JPS6183116A - オピオイドの経皮膚伝達 - Google Patents

オピオイドの経皮膚伝達

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JPS6183116A
JPS6183116A JP60174403A JP17440385A JPS6183116A JP S6183116 A JPS6183116 A JP S6183116A JP 60174403 A JP60174403 A JP 60174403A JP 17440385 A JP17440385 A JP 17440385A JP S6183116 A JPS6183116 A JP S6183116A
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JP
Japan
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composition
opioid
fatty
carbon atoms
fatty acid
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JP60174403A
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English (en)
Inventor
ブルース・アングスト
ロバート・コズモ・デイルツシオ
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EIDP Inc
Original Assignee
EI Du Pont de Nemours and Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、治療薬量のオピオイドを哺乳動物の体循環に
経皮膚伝達せしめる効力をもつオピオイドを含有する製
薬組成物に関するものである。
オピオイドの多くは、肝臓および腸において多様な初期
代謝を受けることから、哺乳動物の体循環における生体
内効率が極めて低いことカ;知られている。さらに、経
口投与されたオピオイドの場合、酸性度の変化や食物の
内容などの種々の要因によシ、胃腸管から吸収される薬
量が変化するため、その生体内効率も予測不可能なもの
となる。また、経口投与は、叡者にとって必ずしも受は
入れ易いとはいえない。
オピオイドを非経口投与した場合には、経口投与と比較
して、より良好な生体内効率が得られる。しかしながら
静脈内、筋肉内および皮下伝達など、多くの経路による
非経口投与は、長期治療には適さない。生物学的活性半
減期の短いオピオイドには、特に不適である。
オピオイドの局所製剤は、必ずしも治#量の薬剤を体循
環に伝達するとは限らず、従って生体内効率も低いかま
たは予測不可能なものとなる。
アヘン系薬剤の、線孔動物の体循環への経皮膚伝達はそ
れらに代わる投与方法であり、下記の利点をもたらし得
るものである。
1、 経皮膚伝達は肝臓および腸による初期代謝。
ならびに胃腸管からの予測不能な吸収を受けないため、
オピオイドの生体内効率が経口投与と比較してより良好
であシ、かつ、予測可能である。
λ 薬剤の血清レベルが安定なため、薬理学的作用期間
が静脈内注入と同程度に長い。
工 投与量の調節が容易であるため、副作用を最小限に
抑えつつ最大限の効力を得ることが可能である。
4、薬剤源の除去が容易であるため、投与を迅速に停止
して体液から薬剤を除去することができる。
5、投与方法が簡便であるため、非経口投与によるよ)
も患者に与える不快感が少なく、また経口投与と比較し
て患者にとって受は入れやすい。
経皮膚薬剤伝達と局所薬剤伝達との相異点は。
経皮膚製剤が予測可能かつ顕著な治療効果をもたらし得
る量の薬剤を体循環に伝達することを目的としているの
に対し5局所製剤は薬剤を塗布した局部においてのみ治
療効果を生ぜしめることを目的としていることにある。
