PT96155A - Processo para preparacao de um penso adesivo para tratamento da dependencia da cocaina e heroina por meio de libertacao transdermica de buprenorfina - Google Patents

Description

Descrição referente I patente de invenção de warner-iahbert CQMPANY, norte-americana# industrial e comer ciai, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07050, Estados Unidos da America, (inventor: Colin D* Granger, residente nos Ε.ϋ·Α·) paras "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM PEHSO ADESIVO PARA TRATAMENTO DA DEPENDÊNCIA DA COCAÍNA E HEROINA POR MEIO DE LIBERTAÇÃO TRANSDÊRMXCA DE SUPRE— MORFINA1*·

DESCRIÇÃO

BASES DA PRESENTE INVENÇÃO

I A buprenorfina demonstrou, tanto em ensaios animais como no ser Humano, ser eficaz para reduzir as necessidades diárias de morfina e heroina em indivíduos dependentes de jopiáceos (Mello, N*K. et al., "Buprenorphine Supresses Eeroin Use by Eeroin Addicte", Science, Feb. 1986, Vol. 207, pãg. 657-659)·

Msis recentemente, Mello referiu (Mello, N.K. et al., MBuprenorphine Suppresses Cocain self-administration in Rhesus Monkeys”, Science, August 1989, Vol. 245, pãg. 859-862) que a buprenorfina por via intravenosa ê eficaz para reduzir a quantidade total e frequência das doses auto-adainistradas de cocaína e» macacos Rhesus viciados em cocaina·

Diversas patentes descrevem em geral a buprenorfina como um antagonista dos narcóticos e para tratamento de indivíduos viciados em opiáceos· A patente americana NO 4,722, 928 descrave derivados N-óxido de 3-hidrõxi-morfinanas e morfi- 1 r *

nanas parciais que por via oral são uteis como analgésicos ou antagonistas de narcóticos. A patente americana B9 4,489,079 descreve composições farmacêuticas com uma acção periférica antagonista no que respeita aos opiáceos contendo um halo-alilato de levalorfano e, opcionalmente, analgésicos narcóticos tais co mo a buprenorfina. A patente americana K9 4,464,378 descreve formas de aplicação nasal de antagonistas de narcóticos e analgésicos, tais como a buprenorfina. A patente americana N9 4,582, 835 descreve composições analgésicas contendo buprenorfina e na-loxona para tratamento de indivíduos dependentes dos opiáceos.

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Sabe-se igualmente que alguns compostos farmacêuticos são em certa medida absorvidos através da pele. Comercialmente a técnica farmacêutica da absorção transàémica ê utilizada com a nitroglicerina, escopolamina, clonidina e estradiol No entanto, várias patentes descrevem sistemas de libertação transdêrmica, tais como a patente americana N9 4,849,224 que des creve um sistema para administração de um ingrediente.activo a-travês da pele compreendendo um reservatório que contêm a droga, definido como camada de revestimento, uma camada de membrana permeável, uma camada adesiva em forma de anel e uma camada amovível. O sistema é descrito como sendo util para uma série de drogas, tais como compostos anti-inflamatõrios, analgésicos, antagonistas de narcóticos, antibióticos, tranquilizantes, anti--histamínicos, agentes hormonais e muitos outros.

J A Patente americana N9 4,844,903 descreve um

„ I processo para preparar um penso aâesivo peara administraçao trans dérmica de substâncias farmacêuticas, em especial compostos actl vos sensíveis ao calo, composto por uma camada adesiva, uma cama da de revestimento, uma camada de matrix contendo os ingredientes activos e uma camada de protecção. A Patente americana N9 4,557,934 descreve composições farmacêuticas de penetração tópica contendo um agente farmacologicamente activo e o agente para facilitar a penetração l-dodeeil-azacicloheptano-2-ona. A Patente americana N9 4,806,341 descreve uma formulação galénica de absorção transdêrmica para analgésicos \ narcóticos do tipo morfinana e seus antagonistas compreendendo * uma camada de revestimento impermeável, uma camada circular de - 2 - X i

roatrix polímera contendo a morflnana farmacêutica, e um sistema adesivo gue adere â unidade posologica em contacto com a pele. A Patente americana H9 4,626,539 descreve com posições farmacêuticas de absorção transdêrmica consistindo essencialmente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um o-piãceo ou de um dos seus sais, ura álcool gordo ou ácido gordo como agente para facilitar a penetração e um excipiente farmacêutico adequado. As composições são uteis como analgésicos no tratamento da dor, como antagonistas de narcóticos, para tratamento da obesidade ou estados de choque, disfunções sexuais, pex turbações cognitivas e para o tratamento de ataques de apoplexia

