JPH0648962A

JPH0648962A - 経皮吸収製剤用組成物

Info

Publication number: JPH0648962A
Application number: JP3277697A
Authority: JP
Inventors: Toshinobu Seki; 俊暢関; Kazutoshi Morimoto; 雍憲森本; Kenji Sugibayashi; 堅次杉林
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1991-10-24
Filing date: 1991-10-24
Publication date: 1994-02-22

Abstract

(57)【要約】【目的】注射剤または経口剤と同等の投与量で鎮痛剤
の十分な透過速度と血中濃度の持続を得ることができる
経皮吸収製剤用組成物を提供する。【構成】麻薬性および／または非麻薬性鎮痛剤、テル
ペン類および／または精油からなる経皮吸収促進剤、２
〜５個の炭素原子数を有するアルコールと水とからなる
経皮吸収促進助剤、および２〜５個の炭素原子数を有す
るグリコール、グリセリンおよび２〜５個の炭素原子数
を有するグリコールの重合物のうちの１種または２種以
上からなる経皮吸収持続化剤を含有する、経皮吸収製剤
用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は麻薬性および／または非
麻薬性鎮痛剤の経皮吸収製剤用組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、麻薬性または非麻薬性鎮痛剤は、
癌やその他の病気または外傷等に伴う疼痛および手術を
施す場合の痛みを緩和するのを目的として経口剤または
注射剤の形で投与されていた。

【０００３】しかしながら、経口剤による投与は、胃腸
障害を起こすことがあり、また、内服が不可能な患者に
は採用できない。さらに、モルヒネのような作用時間の
短い薬物においては、それを徐放化させて作用時間を引
き延ばすための製剤的な工夫も試みられているが、消化
器内で薬物の移行性や滞留性を制御するのは容易でな
く、血中で必要な薬物濃度を持続させるには限界があ
る。一方、注射剤による投与は、内服が不可能な患者に
対しても適用できるという利点を有するが、その投与に
は、一般に医師や看護婦を必要とするため在宅治療に適
してなく、また、投与時には患者に苦痛を与えるという
欠点を有し、特にモルヒネのような作用時間の短い薬物
の場合には、投与頻度が大きくなって、その苦痛が増大
するという問題がある。

【０００４】そこでこれらの投与方法の代わりに、皮膚
を投与経路として、化学的および物理的に制御された速
度で患者の体内に薬物を投与する経皮吸収型の製剤が近
年注目されるようになって、塩酸モルヒネのような鎮痛
剤を経皮吸収製剤とするための組成物が開発されている
（特願平２−８１１８００号）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】この経皮吸収製剤用組
成物は、テルペン類および／または精油からなる経皮吸
収促進剤、１〜５個の炭素原子数を有する低級アルコー
ルと水または２〜５個の炭素原子数を有する低級グリコ
ールおよび鎮痛剤を含有するものであるが、この経皮吸
収製剤用組成物を用いて経皮吸収製剤の形で鎮痛剤を投
与する場合、十分な薬効発現に必要な薬物の皮膚透過速
度および薬物血中濃度の持続を得るためには、注射剤ま
たは経口剤として投与する場合と比べて多量の鎮痛剤を
必要とする。

【０００６】そこで、注射剤または経口剤と同等の投与
量で、所望の薬効発現に必要な薬物の透過速度と血中濃
度の持続を達成できる経皮吸収製剤用組成物の開発が望
まれている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上述の状況
に鑑みて種々研究を重ねた結果、従来の前記経皮吸収製
剤用組成物においては、水または２〜５個の炭素原子数
を有するグリコールのいずれか一方が使用されている
が、水と、２〜５個の炭素原子数を有するグリコール、
グリセリンおよび２〜５個の炭素原子数を有するグリコ
ールの重合物のうちの１種または２種以上とを併用する
と、鎮痛剤の透過速度が増大するとともに、その血中濃
度が長時間にわたって高水準に維持され、注射剤または
経口剤と同程度の投与量であっても、十分な薬効発現が
期待できることを見出した。