さらに1局所製剤は、副作用を最小限に抑えるために薬
剤の全身伝達を防ぐことを目的とする場合が多い。
しかしながら、薬剤の局所伝達において全身吸収が生じ
たとしても1体循環に伝達される薬剤の量は一定ではな
く、また調整も不可能である。
皮膚は多くの異物の浸透を妨げる極めて優れた障壁であ
る。アヘン系薬剤の経皮膚伝達を投与経路として用いる
には、治療量の薬剤を皮膚を通して伝達させ名必要があ
る。これは皮膚の薬剤に対する透過性を高めることKよ
って達成し得る。
特定の薬剤に対する皮膚の透過性を決定する要因には、
薬剤の皮膚膜を通しての拡散性、媒質/皮膚間の薬剤の
分配および媒質中の薬剤濃度等がある。さらに、媒質中
に7ジ二パントとして用いられるある種の物質は、皮膚
膜障壁の特性に影響を及ぼし、皮膚の薬剤に対する透過
性を変化させる。このような物質は皮膚浸透増進剤と呼
ばれる。薬剤の経皮膚浸透における浸透率を最大とし、
かつ遅滞時間を最少にする必要性から、これらの浸透増
進剤は経皮膚薬剤伝達を最大限に利用する上で重要なも
のである。
上記の如く、皮膚の薬剤に対する透過性は。
薬剤および媒質の両方の物理化学的パラメーターの組合
わせによって影響を受ける。従って。
薬剤の経皮膚伝達を効果的に行うためには、薬剤の種類
に応じた好適な媒質の選択が要求される。治療量の薬剤
を皮膚を通して確実に伝達するためには、媒質の特性と
薬剤の特性とが調和していることが必要であり、従っで
ある種の薬剤に最適な媒質が他の種類の薬剤の経皮膚伝
達にも有効であるとは限らない。
リッター等による米国特許第3,867,528号(1
975年2月18日登録)には、エトキシル化ステアリ
ルアルコールおよびステロイドを含有する製薬組成物が
ステロイドの経皮膚浸透率を高め、その結果、局所治療
活性が高まる旨、開示されている。この組成物は、他の
局所製剤と比較してよシ高いステロイドの浸透率をもた
らすものとして開示されているのであるが、開示された
製剤中のどの成分が浸透の増進に寄与しているかについ
ては説明されていない。ステアリルアルコールが治療薬
量のオピオイドの体循環への経皮膚伝達を起こす効力を
有するとの記載はない。
カツツ等による米国特許第3,592,930号(19
71年7月13日登録)、カツツ等による米国特許第3
,888,995 号(1975年6月10日登録)、
およびチャング等による米国特許第3.924.004
号(1975年12月2日登録)には。
コルチコイドと炭素数16〜24の飽和脂肪アルコール
5〜40%とを含有する製薬組成物が開示されている。
アルコールは抗炎症コルチコイドを局所投与するための
媒質として用いられている。この脂肪アルコールが治療
薬量のステロイドの体循環への経皮膚伝達を生ぜしめる
効果を有すること、あるいはこのアルコールが皮膚のオ
ピオイドに対する透過性を高める旨の記載はない。
マギツド等による米国特許第3,275,510号(1
966年9月27日登f&)には、経口的に活性な鎮咳
剤および脂肪親和性または親水性担体の混合物を含有す
る局所鎮咳製剤が開示されている。鎮咳剤としてはコデ
ィン、ジヒドロコデイノン、1−α12−メチル−8−
メトキシ−6,7−メチVンジオキシー1− (6,7
−シメトキシー6−7タリジル) −1,2,3,4−
テトラヒトロインキノロン、α−(ジメチルアミノ−エ
チル)−〇−クロロベンズヒドロール、d−6−ノドキ
シ−N−メチルモルフィナンおよび医学的に許容し得る
酸を付加したそれらの塩が記載されている。開示された
製剤が何らかの浸透増進剤を含有すること、鎮咳剤の全
身伝達率を調整し得ること、開示された製剤が経口的に
不活性な化合物にも適用し得ること、あるいは開示され
た製剤が鎮咳剤以外に適用した場合にも有効であること
についての開示または示唆はない。
シポスによる米国特許第4,091,090号(197
8年5月23日登録)には、麻酔剤と有効量の浸透促進
剤シクロヘキシルアルカノールとを組み合わせることに
より2局所麻酔剤の活性を増強する局所麻酔組成物が開
