CN115135323A - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了药物组合物，其包含在辛醇‑水中的计算log P等于或大于约4.0的活性药物成分、至少一种增溶剂和任选的至少一种角质层渗透增强剂，其中所述药物组合物可以被配制用于局部给药。在某些情况下，所述活性药物成分是氯法齐明。

Description

药物组合物
与相关申请的交叉引用
本申请要求2020年4月17日提交的PCT申请号PCT/CN2020/085241的利益，所述申请整体通过参考并入本文。
背景技术
亲脂活性药物成分例如氯法齐明在水性条件中具有有限的溶解性。因此，所述亲脂成分的吸收和生物可利用度可能受其溶解的限制。示例性的亲脂活性药物成分包括橙皮素(Hesperetin)、氯甲西泮(Lormetazepam)、柚皮素(Naringenin)、辛可尼丁(Cinchonidine)、阿普洛尔(Alprenolol)、普萘洛尔(Propranolol)、酮洛芬(Ketoprofen)、氯贝酸(Clofibric acid)、氯法齐明(clofazimine)、萘普生(Naproxen)、华法林(Warfarin)、芹菜素(Apigenin)、地西泮(Diazepam)、奎宁(Quinine)、喹硫平(Quetiapine)、罗格列酮(Rosiglitazone)、氯噻西泮(Clotiazepam)、曲马多(Tramadol)、芬布芬(Fenbufen)、氯苯那敏(Chlorphenamine)、吡拉明(Pyrilamine)、文拉法辛(Venlafaxine)、溴苯那敏(Brompheniramine)、苯海拉明(Diphenhydramine)、白杨素(Chrysin)、缬沙坦(Valsartan)、喷布洛尔(Penbutolol)、地尔硫卓(Diltiazem)、布洛芬(Ibuprofen)、布比卡因(Bupivacaine)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、黄体酮(Progesterone)、氯氮卓(Chlordiazepoxide)、曲唑酮(Trazodone)、氟呱啶醇(Haloperidol)、格列美脲(Glimepiride)、阿比特龙(Abiraterone)、吲哚美辛(Indometacin)、氯吡格雷(Clopidogrel)、氟西泮(Flurazepam)、度洛西汀(Duloxetine)、去甲替林(Nortriptyline)、塞来昔布(Celecoxib)、尼罗替尼(Nilotinib)、阿伐他汀(Atorvastatin)、马普替林(Maprotiline)、氟西汀(Fluoxetine)、双氯芬酸(Diclofenac)、阿米替林(Amitriptyline)、丙咪嗪(Imipramine)、氯雷他定(Loratadine)、赛庚啶(Cyproheptadine)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、舍曲林(Sertraline)、氟芬那酸(Flufenamic acid)、咪康唑(Miconazole)和利莫那班(Rimonabant)。
所述示例性亲脂成分之一是氯法齐明，化学名称为N,5-双(4-氯苯基)-3-丙-2-基亚氨基吩嗪-2-胺。氯法齐明是一种脂溶性砖红色吩嗪染料。它是一种具有抗分支杆菌活性的抗感染剂。
C27H22Cl2N4
分子量＝473.40
pKa＝8.37
Log P＝7.48
水溶性＝0.225mg/L
(几乎不可溶)
氯法齐明
口服给药的氯法齐明是用于麻风病的第一线疗法(与利福平和氨苯砜联合)，并在1至3年的治疗后提供高的最终治愈率。氯法齐明于1986年在美国获批使用，于2016年撤回，现在仅在国家麻风病项目(National Hansen's Disease Program)的支持下可用。在品牌名Lamprene下销售的氯法齐明可以作为50mg软胶囊获得，也含有蜂蜡、丁基化羟基甲苯、柠檬酸、乙基香草醛、明胶、甘油、氧化铁、卵磷脂、对甲氧基乙酰苯、对羟基苯甲酸酯、植物油、丙二醇，其中氯法齐明被分散成微米尺寸的粒子。根据FDA标签信息，氯法齐明具有45-62％范围内的可变吸收率。观察到口服给药后的食物效应，其中相对于空腹状态，在进食条件下达到峰值血浆浓度的时间(Tmax)从12小时减小到8小时。处方说明是Lamprene随餐服用。
氯法齐明作用的确切机制尚不清楚。然而，它偏好性地与分支杆菌DNA结合，从而抑制DNA复制和细胞生长。它还提高细菌磷脂酶A2的活性，导致有毒并抑制细菌增殖的溶血磷脂的释放和积累。
氯法齐明的主要副作用包括皮肤变色和肠胃不适，伴有疼痛、恶心和腹泻。皮肤变色是由于氯法齐明的橙红色，导致在大多数治疗超过一个月的患者中皮肤和体液变为粉棕色。所述变色随着停药而消退，但可能持续数月或数年。氯法齐明的胃肠道副作用可能严重并需要调整剂量或停药。症状似乎是由于氯法齐明分子在肠黏膜下层结晶所致；这些晶体也可见于肝脏、淋巴结和脾脏中。氯法齐明疗法导致肝损伤的可能原因尚不清楚，可能与肝脏巨噬细胞中药物晶体的形成有关。尽管在长期治疗的患者的肝脏和脾脏中可以发现氯法齐明晶体，但它们似乎与明显的肝损伤无关。
氯法齐明还表现出免疫抑制和抗炎活性。氯法齐明是一种Kv1.3阻断剂。KCNA3基因编码在T和B淋巴细胞中表达的钾电压门控通道Kv1.3(或KCNA3)蛋白，并在T淋巴细胞效应记忆(TEM)细胞的活化和增殖中发挥必不可少的作用。使用Kv1.3特异性阻断剂选择性抑制效应记忆T细胞可以应对许多自身免疫性疾病(例如多发性硬化症、类风湿性关节炎、1型糖尿病)，而不会损害保护性免疫应答。在概念验证研究中，Kv1.3阻断剂已在多发性硬化症、1型糖尿病、类风湿性关节炎、接触性皮炎和迟发性超敏反应的大鼠模型中预防和治疗疾病。在一项人体临床研究中，大多数患者在用氯法齐明治疗慢性盘状红斑狼疮时出现缓解。其他临床研究显示，氯法齐明在治疗其他自身免疫性疾病例如银屑病、米歇尔肉芽肿性唇炎中有希望。
