze bardziej niż w przypadku środków przeciwbólowych - należy zważać na to, żeby zapobiec działaniom ubocznym, jeśli dotknięty chorobą nie miałby zamienić jednego zła na drugie. Także w przypadku długotrwałego leczenia nietrzymania moczu dalece niepożądane są też działania przeciwbólowe.
Zadaniem niniejszego wynalazku było przeto znalezienie substancji, które byłyby pomocne w leczeniu wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości mikcji bądź w leczeniu nietrzymania moczu i korzystnie w skutecznych dawkach równocześnie wykazywałyby mniejsze działania uboczne i/lub działania przeciwbólowe.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że buprenorfina już w małym stężeniu wykazuje korzystne działanie na czynność pęcherza, zwłaszcza na nietrzymanie parcia lub na nadmiernie aktywny pęcherz i ś wietnie nadaje się do leczenia odpowiednich klinicznych obrazów chorobowych.
Odpowiednio do tego przedmiotem wynalazku jest zastosowanie buprenorfiny także w postaci jej racematów, enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza w postaci mieszanin jej enancjomerów lub diastereoizomerów lub w postaci pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; jej zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości oddawania moczu (mikcji) i/lub nietrzymania moczu, zwłaszcza nietrzymania parcia lub nadmiernie aktywnego pęcherza (overactive bladder).
Nieoczekiwanie okazało się, że buprenorfina jest wysoce skuteczna w modelu, za pomocą którego można odwzorować zastrzegane wskazania, zwłaszcza nietrzymanie parcia. Buprenorfina w modelu znosi nadczynność wypieracza, wywołaną przez oksyhemoglobinę, i wywiera odpowiednio pozytywny wpływ na parametry pęcherza moczowego. Właśnie w modelu, który wyraźnie ukazuje objawy chorobowe, takie jak nietrzymanie parcia, nadmiernie aktywny pęcherz itd., sprawdziła się buprenorfina.
Działanie to jest też o tyle zaskakujące, że dla buprenorfiny są badania odnoszące się do zatrzymania moczu i do działania na aktywność pęcherza i cewki moczowej (Murray K.,1983, Brit. Med. J. 286, 765-766; Drenger i Magora, 1989 Anesth Analg 69:348-353; Batra i współpracownicy, 1996, Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. 34, 309-311; Malinovsky i współpracownicy, 1998 Anesth Analg 87: 456-461), przy czym jednak częściowo nieco niespójne wyniki właśnie zaprzeczają zastosowaniu buprenorfiny w nietrzymaniu moczu.
I tak Drenger jak i Batra informują, że nadoponowe podanie buprenorfiny w analgetycznie skutecznym zakresie 4 μg/kg (Batra) bądź 2 μg/kg (Drenger [na psach]) nie ma wyraźnego wpływu na czynność pęcherza i cewki moczowej, i stąd też obaj wobec braku efektu ostatecznie zalecają właśnie zastosowanie buprenorfiny do leczenia bólu u pacjentów, u których należałoby uniknąć komplikacji w zakresie moczu. Tym bardziej zdumiewające jest to, że właśnie buprenorfina wykazuje tu nadzwyczaj korzystne działanie w leczeniu nietrzymania moczu.
W innym ekstremum Malinovsky (tabela 4, strona 460) informuje, że przy dożylnym podaniu 0,3 mg u pacjentów o około 70 kg wagi ciała (4,3 μg/kg) występuje w 5-ciu z 10-ciu przypadków zatrzymanie moczu a także w przedstawionym przez Murray'a przypadku występuje zatrzymanie moczu po podjęzykowym przyjęciu 400 μg buprenorfiny (~ 5,7 μg/kg). Abstrahując od tego, że zatrzymanie moczu jest wyraźnie niepożądanym działaniem, zaprzeczają sobie dane i pokrywają lub zazębiają się również zrelacjonowane dawki, w których w wyniku wykazuje się negatywne działania na pęcherz moczowy, z takimi dawkami, w których nie wykazuje się żadnego działania. Przy tym szczególnie irytujące jest to, że i.t.-podana ilość 4 μg/kg (Batra i współpracownicy) pomimo wyraźnie mniejszej przestrzeni rozproszenia i tym samym wyższego stężenia w miejscu stosowania nie ma żadnego wpływu na czynność pęcherza moczowego, chociaż właśnie IT-dawka opioidów powinna prowadzić do wyraźnego zatrzymania (Cousins i Mather 1984; Drenger i Magora 1989), natomiast dożylna dawka 4,3 μg/kg miałaby prowadzić do 50% zatrzymania moczu (Malinovsky i współpracownicy). Tym bardziej zdumiewające było to, że buprenorfina pomimo z obu punktów widzenia negatywnych oznak literaturowych jest skuteczna w przypadku nietrzymania moczu, a zwłaszcza w modelu, który odwzorowuje stan chorobowy.
Odpowiednimi solami w myśl wynalazku i w każdym z zastrzeganych zastosowań są sole buprenorfiny z kwasami nieorganicznymi bądź organicznymi i/lub z substytutem cukru, takim jak sacharyna, cyklamian lub acesulfam. Szczególnie korzystnym jest tu wolna zasada, chlorowodorek, stearynian, cytrynian lub mleczan, zwłaszcza wolna zasada lub chlorowodorek.
Szczególnie korzystne jest to, gdy leczenie wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości oddawania moczu (mikcji) i/lub nietrzymania moczu następuje za pomocą wytworzonych ze
PL 204 638 B1 zgodnym z wynalazkiem zastosowaniem buprenorfiny środków leczniczych w dawce buprenorfiny poniżej dolnej granicy dawki zwykłej dla zwalczania bólu.