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No entanto, nenhuma destas fontes bibliográficas revela, ensina ou sugere um método para o tratamento da dependência da cocaína e heroina compreendendo a libertação trans-dêratica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi-na. Assim, constitui objecto da presente invenção fornecer um novo método para o tratamento da dependência da cocaina e heroina através de libertação transdêrmica de uma quantidade eficaz de buprenorfina. Para além disso, constitui ainda objecto da presente invenção um método para o tratamento da dependência da cocaina e heroina que apresenta as seguintes vantagens: 1. Um efeito terapêutico que ê constante; 2. Suavidade e consistência das taxas de buprenorfina;

J 3. Reduzido potencial de abuso ou dependência de buprenorfina; 4. Risco diminuído de overdose © resultantes reacçoes toxicas; 5· Melhoria da capacidade dos viciados em heroina e cocaina em utilizarem correctamente e com segurança a buprenorfina no tratamento como doentes ambulatórios, não vi giados; e 6. Melhoria da cooperação dos doentes com um programa de tratamento recomendado. 3

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

J A presente invenção refere-se a um novo método para o tratamento da dependência da cocaina e heroina no ser humano e em animais compreendendo a libertação transdêrmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina ou de um dos seus sais farmacêuticamente aceitãveis. Este método pode ser eficaz para reduzir ou eliminar a dependência fisiológica da cocaina e da heroina· 0 mecanismo exacto através do qual a buprenorfina exerce este efeito não ê conhecido, apesar de o inventor pensar (mas não pretendendo ficar por isso limitado) que a eficácia da buprenorfina neste campo ê um resultado do seu potente efeito antagonista dos centros u do sistema nervoso central.

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Apesar de a buprenorfina ser absorvida após administração oral e sub-lingual, estas vias de aplicação não são vanatjosas para a administração prõpria e não vigiada da buprenorfina por indivíduos dependentes da cocaina e heroina. Uma vez que o tempo de semi-vida da droga no organismo ê de aproxima damente 3 horas após a administração, as vias de aplicação oral ou sub-lingual iriam requerer uma administração frequente por forma a garantir níveis eficazes e contínuos de buprenorfina no sangue. Porém, a aplicação transdêrmica de acordo com a presente invenção garante taxas sanguíneas constantes e consistentes de buprenorfina, que são eficazes para reduzir ou eliminar os sintomas fisiológicos da dependência da cocaína e da heroina. A buprenorfina é uma oripavina da tebaina com uma ponte de carbono, altamente lipofílica, que tem a estrutura química abaixo indicadas 4

Os sais fisiologicaraente aceitáveis da bupre-norfína úteis nesta invenção incluem quaisquer sais não tóxicos da buprenorfina com propriedades farmacológicas, tais como por exemplo, o cloridrato, hromidrato, icdidrato, sulfato, bissulfa-to, nitrato, citrato, tartarato, bitartarato, lactato, fosfato, malato, maleato, fumarato, succinato, acetato, pameato, esteara*" to, oleato, palmitato, laurato, valerato e semelhantes. 0 sal preferido ê o cloridrato.

