KR20120118495A

KR20120118495A - 국부 마취제 에멀전 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법

Info

Publication number: KR20120118495A
Application number: KR1020127023194A
Authority: KR
Inventors: 애드차라 퐁피라파트; 토오루 히비
Original assignee: 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드
Priority date: 2010-04-21
Filing date: 2010-10-04
Publication date: 2012-10-26
Also published as: EP2560626A4; US20110263715A1; AR078856A1; AU2010351562A1; EP2560626A1; JP2013532119A; AU2010351562B2; US8535692B2; WO2011133177A1; TW201136615A; CN102844022A

Abstract

국부 마취제 에멀전 조성물이 제공된다. 상기 국부 마취제 에멀전 조성물은: 국부 마취제 및 아시클릭 아미드의 공융 혼합물을 포함하는 유성상; 계면활성제; 및 수성상을 포함할 수 있다. 또한 제공된 것은 상기 에멀전의 제조 및 사용 방법이다.

Description

국부 마취제 에멀전 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법{LOCAL ANESTHETIC EMULSION COMPOSITIONS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME}

관련 출원과 교차-참조

35 U.S.C.§ 119 (e)에 따라, 본 출원은: 2010년 4월 21일자 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 제61/326,613호의 출원 날짜에 대해 우선권을 주장하며; 상기 출원의 개시는 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다.

서론

피부를 통한 약물의 수송은 많은 이점을 제공한다. 가장 먼저, 그러한 수송의 수단은 약물을 투여하는 편안하고, 편리하며, 비침습적인 방식이다. 경구 처리에서 경험하게 되는 흡수율 및 대사율의 변동성이 방지되고, 다른 내재적 불편함, 예를 들면, 위장관 자극 등이 역시 사라진다. 경피적 약물 수송은 또한 임의의 특정 약물의 혈중 농도에 대한 높은 수준의 조절을 가능하게 한다.

피부는 구조적으로 복잡하고, 비교적 두꺼운 막이다. 온전한 피부 내로, 그리고 이를 통해 외부로부터 이동하는 분자는 먼저 각질층(stratum corneum) 및 이의 표면 상의 임의의 물질을 통과해야 한다. 이들은 이후 생존표피(viable epidermis), 유두진피(papillary dermis), 및 모세혈관 벽을 관통하여 혈류 또는 림프 채널로 침투해야 한다. 이렇게 흡수되기 위해, 분자는 각 유형의 조직에서의 침입에 대한 상이한 내성을 극복해야 한다. 피부막을 통과하는 이동은 따라서 복잡한 현상이다. 그러나, 국소 조성물 또는 경피적으로 투여되는 약물의 흡수에 대해 최초 장벽을 제시하는 것은 각질층의 세포이다. 각질층은 신체 대부분에 걸쳐 대략 10-15 마이크론 두께의 조밀하고, 고도로 각화(keratinized)된 세포의 얇은 층이다. 이들 세포 내 높은 수준의 각화 뿐만 아니라 이들의 조밀한 집적(packing)이 대부분의 경우에 약물 침투에 대해 실질적으로 불침투성인 장벽을 생성하는 것으로 여겨진다. 많은 약물에서, 피부를 통한 침투율은 극도로 낮다.

국부 마취제의 국소적 및 경피적 수송을 위한 많은 잠재적 용도가 존재한다. 그러한 용도는 화상, 접촉성 피부염(contact dermatitis), 벌레물림, 통증, 소양증(pruritus), 피부 발진, 창상 및 다른 피부 손상의 치료; 수술 절차의 일부로서 또는 이를 위한 준비의 용도; 바늘 주사, 가령 피하 주사, 정맥 천자(venipucture) 전에, 및 특히 코르티코스테로이드 및 다른 스테로이드의 투여를 위한 것과 같은 근육내 또는 관절내 주사를 위한 전처리로서 용도, 등을 포함한다.

발명의 요약

국부 마취제 에멀전 조성물이 제공된다. 국부 마취제 에멀전 조성물은 다음을 포함할 수 있다: 국부 마취제 및 아시클릭 아미드의 공융 혼합물을 포함하는 유성상; 계면활성제; 및 수성상. 또한 제공된 것은 상기 에멀전의 제조 및 사용 방법이다.

본 발명을 더욱 상세하기 기술하기 전에, 본 발명이 기술된 특정 구체예에 제한되지 않으며, 엄밀하게는 물론 달라질 수 있음이 이해되어야 한다. 또한 본 명세서에 사용된 용어들이 단지 특정 구체예를 설명하기 위한 목적을 위함이며, 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 하며, 이는 본 발명의 범위가 오로지 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문이다.

수치의 범위가 제공되는 경우, 상기 범위의 상한 및 하한 사이의, 문맥에서 분명하게 달리 명시하지 않는 한 하한의 열 번째 단위수(unit)까지, 각각의 사이 값 및 상기 언급된 범위 내 임의의 다른 언급된 값 또는 사이 값이 본 발명에 포함되는 것이 주지된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 상기 더 작은 범위 내에 포함될 수 있고 또한 상기 언급된 범위에서 임의의 특정하게 배제된 한계를 적용하여, 본 발명 내에 포함된다. 언급된 범위가 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 상기 포함된 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 배제하는 범위가 또한 본 발명에 포함된다.

특정 범위가 용어 "약"을 선행하여 수치적인 값으로 본 명세서에 제공된다. 상기 용어 "약"은 본 명세서에서 이것이 선행하는 정확한 숫자, 뿐만 아니라 상기 용어가 선행하는 숫자에 근사하거나 가까운 수에 대해 문자적인 보완을 제공하기 위해 사용된다. 한 숫자가 특정하게 나열된 숫자에 근사하거나 가까운지 결정하는데 있어서, 나열되지 않은 근사하거나 가까운 숫자가 이 숫자가 제시된 문맥에서, 특정하게 나열된 숫자의 실질적인 등가를 제공하는 숫자일 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에게 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 비록 본 명세서에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실시 또는 검사에서 사용될 수 있지만, 대표적인 예시적 방법 및 물질이 이제 기술된다.