Przy tym nadzwyczaj korzystne jest, jeśli leczenie następuje za pomocą ilości buprenorfiny < 300 μg lub < 4,3 μg/kg wagi ciała, korzystnie za pomocą ilości 300-1 μg lub 4,3-0,014 μg/kg, zwłaszcza ilości 250-5 μg i lub 3,6-0,07 μg/kg, szczególnie korzystnie ilości 200-10 μg lub 2,8-0,14 μg/kg. Nadto obowiązuje tu korzystnie, że podane ilości buprenorfiny są maksymalną bądź minimalną ilością dawki pojedynczej i/lub jest maksymalną lub minimalną ilością aplikowaną dziennie.
Zwykłymi w terapii bólu (domięśniowymi lub dożylnymi) dawkami są dawki 0,3-0,6 mg (Martindale (Ed. C. Parfitt), The complete drug reference, 32. wydanie, 1999, strona 22 i następne). Odpowiednio można tu wychodzić z około 300 μg jako dolnej granicy czynności przeciwbólowej. Względne dawkowanie w μg/kg obliczano dla pacjentów o przeciętnej wadze ciała 70 kg.
W obliczu danych przykładowo Batra'ego i współpracowników, który dla dawkowania 4 μg/kg u ludzi nie zaobserwował żadnego wyraźnego działania buprenorfiny na pęcherz moczowy, było bardzo zaskakującym stwierdzenie, że pomimo tego już przy tych ilościach buprenorfiny i poza tym również przy ilościach buprenorfiny wyraźnie plasujących się poniżej dolnego dawkowania przeciwbólowego występuje w modelu zwierzęcym działanie buprenorfiny niwelujące nietrzymanie moczu.
Dalej szczególnie korzystne jest, gdy wytworzony ze zgodnym z wynalazkiem zastosowaniem buprenorfiny środek leczniczy do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości oddawania moczu (mikcji) i/lub nietrzymania moczu środek leczniczy wykazuje opóźnione uwalnianie, korzystnie występuje w postaci preparatu o przedłużonym działaniu.
Jest to nadzwyczaj korzystna postać wykonania wynalazku, gdyż leczenie nietrzymania moczu wymaga długotrwałej terapii. Stąd też bardzo korzystnym jest, jeśli środek leczniczy wykazuje opóźnione uwalnianie i w ciągu długiego okresu nieprzerwanie uwalnia substancję czynną.
Przy tym po pierwsze jest korzystną postacią wynalazku, gdy środek leczniczy występuje w postaci uwalniających się z opóźnieniem cząstki lub implantatu, zwłaszcza implantatu lub cząstki z tworzywa sztucznego, przy czym to tworzywo sztuczne jest korzystnie wybrane spośród polilaktydu, poliglikolidu lub kopolimeru polilaktyd/poliglikolid.
W tej postaci wykonania buprenorfina korzystnie wiąże się niekowalentnie do i w cząstce lub implantacie, która lub który po zaaplikowaniu powoli, niekiedy w przypadku implantatów w ciągu miesięcy, nieprzerwanie w małych ilościach uwalnia substancję czynną w warunkach rozpadu matrycy nośnikowej cząstki lub implantatu. Ponieważ jednak właśnie w przypadku leczenia objawów nietrzymania parcia, takiego jak nietrzymanie moczu, za pomocą buprenorfiny konieczne są tylko tak zaskakująco niskie dawki a nieprzewane powolne uwalnianie odpowiada terapii według niniejszych rozpoznań, okazało się, że ta postać wynalazku jest bardzo korzystna.
Stąd też nadzwyczaj korzystna postać wynalazku jest po drugie taka, gdy wytworzony środek leczniczy stanowi poprzezskórny układ terapeutyczna w postaci plastra do aplikowania buprenorfiny na skórze. Także lub właśnie ta postać, wytworzonego ze zgodnym z wynalazkiem zastosowaniem buprenorfiny, środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości mikcji i/lub nietrzymania moczu wykazuje według niniejszych rozpoznań szczególnie korzystne właściwości w tym wskazaniu bądź w tych wskazaniach. Tego rodzaju plastry korzystnie w ciągu 3 lub nawet 5 lub więcej dni nieprzerwanie uwalniają określone, łatwo nastawialne ilości buprenorfiny, które mogą być również bardzo małe (co nieoczekiwanie w tym wskazaniu wystarcza) i które następnie zostają wchłaniane przez skórę. Odpowiednio nadające się plastry są znane m.in. z opisu EP 0 430 019B1, WO 98/36728 lub W096/19975.
Korzystnym jest, gdy poprzezskórny układ terapeutyczny składa się z warstwy grzbietowej, przepuszczalnej dla substancji czynnej, z przylepiającej się warstwy zbiornikowej i ze zdzieralnej warstwy zabezpieczającej. Przy tym jest dalej korzystne, gdy warstwa zbiornikowa zawiera 20-90% wagowych materiału polimerycznego, 0,1-30% wagowych zmiękczacza, 0,1-20% wagowych buprenorfiny także w postaci jej racematów, enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza w postaci mieszanin jej enancjomerów lub diastereoizomerów lub w postaci pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; jej zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, korzystnie w postaci zasady buprenorfiny, i 0,1-30% wagowych rozpuszczalnika dla buprenorfiny, przy czym pozostający w układzie rozpuszczalnik dla buprenorfiny w warstwie zbiornikowej jest korzystnie związkiem o co najmniej jednej grupie kwasowej.
Szczególnie korzystna postać, wytworzonego ze zgodnym z wynalazkiem zastosowaniem buprenorfiny, środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości
PL 204 638 B1 mikcji i/lub nietrzymania moczu wykazuje szybkość uwalniania buprenorfiny w zakresie 1-40 μg/h, korzystnie w zakresie 2-35 μg/h, zwłaszcza w zakresie 5-20 μg/h, w szczególności w zakresie 5-10 μg/h. Są to - jak się okazało - szczególnie korzystne szybkości uwalniania dla tych wskazań.