示されている。この組成物は塗布した部位において効き
めが早く、かつ麻酔効果が強いことが示されている。し
かしながらその効力はやは少局所麻酔に止まり、!た。
これらのアルコールが麻酔剤を全身伝達する効力を有す
ること、あるいはこれらのアルコールまたは脂肪アルコ
ールおよび脂肪酸が治療薬量のオピオイドの経皮膚伝達
を可能にする効力を有することについては、何ら記載さ
れてい−ない。
ルーイツダーによる米国特許第4.299,826号(
1981年11月10日登録)には、エリスロマイシン
化合物および製薬的に許容し得る浸透性担体を含有し、
該担体が浸透増進量のセパシン酸ジインプロピルおよび
皮膚科学上許容し得るアルコールを含有するものである
抗痙癒製薬組成物の局所投与に関する開示がある。担体
成分が皮膚のオピオイドに対する透過性を増進させるこ
とについては、何らの記載または示唆もない。
ラジャドヒャクシャによる米国特許第4.405.61
6号(1983年9月20日登録)には、鎮痛薬。
鎮痛性配合薬および食欲減退物質を含有する全身活性剤
を、経皮膚装置または製剤を用いて。
皮膚を通して投与する方法についての開示がある。全身
活性剤を経皮膚伝達する役割を果たすものとして記載さ
れている皮膚浸透増進剤は。
1−ドデシルアザシクロへブタン−2−オン等のラクタ
ムである。脂肪酸または脂肪アルカールをオピオイドの
浸透増進剤として使用し得ることKついては、何らの記
載または示唆もない。
パーンシュタインによる米国特許第4.416,886
号(パーンシュタイン)(1983年11月22日登録
)には、ナロキソンまたはナルトレキソンを含有する溶
液、ローション、クリームまたは軟膏を局所投与するこ
とからなる1重い掻痒症の治療方法が開示されている。
この特許には。
ナロキソンまたはナルトレキソンを局所投与する際の液
体投与形態には、アルコールやグリコールなどの揮発性
希釈が含有されていることが開示されている。アルコー
ルまたはグリコールが治療薬量のナロキソンまたはナル
トレキソンを体循環に経皮膚伝達させる効力を有するこ
とについては、何らの記載または示唆もない。また、抗
掻痒作用は局所作用であるため、検知し得る量のナロキ
ソンまたはナルトレキソンが体循環へ伝達されたか否か
についてさえ、何らの記載または示唆もない。
ミカエルA、ステイルマン等は「異なる長さの鎖を有す
る遊離脂肪酸による刺激の比較」、コンタクト・ダーマ
テイテイス、第1巻第65〜69頁(1975年)にお
いて、ヒトの皮膚に対して最も刺激性の強い脂肪酸は、
 aS〜C12の脂肪酸であることを見出したことを発
表した。
治療薬量のオピオイドを哺乳動物の体循環に経皮膚伝達
する効力を有するオピオイド含有媒質が必要とされてい
る。本発明によるオピオイドを含有する製薬組成物は、
この要求を満たすものである。
本発明は治療有効量のオピオイドを哺乳動物の体循環に
経皮膚伝達させる効力を有する製薬組成物に関するもの
であυ、この組成物は治療有効量のオピオイドまたはそ
の製薬的に許容し得る塩;浸透増進有効量の炭素原子数
8〜15の飽和脂肪アルコールまたは脂肪酸および炭素
原子数8〜18の不飽和脂肪アルコールまたは脂肪酸の
少なくとも1種;および好適な製薬担体から実質的にな
る。
さらに本発明は、オピオイド含有製薬組成物を局所投与
することにより、治療薬量のオピオイドを哺乳動物の体
循環に投与する方法にも関するものであり、該組成物は
治療有効量のオピオイドまたはその製薬的に許容し得る
塩;浸透増進有効量の炭素原子数8〜15の飽和脂肪ア
ルコールもしくは脂肪酸または炭素原子数8〜18の不
飽和脂肪アルコールもしくは脂肪酸の少なくとも1種;
および好適な製薬担体から実質的になる。
ここで、「オピオイド」とは、あらゆる天然   ・ま
たは合成アヘン系鎮痛薬、例えばモルヒネ。
オキシモル7オン、フエンタニル、フエンタニル。
プロポキシフェンまたはオキシコドン;あらゆる天然ま
たは合成麻酔拮抗物質1例えばナルメフェン、ナロキソ