본 명세서에 인용된 모든 공개공보 및 특허는 마치 각각의 개별적인 공개공보 또는 특허가 특정하고 개별적으로 참고 문헌으로 포함되는 것으로 지시되는 것처럼 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되고, 상기 공개공보가 인용된 것과 관련하여 방법 및/또는 물질을 개시하고 기술하기 위한 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다. 임의의 공개공보의 인용은 이 공개공보의 본 출원 일자 전의 개시에 대한 것이며 본 발명이 선행 발명으로 인해 그러한 공개공보를 앞서는 것으로 인정하는 허가로서 간주되어서는 안된다. 또한, 제공된 공개공보의 날짜는 실제 공개 날짜와 상이할 수 있고 이는 독립적으로 확인해야 할 수 있다.

본 명세서 및 첨부된 청구 범위에서 사용된, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥에서 분명하게 달리 명시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함하는 것이 강조된다. 청구범위가 임의의 선택적인 요소를 배제하도록 작성될 수 있음이 또한 강조된다. 이와 같이, 본 서술은 청구 요소의 나열과 관련한 "오로지", "단지" 등과 같은 배타적 용어들의 사용, 또는 "부정적인" 제한의 사용을 위한 선행 기초로서 기능하도록 의도된다.

본 개시의 독해를 통해 당해 분야의 숙련가에게는 명백할 것과 같이, 본 명세서에 기술되고 예시된 각각의 개별적인 구체예는 본 발명의 범위 또는 사상으로부터 벗어나지 않고 임의의 다른 몇몇 구체예의 특징으로부터 쉽게 분리할 수 있거나 상기 특징과 조합될 수 있는 분명히 구별된 성분 및 특징을 갖는다. 임의의 나열된 방법은 나열된 발생 순서 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.

국부 마취제 에멀전 조성물

본 발명의 양태는 국부 마취제 에멀전 조성물을 포함한다. 국부 마취제 에멀전 조성물은 한 액체의 상기 첫 번째 액체가 혼합되지 않을 두 번째 액체 내 소형 입자(즉 소구체)들의 현탁액인 액체 제제이다. 특정한 구체예에서, 상기 에멀전은 오일(즉, 분산상) 및 물(즉, 연속상)의 에멀전이다.

일부 예에서, 국부 마취제 에멀전 조성물은 국부 마취제 및 아시클릭 아미드의 공융 혼합물을 포함하는 유성상; 계면활성제; 및 수성상을 포함한다. 유성상은 국부 마취제 및 아시클릭 아미드의 공융 혼합물로 이루어진다. 공융 혼합물은 구성 성분, 즉, 국부 마취제 및 아시클릭 아미드의 융점보다 낮은 융점(melting point)을 가지며, 여기서 이들 구성 성분은 유리 염기로서 공융 혼합물에 존재하는 혼합물을 의미한다. 그러므로, 관심의 공융 혼합물은 혼합물의 국부 마취제가 그 자체인 경우의 그 혼합물의 국부 마취제의 융점보다 낮은 융점을 갖는다. 유사하게, 관심의 공융 혼합물은 혼합물의 아시클릭 아미드가 그 자체인 경우의 그 혼합물의 아시클릭 아미드의 융점보다 낮은 융점을 갖는다. 일부 예에서, 공융 혼합물의 융점은 27.1℃ 이하, 가령 24.2℃ 이하이고, 23.7℃ 이하를 포함한다.

국부 마취제는 다양할 수 있다. 관심의 국부 마취제는 신경 흥분 또는 전도(conduction)를 억제하여 국부 마취(anesthesia)를 유발하는 물질이다. 관심의 국부 마취제는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 벤조카인(benzocaine), 부피바카인(bupivacaine), 부타닐리케인(butanilicaine), 디부케인(dibucaine), 에티도케인(etidocaine), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine) 및 프릴로케인(prilocaine), 테트라카인(tetracaine), 및 트리메카인(trimecaine), 뿐만 아니라 이들의 조합. 소정의 에멀전 조성물은 단일 국부 마취제 또는 둘 이상의 상이한 국부 마취제를 포함할 수 있어서, 둘 이상의 국부 마취제의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 국부 마취제는 리도카인이다. 상기 에멀전 조성물에서, 국부 마취제의 양은 다양할 수 있다. 일부 예에서, 국부 마취제의 양은 20% w/w 이상, 가령 30% w/w 이상이고, 특정한 예에서 1 내지 20% w/w, 가령 1 내지 10% w/w의 범위이다.

에멀전의 유성상에 또한 존재하는 것은 아시클릭 아미드이다. 관심의 아시클릭 아미드는 다음 화학식의 화합물을 포함한다:

여기서:

R₁, R₂ 및 R₃은 각각 C₁-C₅ 알킬이고, 함께 합이 적어도 3개, 가령 약 3-10개인, 약 5-10개를 비롯한, 탄소 원자를 제공하고;

R'은 C₁-C₅ 알킬, C₁-C₈ 히드록시알킬 또는 최대 8개 탄소 원자의 알킬카르복시알킬이다.

대표적인 구체예에서, 상기 기 내 R₁은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고 R₂ 및 R₃중 하나 또는 둘 모두는 표시된(*) 탄소 원자에 대한 알파 또는 베타 위치에서 분지된다. 국부 마취제에 있어서, 소정의 에멀전 조성물은 단일 아시클릭 아미드 또는 둘 이상의 상이한 아시클릭 아미드를 포함할 수 있어서, 둘 이상의 아시클릭 아미드의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정한 구체예에서, 냉각제(cooling agent)는 N,2,3-트리메틸-w-이소프로필부타미드(또한 WS-23; 트리메틸 이소프로필 부탄이미드로도 공지임, CAS 번호 51115-67-4)이다. 상기 에멀전 조성물에서, 아시클릭 아미드의 양은 다양할 수 있다. 일부 예에서, 아시클릭 아미드의 양은 0.01 % 이상, 가령 0.05% 이상이고, 특정한 예에서 0.01 % 내지 15 % w/w, 가령 0.05 내지 10% w/w의 범위이다.