对于皮肤疾病的治疗来说，局部制剂通常是优选的。然而，作为人体的天然保护层，皮肤的外层(角质层)显著阻碍药物的渗透。尽管氯法齐明取得了上述治疗成功，但尚无局部制剂可用。氯法齐明是显著疏水的，在开发成用于临床使用的局部制剂中存在挑战。
因此，对被配制用于局部给药的包含氯法齐明的药物组合物存在着需求。更广义来说，对例如用于局部给药的高度亲脂性活性药物成分的改进的制剂存在着需求。对提供疗法以治疗、预防包括银屑病在内的皮肤疾病、降低其严重程度、减低其发病率、延迟其发作或减轻其发病机理，存在着尚未满足的需求。
通过参考并入
本说明书中提到的所有出版物和专利申请通过参考并入本文，其程度等同于每个单个出版物或专利申请被具体且单独地指明通过参考并入本文。
发明内容
一方面，本文提供了稳定的局部制剂，其包含亲脂性活性药物成分例如表1的API。本公开的发明人发现，本文描述的局部药物制剂为所述API提供了改进的化学和物理稳定性。
本文中提供了药物组合物和使用所述组合物治疗疾病的方法。一方面，本文提供了一种局部用药物组合物，其包含：(a)以所述组合物总重量的至多约2％的量存在的活性药物成分(API)或其可药用盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中的计算log P等于或大于约4.0；和(b)至少一种增溶剂，其中所述药物组合物被配制用于局部给药。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐被溶解在所述至少一种增溶剂中。一方面，本文提供了一种局部用药物组合物，其包含：(a)以所述组合物总重量的至多约10.0％的量存在的活性药物成分(API)或其可药用盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中的计算log P等于或大于约4.0；和(b)至少一种增溶剂，其中所述API或其可药用盐被溶解在所述至少一种增溶剂中，并且其中所述药物组合物被配制用于局部给药。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐以所述组合物总重量的至多约5％或2％的量存在。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐以所述组合物总重量的至多约1.5％的量存在。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐以所述组合物总重量的至多约1％的量存在。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.001％至约1％的量存在。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.01％至约0.1％的量存在。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.01％至约1％的量存在。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.005％至约0.5％的量存在。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.05％至约0.5％的量存在。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.1％至约0.2％的量存在。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.1％至约0.5％的量存在。在某些实施方式中，所述API是橙皮素、氯甲西泮、柚皮素、辛可尼丁、阿普洛尔、普萘洛尔、酮洛芬、氯贝酸、萘普生、华法林、芹菜素、地西泮、奎宁、喹硫平、罗格列酮、氯噻西泮、曲马多、芬布芬、氯苯那敏、吡拉明、文拉法辛、溴苯那敏、苯海拉明、白杨素、缬沙坦、喷布洛尔、地尔硫卓、布洛芬、布比卡因、氟比洛芬、黄体酮、氯氮卓、曲唑酮、氟呱啶醇、格列美脲、阿比特龙、吲哚美辛、氯吡格雷、氟西泮、度洛西汀、去甲替林、塞来昔布、尼罗替尼、阿伐他汀、马普替林、氟西汀、双氯芬酸、阿米替林、丙咪嗪、氯雷他定、赛庚啶、氯丙嗪、舍曲林、氟芬那酸、咪康唑或利莫那班。在某些实施方式中，所述API在辛醇-水中的计算log P等于或大于约4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0或7.5。在某些实施方式中，所述API在辛醇-水中的计算log P在约4.0、4.5、5.0、5.5或6至约7、8、9或10的范围内。在某些实施方式中，所述药物组合物是非水性的。一方面，本文提供了一种局部用药物组合物，其包含：(a)以所述组合物总重量的至多约2％的量存在的化合物或其可药用盐，其中所述化合物具有式(I)的结构：
Figure BDA0003803892160000051
其中
R1、R2和R3中的每一者独立地是选自苯基、氯苯基、低级烷基苯基和低级烷氧基苯基的芳基、C1-C12烷基、C3-C8环烷基或C1-C11杂烷基，其中每个所述芳基、烷基、环烷基和杂烷基是取代或未取代的；
R4表示氢或卤素原子；并且
R5表示氢或卤素原子；
和
(b)至少一种增溶剂，
其中所述药物组合物被配制用于局部给药。在某些实施方式中，所述化合物或其可药用盐被溶解在所述至少一种增溶剂中。一方面，本文提供了一种局部用药物组合物，其包含：(a)以所述组合物总重量的至多约10.0％的量存在的化合物或其可药用盐，其中所述化合物具有式(I)的结构：
Figure BDA0003803892160000061
其中，
R1、R2和R3中的每一者独立地是选自苯基、氯苯基、低级烷基苯基和低级烷氧基苯基的芳基、C1-C12烷基、C3-C8环烷基或C1-C11杂烷基，其中每个所述芳基、烷基、环烷基和杂烷基是取代或未取代的；