ンまたはナルトレキソン;あらゆる天然または合成オピ
オイド作用物質/拮抗物質の混合物1例えばナルプフイ
ン、ブトルファノール、ブプレノルフィンまたはベンタ
ゾシン;またはそれらの製薬的に許容し得る塩を意味す
る。
「製薬的に許容し得る塩」とは、あらゆる無毒の製薬上
好適なオピオイドの塩であって、哺乳動物における治療
特性を有するものを意味する。このような塩の製造方法
は、製薬当業者に周知であるう製薬的に許容し得るオピ
オイドの塩には、酢酸塩1ナプシル酸塩、トシル酸塩、
コハク酸塩、塩酸塩、パルミチン酸塩、ステアリ°ン酸
塩、オレイン酸塩、パモエート、ラウリン酸塩、吉草酸
塩、臭化水素酸窓1硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩およびマレイン酸塩が含まれる。
「脂肪アルコールまたは脂肪酸」とは、炭素原子数8〜
15のあらゆる飽和脂肪酸または脂肪アルコール、ある
いは炭素原子数8〜18のあらゆる不飽和脂肪酸または
脂肪アルコールであって、オピオイドの哺乳動物の皮膚
を通過する浸透性を増進する効力を有するものを意味す
る。さらに、上記の炭素原子数を有する脂肪酸および脂
肪アルコールを組み合わせたもので。
オピオイドの経皮膚浸透を増進する効力を有するもので
あるなら、どれでも使用することができる。好ましい浸
透増進脂肪酸または脂肪アルコールは炭素原子数10〜
15のもの、またはそれらのあらゆる混合物である。特
に好ましい浸透増進脂肪酸および脂肪アルコールは炭素
原子数が14のもの1例えばミリスチン酸およびミリス
チルアルコールである。以下、本明細書において、「浸
透増進剤」と「脂肪酸または脂肪アルコール」とを互換
性を有する言葉として使用する。
「好適な製薬担体」とは1分子量が600未満のあらゆ
る極性プロトン性溶剤を含むあらゆる無毒の製薬上好適
な媒質を意味するb好適な担体としては、プロピレング
リコールまたはポリエチレングリコールなどがある。プ
ロピレングリコールが担体あるいは媒質として好ましく
またその他の使用し得るあらゆる担体を、賦形剤と呼ぶ
こととする。
本発明の製薬組成物の製造に使用される出発物質は、全
て公知である。
本発明の製薬組成物はローションまたはクリーム状とす
ることができ1表Aの組成を用いることができる。ここ
で、別に記載がない限り。
濃度は重量優によるものとする。
表  A 1)オピオイド 1〜15チ     5〜15%2)
媒質   30〜80チ    60〜80%(プロピ
レングリコール) 3)浸透増進剤” 1〜45チ     2〜25%”
4)賦形剤    総量100チとする量 総量100
%とする量コールまたはそれらのあらゆる混合物。
☆☆ ClG%015の脂肪酸もしくは脂肪アルコール
またはそれらのあらゆる混合物。
本発明の製薬組成物の物理的特性は、様々な融点を有す
る脂肪酸または脂肪アルコールを選ぶととくよって変化
させることができ、ローション状にもクリーム状にもす
ることができる。使用する媒質は、この製薬組成物の稠
度にも影響を及ぼす。ローションの粘度を高め、あるい
は組成物を濃密にしてクリームにするためには。
融点の高い脂肪酸または脂肪アルコール、例えばステア
リルアルコール、セチルアルコールまたはステアリン酸
などの組成率を高める必要がある。
また、本発明の製薬組成物1例えば表AK示したものな
どにさらに水および乳化剤(例えばアカシア、レシチン
、および他の製薬的に許容し得る非イオン性またはイオ
ン性界面活性剤。
0.1〜10重量%)を含有せしめ、組成物を約30〜
50%の水を含有するエマルジミン形態にすることがで
きる。
さらには1表Aに示したような組成物にポリマー物質1
例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
スまたはそれらの混合物を混合し、約20〜50%のポ
リマー物質を含有するゲル状の組成物にすることができ
る。これらのゲル・を次いで塩化メチレン等の好2i!