Dalsza korzystna postać wykonania, wytworzonego ze zgodnym z wynalazkiem zastosowaniem buprenorfiny, środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości mikcji i/lub nietrzymania moczu, występującego jako poprzezskórny układ terapeutyczny w postaci plastra do aplikowania buprenorfiny na skórze, jest wtedy, gdy poprzezskórny układ terapeutyczny wykazuje szybkość uwalniania buprenorfiny pierwszego rzędu przez okres dawkowania 72 godzin, tak że osiąga się maksymalne stężenie w osoczu w zakresie 20-1052 pg/ml, i że podczas tego leczenia poprzezskórny układ terapeutyczny pozostaje na skórze pacjenta w dalszym przedziale dawkowania co najmniej 2 dni, podczas którego poprzezskórny układ terapeutyczny wykazuje kinetykę uwalniania buprenorfiny rzędu zerowego, tak że pacjenci podczas tego dodatkowego przedziału dawkowania co najmniej 2 dni doznają znieczulenia.
Dalej korzystne jest przy tym to, że podczas tego dodatkowego przedziału dawkowania co najmniej dwóch dni utrzymuje się relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie 0,3-21 μg/h, korzystnie w zakresie 0,3-9 μg/h lub w zakresie 13-21 μg/h, zwłaszcza w zakresie 0,3-0,6 μg/h, w zakresie 0,7-1 μg/h, zakresie 2-4 μg/h, w zakresie 4-7 μg/h lub w zakresie 5-9 μg/h.
Również korzystną jest ta postać wówczas, gdy poprzeskórny układ terapeutyczny wykazuje szybkość uwalniania buprenorfiny pierwszego rzędu przez okres dawkowania 72 godzin, tak że w ciągu około 72 godzin od zastosowania tego poprzezskórnego układu terapeutycznego osiąga się przeciętne stężenie w osoczu w zakresie 20-1052 pg/ml, korzystnie w zakresie 85-263 pg/ml, zwłaszcza w zakresie 20-66 pg/ml, w zakresie 42-132 pg/ml, w zakresie 169-526 pg/ml, w zakresie 254-789 pg/ml lub w zakresie 339-1052 pg/ml.
Korzystnymi są też odpowiednie poprzezskórne układy terapeutyczne, w przypadku których po około 72 godzinach od zastosowania tego układu terapeutycznego występuje przeciętne stężenie w osoczu w zakresie 20-1052 pg/ml i podczas dodatkowego przedziału dawkowania co najmniej 2 dni występuje relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie 0,3-9 μg/h, albo występuje przeciętne stężenie w osoczu w zakresie 85-263 pg/ml i występuje relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie 13-21 μg/h, albo występuje przeciętne stężenie w osoczu w zakresie 20-66 pg/ml i występuje relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie 0,3-0,6 μg/h, albo występuje przeciętne stężenie w osoczu w zakresie 42-132 pg/ml i występuje relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie 0,7-1 μg/h, albo występuje przeciętne stężenie w osoczu w zakresie 169-256 pg/ml i występuje relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie 2-4 μg/h, albo występuje przeciętne stężenie w osoczu w zakresie 254-789 pg/ml i występuje relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie 4-7 μg/h, albo występuje przeciętne stężenie w osoczu w zakresie 339-1052 pg/ml i występuje relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie 5-9 μg/h.
Dalej korzystną jest te postać dawkowania wtedy, gdy poprzezskórny układ terapeutyczny pozostaje w ciągu co najmniej 5 dni na skórze pacjenta.
Także gdy buprenorfina w zgodnym z wynalazkiem zastosowaniu wykazuje nikłe lub prawie żadne działania uboczne, może przykładowo w celu uniknięcia określonych postaci uzależnienia być korzystne zastosowanie obok tych związków również substancji antagonistycznych względem morfiny, zwłaszcza zastosowanie naloksonu, naltreksonu i/lub lewalorfanu.
Wytworzone zgodnie z zastosowaniem według wynalazku środki lecznicze do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości oddawania moczu (mikcji) i/lub nietrzymania moczu, jako substancję czynną zawierają przynajmniej buprenorfinę także w postaci jej racematów, enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza w postaci mieszanin jej enancjomerów lub diastereoizomerów lub w postaci pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; jej zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, oraz ewentualnie zawierają substancje dodatkowe i/lub pomocnicze.
Ogólnie te, wytworzone ze zgodnym z wynalazkiem zastosowaniem buprenorfiny, środki lecznicze do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości oddawania moczu (mikcji) i/lub nietrzymania moczu mogą po pierwsze zawierać substancje dodatkowe i/lub pomocnicze a po drugie występować w najrozmaitszych, znanych postaciach środków leczniczych.
Te środki lecznicze korzystnie zawierają buprenorfinę w postaci wolnej zasady, chlorowodorku, stearynianu, cytrynianu lub mleczanu, zwłaszcza w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku.