R4表示氢或卤素原子；并且
R5表示氢或卤素原子；
和
(b)至少一种增溶剂，
其中所述化合物或其可药用盐被溶解在所述至少一种增溶剂中，并且其中所述药物组合物被配制用于局部给药。在某些实施方式中，R1是苯基、氯苯基、低级烷基苯基或低级烷氧基苯基。在某些实施方式中，R3是苯基、氯苯基、低级烷基苯基或低级烷氧基苯基。在某些实施方式中，R2是乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、癸基、环己基或环庚基。在某些实施方式中，R2是乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、庚基、1,3-二甲基丁基、仲丁基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3,5,5-三甲基戊基、正十二烷基、正癸基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3,5-二甲基环己基或环庚基。在某些实施方式中，R4和R5中的每一者都是氢。在某些实施方式中，所述化合物是氯法齐明、2-(对氯苯胺基)-3-环己基亚氨基-5-(对氯苯基)-3,5-二氢-吩嗪、2-苯胺基-3-环己基亚氨基-5-苯基-3,5-二氢吩嗪。在某些实施方式中，所述化合物或其可药用盐是氯法齐明。在某些实施方式中，所述化合物或其可药用盐以所述组合物总重量的至多约1.5％的量存在。在某些实施方式中，所述化合物或其可药用盐以所述组合物总重量的至多约1％的量存在。在某些实施方式中，所述化合物或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.001％至约1％的量存在。在某些实施方式中，所述化合物或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.01％至约1％的量存在。在某些实施方式中，所述化合物或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.01％至约0.1％的量存在。在某些实施方式中，所述化合物或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.1％至约0.5％的量存在。在某些实施方式中，所述药物组合物是非水性的。在某些实施方式中，所述至少一种增溶剂包含下述一者或多者：(i)饱和烃或它们的混合物；(ii)具有至少9个碳的脂肪醇；和(iii)具有至少9个碳的脂肪酸。在某些实施方式中，所述至少一种增溶剂包含饱和烃或其混合物。在某些实施方式中，所述至少一种增溶剂包含下述一者或多者：(i)石油冻；(ii)各自独立地具有至少9个碳的一种或多种烷烃；(iii)具有至少9个碳的脂肪醇；和(iv)具有至少9个碳的脂肪酸。在某些实施方式中，所述至少一种增溶剂包含：(i)石油冻，(ii)各自独立地具有至少9个碳的一种或多种烷烃，和(iii)具有至少9个碳的脂肪醇。在某些实施方式中，所述增溶剂以所述药物组合物总重量的约50％至约99％的量存在。在某些实施方式中，所述增溶剂以所述药物组合物总重量的约80％至约99％的量存在。在某些实施方式中，所述增溶剂以所述药物组合物总重量的约80％至约99.9％的量存在。在某些实施方式中，所述至少一种增溶剂包含石油冻。在某些实施方式中，所述石油冻以所述药物组合物总重量的约20％至约99％的量存在。在某些实施方式中，所述石油冻以所述药物组合物总重量的约20％至约99.9％的量存在。在某些实施方式中，所述石油冻以所述药物组合物总重量的约70％至约95％的量存在。在某些实施方式中，所述石油冻以所述药物组合物总重量的约80％至约90％的量存在。在某些实施方式中，所述石油冻以所述药物组合物总重量的约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约99.9％的量存在。在某些实施方式中，所述至少一种增溶剂包含各自独立地具有至少9个碳的一种或多种烷烃。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃包含壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷、十八烷、十九烷、二十烷、二十一烷、二十二烷、二十三烷、二十四烷或其组合，其中所述壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷、十八烷、十九烷、二十烷、二十一烷、二十二烷、二十三烷和二十四烷中的每一者独立地是直链或支链的。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃包含壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷或其组合，其中所述壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷和十六烷中的每一者独立地是直链或支链的。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃是液体石蜡。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约0.5％至约30％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约2％至约15％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约5％至约10％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％或约10％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约8％、约8.1％、约8.2％、约8.3％、约8.4％、约8.5％、约8.6％、约8.7％、约8.8％、约8.9％或约9％的量存在。在某些实施方式中，所述至少一种增溶剂包含具有至少9个碳的脂肪醇。
