JPH0256429A

JPH0256429A - モルフィン類を含有する外用製剤

Info

Publication number: JPH0256429A
Application number: JP20694788A
Authority: JP
Inventors: Yoshitaka Nishihara; 義孝西原; Koichiro Hirano; 耕一郎平野; Hideo Yamada; 秀雄山田; Mitsunori Takehara; 竹原　光教
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1988-08-19
Filing date: 1988-08-19
Publication date: 1990-02-26
Anticipated expiration: 2013-07-09
Also published as: JP2775053B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】支及上五五月上１本発明はモルフイン類の外用製剤に関し、更に詳しくは
、中鎖脂肪酸モノグリセリドを製剤全重量に対して少な
くとも２５重量％添加することを特徴とするモルフイン
類の外用製剤に関する。

従ＩＬ末モルフインに代表される麻薬類は手術後の疼痛や癌末期
の疼痛を和らげる為に使用されているが、作用の持続時
間が短く、１日に何回も投与する必要があった。これを
解決する為に、持続性の内服製剤が最近開発されて脚光
を浴びている。

然し乍ら、元来麻薬を必要とするのは末期癌患者に多く
、かれらは経口的に薬を服用するのが困難である場合が
多い、従って、長時間全身作用の期待きれるモルフイン
類の外用製剤の開発が強く望まれているが、幾つかの技
術的開示はあるものの、未だ開発されていない。

特開昭第６１−８３１１６号には、炭素数８〜１５の飽
和もしくは不飽和の脂肪アルコールまたは脂肪酸がオピ
オイドの経皮吸収を増進させる効果のあることを示唆し
ている。然し乍ら、炭素数８〜１５の脂肪アルコールま
たは脂肪酸の中には皮膚に対する刺激性や不快臭を有す
るものが有り、経皮吸収製剤の基剤あるいは添加剤とし
ては必ずしも好ましいものではない。

明の　決する課以上述べたように、モルフイン類の経皮吸収型製剤はそ
の開発が強く望まれていたにも関わら１′、吸収促進剤
の安全性に問題があったり経皮的吸収率が低い等の問題
があり、未だ開発きれていないのが現状である６本発明
者らはモルフイン類が麻薬であることを配慮し、使用済
み製剤中の残存モルフイン量が無視しうる程度まで、モ
ルフインの経皮吸収性を高める研究を重ねた。

１腹１族人工ゑ壬旦本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、
モルフイン類に中鎖脂肪酸モノグリセリドを混合すれば
、モルフイン類の経皮吸収性が飛躍的に改善されること
を見出し、本発明を完成した。さらに詳しくは、モルフ
イン類０．０５〜１０重量％に対して、中鎖脂肪酸モノ
グリセリド２５〜９９．９５重量％宛を使用することが
できる。中鎖脂肪酸モノグリセリドは皮膚に対する安全
性（皮膚刺激性が低いなど）が比較的高く、無臭性なの
で皮膚外用剤の添加物としては好適である。

本発明においてモルフイン類とは塩酸モルフイン、硫酸
モルフインおよびノルモルフインを意味し、これらは単
独または混合物で用いることが可能である。

本発明において中鎖詣肪酸とは炭素数６〜１２の飽和ま
たは不飽和脂肪酸を意味し、具体的にはカプロン酸、エ
ナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウ
ンデシル酸、ラウリン酸などが例示される。また、中鎖
詣肪酸モノ−、ジーまたはトリグリセリドとは中ｕ４脂
肪酸とグリセリンとのモノ−、ジーまたはトリエステル
を意味する。

例えば、本発明で吸収促進剤として用いる中鎖詣肪酸モ
ノグリセリドとしては炭素数６〜１２の飽和または不飽
和脂肪酸とグリセリンとのエステルを意味し、とりわけ
グリセリンモノオクタノエート（以下、ＧＭＯと言う）
が好適である。