Uma quantidade "terapeuticamente eficaz* de buprenorfina ou de um dos seus sais ê considerada a que obtém taxas sanguíneas equivalentes âs obtidas após a administração de aprox. 0,1 mg a aprox. 0,6 mg de buprenorfina por via intravenosa. Taxas "terapeuticamente eficazes" típicas de buprenorfina no sangue situam-se entre aprox. 0.1-100 nanogramas por ml de j plasma sanguíneo; de preferência entre aprox. 0.1 e aprox. 30 ma | nogramas/ml; e especialmente entre aprox. 0.6 e aprox. 6 nanogra i mas/ml. A libertação transdêrmica de buprenorfina ou de um dos seus sais de acordo com a presente invenção pode ser feita através de diversas formas de aplicação tópicas sobre a pele do cor-] po, tais como por exemplo, através de um penso adesivo, um filme *_ spray, creme ou pomada, ou semelhante. Da-se preferência ã liber - 5 - tação transdêrmiea da buprenorfina ou de um dos seus sais atra-vês da aplicação tópica de um penso adesivo, creme ou pomada· I O penso adesivo transdêrmico útil para a pre sente invenção pode ser qualquer dos tipos de penso adesivo conhecidos, e que incluem em geral um sistema laminado composto que inclui uma camada reservatório contendo a buprenorfina, uma camada adesiva sensível â pressão para prender o sistema â pele e uma camada de revestimento impermeável. Alguns exemplos de sistemas de pensos adesivos adequados são descritos nas patentes americanas N9s 4,849,224; 4,806,341 e 4,626,539, cujos conteúdos são aqui englobados por meio de referência e fazem parte da presente invenção. De preferência, o penso adesivo da presente invenção compreende uma película de revestimento impermeável inerte, contendo um adesivo acrílico que tem nele incorporado a buprenorfina ou um dos seus sais. Por "adesivo acrílico" com-; preendem-se adesivos preparados a partir de polímeros e eopolí-j meros de esteres acrílicos e outros monómeros etilenicamente in-saturados. De preferência, o adesivo acrílico ê seleccionado de entre o grupo consistindo de acrilato de butilo, acrilato de e-tilo, acrilato de etilo e hexilo, acetato de vinilo/acrilato de etileno e suas misturas. Os adesivos acrílicos da presente invenção podem ser preparados pelos processos convencionais que são bem conhecidos pelos especialistas, incluindo técnicas de polimerização por suspensão, dispersão, emulsão ou solução. 0 penso adesivo útil na presente invenção compreende de preferência uma quantidade eficaz de buprenorfina ou de um dos seus sais, por forma & libertar e manter taxas sanguíneas equivalentes âs obtidas apÕs a administração intravenosa de aprox. 0,1 mg a aprox. 0,6 mg de buprenorfina, e anteriormen-te definidas como taxas ”terapeuticamente eficazes”. De preferên cia, o penso adesivo contêm aprox. 0.25 mg a aprox. 100 mg de buprenorfina ou de um dos seus sais, o penso adesivo pode conter igualmente um ou mais agentes para facilitar a permeação dêrmica taia como ácidos gordos saturados ou insaturados com 8-18 átomos de carbono ou pa seus esteres alquílicos com C1-C4, monoglicéri-dos, acetatos, dietanol-amidas e N,N-dimetilamidas, tais como * ácido oleíco, oleato de propilo, acetato de oleilo, miristato de - 6 —

propilo, álcool miristílico, ácido esteárico, álcool estearíli-co, miristil-N,N-dimetilamida, estearato de propilo, álcool ca-prilico, caprilato de etilo, hexametileno-lauramida, hexametile no-palmitato e semelhantes· O penso adesivo da presente invenção pode con ter também um veículo aceitável, tal como por exemplo propileno -glicol, isopropanol, etanol, N-metll-pirrolidona e outros seme lhantes, bem como outros ingredientes opcionais tais como agentes espessantes, emulsionantes, estabilizadores, compostos farmacêuticos e outros aditivos convencionais utilizados em composições farmacêuticas de aplicação tõpiea.

J & película de revestimento impermeável utilizado no penso adesivo da presente invenção pode ser qualquer material inerte, flexível, tal como polietileno, poliêster, poli-i propileno, cloreto de polivinilo, poliestireno, polietileno-te-reftalato ou suas combinações, e pode conter uma ou mais camadas metálicas e/ou uma ou mais camadas de fibras naturais ou sin teticas. Esta película de revestimento pode ser composta por uma única película ou por uma serie de películas.