在某些实施方式中，所述脂肪醇包含具有9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34个碳的醇。在某些实施方式中，所述脂肪醇包含具有12至24个碳的醇。在某些实施方式中，所述脂肪醇是完全饱和或部分饱和的。在某些实施方式中，所述脂肪醇是硬脂醇。在某些实施方式中，所述脂肪醇以所述药物组合物总重量的约0.1％至约15％的量存在。在某些实施方式中，所述脂肪醇以所述药物组合物总重量的约1％至约10％的量存在。在某些实施方式中，所述脂肪醇以所述药物组合物总重量的约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％或约8％的量存在。在某些实施方式中，所述至少一种增溶剂包含具有至少9个碳的脂肪酸。在某些实施方式中，所述脂肪酸包含9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34个碳。在某些实施方式中，所述至少一种增溶剂包含：(i)量为所述药物组合物总重量的约20％至约99％的石油冻，(ii)量为所述药物组合物总重量的约0.5％至约30％的液体石蜡，和(iii)任选的量为所述药物组合物总重量的约0.1％至约15％的硬脂醇。在某些实施方式中，所述至少一种增溶剂包含量为所述药物组合物总重量的约20％至约99.9％的石油冻。在某些实施方式中，所述至少一种增溶剂是量为所述药物组合物总重量的约20％至约99.9％的石油冻。在某些实施方式中，所述化合物是氯法齐明，并且所述至少一种增溶剂包含：(i)量为所述药物组合物总重量的约70％至约99％的石油冻，和(ii)量为所述药物组合物总重量的约0.5％至约30％的液体石蜡。在某些实施方式中，所述化合物是氯法齐明，并且所述至少一种增溶剂包含：(i)量为所述药物组合物总重量的约70％至约99.9％的石油冻，和(ii)任选的量为所述药物组合物总重量的约0.5％至约30％的液体石蜡。在某些实施方式中，所述药物组合物包含角质层渗透增强剂。在某些实施方式中，所述角质层渗透增强剂是聚乙氧基化失水山梨糖醇单油酸酯、月桂氮酮、磷脂、乙醇、聚乙二醇化脂肪酸甘油酯或其组合。在某些实施方式中，所述角质层渗透增强剂是卵磷脂。在某些实施方式中，所述角质层渗透增强剂以所述药物组合物总重量的约1％至约20％的量存在。在某些实施方式中，所述药物组合物被配制成霜剂。在某些实施方式中，所述药物组合物被配制成凝胶。在某些实施方式中，本文描述的制剂是稳定制剂。在某些实施方式中，所述制剂在40℃和75％RH下储存6个月后保留所述化合物或其可药用盐的初始量的约90至约110％w/w。在某些实施方式中，所述制剂在25℃和60％RH下储存9个月后保留所述化合物或其可药用盐的初始量的约90至约110％w/w。在某些实施方式中，所述制剂在25℃或40℃下储存1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月或24个月后保留所述化合物或其可药用盐的初始量的约90至约110％w/w。在某些实施方式中，所述制剂在25℃或40℃下储存1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月或24个月后保留所述化合物或其可药用盐的初始量的约95至约105％w/w。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物是凝胶。在某些实施方式中，本文提供的药物组合物是霜剂。在某些实施方式中，本文提供的药物组合物用于局部给药。
本文还提供了药物组合物，其包含：活性药物成分(API)或其可药用盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中的计算log P等于或大于约4.0；至少一种增溶剂；和任选的至少一种角质层渗透增强剂，其中所述药物组合物可以被配制用于局部给药。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的至多约10.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的至多约5.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的至多约1.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的至多约0.75％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的至多约0.5％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的至多约0.25％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的至多约0.1％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的约0.001％至约10.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的约0.01％至约5.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的约0.01％至约2.5％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的约0.01％至约1.