Odpowiednimi substancjami dodatkowymi i/lub pomocniczymi w myśl wynalazku są wszystkie, specjaliście ze stanu techniki znane substancje do otrzymywania preparatów galenowych. Substan6
PL 204 638 B1 cjami pomocniczymi mogą przykładowo być: woda, etanol, 2-propanol, gliceryna, glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glukoza, fruktoza, laktoza, sacharoza, dekstroza, melasa, skrobia, modyfikowana skrobia, żelatyna, sorbit, inozyt, mannit, mikrokrystaliczna celuloza, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, octan celulozy, szelak, alkohol cetylowy, poliwinylopirolidon, parafiny, woski, naturalne i syntetyczne gumy, tragakant, alginiany, dekstran, nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe, kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearynian cynku, stearynian glicerylu, laurylosiarczan sodowy, oleje jadalne, olej sezamowy, olej kokosowy, olej arachidowy, olej sojowy, lecytyna, mleczan sodowy, polioksyetylenowe i -propylenowe estry kwasów tłuszczowych, estry anhydrosorbitu z kwasem tłuszczowym, kwas sorbowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas garbnikowy, chlorek sodowy, chlorek potasowy, chlorek wapniowy, tlenek magnezu, tlenek cynku, dwutlenek krzemu, tlenek tytanu, dwutlenek tytanu, siarczan magnezu, siarczan cynku, siarczan wapnia, potaż, fosforan trójwapniowy, fosforan dwuwapniowy, bromek potasowy, jodek potasowy, talk, kaolin, pektyna, poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon, agar i bentonit.
Dobór tych substancji pomocniczych oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być stosowany doustnie, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo lub miejscowo. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, tabletek do żucia, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Dalszą możliwością są czopki do stosowania w odbytnicy.
Z okreś lonych postaci preparatów może buprenorfina uwalniać się z opóźnieniem. Przykładami są postacie tabletek o opóźnionym działaniu, a zwłaszcze też stosowanie buprenorfiny w zasobniku, w rozpuszczonej postaci, w folii noś nikowej lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku ś rodków wspomagających penetrację skóry, jako odpowiednie przykłady dla stosownych poprzezskórnych postaci aplikacyjnych, takich jak uwalniające z opóźnieniem cząstki i implantaty.
Przykładami substancji pomocniczych i dodatkowych dla doustnych postaci aplikacyjnych są środki kruszące, poślizgowe, wiążące, wypełniające, rozdzielające do form, ewentualnie rozpuszczalniki, środki polepszające smak, cukry, zwłaszcza środki nośnikowe, rozcieńczalniki, barwniki, przeciwutleniacze itd. Dla czopków można stosować m.in. woski bądź estry kwasów tłuszczowych a dla pozajelitowych środków aplikacyjnych można stosować nośniki, środki konserwujące, pomocnicze środki do zawiesin itd.
Szczególnie korzystna postać omawianego środka leczniczego występuje wówczas, gdy ten środek leczniczy wykazuje opóźnione uwalnianie, korzystnie występuje w postaci preparatu o przedłużonym działaniu, zwłaszcza w postaci uwalniających się z opóźnieniem cząstki lub implantatu, korzystnie implantatu lub cząstki z tworzywa sztucznego, przy czym to tworzywo sztuczne jest korzystnie wybrane spośród polilaktydu bądź kopolimeru polilaktyd/poliglikolid, albo jest poprzezskórnym układem terapeutycznym w postaci plastra do aplikowania buprenorfiny na skórze.
Wytwarzanie omawianych środków leczniczych może następować za pomocą środków, urządzeń, metod i sposobów dobrze znanych ze stanu techniki preparatyki farmaceutycznej, takich jak przykładowo opisane w Remington's Pharmaceutical Sciences, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), zwłaszcza w części 8, rozdziały 76-93. Możliwymi i znanymi są jednakże też inne rodzaje wytwarzania, zwłaszcza dla nowoczesnych postaci środków leczniczych.
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1. Testowy układ cystometrii na niestykających się dotąd z danym bodźcem szczurach w czuwaniu
Przeprowadzono cystometryczne badania na niestykających się dotąd z danym bodźcem, żeńskich osobnikach szczura rasy Sprague-Dawley metodą Ishizuka'ego i współpracowników ((1997), NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787-793). Po upływie trzech dni od wszczepienia cewników pęcherza i żylnych badano zwierzęta w stanie czuwania, poruszające się swobodnie. Cewnik pęcherza moczowego podłączono do czujnika ciśnienia i do pompy iniekcyjnej. Zwierzęta umieszczono w klatkach metabolizmu, które umożliwiały pomiar objętości moczu. Fizjologiczny roztwór chlorku sodowego wlewano (10 ml/godzinę) do opróżnionego pęcherza moczowego i nieprzerwanie rejestrowano ciśnienie w pęcherzu moczowym i objętość mikcji. Po fazie stabilizacyjnej rejestrowano fazę 20-minutową, która charakteryzowała się normalnymi, odtwarzalnymi cyklami mikcji. Określano m.in. następujące parametry:
• ciśnienie progowe (threshold pressure TP, ciśnienie pęcherza bezpoś rednio przed mikcją),
PL 204 638 B1 • pojemność pę cherza (bladder capacity BC, obję tość pozostał a po poprzedzają cej mikcji plus objętość wlewanego roztworu podczas fazy napełniania), • przedział między skurczeniami (inter-contraction interval (ICI), przedział czasowy między mikcjami).
Podwyższenie ciśnienia progowego (TP) wykazuje ważne działanie terapeutyczne w przypadku jednego ze wskazań zgodnych z wynalazkiem. Także przedział między skurczeniami (ICI) jest ważnym parametrem dla zmierzenia fizjologicznej czynności substancji w leczeniu nietrzymania moczu, również jak pojemność pęcherza (BC). Wywieranie pozytywnego wpływu na wszystkie trzy parametry jest dla czynności przy tym niekonieczne z uwagi na bardzo heterogenne powody dla symptomatyki tego obrazu schorzenia. Stąd też zupełnie wystarcza, gdy tylko w jednym z tych parametrów stwierdza się pozytywne działanie dla stosowalności w nietrzymaniu moczu, w podwyższonej mikcji lub we wzmożonym parciu na mocz.