공융 혼합물 내 국부 마취제 대 아시클릭 아미드의 중량비는 다양할 수 있고, 일부 예에서 상기 중량비는 5 부(part) 이상의 국부 마취제 대 1 부의 아시클릭 아미드이다. 일부 예에서, 상기 비는 6 부 이상, 7 부 이상, 8 부 이상, 또는 9 부 이상인 국부 마취제 대 1 부의 아시클릭 아미드이다.

에멀전 조성물을 이루는 유성상의 총량은 다양할 수 있다. 일부 예에서 에멀전 조성물 내 유성상의 총량은 0.01 내지 50, 가령 10 내지 30이고, 15 내지 25 % w/w를 포함하는 범위이다.

유성상 외에도, 에멀전은 계면활성제를 포함할 수 있다.

관심의 계면활성제는 인지질, 정제 인지질, 비이온성 계면활성제, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 약제학적 제형화를 위해 사용될 수 있는 임의 유형의 계면활성제를 포함한다. 정제 인지질은 포스패티딜이노시톨, 포스패티딜 에탄올아민, 포스패티딜세린, 및 주성분으로서 포스패티딜콜린을 가지는 스핑고미엘린을 포함할 수 있다. 예를 들면, 정제 인지질은 난황(egg-yolk) 레시틴 및 대두 레시틴을 포함한다. 관심의 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌 공중합체, 및 소르비탄 지방산 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 소르비탄 지방산 에스테르는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트 (Tween 65); 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레이트(Tween 85); 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트; 폴리소르베이트 60; (Tween 60); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (Myrj 49); 폴리소르베이트 80 (Tween 80); 폴리소르베이트 40 (Tween 40); 및 폴리소르베이트 20 (Tween 20)) 또는 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대, 소르비탄 트리올레이트 (Span 85); 소르비탄 트리스테아레이트 (Span 65); 소르비탄 세스퀴올레이트 (Arlacel 83); 글리세릴 모노스테아레이트; 소르비탄 모노올레이트 (Span 80); 소르비탄 모노스테아레이트 (Span 60); 소르비탄 모노팔미테이트 (Span 40); 소르비탄 모노라우레이트 (Span 20))이다. 에멀전 조성물 내 계면활성제의 양은 다양할 수 있다. 일부 예에서, 에멀전 조성물 내 계면활성제의 양은 0.05 내지 5중량%, 가령 0.1 내지 1 중량%이고 0.2 내지 0.5중량%를 포함하는 범위이다. 상기 에멀전 조성물에서 유성상 및 계면활성제의 조합 비율은 다양할 수 있고, 일부 예에서 0.01 내지 10, 가령 0.05 내지 1의 범위이다.

에멀전 조성물의 수성상은 물을 포함한다. 에멀전에 존재하는 물은 탈이온수, 주사용 USP 물(WFI), 등을 비롯한 임의의 편리한 물일 수 있다. 수성상의 양은 다양할 수 있고, 일부 예에서 50 내지 95, 가령 60 내지 80 중량%의 범위이다.

에멀전 조성물의 pH 또한 다양할 수 있다. 일부 예에서, pH는 6 내지 12, 가령 7 내지 11이고 8 내지 10을 포함하는 범위이다.

일부 예에서, 에멀전 조성물은 하나 이상의 겔화제(gelling agent)를 포함할 수 있다. 관심의 겔화제는: 전분 아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 카르복시비닐 중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카제인 나트륨, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산 나트륨, 메틸비닐에테르-말레산 무수 공중합체, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 이들 겔화제는 단독으로 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 상기 조성물 내 겔화제의 함량은 다양할 수 있고, 일부 예에서 1% 내지 10%, 가령 1% 내지 5%의 범위이다.

본 발명의 에멀전 조성물은 높은 국부 마취제 플럭스(flux)를 나타낸다. 높은 국부 마취제 플럭스는 하기에 기술되는 프로토콜을 이용하여 측정하여, 5 μg/cm²hr 이상, 가령 20 μg/cm²hr 이상이고 30 μg/cm²hr 이상, 예를 들어, 40 μg/cm²hr 이상을 포함하는 국부 마취제의 플럭스를 의미한다. 에멀전 조성물의 국부 마취제 플럭스는 다음과 같이 측정될 수 있다.

에멀전 조성물의 국부 마취제 플럭스는 변형된 프란츠 무-재킷 확산 셀(Franz non-jacketed diffusion cell)에서 인간 카다베르(cadaver) 상피 막을 이용하는 시험관내(in vitro) 피부 플럭스 연구를 통해 측정될 수 있다. Merrit & Cooper 저, 1 J. Controlled Release 161 (1984). 이들 분석에서, 상피 막(각질층 및 표피)은 전체 피부(상피 막 및 진피)로부터 Kligman & Christopher 저, 88 Arch. Dermatol. 702 (1963)의 열-분리 방법에 의해 분리된다. 상기 방법은 전체-두께 피부를 60℃의 물에 60 초 동안 노출하는 것을 포함한다. 상기 기간 후에, 상피 막은 진피로부터 부드럽게 벗겨지고 알루미늄 호일 내에 -5 ℃에서 저장된다. 피부 침투 실험 전에, 에멀전 조성물을 해동된(thawed) 상피 막의 각질층 면에 도포하고, 이를 이후 적절한 크기로 잘라 각질층이 공여 구획에 접하도록 확산 셀의 두 반쪽 사이에 배치한다.