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的约0.01％至约0.1％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的约0.05％至约1.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的约0.1％至约0.5％。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约3.0。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约3.5。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约4.0。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约4.5。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约5.5。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约6.0。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约6.5。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约7.0。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约7.5。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P为约4.0至约10.0。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P为约5.0至约9.0。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P为约6.0至约8.5。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P为约6.5至约8.0。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P为约7.0至约8.0。在某些实施方式中，所述API是橙皮素、氯甲西泮、柚皮素、辛可尼丁、阿普洛尔、普萘洛尔、酮洛芬、氯贝酸、萘普生、华法林、芹菜素、地西泮、奎宁、喹硫平、罗格列酮、氯噻西泮、曲马多、芬布芬、氯苯那敏、吡拉明、文拉法辛、溴苯那敏、苯海拉明、白杨素、缬沙坦、喷布洛尔、地尔硫卓、布洛芬、布比卡因、氟比洛芬、黄体酮、氯氮卓、曲唑酮、氟呱啶醇、格列美脲、阿比特龙、吲哚美辛、氯吡格雷、氟西泮、度洛西汀、去甲替林、塞来昔布、尼罗替尼、阿伐他汀、马普替林、氟西汀、双氯芬酸、阿米替林、丙咪嗪、氯雷他定、赛庚啶、氯丙嗪、舍曲林、氟芬那酸、咪康唑或利莫那班。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂是PEG 400、醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚醚、醚、乙二醇醚、辛基/癸基甘油单酯和甘油二酯、聚乙二醇化脂肪酸甘油酯、脂肪酸、脂肪酸酯或其任何组合。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂是一种或多种乙二醇醚。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂是乙二醇醚。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂是transcutol。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂是卵磷脂、乙醇、辛醇、油酸、SDS、DMSO、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(例如在商品名
Figure BDA0003803892160000121
下销售)例如聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯(80)失水山梨糖醇单油酸酯、月桂氮酮、磷脂、聚乙二醇化脂肪酸甘油酯或其组合。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂是磷脂。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂是卵磷脂。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂是从卵黄分离的卵磷脂。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂是从大豆分离的卵磷脂。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂包含磷脂酰胆碱。