J 0 método da presente invenção pode igualmente ser realizado utilizando um creme, pomada ou spray contendo uma quantidade suficiente de fcuprenorfina ou dos seus sais para li-| bertar por via transdêrmica e manter taxas "terageuticamente e-j ficazes* de buprenorfina na corrente sanguínea. Be preferencia, o creme, pomada ou spray contêm entre aprox. 0.1a aprox. 20% em peso de buprenorfina ou de um dos seus sais* 0 creme, pomada ou spray podem conter também ingredientes adicionais, tais como a-gentes para facilitar a permeação dermica, excipientes, agentes espessantes, estabilizadores, compostos farmacêuticos e outros aditivos conforme anteriormente descritos* 0 método da presente invenção ê executado a-plicando topicamente o penso adesivo transdérmico, o creme, pomada ou spray sobre a pele dos indivíduos dependentes da cocaína ou heroina, A aplicação é repetida conforme necessário, consoante a quantidade de buprenorfina ou dos seus sais no adesivo, cre me, pomada ou spray. - 7 -

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção, mas não pretendem limitã-la de qualquer forma.

Exemplo I

Uma pomada ou creme de acordo com a presente invenção pode ser preparada de acordo com a formulação apresentada na Tabela I. A composição farmacêutica pode então ser apli cada sobre a pele do indivíduo dependente da cocaina ou heroina, normalmente sobre uma superfície com aprox. uma polegada quadra da atê aprox. 10 polegadas quadradas. A composição farmacêutica ê eficaz para libertar por via transdérmica e manter aprox. 0.1 a aprox. 100 nanogramas de buprenorfina por ml de plasma sanguíneo ou mais, na corrente sanguínea dos indivíduos dependentes, e ê eficaz para reduzir ou eliminar a dependência fisiológica dos indivíduos dependentes da cocaina ou heroina.

Tabela X

Ingrediente Quantidade {% em peso)

Buprenorfina ou um dos seus sais 0.1 - 20 % Excipiente 20 - 90 % Agente para facilitar a permeação dêrmica 1 - 30 % Outros aditivos 0-80 %

Exemplo II

Um penso adesivo trmisdermico de acordo com a presente invenção pode ser preparado misturando homogeneamente aprox. 0,25 mg atê aprox. 100 mg de buprenorfina ou de um dos seus sais num excipiente com uma emulsão acrílica. Esta mistura pode então ser espalhada sobre uma película de revestimento de polímero impermeável, e seca atê o adesivo se apresentar firme, mas ain da húmido. A película revestida pode ser cortada com qualquer forma desejada, com uma ãrea de aprox. 1-10 polegadas quadradas, e aplicada topicamente sobre a pele de indivíduos dependentes da cocaina ou heroina. O penso ê eficaz para libertar - 8 -

Claims (1)

1. por via transdérmica e manter aprox. 0.1 a aprox. 100 nanogra-mas de buprenorfina por ml de plasma sanguíneo ou mais, na corrente sanguínea dos indivíduos dependentes, e e eficaz paura reduzir ou eliminar a dependência fisiológica dos indivíduos dependentes da cocaina ou heroina* J REIVINDICAÇÕES J - ia - ! Processo para a preparação de um penso adesivo | para tratamento da dependência da cocaina e heroina no ser humano e abimais, earacterizar por se incorporar buprenorfina ou seus sais na gama de 0,25 mg ate aproximadamente 100 mg para libertação transdérmica de uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina ou de um dos seus sais £ armacêuticamente aceitáveis na corrente sanguínea dos indivíduos em que 5 operado por forma a reduzir ou eliminar a dependência fisiológica da cocaina e heroina. J - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado por no referido penso adesivo se incluir uma película de revestimento impermeável e inerte, contendo uma substán cia adesiva acrílica e a buprenorfina ou um dos seus sais. - 3a - ! | Processo de acordo com a reivindicação 2, ca- i ; racterizado por a substância adesiva acrílica ser seleccionada entre o grupo composto por acrilato de butilo, acrilato de eti-lo, acrilato de etil-hexilo, acetato de vinilo/acrilato de eti-leno e suas misturas. i ^ mm • I A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 12 de Dezembro de 1989, sob o número de serie 449,037. Lisboa, 11 de Dezembro de 1990

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