수용 구획을 물, 또는 약물에 대해 싱크 조건(sink condition)을 유지하기에 적절한 수성 완충액으로 채운다. 모든 수용 매체는 미생물 성장을 억제하기 위해 0.02% (w/w) 아지드화 나트륨(sodium azide)을 포함할 수 있다. 확산 셀을 피부의 표면 온도를 32℃로 유지하도록 조정된 온도 제어 순환 수조에 배치한다. 수용 구획은 상기 수용 구획 내부의 자기 교반 바에 의해 연속적으로 교반되며, 상기 교반 바는 수조 아래에 위치한 자기(magnetic) 교반 모듈에 의해 흔들린다. 사전결정된 샘플링 간격으로, 수용 구획의 전체 함량은 약물 정량에 대해 수집되고, 수용 구획을 피부/용액 계면에서 임의의 기포가 없도록 주의하여 새로운 수용 용액으로 채운다.

임의 시간인 t에 단위 면적당 침투된 약물의 누적된 양(Q_t, μg/cm²)은 다음 식에 따라 결정된다:

여기서 C_t (μg/cm³)는 샘플링 시간인 t(시)에서 수용 구획의 농도이고, V는 확산 셀의 수용 구획의 부피이고 A는 상기 셀의 확산 면적이다.

에멀전 조성물을 제조하는 방법

에멀전 조성물은 임의의 편리한 프로토콜을 이용하여 제조될 수 있다. 일부 예에서, 에멀전 조성물은 바람직한 국부 마취제 에멀전 조성물을 생성하기 위해 충분한 방식으로 분량의 유성상을 계면활성제 및 수성상과 조합하여 제조된다. 유성상은 바람직한 공융 혼합물을 생성하기 위해 충분한 방식으로 바람직한 양의 국부 마취제 및 아시클릭 아미드를 조합하여 제조된다. 이와 같이, 액체 또는 고체 형태의 각각의 성분은 조합될 수 있고, 요구되는 경우, 가열하여, 바람직한 유성상을 생성할 수 있다. 열이 사용된다면, 성분들은 이들의 융점보다 높게, 예컨대, 68-69℃ 이상, 가령 70℃ 이상으로 가열될 수 있다. 성분들의 혼합은 매뉴얼 및 기계적인 프로토콜을 비롯하여 편리한 프로토콜을 이용하여 성취될 수 있고, 여기서 혼합은 국부 마취제 및 아시클릭 아미드의 균질한 혼합물인 유성상을 도출할 수 있다.

수득된 유성상은 바람직한 에멀전을 생성하기에 충분한 조건하에 분량의 계면활성제 및 수성상과 조합된다. 에멀전 제형은 임의의 편리한 프로토콜에 따라 제조될 수 있다. 이와 같이, 바람직한 에멀전의 성분들은 바람직한 에멀전을 생성하기에 충분한 조건하에 수성 매체, 예컨대, 물과 조합될 수 있다. 따라서, 분량의 유성상 및 계면활성제는 에멀전을 생성하기에 충분한 조건하에 물과 조합될 수 있다. 에멀전에 있어서, 유성상의 양은 0.1 내지 500, 가령 0.5 내지 400 mg/ml의 범위일 수 있다. 계면활성제(예컨대, 상기 기술된 것들)의 양은 다양할 수 있고, 일부 예에서 0.5 내지 50, 가령 1 내지 10 mg/ml의 범위이다. 물의 양은 0.1 내지 100, 가령 0.5 내지 100 %의 범위일 수 있다.

에멀전 성분들은 수성 매체와 임의의 편리한 순서로 조합될 수 있다. 관심의 수성 매체는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 탈이온수, 주사용 USP 물(WFI), 등. 특정한 성분들이 서로 조합되고, 이후에 수성 매체와 조합될 수 있거나, 모든 성분들이 실질적으로 동시에 조합될 수 있다. 조합은 바람직한 전구 에멀전을 생성하기 위해 뒤섞는 다양한 방식, 예컨대 교반, 등을 포함할 수 있다. 특정한 구체예에서, 상기 제조 방법은 유성상, 물 및 계면활성제를 혼합하는 단계, 및 상기 혼합물을 에멀전화하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 수성상, 예컨대, WFI는 계면활성제를 포함하는 유성상의 부드러운 혼합물에 부가될 수 있다. 먼저, 혼합물은 거칠게 에멀전화될 수 있다. 예를 들면, 거친 에멀전화를 위해, 호모믹서(Homomixer, Mizuho Industrial Co., Ltd.) 또는 고주파 분산기(High Flex Disperser, SMT)가 사용될 수 있다. 혼합물이 거칠게 에멀전화된 후에, 상기 혼합물은 예컨대, 고압 에멀전화 기계의 사용을 통해 미세하게 에멀전화될 수 있다. 미세한 에멀전화를 위해, 고압 균질기(homogenizer) 가령 골린 고압균질기(Gaulin Homogenizer, APV-SMT) 및 미세용액화기(Microfluidizer, Microfluidics, Newton, MA)가 사용될 수 있다. 그 외에도, 미세한 에멀전화를 위해, 에멀전 제형은 에멀전화 기계에 의해 500 내지 850 kg/cm² 범위의 압력에서 1 회 이상, 가령 2 내지 50 회, 예를 들면 5 내지 20 회 처리될 수 있다. 제조 방법은 실온 또는 실온보다 낮은 온도에서 수행될 수 있다. 특정한 구체예에서, 제조 방법은 상기 에멀전화 기계에 질소 가스를 흘려보내는 것을 포함한다. 전구 에멀전을 제조하기 위한 프로토콜의 특정한 예가 하기의 실험 단락에서 제공된다.

수득된 에멀전 조성물은 그대로 사용되거나, 나중에 사용되기 위해 예컨대, 무균 파우치, 바이알 또는 다른 적절한 용기에 포장될 수 있다. 상기 용기는 일회용 또는 다회용 용기일 수 있다. 수득된 에멀전 조성물은 또한 적절한 수송 장치, 예컨대, 담체(carrier)와 조합될 수 있다. 사용될 경우, 상기 수송 장치는 아주 다양할 수 있다. 예를 들면, 에멀전은 크림, 로션 또는 젤 수송 비히클(vehicle)과 조합될 수 있다. 대안적으로, 에멀전은 국소적 패치와 조합될 수 있다.