【０００８】本発明は、上記知見に基づいて発明された
もので、注射剤または経口剤と同等の投与量で鎮痛剤の
十分な透過速度と血中濃度の持続を得ることができる経
皮吸収製剤用組成物を提供することを目的とし、麻薬性
および／または非麻薬性鎮痛剤、テルペン類および／ま
たは精油からなる経皮吸収促進剤、２〜５個の炭素原子
数を有するアルコールと水とからなる経皮吸収促進助
剤、および２〜５個の炭素原子数を有するグリコール、
グリセリンおよび２〜５個の炭素原子数を有するグリコ
ールの重合物のうちの１種または２種以上からなる経皮
吸収持続化剤を含有する経皮吸収製剤用組成物に係るも
のである。

【０００９】本発明では、例えば、塩酸モルヒネ、塩酸
エチルモルヒネ、硫酸モルヒネ、塩酸コカイン、塩酸ペ
チジン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、ク
エン酸フェンタニール、スフェンタニールまたは塩酸メ
ペリジンのような麻薬性鎮痛剤、あるいは臭化水素酸塩
エプタゾシン、塩酸ブプレノルフェインまたは酒石酸ブ
トルファノールのような非麻薬性鎮痛剤が使用される。
また、これらの塩基を使用することもできる。本発明の
組成物中における鎮痛剤の配合量は、一般に本組成物１
ｇあたり１〜１００ｍｇ、好ましくは３〜５０ｍｇ、特
に１０〜２０ｍｇである。

【００１０】経皮吸収促進剤としては、テルペン類、例
えば、リモネンのような炭化水素系モノテルペン類、１
−メントール、テルピネオール、ボルネオールのような
モノテルペンアルコール、シトラールのようなモノテル
ペンアルデヒド、ヨノンのようなモノテルペンケトン、
シネオールのようなその他のモノテルペン類、あるいは
これらのテルペン類を主成分とするハッカ油、ペパーミ
ント油、ユーカリ油のような精油が使用される。経皮吸
収促進剤の配合量は、一般に組成物１ｇあたり１０〜３
００ｍｇ、好ましくは１０〜１５０ｍｇ、特に３０〜８
０ｍｇである。

【００１１】経皮吸収促進助剤としては２〜５個の炭素
原子数を有するアルコールと水とが併用され、そしてこ
のアルコールとしては、薬学的に容認できるすべてのア
ルコールを使用することができ、例えば、エタノールま
たはイソプロピルアルコールが使用される。このアルコ
ールの配合量は、一般に組成物１ｇあたり３０〜６００
ｍｇ、好ましくは５０〜４００ｍｇ、特に１００〜３０
０ｍｇであり、一方水の配合量は、一般に組成物１ｇあ
たり１００〜７００ｍｇ、好ましくは３００〜６００ｍ
ｇ、特に４００〜５００ｍｇである。上記アルコールと
水との配合割合（重量比）は一般に１：６〜２：１であ
り、好ましくは１：２である。

【００１２】経皮吸収持続化剤として用いられる、２〜
５個の炭素原子数を有するグリコールとしては、薬学的
に容認できるすべてのグリコールを使用することがで
き、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコー
ルまたは１，３−ブチレングリコールが使用されるが、
１，３−ブチレングリコールが特に好ましい。経皮吸収
持続化剤として用いられる２〜５個の炭素原子数を有す
るグリコールの重合物としては、薬学的に容認できるす
べてのグリコール重合物を使用することができ、例え
ば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコー
ルが使用されるが、ポリエチレングリコールが特に好ま
しい。その分子量は、一般に４００〜１，０００，００
０である。これらのグリコール、グリセリンおよびグリ
コール重合物の配合量は、一般に組成物１ｇあたり５０
〜６００ｍｇであり、好ましくは１００〜５００ｍｇで
あり、特に２００〜４００ｍｇである。

【００１３】これらの鎮痛剤、経皮吸収促進剤、アルコ
ール、グリコールおよびグリコールの重合物はいずれ
も、単独で、あるいは２種以上合わせて用いることがで
きる。

【００１４】本発明の組成物から製造される経皮吸収製
剤の剤形としては、例えば、液剤、パップ剤、クリーム
剤、軟膏剤、ゲル剤またはテープ剤が好ましい。これら
の製剤は、本発明による経皮吸収製剤用組成物と、製造
する剤形に必要な材料、基剤および／または添加剤とを
組み合わせ、そして従来の製剤法によって製造すること
ができる。