な溶剤に溶解し、希望する粘度まで蒸発させ、裏材に塗
布し、貼付剤とすることができる。
用  途 本発明の製薬組成物を経皮膚投与することによプ、オピ
オイド成分を嘩乳動物の体循環に連続伝達することがで
き、その結果、オピオイドの治療レベルを一定に保つこ
とが可能となる。
即ち1本発明の製薬組成物は、オピオイドの経口または
非経口投与に代わシ得る投与方法を提供するものである
経口または非経口的伝達経路では1通常の生化学的な排
泄プロセスを補うために、多くの場合、治療血清レベル
に達するまで、薬剤を増量して投与することが必要とな
る。アヘン系薬剤。
特に強力なアヘン系鎮痛剤の場合、投与蓋が増加するに
つれ、呼吸低下など、深刻な副作用による危険が増大す
る。本発明のオピオイド含有製薬組成物の経皮膚伝達は
、活性成分の血液レベルを比較的一定に保つため、よシ
良好な副作用の抑制をもたらし、その点で、これらの薬
剤の経口および非経口投与に比べ、有利である。
従って1本発明の製薬組成物は、オピオイド成分の処方
を要するあらゆる症状の処置に有用であるのみならず、
特に、長期にわたる処置を必要とする場合に対して有用
である。例えば、オピオイド成分が鎮痛剤である場合、
その組成物は癌患者の激しい慢性の苦痛の処置において
有用なものとなる。オピオイド成分が麻酔拮抗物質であ
る場合、その組成物は麻酔薬過剰投与の処置における胎
満症もしくはショック、性機能不全1g識障害、卒中、
または初期注射後の処置に有用である。
本発明の組成物のオピオイドを哺乳動物の体循環に伝達
する能力の評価は、無毛マウスおよびヒトの死体の皮膚
を通過する薬剤の流量および遅滞時間を、試験管内で拡
散セルを用いて測定して行った。皮膚を通過して拡散す
るオピオイドの濃度は、放射性同位体算定または高圧液
体クロマトグラフィー分析によって測定した。
測定された遅滞時間は、薬剤が皮膚の反対面に初めて現
われるまでに要した時間を表わす。
媒質 まず初めに1種々の媒質中のナロキソンを用いて、薬剤
の経皮膚浸透を評価した(表1)。
最も高いナロキソンの経皮清流量をもたらした媒質は、
プロピレングリコール、イソプロ/々ノール、エタノー
ル、オレイン酸およびN−メチ   □ルピロリドンで
ある。非水性媒質は、水性媒質に比べ、より高いナロキ
ソン流量を示した。
浸透増進剤 まず初めに、媒質としてのプロピレングリコールにアジ
ュバント10esを加えて用い、有力な皮膚浸透増進剤
の評価を行った(表2)。数種の脂肪酸および脂肪アル
;−ルがナロキソンの皮膚浸透を増進することが見出さ
れたが、脂肪酸エステルはナロキソン流量に影響を及ぼ
さなかった。
表2に表わした結果は、浸透増進剤をナロキソンを含有
する製薬組成物に加えることにより。
ナロキソンの経皮膚浸透量が著しく増加することを示し
ている。バーンスタインの引用文献中の製剤については
、浸透増進剤に関する記載はなく1表2のプロピレング
リコール対照製剤とほぼ同じ量を伝達するものと推定さ
れる。
種々の脂肪酸および脂肪アルコールについて。
無毛マウスの皮膚を通す浸透増進能力を評価した(表3
)。炭素数12の脂肪酸および脂肪アルコールにおいて
、最も高い浸透増進が見られた。炭素数14の脂肪酸お
よび脂肪アルコールが、高流量と最少の皮膚刺激とのバ
ランスにおいて最も優れた結果を示したため、それらを
最適な皮膚浸透増進剤とした。また、脂肪酸および脂肪
アルコール分子の不飽和度が高まるに従い、浸透増進作
用が高まった。
ゲ  ル エチルセルロース、エチレン/酢酸ビニル。
およびポリビニルピロリドン(pvp )を含有する釉
々のゲルを評価した(表4.5および6)。
オレイン酸およびプロピレングリコールヲ含有f ルM
 剤t−エチルセルロース、エチレン/酢酸ビニル、お
よびPvPの種々のポリマーでゲル化した。
表4および5は、エチレン/酢酸ビニルを含有する製剤
により、最も高いナロキサン流量が得られることを示す
。pvpを用いた場合に見られる如く、ポリマーを加え
ると薬剤の浸透性が低下することが多い(表6)。
治療有効量のオピオイドを体循環に経皮膚伝達する効力
を有するゲルが得られたことにより。
オピオイドの継続的な伝達を行うに好都合な「貼付剤」
の製造が可能となる。
エマルジョン 水性相としての水中のナロキソン・HCl 、プロピレ
ングリコール、乳化剤、および脂肪酸を含有するエマル
ジョンを調製し、評価した(表7)。
これらの製剤によっても極めて高いすαキンン流量が得
られることがわかった。
プロピレングリコール;脂肪酸および/またハ脂肪アル
コール;エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセ
ルロースまたはそれらの混合物;およびアヘン系オキシ
モル7オン、ナルプフイン、またはナルトレキソン;を