사용 방법

생성된 국부 마취제 에멀전 조성물을 사용하는 방법은 관심의 표적 용태에 대해 개체를 치료하기 위해 상기 개체에 유효량의 국부 마취제 조성물을 투여하는 것을 포함한다. "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 개체를 고통스럽게 하는 용태와 연관된 징후를 적어도 억제 또는 개선함을 의미하며, 상기 억제 및 개선은 통증과 같은 치료되는 용태와 연관되는 파라미터, 예를 들면, 징후의 적어도 크기 감소를 가리키는 넓은 의미로 사용된다. 이와 같이, 치료는 또한 용태가 완전히 억제된, 예컨대, 발생이 방지되거나, 멈춘, 예컨대, 종료되어 개체가 더 이상 용태를 겪지 않도록 된 상황을 포함한다. 이와 같이, 치료는 용태를 예방하고 관리하는 것 둘 다를 포함한다.

방법을 실시하는 데 있어서, 본 명세서에 개시된 에멀전 조성물은 개체에 국소적으로 투여될 수 있고, 즉, 국소 조성물이 임의의 편리한 국소적 부위에 투여될 수 있다. 관심의 국소적 부위는 점막 및 각화된 피부 부위 모두를 포함하고, 그러므로 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 입, 코, 눈, 직장, 질, 팔, 다리, 몸통, 머리, 등. 도포 이후 국소 조성물로 덮이는 표면 면적은 바람직한 양의 약제 투여를 가능하게 하기에 충분하며, 일부 구체예에서 1 내지 200 cm², 가령 10 내지 180 cm²이고, 100 내지 150 cm², 예컨대, 140 cm²를 포함하는 범위이다.

국소적 에멀전 조성물은 예를 들어, 바람직한 양의 국부 마취제를 이것이 도포된 국소적 부위에 수송하기 위해 바람직한 양의 시간 동안, 이것이 도포된 국소적 부위에 유지될 수 있다. 일부 예에서, 조성물이 도포 부위에 유지되는 시간은 48 시간 이하, 가령 24 시간 이하이다. 제제가 도포 부위에 유지되는 동안의 시간은 일부 예에서, 15 분 이상, 가령 30 분 이상이고, 1 시간 이상을 포함한다.

주제 방법을 실시하는 데 있어서, 소정의 투여량의 국소 조성물은 소정의 시간, 예컨대, 통증 용태가 치료되는 경과 동안, 일 회 또는 다 회 도포될 수 있고, 여기서 소정의 기간에 걸쳐 조성물이 다 회 투여되는 경우 투여 스케줄은 일 1회, 주 1회, 2주에 1회, 월 1회, 등일 수 있다.

특정한 구체예에서, 국소 조성물은 통증 부위의 원위 또는 근위(특정 국부 마취제의 특정 메커니즘 및 표적 용태에 대한 이의 효과에 따라) 일 수 있는 개체의 각화된 피부 부위에 도포되며, 상기 문구 "통증 부위"는 개체에 의해 감지된 통증의 장소를 가리키기 위해 사용된다. 통증 부위는 다양한 신체 장소에 존재할 수 있다. 조성물이 도포된 피부 부위(즉, 도포 부위)는 통증의 부위에서 충분히 가까울 수 있고, 예컨대 상기 피부 부위는 통증 부위의 영역을 덮고, 그래서 조성물이 피부 표면과 접촉할 시, 국부 마취제 활성 물질이 작용하고(예컨대, 신경 전도를 차단하여) 이의 바람직한 활성을 가할 수 있다. 국소 조성물이 도포되는 특정한 피부 부위는 일부 예에서 통증 부위의 위치에 의존할 수 있다. 예를 들면, 두통의 치료를 위해, 국소적 도포가 개체의 관자놀이에 가해질 수 있다. 유사하게, 등 통증의 치료를 위해, 국소 조성물은 개체의 국소적 등 위치에 도포될 수 있다. 특정한 구체예에서, 통증 부위 및 투여 부위 간의 거리는 약 3 cm을 초과하지 않으며, 대표적인 구체예에서는 약 1 cm를 초과하지 않는다.

주제 조성물은 일반적으로 바람직한 양의 통증 완화가 성취되기에 충분한 시간 동안 피부 부위에 도포되며, 특정한 구체예에서, 국소 조성물은 0.25 내지 24 시간, 가령 약 0.5 내지 10 시간이고, 약 1 내지 약 8 시간을 포함하는 범위의 시간 동안 표적 피부 부위에 도포되며, 이 기간 동안 상기 개체는 상기 국부 마취제 활성 물질의 활성으로 인해 통증으로부터의 완화를 경험한다.

국소 조성물의 제거 후에 통증이 재발하는 경우, 새로운 국소 조성물이 도포될 수 있다. 상기 과정은 통증 완화를 얻기 위해 필요하고 바람직한 만큼 반복될 수 있다. 대표적인 구체예에서, 환자는 도포 직후 통증으로부터의 완화를 경험한다. 특정한 구체예에서, 환자는 국소 조성물의 도포 이후 약 0.25 내지 30 분간, 일반적으로는 국소 조성물의 도포 이후 약 5 내지 30분간 통증으로부터 적어도 일부의 완화를 경험할 것이다.

일부 예에서, 도포되는 조성물의 양은 통증 부위를 덮는 피부의 대부분의 영역을 뒤덮기에 충분하여서, 피부 주인은 통증 완화를 경험한다. 도포되는 국소 조성물의 정확한 양은 경험적으로 결정될 수 있다. 예를 들면, 도포되는 조성물의 양은 상기 영역의 적어도 약 50%, 더욱 일반적으로 적어도 약 75%를 덮기에 충분할 수 있다. 용액, 분산액, 젤, 로션, 크림 등에 있어서, 조성물은 상기 영역 위에 펼쳐지고 보호막(covering)이 임의로 그 위에 도포될 수 있다. 패치에 있어서, 적절한 크기의 패치가 상기 피부 부위를 포함하는 영역 위에 배치될 수 있다.