Po zarejestrowaniu trzech odtwarzalnych cykli mikcji jako wartości wstępnej dożylnie aplikowano 10 μg/kg buprenorfiny w nośniku stanowiącym 0,9% NaCl i w ciągu 90-120 minut rejestrowano działanie na parametry cystometryczne. W maksimum działania określano wartość średnią z 3 cykli mikcji i przedstawiano jako zmianę procentową względem wartości wstępnej (tablica 1).
Stosowane stężenie odpowiada wartości ED50 w znanym modelu zniesienia bólu dla szczurów, modelu trzepnięcia ogonem.
Tablica 1. Wywieranie wpływu na parametry cystometryczne przez buprenorfinę (zmiana względem wartości wstępnej [%]); n odpowiada liczbie zwierząt doświadczalnych; iv oznacza dożylnie; znamienność (test T-studenta): * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001.
| Buprenorfina | TP Threshold pressure | BC bladder capacity | ICI intercontraction interval |
| 0,01 mg/kg iv (n=9) | +69,9% * * | + 3,6% | + 10,9% |
Buprenorfina właśnie w przypadku TP wykazuje pozytywne działanie na regulację pęcherza i tym samym zasadniczo nadaje się do leczenia nietrzymania moczu. Zresztą zastosowane stężenie, które jest skuteczne przeciwbólowo, było najwidoczniej zbyt wysokie, gdyż w przypadku 2 z 6 zwierząt wystąpiło już nietrzymanie kropli. W przypadku dwóch niższych stężeń, tj. 0,001 mg/kg dożylnie i 0,005 mg/kg dożylnie wystąpiło przy n=6 podwyższenie wartości TP rzędu +27,6% bądź +37,5%.
P r z y k ł a d 2. Testowy układ cystometrii na uszkodzonych szczurach w czuwaniu
Model ten symuluje nietrzymanie parcia w modelu zwierzęcym; zastosowana oksyhemoglobina (OxyHb) indukuje nadmierną czynność pęcherza moczowego.
Przeprowadzono cystometryczne badania na niestykających się dotąd z danym bodźcem, żeńskich osobnikach szczura rasy Sprague-Dawley metodą Pandita'ego i współpracowników (J. Urol. 2000, 164:545-550). Po upływie trzech dni od wszczepienia cewników pęcherza i żylnych badano zwierzęta w stanie czuwania, poruszające się swobodnie. Cewnik pęcherza moczowego podłączono do czujnika ciśnienia i do pompy iniekcyjnej. Zwierzęta umieszczono w klatkach metabolizmu, które umożliwiały pomiar objętości moczu. Fizjologiczny roztwór chlorku sodowego wlewano (10 ml/godzinę) do opróżnionego pęcherza moczowego i nieprzerwanie rejestrowano ciśnienie w pęcherzu moczowym i objętość mikcji. Po fazie stabilizacyjnej rejestrowano fazę 20-minutową, która charakteryzowała się normalnymi, odtwarzalnymi cyklami mikcji. Określano m.in. następujące parametry:
• ciśnienie progowe (threshold pressure TP, ciśnienie pęcherza bezpośrednio przed mikcją), • pojemność pęcherza (bladder capacity BC, objętość pozostała po poprzedzającej mikcji plus objętość wlewanego roztworu podczas fazy napełniania), • przedział między skurczeniami (inter-contraction interval (ICI), przedział czasowy między mikcjami), • ciśnienie mikcji (micturition pressure MP, maksymalne ciśnienie pęcherza moczowego podczas mikcji).
Podwyższenie ciśnienia progowego (TP) wykazuje ważne działanie terapeutyczne w przypadku jednego ze wskazań zgodnych z wynalazkiem. Także przedział między skurczeniami (ICI) jest ważnym parametrem dla zmierzenia fizjologicznej czynności substancji w leczeniu nietrzymania moczu, również jak pojemność pęcherza (BC). Wywieranie pozytywnego wpływu na wszystkie trzy parametry
PL 204 638 B1 jest dla czynności przy tym niekonieczne z uwagi na bardzo heterogenne powody dla symptomatyki tego obrazu schorzenia. Stąd też zupełnie wystarcza, gdy tylko w jednym z tych parametrów stwierdza się pozytywne działanie dla stosowalności w nietrzymaniu moczu, w podwyższonej mikcji lub we wzmożonym parciu na mocz.
Po zarejestrowaniu trzech odtwarzalnych cykli mikcji jako wartości wstępnej do pęcherza wlewano 2,5*10-4 M oksyhemoglobiny w nośniku stanowiącym 0,9% NaCl. Działanie na parametry cystometryczne rejestrowano w ciągu około 20 minut. W maksimum działania określano wartość średnią z 3 cykli mikcji i przedstawiano jako zmianę procentową względem wartości wstępnej (tablica 2). Traktowanie oksyhemoglobiną indukuje charakterystyczną zmianę parametrów cystometrycznych z podwyższeniem ciśnienia mikcji, obniżeniem pojemności pęcherza i zmniejszeniem przedziału między skurczeniami. Zmiany te ilustrują zmiany, które stwierdza się u pacjentów z nietrzymaniem parcia.
Aplikacja dożylna 5 μg/kg buprenorfiny w nośniku, stanowiącym 0,9% NaCl, przed zaaplikowaniem oksyhemoglobiny jest w stanie stłumić zmiany indukowane przez oksyhemoglobinę i poza tym wyindukować jeszcze wzrost ciśnienia progowego (tablica 2).