含有するゲルを調製し、評価した(表8および?)。そ
れらの結果は本発明の製薬組成物を用いることにより、
治療有効量のオピオイド系医薬を哺乳動物の体循環に伝
達し得ることを示している。
表8の結果とプロピレングリコール対照の結果とを比較
すると1本発明の組成物は、浸透増進剤を含有しない組
成物に比べ、経皮膚浸透を大巾に増進することがわかる
本明細書中において「・・・から実質的になる」とは1
通常用いられる意味を有し、即ち、明記された物質およ
び条件は本発明の実施において極めて重要なものではあ
るが、明記されていない物質および条件であっても、そ
れが本発明の利点の妨げとならない限り、実施から除外
されることは々いことを意味している。
表  1 ジメチルポリジロー?リーン   α4申      
  2 α3鉱物油      0.4阜     2
Q、2ゴマ油      α5申     22.7オ
リーブ油     Z1申     2 五5ポリエチ
レングリコール400 30(87)a    4 3
.4土16  a4±1.9インプロパツール    
  30(46)a    4 9.8±051.壮α
9プロピレンゲlJコール    30”      
 15 12.t±2.71&8±1.8xり/ −ル
          30(72)eL     2 
25.2   5.0オレイン酸      50  
     4 16.4±1.4 0.5±0.3オレ
イン酸      120申      27αON−
メチルピロリドン     30          
2  32.9N−メチルビoリド7    300[
400)a    2 220ト1JxuW液pH80
,3(119)a14  CL4f:0.1 6.5±
2.1表  2 PG対fic0.3 13  [L3i(Ll   1
6.5±2.6パルミチン散インプロピル  I]、5
    2      α1&8ミリスチン酸イソプロ
ピル  α3   2     α2&6ミリスチ漕エ
チル    α31(L2      −1−ドデカノ
ール      α3    2     1.9  
    4.02−ドデカノール      α3  
  2      a7       4.6pa対照
      30  L5 12.1±2.7 1&a
±1.8オレイン酸      50   2   3
4.9     5.3オレイルアルコール    3
0   2    46.4     2.12−ドデ
カノール      30    2     B7.
0      1.8a−PG−プロピレングリコール b−N−試験回数 表  3 対照          22α51Z7カブ+)14
       8:0     2    36a1 
   15オクp/−/I/8:Q     2   
 20a1    4.0カプリンrIR10:O25
05,51,2デカノール      10:0   
 2    361.4    1.4ラウリン酸  
   12:0    2    32&2    1
.11−トーツ′カ/−/L/12:02377.0α
42−ドデカノール     12:0      2
     55ρOa、aミリスチン酸     14
:0    2     71.8     &1ミリ
スチルアルコール  14:0     2     
189.1    1.6パノシミテン112    
  16:0     2      45.5   
   &4パルミチルアルコール  16:0    
 2     25.4   12.3ステアリン酸 
    18:0    2     3工8   1
110ステアリルアルコール  18:0     2
     3五8   1Q、4オレイン酸     
 18:1     2    159.I     
CL4オレイルアルコール   18:1     2
    24(1,6[12リルン酸       1
8:3     2     322.5     α
3リルニルアルコール  18:5     2   
 311.9     α6a −N−試験回数 流 量    遅滞時間 A)      16.6±7.4      11.
2±2.46B)    94±1.7     19
.2±i2 14C)      14.1±2.9 
      2.6±1.85D)    122.7
±24.2    22.8±5.76B)     
46.8±i7     31.1±0.34F)  
   3α1±IQ、8     2.5±1.35G
)      1(L5       21.0   
2H)     2乙6±1.5       五8±
1.23r )     57.9±2.2     
2.4±1.03J)      4α8      
 五22K)      26.4       4.