本発明において重要なのはモルフイン類と中鎖詣肪酸モ
ノグリセリドとの添加比率であり、該重量比（０，０５
〜１０）：（２５〜９９．９５）の範囲で使用されてい
る限り、その他の添加剤を任意に使用することが可能で
あり、また本製剤を貼布用基剤などに保持させて貼布剤
とする二にも可能である。中鎖詣肪酸モノグリセリドの
添加比が前記ド限以下では吸収促進効果が不充分となる
。

中鎖詣肪酸モノグリセリドの使用量によっては基剤とし
ての役割を果たす場合もある。その他の基剤としては親
水性または親油性いずれの基剤も使用可能であるが、概
して親油性基剤が本発明目的には好適である１例えば、
グリセリン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、グ
リセリン中鎖脂肪酸ジグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリ
セリド、高級詣肪酸モノグリセリド、イソプロピルミノ
ステート、ジエチルセバケート、２−オクチルドデシル
ミリステート、ジイソプロピルアジペート、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、ヒマシ油、オリ
ーブ油、シリコン、密ロウ、流動パラフィン、白色ワセ
リン等外用製剤の基剤として公知のものを使用すれば良
い、また、所望により、防腐剤、ｐＨ調節剤、安定化剤
、界面活性剤、香料、着色剤等を更に添力ａしても良い
。

所定量のモルフイン類を中鎖脂肪酸モノグリセノド中ま
たは中鎖脂肪酸モノグリセリドと上記基剤との混合物中
に均一に分散または溶解させて本発明製剤を得るが、本
発明製剤は適当な貼布用支持体、例えばシリコン系ゴム
、カルボキシビニルポリマー、ポリウレタン等に保持さ
せても良い。

以下に実施例および実験例を示し本発明を更に詳しく説
明するが、これらは本発明を同等制限するものではない
。

実施例　１塩酸モルフイン１００ｍｇとＧＭＯにッコールＭＧＫ：
日光ケミカルズ株式会社製）９．９ｇを加えて均一に分
散させ、本発明懸濁剤１０ｇを得る。

以下同様にして下記処方の本発明製剤を得る。

実施例　２硫酸モルフイン　　　　　　５％ＧＭｏ　　　　　　　　　　９５％実施例　３ノルモルフイン　　　　　１０％ＧＭｏ　　　　　　　　　　　　　　　５　０％流動パ
ラフィン　　　　　４０％実施例　４塩酸モルフイン　　　　　　　０．５％ＧＭＯ２５％グリセリントリラウレート　７４．５％実施例　５硫酸モルフイン　　　　　０．１％ＧＭＯ９９，９％実施例　６ノルモルフイン　　　　　　２％ＧＭｏ　　　　　　　　　　７５％白色ワセリン　　　　　　　２３％実施例　７塩酸モルフイン　　　　　　５％ＧＭｏ　　　　　　　　　　５０％グリセリンジラウレート　４５％庄Ｊｊ級朱実験例　１試験検体０．６ｇをｌＱｃｍ’の不織布に塗布・浸透さ
せ、ＳＤ系雌雄性ラット体重的３００ｇ　）腹部に貼付
し、その上を絆創膏で固定した。貼付後、２．４゜６．
８，１２．２４時間に尾静脈あるいは頚静脈より０．２
５〜０．５ｍｌ採血し、血漿分離してＨＰＩ。

Ｃにより血漿中濃度を測定した。

［ＨＰＬＣ条件］カラム：デベロジル０ＤＳ−５に移動相：ｐＨ２，１、リン酸緩衝液／アセトニトリル（
７４／２６　）流速：Ｌ、０ｍ１７分検出法：を気化零検出（８２０ｍＶ）試験検体としては実施例１〜７の各製剤および以下に示
す対照製剤１〜７を用いた。