【００１５】本発明による経皮吸収製剤用組成物の代表
的な組成を示すと以下の通りである。

【００１６】麻薬性および／または非麻薬性鎮痛剤１０〜２０ｍｇ／ｇ経皮吸収促進剤３０〜５０ｍｇ／ｇアルコール１００〜３００ｍｇ／ｇ水３００〜５００ｍｇ／ｇグリコール、グリセリンおよびグリコール重合物のうちの１種または２種以上２００〜４００ｍｇ／ｇ。

【００１７】本発明による経皮吸収製剤用組成物は、例
えば、麻薬性および／または非麻薬性鎮痛剤を、経皮吸
収促進剤、アルコール、水、ならびに、グリコール、グ
リセリンおよびグリコール重合物のうちの１種または２
種以上からなる混合物に添加し、攪拌して溶解させるか
または乳化させることによって製造される。

【００１８】

【実施例】次いで、以下の実施例を参照して本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明は勿論これらの実施例に
限定されない。

【００１９】実施例１表１に示される組成を有する本発明試料１ならびに比較
試料１および２をそれぞれ調製し、ついでこれらの試料
０．１ｇをそれぞれシリコーンゴム製容器に入れ、試料
露出面をポリプロピレン不織布で覆うことによってリザ
ーバー型製剤を製造した後、これらの製剤を用いて以下
の実験を遂行した。

【００２０】

【表１】

【００２１】外科手術時に摘出して凍結保存したヒト胸
部皮膚を、縦型拡散セル（有効透過面積１ｃｍ²）に挟
み、真皮側セル（下部セル）に水４．５ｍｌを入れて３
７℃に保った。次いで、角質層側セル（上部セル）に、
上記各製剤０．１ｇ（１ｃｍ ²) をそれぞれ別々に適用
して、角質層側から真皮側に透過した塩酸モルヒネの量
（全量）を経時的に測定した。その結果を表２、表３、
表４および図１に示す。

【００２２】表２は、透過した塩酸モルヒネの累積量を
表し、表３は塩酸モルヒネの皮膚透過速度を表し、表４
は皮膚透過速度からコンボリーション法を用いて計算し
た製剤３０ｃｍ²（製剤中の塩酸モルヒネ量：３０ｍ
ｇ）適用時の塩酸モルヒネのヒト血漿中濃度を示す。

【００２３】

【表２】

【００２４】

【表３】

【００２５】

【表４】

【００２６】表２および表３に示される結果から明らか
なように、本発明試料１を用いると、鎮痛剤の高い皮膚
透過速度が得られることがわかる。

【００２７】また、表４に示される結果から明らかなよ
うに、比較試料２では、鎮痛剤の有効血漿中濃度（塩酸
モルヒネの場合、１０〜２５ｎｇ／ｍｌ）は僅かに１０
時間しか持続しなかったのに対し、本発明試料１によれ
ば、それがほぼ２４時間にわたって持続することがわか
る。

【００２８】図１には、本発明試料１および比較試料２
について得られた表４に示される結果と、既存の硫酸モ
ルヒネ経口剤であるＭＳコンチン錠を、硫酸モルヒネ量
に換算して３０ｍｇに相当する量で経口投与した場合の
モルヒネのヒト血漿中濃度の予想曲線（「ＭＳコンチン
錠インタビューフォーム」、塩野義製薬（株）、昭和６
３年１２月、より引用）を示した。

【００２９】図１から明らかなように、本発明試料１
は、比較試料２およびＭＳコンチン錠のいずれよりも、
モルヒネの高い血漿濃度を長時間持続できることがわか
る。

【００３０】実施例２表５に示される組成を有する本発明試料２および３なら
びに比較試料３をそれぞれ調製し、実施例１と同様の実
験を遂行した。但し、ヒト胸部皮膚の代わりにヘアレス
ラット腹部摘出皮膚を用いた。結果を表６に示す。

【００３１】

【表５】

【００３２】

【表６】

【００３３】表６に示される結果から明らかなように、
本発明試料２および３は、比較試料３よりも、鎮痛剤の
高い皮膚透過速度を長時間持続できることがわかる。

【００３４】実施例３表７に示される組成を有する本発明試料４および５なら
びに比較試料４をそれぞれ調製し、実施例１と同様の実
験を遂行した。但し、ヒト胸部皮膚の代わりにヘアレス
ラット腹部摘出皮膚を用いた。結果を表８に示す。