Tablica 2. Wywieranie wpływu przez oksyhemoglobinę (OxyHb) z uprzednim podaniem lub bez uprzedniego podania buprenorfiny na parametry cystometryczne. Podane są wartości przeciętne o odchyłkach standartowych przed (v) i po (h) zastosowaniu substancji oraz zmiana (Diff.) w porównaaniu z wartością wstępną [%]; n odpowiada liczbie zwierząt poddanych próbie; znamienność (test T-studenta): * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001.
| MP Micturition pressure [cm H2O] | TP threshold pressure [cm H2O] | BC bladder capacity [ml] | ICI intercontraction interval [min] | |
| OxyHb | ||||
| 2,5x104 M iv (n=5) | v: 59 ± 8 h: 97 ± 5 Diff.:+64,4% * * | v: 8,72 ± 1,31 h: 9,84 ± 1,56 Diff.: +12,8% | v: 0,92 ± 0,10 h: 0,65 ± 0,06 Diff.: -29,3% * * | v: 4,96 ± 0,33 h: 3,33 ± 0,18 Diff.: -32,9% * * |
| OxyHb + buprenorfina | ||||
| OxyHb: 2,5x10-4 M buprenorfina: 0,005 mg/kg iv (n=6) | v: 54 ± 9 h: 37 ± 8 Diff.:-31,5% * | v: 9,07 ± 1,29 h: 14,2 ± 2,53 Diff.: +57,4% * | v: 1,19 ± 0,12 h: 1,17 ± 0,13 Diff.:- 1,7% | v: 6,72 ± 0,73 h: 6,70 ± 0,88 Diff.: -0,3% |
Można rozpoznać, że OxyHb wywiera wyraźnie negatywny wpływ na parametry pęcherza w sensie nietrzymania parcia. To wywieranie negatywnego wpływu zostaje zniesione przez buprenorfinę i nawet następuje polepszenie. I tak ciśnienie mikcji wyraźnie obniża się w porównaniu z wywołanym przez OxyHb nietrzymaniem parcia a także w porównaniu z nietraktowaną próbą sprawdzianową. Nadto buprenorfina w tym modelu nietrzymania parcia zupełnie normalizuje przedział między skurczeniami i pojemność pęcherza oraz dalej powoduje znaczące i wyraźne podwyższenie ciśnienia progowego.
Tym samym następuje dowód, że buprenorfina, zwłaszcza w zakresie nietrzymania parcia, dla którego model-OxyHb stanowi model wzorcowy, wykazuje znakomite działanie i to również w przypadku uszkodzeń, czyli w przypadku choroby.
P r z y k ł a d 3. Preparat poprzezskórny
Sporządza się poprzezskórny układ aplikacyjny według przykładu 1 z publikacji WO 98/36728.
1,139 g roztworu poliakrylanowego o 47,83% wagowych samosieciujących kopolimerów akrylanowych, zawierających akrylan 2-etyloheksylowy, octan winylu, kwas akrylowy, (rozpuszczalnik: octan etylowy:heptan:izopropanol:toluen:acetyloacetonian w stosunku 37:26:26:4:1), 100 g kwasu lewulinowego, 150 g oleilooleinianu, 100 g poliwinylopirolidonu, 150 g etanolu, 200 g octanu etylowego i 100 g zasady buprenorfiny homogenizuje się. Mieszankę tę miesza się w ciągu około 2 godzin, po czym wizualnie sprawdza się, czy wszystkie stałe substancje rozpuściły się. Należy drogą ponownego zważenia sprawdzić ubytki na odparowanie i w razie potrzeby uzupełnić ilość rozpuszczalnika za pomocą octanu etylowego. Następnie mieszankę tę nanosi się na przejrzystą folię poliestrową o szerokości 420 mm tak, żeby gramatura wysuszonej warstwy wyniosła 80 g/m2. Warstwa poliestrowa służy jako
PL 204 638 B1 warstwa zabezpieczająca i może przez traktowanie silikonem być ponownie rozpuszczona. Rozpuszczalnik usuwa się dzięki ogrzanemu powietrzu, które prowadzi się nad wilgotnym odcinkiem. Dzięki tej obróbce cieplnej odparowuje nie tylko rozpuszczalnik, lecz także topnieje kwas lewulinowy. Następnie tę zgrzaną błonkę okrywa się folią poliestrową o grubości 15 μm. Za pomocą odpowiedniego przyrządu tnącego wykrawa się powierzchnię 16 cm2 a brzegi, pozostające między poszczególnymi przedmiotami, usuwa się.
Dla uzyskania nominalnej szybkości uwalniania rzędu około 25 μg/h całkowita ilość buprenorfiny na plastrze poprzezskórnym wynosi około 10 mg, powierzchnia aktywna stanowi około 12,5 cm2 a wielkość plastra wynosi przykładowo około 30,6 cm2.
Claims (16)
1. Zastosowanie buprenorfiny także w postaci jej racematów, enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza w postaci mieszanin jej enancjomerów lub diastereoizomerów lub w postaci pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; jej zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz, podwyższonej częstości oddawania moczu (mikcji) i/lub nietrzymania moczu, zwłaszcza nietrzymania parcia lub nadmiernie aktywnego pęcherza (overactive bladder).
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leczenie następuje za pomocą dawki buprenorfiny poniżej dolnej granicy dawki zwykłej dla leczenia bólów.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leczenie następuje za pomocą ilości buprenorfiny < 300 μg lub < 4,3 μg/kg wagi ciała, korzystnie za pomocą ilości 300-1 μg lub 4,3-0,014 μg/kg, zwłaszcza ilości 250-5 μg i lub 3,6-0,07 μg/kg, szczególnie korzystnie ilości 200-10 μg lub 2,8-0,14 μg/kg.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że ilość buprenorfiny jest maksymalną bądź minimalną ilością dawki pojedynczej i/lub jest maksymalną lub minimalną ilością aplikowaną dziennie.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że środek leczniczy wykazuje opóźnione uwalnianie, korzystnie występuje w postaci preparatu o przedłużonym działaniu.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że środek leczniczy występuje w postaci uwalniających się z opóźnieniem cząstki lub implantatu, zwłaszcza implantatu lub cząstki z tworzywa sztucznego, przy czym to tworzywo sztuczne jest korzystnie wybrane spośród polilaktydu, poliglikolidu lub kopolimeru polilaktyd/poliglikolid.
7. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że wytworzony środek leczniczy jest poprzezskórnym układem terapeutycznym w postaci plastra do aplikowania buprenorfiny na skórze.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że poprzezskórny układ terapeutyczny składa się z warstwy grzbietowej, przepuszczalnej dla substancji czynnej, z przylepiającej się warstwy zbiornikowej i ze zdzieralnej warstwy zabezpieczającej.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że warstwa zbiornikowa zawiera 20-90% wagowych materiału polimerycznego, 0,1-30% wagowych zmiękczacza, 0,1-20% wagowych buprenorfiny także w postaci jej racematów, enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza w postaci mieszanin jej enancjomerów lub diastereoizomerów lub w postaci pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; jej zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, korzystnie w postaci zasady buprenorfiny, i 0,1-30% wagowych rozpuszczalnika dla buprenorfiny, przy czym pozostający w układzie rozpuszczalnik dla buprenorfiny w warstwie zbiornikowej jest korzystnie związkiem co najmniej jednej grupie kwasowej.
10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że środek leczniczy wykazuje szybkość uwalniania buprenorfiny w zakresie 1-40 μg/h, korzystnie w zakresie 2-35 μg/h, zwłaszcza w zakresie 5-20 μg/h, w szczególności w zakresie 5-10 μg/h.
11. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że poprzezskórny układ terapeutyczny wykazuje szybkość uwalniania buprenorfiny pierwszego rzędu przez okres dawkowania 72 godzin, tak że osiąga się maksymalne stężenie w osoczu w zakresie 20-1052 pg/ml, że podczas tego leczenia poprzezskórny układ terapeutyczny pozostaje na skórze pacjenta w dalszym przedziale dawkowania co najmniej 2 dni, podczas którego poprzezskórny układ terapeutyczny wykazuje kinetykę uwalniania buprenorfiny rzędu zerowego, tak że pacjenci podczas tego dodatkowego przedziału dawkowania co najmniej 2 dni doznają znieczulenia.
PL 204 638 B1
12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że podczas tego dodatkowego przedziału dawkowania co najmniej dwóch dni utrzymuje się relatywna przeciętna szybkość uwalniania w zakresie 0,3-21 μg/h, korzystnie w zakresie 0,3-9 μg/h lub w zakresie 13-21 μg/h, zwłaszcza w zakresie 0,3-0,6 μg/h, w zakresie 0,7-1 μg/h, w zakresie 2-4 μg/h, w zakresie 4-7 μg/h lub w zakresie 5-9 μg/h.
13. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że poprzeskórny układ terapeutyczny wykazuje szybkość uwalniania buprenorfiny pierwszego rzędu przez okres dawkowania 72 godzin, tak że w ciągu około 72 godzin od zastosowania tego poprzezskórnego układu terapeutycznego osiąga się przeciętne stężenie w osoczu w zakresie 20-1052 pg/ml, korzystnie w zakresie 85-263 pg/ml, zwłaszcza w zakresie 20-66 pg/ml, w zakresie 42-132 pg/ml, w zakresie 169-526 pg/ml, w zakresie 254-789 pg/ml lub w zakresie 339-1052 pg/ml.
14. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że po-przezskórny układ terapeutyczny pozostaje w ciągu co najmniej 5 dni na skórze pacjenta.
15. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że środek leczniczy obok buprenorfiny zawiera jedną z substancji antagonistycznych względem morfiny, zwłaszcza nalokson, naltrekson i/lub lewalorfan.
16. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że środek leczniczy zawiera buprenorfinę w postaci wolnej zasady, chlorowodorku, stearynianu, cytrynianu lub mleczanu, zwłaszcza w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001107828 DE10107828A1 (de) | 2001-02-16 | 2001-02-16 | Verwendung von Buprenorphin zur Therapie der Harninkontinenz |
| DE20115429U DE20115429U1 (de) | 2001-09-18 | 2001-09-18 | Opioide in der Harninkontinenz |
| DE2001162704 DE10162704A1 (de) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Verwendung von Buprenorphin zur Therapie der Harninkontinenz |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367401A1 PL367401A1 (pl) | 2005-02-21 |
| PL204638B1 true PL204638B1 (pl) | 2010-01-29 |
Family
ID=27214302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367401A PL204638B1 (pl) | 2001-02-16 | 2002-02-18 | Zastosowanie buprenorfiny do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nietrzymania moczu |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040102468A1 (pl) |
| EP (1) | EP1368023B1 (pl) |
| JP (1) | JP4908726B2 (pl) |
| AT (1) | ATE314066T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002242705B2 (pl) |
| CA (1) | CA2438339C (pl) |
| DE (1) | DE50205438D1 (pl) |
| DK (1) | DK1368023T3 (pl) |
| ES (1) | ES2255607T3 (pl) |
| HU (1) | HU229354B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA03006742A (pl) |
| NZ (1) | NZ528064A (pl) |
| PL (1) | PL204638B1 (pl) |
| WO (1) | WO2002066031A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1323421A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-02 | Grünenthal GmbH | Use of buprenorphine for the manufacture of a transdermal delivery device for the treatment of urinary incontinence, especially urge incontinence |
| EP1682002A4 (en) | 2003-10-15 | 2010-03-31 | Univ British Columbia | METHODS AND APPARATUS FOR URODYNAMIC ANALYSIS |
| US8260389B2 (en) * | 2003-10-15 | 2012-09-04 | Hegln (Dalian) Pharmaceuticals, Inc. | Bladder function monitoring methods, apparatuses, media and signals |