특정한 구체예에서, 주제 방법은 진단 단계를 포함한다.

개인은 임의의 편리한 프로토콜을 통해 주제 방법을 필요로 하는 것으로 진단될 수 있다. 그 외에도, 개인은 주제 방법을 필요로 하는 것으로, 예를 들면 이들은 통증으로 고통받고 있는 중인 것으로 알게 될 수 있다. 표적 용태의 진단 또는 평가는 임의의 편리한 진단 프로토콜을 이용하여 수행될 수 있다.

본 발명의 방법은 국부 마취제 에멀전 조성물의 투여를 포함하는 치료 프로토콜의 효능을 평가하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 치료의 효능 평가는 임의의 편리한 프로토콜을 이용하여 수행될 수 있다.

본 발명의 국부 마취제 에멀전 조성물은 다양한 상이한 유형의 개체에 투여될 수 있다. 관심의 개체는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 육식동물목(예컨대, 개 및 고양이), 설치목(예컨대, 마우스, 기니 피그, 및 래트), 토끼목(예컨대 토끼) 및 영장목(예컨대, 인간, 침팬지, 및 원숭이)를 포함하는, 인간 및 비-인간인 포유류. 특정한 구체예에서, 개체, 예컨대, 환자는 인간이다.

유용성

주제 에멀전 제형 및 방법은 다양한 응용 분야에서 사용될 수 있다. 관심의 응용 분야는 화상, 접촉성 피부염, 벌레 물림, 통증, 소양증(pruritus), 피부 발진, 창상 및 다른 피부 손상의 치료; 수술 절차의 일부로서 또는 이를 위한 준비의 용도; 바늘 주사, 가령 피하 주사, 정맥 천자 전에, 및 특히 코르티코스테로이드 및 다른 스테로이드의 투여를 위한 것과 같은 근육내 또는 관절내 주사를 위한 전처리로서 용도, 등을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 예컨대, 미국 특허 제5,589, 180호에 기술된 것과 같이 대상포진-후 신경통(post-herpetic neuralgia)의 치료에 사용될 수 있고, 상기 개시는 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다.

키트

또한 제공된 것은 상기 기술된 바와 같은 주제 방법을 실시하는데 사용될 수 있는 키트이다. 예를 들면, 주제 방법을 실시하기 위한 키트는 단위 용량, 예컨대, 바이알, 또는 다중-제형으로 존재하는 분량의 에멀전 조성물을 포함할 수 있다. 그러므로, 특정한 구체예에서, 키트는 하나 이상의 단위 용량(예컨대, 바이알)의 에멀전 조성물을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "단위 용량"은 각각의 단위가 바람직한 효과를 생성하기에 충분한 양으로 산출된 소정량의 주제 에멀전 조성물을 함유하는, 인간 및 동물 개체를 위한 통합된 용량으로서 적절한 물리적으로 구별된 단위를 가리킨다. 주제 에멀전 제형의 단위 용량의 양은 사용되는 특정 활성 물질, 성취되어야 하는 효과, 및 개체 내 활성 물질과 연관된 약동학(pharmacodynamics)과 같은 다양한 요인에 의존한다. 역시 다른 구체예에서, 키트는 단일의 다중-투여량의 에멀전 제형을 포함할 수 있다.

상기 성분들 이외에도, 주제 키트는 주제 방법의 실시에 대한 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 이들 설명서는 주제 키트 내에 다양한 형태로 존재할 수 있으며, 그중 하나 이상이 상기 키트에 포함될 수 있다. 이들 설명서가 가질 수 있는 한 형태는 적절한 매체 또는 기질에 인쇄된 정보로서, 예컨대, 정보가 인쇄된 한 장 이상의 종이, 키트의 포장, 포장 삽입물, 등이다. 설명서는 컴퓨터가 판독가능한 매체, 예컨대, 정보가 기록된 디스켓, CD, DVD, 등으로 존재할 수 있다. 설명서는 웹사이트에 존재할 수 있고, 이는 삭제된 부분의 정보를 얻기 위해 인터넷을 통해 사용될 수 있다. 다른 편리한 수단이 가능하며 키트 내에 포함될 수 있다.

다음의 실시예는 당해 분야의 숙련가에게 본 발명의 제조 및 사용 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되며, 본 발명인이 그의 발명으로 여기는 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않을 뿐 아니라 또한 이들이 하기 실험을 수행된 모든 또는 유일한 실험으로 나타내는 것으로 의도되지 않는다. 사용된 수치들(예컨대 양, 온도, 등)과 관련하여 정확성을 보장하기 위한 노력을 기울였지만, 일부 실험 오차 및 편차가 포함될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 부(part)는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압이거나 거의 대기압이다.

실험

I. 재료 및 방법

A. 검사 제형

1. 성분들의 범위

리도카인 10-20%

WS-23 0.05-15%

Tween 80 0.5%

히드록시 프로필셀룰로오스 (HPC) 2%

물(qs) 100%

2. 일반적인 제조 방법

상기 제형은 최대 20% w/w의 리도카인으로 제조했다. HPC 젤은 물 내 제조했고, 필요한 양의 Tween 80를 상기 젤에 부가하고 용기 1에서 잘 혼합했다. 용기 2에서, 필요한 중량의 리도카인 및 WS-23를 혼합하고 70-75℃에서 또는 혼합물이 액화될 때까지 함께 녹였다. 이후 용기 2의 내용물을, 천천히 교반하면서 용기 1의 내용물에 부가했다. 마지막으로, 혼합물을 수 분 동안 균질기를 이용하여 혼합했다. 혼합물은 고체-결정질 약물이 겔화된 현탁액에 현탁되어 있는, 겔화된 에멀전 내 내부상으로서 약제학적 활성 물질(즉, 리도카인 및 WS-23)의 공융 혼합물로 구성되었다.