【００３５】

【表７】

【００３６】

【表８】

【００３７】表８に示される結果から明らかなように、
皮膚吸収持続化剤として１，３−ブチレングリコールの
代わりにプロピレングリコールまたはグリセリンを用い
ても、鎮痛剤の高い皮膚透過速度が得られることがわか
る。

【００３８】実施例４表９に示される組成を有する本発明試料６および７をそ
れぞれ調製し、実施例１と同様の実験を遂行した。但
し、ヒト胸部皮膚の代わりにヘアレスラット腹部摘出皮
膚を用いた。結果を表１０に示す。

【００３９】

【表９】

【００４０】

【表１０】

【００４１】表１０に示される結果から明らかなよう
に、アルコールとしてイソプロパノールを用いても、鎮
痛剤の高い皮膚透過速度が得られることがわかる。

【００４２】実施例５表１１に示される組成を有する本発明試料８および比較
試料２をそれぞれ調製し、実施例１と同様にしてリザー
バー型製剤を製造し、これらの製剤を用いて以下の実験
を遂行した。

【００４３】ウザギ背部の一部を除毛し、除毛２４時間
経過後に除毛されたウサギ背部皮膚に上記各製剤０．１
ｇ（１ｃｍ²）を適用した。適用２４時間後、製剤を剥
がし、皮膚の紅斑および浮腫の程度を、製剤を剥がした
直後、２４時間後そして４８時間後の３回、表１２に従
って判定した。判定した紅斑および浮腫に関する評点を
加算し皮膚刺激指数とした。結果を表１３に示す。

【００４４】

【表１１】

【００４５】

【表１２】

【００４６】

【表１３】

【００４７】表１３に示される結果から明らかなよう
に、本発明試料８および比較試料２と比べて皮膚に対す
る刺激性が弱いことがわかる。

【００４８】さらに、これらの試料におけるエタノール
の皮膚透過速度を、ヒト胸部皮膚を用いて測定した。具
体的には、塩酸モルヒネ透過速度の測定方法に準じて、
縦型拡散セルを用い、角質層側から真皮側に透過したエ
タノールの量を経時的に測定した。結果を表１４に示
す。

【００４９】

【表１４】

【００５０】表１４に示される結果から明らかなよう
に、本発明試料８は、比較試料２と比べてエタノール皮
膚透過速度が小さいことがわかる。

【００５１】これらの結果から、本発明組成物において
は、エタノール皮膚透過速度が小さく、このため皮膚に
対する刺激性も小さいと考えられる。

【００５２】一般に、エタノール皮膚透過速度は、薬物
の皮膚透過速度に関係し、エタノール皮膚透過速度が小
さいと薬物の皮膚透過速度も小さくなると考えられてい
る。本発明において、皮膚吸収持続化剤の添加により鎮
痛剤の皮膚透過速度を減少させることなくエタノール皮
膚透過速度を抑制できたことは驚くべきことである。

【００５３】

【発明の効果】以上述べた説明から明らかなように、本
発明によれば、注射剤または経口剤と同等の適用量で薬
効発現に必要な透過速度と血中濃度の持続を得ることが
できる経皮吸収薬剤用組成物が提供され、したがって鎮
痛剤の使用量が節減される。また、本発明による組成物
は皮膚に対する刺激性は小さいため、本組成物を用いた
経皮吸収薬剤は長時間皮膚に適用することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】塩酸モルヒネのヒト血漿中濃度の経時的変化
を示すグラフである。

【符号の説明】

１本発明試料１を用いた場合のグラフ２比較試料２を用いた場合のグラフ３ＭＳコンチン錠を用いた場合のグラフ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】麻薬性および／または非麻薬性鎮痛剤、
テルペン類および／または精油からなる経皮吸収促進
剤、２〜５個の炭素原子数を有するアルコールと水とか
らなる経皮吸収促進助剤、および２〜５個の炭素原子数
を有するグリコール、グリセリンおよび２〜５個の炭素
原子数を有するグリコールの重合物のうちの１種または
２種以上からなる経皮吸収持続化剤を含有することを特
徴とする経皮吸収製剤用組成物。