| US11547676B2 (en) * | 2012-12-28 | 2023-01-10 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Extended buprenorphine transdermal delivery compositions and methods for using the same |
| EP3067357A1 (en) | 2015-03-11 | 2016-09-14 | Siegfried AG | Method of manufacturing stereoisomers of buprenorphine and analogues thereof |
| CN107320770A (zh) * | 2017-07-12 | 2017-11-07 | 江苏西宏生物医药有限公司 | 一种注射植入剂 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5486362A (en) * | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
| DE4446600A1 (de) * | 1994-12-24 | 1996-06-27 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale Resorption von Wirkstoffen aus unterkühlten Schmelzen |
| DE69631525T2 (de) * | 1995-03-03 | 2004-12-16 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Verwendung von dextromethorphan oder dextrorphan zur behandlung der harninkontinenz |
| JPH1036265A (ja) * | 1996-07-19 | 1998-02-10 | Nitto Denko Corp | ブプレノルフィン経皮吸収製剤 |
| US5968547A (en) * | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| US5900420A (en) * | 1997-06-19 | 1999-05-04 | Cole; William L. | Method for treating chronic fatigue syndrome and fibromyalgia with buprenorphine |
| IT1302682B1 (it) * | 1998-10-16 | 2000-09-29 | Formenti Farmaceutici Spa | Composizioni farmaceutiche orali contenenti buprenorfina |
-
2002
- 2002-02-18 PL PL367401A patent/PL204638B1/pl unknown
- 2002-02-18 DK DK02708327T patent/DK1368023T3/da active
- 2002-02-18 DE DE50205438T patent/DE50205438D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-18 WO PCT/EP2002/001699 patent/WO2002066031A1/de active IP Right Grant
- 2002-02-18 JP JP2002565589A patent/JP4908726B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-18 AT AT02708327T patent/ATE314066T1/de active
- 2002-02-18 MX MXPA03006742A patent/MXPA03006742A/es active IP Right Grant
- 2002-02-18 NZ NZ528064A patent/NZ528064A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-18 AU AU2002242705A patent/AU2002242705B2/en not_active Ceased
- 2002-02-18 EP EP02708327A patent/EP1368023B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-18 HU HU0302984A patent/HU229354B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-02-18 CA CA2438339A patent/CA2438339C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-18 ES ES02708327T patent/ES2255607T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-08-15 US US10/641,296 patent/US20040102468A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1368023A1 (de) | 2003-12-10 |
| AU2002242705B2 (en) | 2006-08-24 |
| JP4908726B2 (ja) | 2012-04-04 |
| HUP0302984A2 (hu) | 2003-12-29 |
| US20040102468A1 (en) | 2004-05-27 |
| WO2002066031A1 (de) | 2002-08-29 |
| ES2255607T3 (es) | 2006-07-01 |
| MXPA03006742A (es) | 2003-10-24 |
| HUP0302984A3 (en) | 2006-02-28 |
| DE50205438D1 (de) | 2006-02-02 |
| PL367401A1 (pl) | 2005-02-21 |
| HU229354B1 (en) | 2013-11-28 |
| ATE314066T1 (de) | 2006-01-15 |
| CA2438339C (en) | 2010-12-14 |
| EP1368023B1 (de) | 2005-12-28 |
| NZ528064A (en) | 2006-03-31 |
| JP2004525900A (ja) | 2004-08-26 |
| DK1368023T3 (da) | 2006-02-13 |
| CA2438339A1 (en) | 2002-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4978531A (en) | Clebopride transdermal patch | |
| PL195315B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń braku uwagi i nadmiernej ruchliwości oraz zastosowanie metylofenidianu | |
| US20050255150A1 (en) | Wound treatment patch for alleviating pain | |
| BRPI0621655A2 (pt) | preparação para a absorção percutánea de uma droga antidemência básica | |
| DE202006021172U1 (de) | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Rivastigmin | |
| KR20210113439A (ko) | 덱스메데토미딘 경피 전달 장치를 이용한 통증을 관리하는 방법 | |
| US6660774B2 (en) | Use of (+)-tramadol, O-demethyltramadol or (+)-O-demethyl-tramadol, O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol or (+)- O-desmethyl-N-mono-desmethyltramadol | |
| PL204638B1 (pl) | Zastosowanie buprenorfiny do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nietrzymania moczu | |
| PT96155A (pt) | Processo para preparacao de um penso adesivo para tratamento da dependencia da cocaina e heroina por meio de libertacao transdermica de buprenorfina | |
| US20060110333A1 (en) | Composition for nasal absorption | |
| AU2002220736B2 (en) | Use of weak opioids and mixed opioid agonists/antagonists for treating urinary incontinence | |
| PL205081B1 (pl) | Zastosowanie związku 1-fenylo-3-dimetyloaminopropanu do terapii nietrzymania moczu | |
| JP2006520379A5 (pl) | ||
| PL203093B1 (pl) | Zastosowanie podstawionych związków 6-dimetyloaminometylo-1-fenylocykloheksanu do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nietrzymania moczu | |
| PL204346B1 (pl) | Zastosowanie 6-dimetyloaminometylo-1- fenylocykloheksanu do terapii nietrzymania moczu i środek leczniczy do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu | |
| JP2004525900A5 (pl) | ||
| US20040228906A1 (en) | Use of buprenorphine for the manufacture of a transdermal delivery device for the treatment of urinary incontinence, especially urge incontinence | |
| DE10107828A1 (de) | Verwendung von Buprenorphin zur Therapie der Harninkontinenz | |
| DE10162704A1 (de) | Verwendung von Buprenorphin zur Therapie der Harninkontinenz |