B. 경피적 플럭스 검사

인간 카다베르 피부를 사용했고 상피층(각질층 및 표피)을 피부막으로서 전체-두께 피부로부터 분리했다. 샘플을 아치펀치를 이용하여 약 2.0 cm²의 최종 지름으로 다이커팅(die-cut)했다. 이형 라이너(release liner)를 제거하고 약물 수송 시스템을, 약물 접착층이 각질층에 접하도록 표피/각질층의 상부에 배치했다. 약한 압력을 가하여 접착층과 각질층 사이에 우수한 접촉이 일어나게 했다. 프란츠 셀의 공여 및 수용면을 함께 클램프로 고정시키고 pH 6.5의 인산 완충액을 함유하는 수용 용액을 상기 프란츠 셀에 부가했다. 셀을 실험 기간 동안 33℃로 유지했다. 수용 용액의 샘플을 일정한 간격으로 취하고 활성 물질의 농도를 HPLC로 측정했다. 제거된 수용 용액은 새로운 용액으로 대체하여 싱크 조건을 유지했다. 플럭스를 수용 구획 대 시간 선도(plot)에서 약물의 축적량의 기울기로부터 산출했다.

II . 결과

A. 에멀전 /현탁액 제형에서 리도카인의 플럭스 : WS -23 로딩 효과

앞서 기술된 일반적 방법을 이용하여, 겔화제가 없는 11.6% 리도카인 제형 내 상이한 WS-23 로딩을 함유하는 일련의 에멀전/현탁액 제형을 표 l에 나타난 세부사항을 이용하여 제조했다. 인간 카다베르 피부를 통한 플럭스를 측정했고 결과는 표 2에 나타난다.

	%w/w
제형 명칭	A	B	C	D	E
리도카인 : WS -23 몰비	9:1	8:2	7:3	Tween 내 리도카인	물 내 리도카인
리도카인	11.6	11.6	11.6	11.6	11.6
WS-23	0.9	2.1	3.6	0.0	0.0
Tween 80	0.5	0.5	0.5	0.5	0.0
정제수	87.0	85.8	84.3	87.9	88.4
총 중량	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0

제형		정상 상태 플럭스, μg/cm²/hr	SD	향상률
A	공융 9:1	47.0	7.5	1.36
B	공융 8:2	39.2	5.3	1.13
C	공융 7:3	38.2	5.9	1.11
D	Tween 내 리도카인	34.6	4.6	1.00
E	물 내 리도카인	36.3	6.8	1.05

B. 에멀전 /현탁액 제형에서 리도카인의 플럭스: WS -23 로딩 효과

앞서 기술된 일반적 방법을 이용하여, 20% 리도카인 제형 내 상이한 WS-23 로딩을 함유하는 일련의 에멀전/현탁액 제형을 표 3에 나타난 세부사항을 이용하여 제조했다. 인간 카다베르 피부를 통한 플럭스를 측정했고 결과는 표 4에 나타난다.

	%w/w
제형 명칭	F	G	H	I	J
리도카인 : WS -23 몰비	9.5:0.5	9:1	8.5:1.5	8:2	10:0
리도카인	20.0	20.0	20.0	20.0	20.0
WS-23	0.8	1.6	2.6	3.7	0.0
Tween 80	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
HPC	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0
정제수	76.7	75.9	74.9	73.8	77.5
총 중량	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0

제형		정상 상태 플럭스 (μg/cm²/hr)	SD	향상률
F	9.5:0.5 리도카인: WS-23	86.3	20.6	1.33
G	9:1 리도카인: WS-23	74.8	16.1	1.15
H	8.5:1.5 리도카인: WS-23	80.1	14.7	1.24
I	8:2 리도카인: WS-23	75.1	17.8	1.16
J	리도카인 단독	64.7	13.0	1.00

비록 상기한 발명이 이해의 명확함을 목적으로 하여 예시 및 실시예의 방식으로 일부 구체적으로 기술되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 당해 분야의 숙련가에게 이에 더하여 특정한 변화 및 변형이 첨부된 청구 범위의 사상 또는 범위에서 벗어나지 않고 만들어질 수 있음이 쉽게 명백하다.

따라서, 상기 내용은 단지 본 발명의 원리를 예시하는 것이다. 당해 분야의 숙련가는, 비록 본 명세서에 분명하지 않게 기술되거나 나타나지만, 본 발명의 원리를 포함하고 본 발명의 사상 및 범위에 포함되는 다양한 구성을 고안할 수 있음이 이해할 것이다. 게다가, 본 명세서에 나열된 모든 실시예 및 조건부 언어는 이론적으로, 본 발명의 원리, 및 당해 분야의 진전을 위해 발명자에 의해 기여된 개념들을 이해하는데 있어서 독자를 도울 것으로 의도되며, 이들 특정하게 나열된 실시예 및 조건에 제한되지 않는 것으로 간주되어야 한다. 더욱이, 본 명세서에서 본 발명의 원리, 양태 및 구체예, 뿐만 아니라 이의 특정 실시예를 나열하는 모든 언급은 이의 구조적 및 기능적 등가물을 모두 포괄하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 그러한 등가물이 현재 공지인 등가물 및 미래에 개발될 등가물, 즉, 구조와 관계없이, 동일한 기능을 수행하는 개발된 임의의 요소를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 그러므로, 본 발명의 범위는 본 명세서에 나타나고 기술된 예시적인 구체예에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위 및 사상은 첨부된 청구 범위에 의해 구체화된다.