7    2L)      52.4       
92    2M)     5五6±12.4   
 2.4±1.14N)      5a5     
  0.7    20)      54.9   
    0.4    2p)      1五O7,
72 a−N−試験回数 表  5 M)   92.2 N)   2&6 0)11.8 F’)   14.4 a−エチルセルロースの代ワリにエチレン/酢酸ビニル
を含有することを除いて。
製剤は表4に記載したと同じである。
表  6 0   3.73 4−6  2.91 8−9  1.75 ナロキソン流量  遅滞時間 A       666.316.8 8      32&97.1 C177,89,9 D       105.i      1a7E  
      6Q、6     21.8F     
  291.7     2ミOG        2
3,1     22.IH59,622,8 エ         エマルジョン崩壊、T     
    17.0      22.6流量は2.1μ
g /c!X2hr、であった。
表   8 A743 14  14 21 B757  −1421 D83131  825 B 825151515 23 ナルブフイ7  PG対照’    Q、57    
    39.4A        29.9    
      9.4B        五9     
   1Z5C26,,51&5 D        1a6         21.O
K         a7         2&6ナ
ルトレキノン PG対照6             
    −A         H’、2      
     11.6B         29.8  
           !L7C26,04,2 D          42.1          
1.6E         1五84.4 才キシモル7オン pG対照&    1.88   
    27.6人          2 a4  
           K、7B12.2      
  14.8 C49,06,I D         91.5          五
SE         62.9        27
.6表   9 A) 865−5−24− C)1Ω 55−−1025− D) 10 6010−−20− E) 10 6510−−15− F)   10    62.5  2.5  −  
      25  −G)10   60  5  
 −   −   25−H)   10   501
5   −   −   25  −I)    9 
  55  9   −   −   −  27J)
    9   54  9   〜  −  14 
14対照 2.797.3  −  −  −   −
  一対照    1.82 A)      22.6±5゜88 B)       29.8±5,6        
 14C)       14.8±7.04D)  
     32.1            2E) 
     45.0            2F) 
     11.1            2C))
       14.8            2H
)       26.5            2
I)      87.8±11.4       1
0J)       74.0±12.5      
  9a−N−試験回数

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1)治療に有効な量のオピオイドまたはその製薬的に許
    容し得る塩;浸透の増進に有効な量の炭素原子数8〜1
    5の飽和脂肪アルコールもしくは脂肪酸または炭素原子
    数8〜18の不飽和脂肪アルコールもしくは脂肪酸の少
    なくとも1種:および好適な製薬担体から実質的になり
    、治療に有効な量のオピオイドを哺乳動物の体循環に経
    皮膚伝達する効力を有する製薬組成物。 2)オピオイドがモルヒネ、オキシモルフオン、フエン
    タニル、メペリジン、プロポキシフエンまたはオキシコ
    ドンのような天然または合成アヘン系鎮痛剤、ナルメフ
    エン、ナロキソンまたはナルトレキソンのような天然ま
    たは合成麻酔拮抗物質、ナルブフイン、ブトルフアノー
    ル、ブプレノルフインまたはペンタゾシンのような天然
    または合成混合オピオイド作用物質/拮抗物質、あるい
    はそれらの製薬的に許容し得る塩である特許請求の範囲
    第1項記載の組成物。 3)飽和脂肪アルコールまたは脂肪酸が10〜15個の
    炭素原子を有し、不飽和脂肪アルコールまたは脂肪酸が
    10〜15個の炭素原子を有する特許請求の範囲第2項
    記載の組成物。 4)脂肪アルコールまたは脂肪酸が14個の炭素原子を
    有する特許請求の範囲第3項記載の組成物。 5)脂肪酸または脂肪アルコールがミリスチン酸または