対照製剤１塩酸モルフイン　　　　　　１％精製水　　　　　　　　　９９％対照製剤２硫酸モルフイン　　　　　　５％精製水　　　　　　　　　９５％対照製剤３ノルモルフイン　　　　　１０％水性ゲル　　　　　　　　９０％対照製剤４塩酸モルフイン　　　　　　　０．５％ＧＭＯ１５％グリセリントリラウレート　８４．５％対照製剤４′ 塩酸モルフイン　　　　　　　０．５％グリセリントリ
ラウレート　９９．５％対照製剤５硫酸モルフイン　　　　　　　０．１％イソプロピルミ
リステート　９９．９％対照製剤５′ 硫酸モルフイン　　　　　　　０．１％ジエデルセバケ
ート　　　　９９．９％対照製剤６ノルモルフイン　　　　　　２％精製水　　　　　　　　　７８％エタノール　　　　　　　　１０％プロピレングリフール　　１０％対照製剤７塩酸モルフイン　　　　　　　　５％グリセリンモノパルミテート　９５％測定結果を表１に示す、但し、表中で用いたＡＵＧとは
血中濃度−時間曲線下面績（Ａｒａａ　Ｕｎｄｅｒｔｈ
ｅ　ｂｌｏｏｄ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｔｉｍ
ｅ　Ｃｕｒｖｅ　）の略であり、生物学的利用性を示す
指標である。

澄り実験結果から明らかなように、本発明製剤は対照製剤と
比較して約２．５倍〜約１０倍利用性の高いことが判明
し、中鎖脂肪酸モノグリセリドが優れた吸収促進剤であ
ることが確認された。

（以下余白）表実験例　２本発明製剤の吸収率および生物学的利用率を確認する為
に、実施例２と対照製剤２について実験例１と同様の試
験を行ない、２４時間後に製剤をラットより除去して、
製剤中に残存する薬物量をＨＰＬＣにて測定した。製剤
中の初期薬物量（２５ｍｇ／　１０　ａｍ２）から残存
薬物量を差し引いて見掛は吸収率（％）を求めた。以上
の実験をラット５匹について実施し、平均値を表２に示
す。また、比較の為に静脈内投与のＡＵＧを１００とし
た時の各製剤の生物学的利用率（％）を表２に合わせて
示す。

［ＨＰＬＣ条件コカラム：デベロジル０ＤＳ−５に移動相：ｐＨ２，１、リン酸緩衝液／アセトニトリル（
７４／２６　）流速：１．０ｍ１７分検出法：　ＵＶ（２８５ｎｍ）（以下余白）表２澄り投与２４時間後に本発明製剤中に残存する薬物量は約３
％であり、殆ど無視しうる程度であった。また、静脈内
投与時のＡＵＧ比較でも殆ど遜色なく、静脈内投与に匹
敵する利用率であることが判明した。

実施例　８低温硬化型の二液性シリコン系ゴム（二液型ＲＴＶコム
ＫＥ１０９．信越化学工業株式会社製）８１．８ｇに硬
化剤８．２ｇを加えて混合し、これに別途調製した硫酸
モルヒネ１ｇをＧＭｏ　１０　ｇに混合した均一分散液
を添加し、均一に混合する。脱泡したのち室温で硬化き
せて硫酸モルヒネを含有するシリコンマトリックスを得
る。

実施例　９１ｇを均一に混合し、これに別途調製した硫酸モルヒネ
ＩｇをＧＭＯ２８ｇに懸濁した液を加え、均一に混合し
たのち基剤フィルムに塗布しテープ剤を得る。

実施例　ｌＯグリセリン２０ｇ１酸化チタン５ｇ、２０％ポリビニル
アルコール水溶液２０ｇを加え、均一に混合して、別途
調製した硫酸モルヒネ５ｇをＧＭ０５０ｇに懸濁した液
を加え、均一に混合してペースト状物を不織布上に塗布
してパップ剤を得る。

（以下余白）特許出願人：塩野義製薬株式会社しΣＩＪ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）中鎖脂肪酸モノグリセリドを製剤全重量に対して
少なくとも２５重量％添加することを特徴とするモルフ
イン類の外用製剤。
（２）モルフイン類０．０５〜１０重量％、中鎖脂肪酸
モノグリセリド２５〜９９．９５重量％および要すれば
好適な添加剤からなる請求項（１）記載のモルフイン類
の外用製剤。
（３）モルフィン類が塩酸モルフィン、硫酸モルフィン
またはノルモルフィンの１種以上である請求項（１）ま
たは（２）記載のモルフィン類の外用製剤。