Claims

국부 마취제 및 아시클릭 아미드의 공융 혼합물을 포함하는 유성상;
계면활성제; 및
수성상;
을 포함하며,
상기 유성상, 계면활성제 및 수성상은 에멀전 조성물을 생성하기에 충분한 방식으로 조합되는 것을 특징으로 하는 국부 마취제 에멀전 조성물.
제1항에 있어서, 국부 마취제는: 벤조카인(benzocaine), 부피바카인(bupivacaine), 부타닐리케인(butanilicaine), 디부케인(dibucaine), 에티도케인(etidocaine), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine) 및, 프릴로케인(prilocaine), 테트라카인(tetracaine), 및 트리메카인(trimecaine), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 국부 마취제 에멀전 조성물.
제2항에 있어서, 국부 마취제는 리도카인인 국부 마취제 에멀전 조성물.
제1항에 있어서, 아시클릭 아미드는 다음 화학식으로 기술되고:

여기서:
R₁, R₂ 및 R₃은 각각 C₁-C₅ 알킬이고;
R'은 C₁-C₅ 알킬, C₁-C₈ 히드록시알킬 또는 최대 8개 탄소 원자의 알킬카르복시알킬인 국부 마취제 에멀전 조성물.
제4항에 있어서, 아시클릭 아미드는 N,2,3-트리메틸-w-이소프로필부타미드 (WS-23)인 국부 마취제 에멀전 조성물.
제1항에 있어서, 국부 마취제 대 아시클릭 아미드의 비율은 5 이상 대 1인 국부 마취제 에멀전 조성물.
제1항에 있어서, 국부 마취제 대 아시클릭 아미드의 비율은 9 이상 대 1인 국부 마취제 에멀전 조성물.
제7항에 있어서, 계면활성제는 인지질인 국부 마취제 에멀전 조성물.
제7항에 있어서, 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌 공중합체, 및 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 국부 마취제 에멀전 조성물.
제9항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80인 국부 마취제 에멀전 조성물.
리도카인 및 WS-23의 공융 혼합물을 포함하는 유성상;
폴리소르베이트 80; 및
물;
을 포함하며,
유성상, 폴리소르베이트 80 및 물은 에멀전 조성물을 생성하기에 충분한 방식으로 조합되는 것을 특징으로 하는 리도카인 에멀전 조성물.
제11항에 있어서, 국부 마취제 대 아시클릭 아미드의 비율은 9 이상 대 1인 리도카인 에멀전 조성물.
제11항에 있어서, 리도카인 에멀전 조성물은 30 μg/cm²hr의 플럭스(flux)를 나타내는 리도카인 에멀전 조성물.
국부 마취제 에멀전 조성물을 개체의 국소적 부위에 도포하는 단계를 포함하는 방법으로서, 여기서 상기 국부 마취제 에멀전 조성물은
국부 마취제 및 아시클릭 아미드의 공융 혼합물을 포함하는 유성상;
계면활성제; 및
수성상;
을 포함하며,
유성상, 계면활성제 및 수성상은 에멀전 조성물을 생성하기에 충분한 방식으로 조합되는 것을 특징으로 하는 방법.
제14항에 있어서, 국부 마취제는: 벤조카인(benzocaine), 부피바카인(bupivacaine), 부타닐리케인(butanilicaine), 디부케인(dibucaine), 에티도케인(etidocaine), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine) 및, 프릴로케인(prilocaine), 테트라카인(tetracaine), 및 트리메카인(trimecaine); 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
제15항에 있어서, 국부 마취제는 리도카인인 방법.
제14항에 있어서, 아시클릭 아미드는 다음 화학식으로 기술되고:

여기서:
R₁, R₂ 및 R₃은 각각 C₁-C₅ 알킬이고;
R'은 C₁-C₅ 알킬, C₁-C₈ 히드록시알킬 또는 최대 8개 탄소 원자의 알킬카르복시알킬인 방법.
제17항에 있어서, 아시클릭 아미드는 WS-23인 방법.
제14항에 있어서, 국부 마취제 대 아시클릭 아미드의 비율은 5 이상 대 1인 방법.
제14항에 있어서, 국부 마취제 대 아시클릭 아미드의 비율은 9 이상 대 1인 방법.
제14항에 있어서, 계면활성제는 인지질인 방법.
제14항에 있어서, 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌 공중합체, 및 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
제22항에 있어서, 계면활성제는 Tween 80인 방법.
제14항에 있어서, 상기 방법은 개체의 국소적 부위에 마취를 발생시키는 방법인 방법.
제14항에 있어서, 상기 방법은 대상포진-후 신경통(post-herpetic neuralgia)에 대해 개체를 치료하는 방법인 방법.
국부 마취제 에멀전 조성물을 제조하는 방법으로, 상기 방법은: 에멀전 조성물을 생성하기에 충분한 방식으로 다음을 조합하는 단계를 포함하는 방법:
(a) 국부 마취제 및 아시클릭 아미드의 공융 혼합물을 포함하는 유성상;
(b) 계면활성제; 및
(c) 수성상.
제26항에 있어서, 국부 마취제는: 벤조카인(benzocaine), 부피바카인(bupivacaine), 부타닐리케인(butanilicaine), 디부케인(dibucaine), 에티도케인(etidocaine), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine) 및, 프릴로케인(prilocaine), 테트라카인(tetracaine), 및 트리메카인(trimecaine) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
제27항에 있어서, 국부 마취제는 리도카인인 방법.
제26항에 있어서, 아시클릭 아미드는 다음 화학식으로 기술되고:

여기서:
R₁, R₂ 및 R₃은 각각 C₁-C₅ 알킬이고;
R'은 C₁-C₅ 알킬, C₁-C₈ 히드록시알킬 또는 최대 8개 탄소 원자의 알킬카르복시알킬인 방법.
제29항에 있어서, 아시클릭 아미드는 WS-23인 방법.
제26항에 있어서, 국부 마취제 대 아시클릭 아미드의 비율은 5 이상 대 1인 방법.
제26항에 있어서, 국부 마취제 대 아시클릭 아미드의 비율은 9 이상 대 1인 방법.
제32항에 있어서, 계면활성제는 인지질인 방법.
제32항에 있어서, 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌 공중합체, 및 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
제9항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80인 방법.