    ミリスチンアルコールまたはそれらの混合物である特許
    請求の範囲第4項記載の組成物。 6)製薬担体が600未満の分子量を有する極性プロト
    ン性溶剤を含む製薬的に好適な媒質である特許請求の範
    囲第5項記載の組成物。 7)媒質がプロピレングリコールである特許請求の範囲
    第6項記載の組成物。 8)組成物がローシヨンまたはクリーム状である特許請
    求の範囲第5項記載の組成物。 9)1〜15%のオピオイド、50〜80%の媒質およ
    び5〜45%の脂肪酸または脂肪アルコールまたはそれ
    らの混合物を含有し、残りの成分が賦形剤である特許請
    求の範囲第8項記載の組成物。 10)5〜15%のオピオイド、30〜80%のプロピ
    レングリコールおよび2〜25%の脂肪酸または脂肪ア
    ルコールまたはそれらの混合物を含有し、残りの成分が
    賦形剤である特許請求の範囲第8項記載の組成物。 11)組成物をエマルジョン状にするため、さらに水お
    よび乳化剤を含有せしめた特許請求の範囲第9項記載の
    組成物。 12)約30〜50%の水を含有する特許請求の範囲第
    11項記載の組成物。 13)組成物をゲル状にするため、さらにポリマー物質
    を含有せしめた特許請求の範囲第9項記載の組成物。 14)約20〜30%のポリマー物質を含有する特許請
    求の範囲第13項記載の組成物。 15)ポリマー物質がエチルセルロース、ヒドロキシプ
    ロピルセルロースまたはそれらの混合物である特許請求
    の範囲第14項記載の組成物。 16)オピオイドを含有する製薬組成物を局所投与する
    ことからなる治療薬量のオピオイドを哺乳動物の体循環
    に投与する方法において、該組成物が治療に有効な量の
    オピオイドまたはその製薬的に許容し得る塩;浸透の増
    進に有効な量の炭素原子数8〜15の飽和脂肪アルコー
    ルもしくは脂肪酸または炭素原子数8〜18の不飽和脂
    肪アルコールもしくは脂肪酸の少なくとも1種;および
    好適な製薬担体から実質的になるものである方法。 17)オピオイドがモルヒネ、オキシモルフオン、フエ
    ンタニル、メペリジン、プロポキシフエンまたはオキシ
    コドンのような天然または合成アヘン系鎮痛剤、ナルメ
    フエン、ナロキソンまたはナルトレキソンのような天然
    または合成麻酔拮抗物質、ナルブフイン、ブトルフアノ
    ール、ブプレノルフインまたはペンタゾシンのような天
    然または合成混合オピオイド作用物質/拮抗物質、ある
    いはそれらの製薬的に許容し得る塩である特許請求の範
    囲第16項記載の方法。 18)飽和脂肪アルコールまたは脂肪酸が10〜15個
    の炭素原子を有し、不飽和脂肪アルコールまたは脂肪酸
    が10〜15個の炭素原子を有する特許請求の範囲第1
    7項記載の方法。 19)脂肪アルコールまたは脂肪酸が14個の炭素原子
    を有する特許請求の範囲第18項記載の方法。 20)脂肪酸または脂肪アルコールがミリスチン酸また
    はミリスチンアルコールまたはそれらの混合物である特
    許請求の範囲第19項記載の方法。 21)製薬担体が600未満の分子量を有する極性プロ
    トン性溶剤を含む無毒な製薬的に好適な媒質である特許
    請求の範囲第20項記載の方法。 22)媒質がプロピレングリコールである特許請求の範
    囲第21項記載の方法。 23)組成物がローシヨンまたはクリーム状である特許
    請求の範囲第18項記載の方法。 24)組成物が1〜15%のオピオイド、30〜80%
    の媒質および5〜45%の脂肪酸または脂肪酸アルコー
    ルまたはそれらの混合物を含有し、残りの成分が賦形剤
    である特許請求の範囲第23項記載の方法。 25)組成物が5〜15%のオピオイド、30〜80%
    のプロピレングリコール、2〜25%の脂肪酸または脂
    肪アルコールまたはそれらの混合物を含有し、残りの成
    分が賦形剤である特許請求の範囲第25項記載の方法。 26)組成物をエマルジョン状にするために組成物にさ
    らに水および乳化剤を含有せしめた特許請求の範囲第2
    4項記載の方法。 27)組成物が約30〜50%の水を含有する特許請求
    の範囲第26項記載の方法。 28)組成物をゲル状にするために組成物にさらにポリ
    マー物質を含有せしめた特許請求の範囲第24項記載の
    方法。 29)組成物が約20〜30%のポリマー物質を含有す
    る特許請求の範囲第28項記載の方法。 30)ポリマー物質がエチルセルロース、ヒドロキシプ
    ロピルセルロースまたはそれらの混合物である特許請求
    の範囲第26項記載の方法。
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