本文还提供了药物组合物，其包含：氯法齐明或其可药用盐；至少一种增溶剂；和任选的至少一种角质层渗透增强剂，其中所述药物组合物可以被配制用于局部给药。本文还提供了药物组合物，其中所述氯法齐明或其可药用盐占所述组合物总重量的至多约5.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述氯法齐明或其可药用盐占所述组合物总重量的至多约1.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述氯法齐明或其可药用盐占所述组合物总重量的至多约0.75％。本文还提供了药物组合物，其中所述氯法齐明或其可药用盐占所述组合物总重量的至多约0.5％。本文还提供了药物组合物，其中所述氯法齐明或其可药用盐占所述组合物总重量的至多约0.25％。本文还提供了药物组合物，其中所述氯法齐明或其可药用盐占所述组合物总重量的至多约0.1％。本文还提供了药物组合物，其中所述氯法齐明或其可药用盐占所述组合物总重量的约0.01％至约5.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述氯法齐明或其可药用盐占所述组合物总重量的约0.01％至约2.5％。本文还提供了药物组合物，其中所述氯法齐明或其可药用盐占所述组合物总重量的约0.01％至约0.1％。本文还提供了药物组合物，其中所述氯法齐明或其可药用盐占所述组合物总重量的约0.01％至约1.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述氯法齐明或其可药用盐占所述组合物总重量的约0.05％至约1.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述氯法齐明或其可药用盐占所述组合物总重量的约0.1％至约0.5％。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂占所述组合物总重量的至多约60％。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂占所述组合物总重量的至多约50％。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂所述组合物总重量占的至多约40％。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂占所述组合物总重量的至多约35％。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂占所述组合物总重量的至多约30％。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂占所述组合物总重量的至多约25％。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂占的所述组合物总重量至多约20％。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂占所述组合物总重量的约1％至约60％。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂占所述组合物总重量的约5％至约50％。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂占所述组合物总重量的约5％至约35％。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂占所述组合物总重量的约10％至约40％。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂占所述组合物总重量的约10％至约30％。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂占所述组合物总重量的约15％至约25％。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂是PEG 400、醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、醚、聚醚、乙二醇醚、辛基甘油单酯和甘油二酯、癸基甘油单酯和甘油二酯、辛基/癸基甘油二酯、聚乙二醇化脂肪酸甘油酯、脂肪酸、脂肪酸酯或其任何组合。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂是乙二醇醚。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂是2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-丙氧基乙醇、2-异丙氧基乙醇、2-丁氧基乙醇、2-苯氧基乙醇、2-苯甲氧基乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、2-(2-丙氧基乙氧基)乙醇、2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇、(2-甲氧基乙氧基)甲醇、(2-乙氧基乙氧基)甲醇、(2-丙氧基乙氧基)甲醇或(2-丁氧基乙氧基)甲醇。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂是2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、2-(2-丙氧基乙氧基)乙醇或2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂是2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂是2-(2-丙氧基乙氧基)乙醇。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂是2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂是二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二丙氧基乙烷或二丁氧基乙烷。本文还提供了药物组合物，其中所述增溶剂是乙酸2-甲氧基乙基酯、乙酸2-乙氧基乙基酯、乙酸2-丁氧基乙基酯或乙酸1-甲氧基-2-丙基酯。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占所述组合物总重量的至多约30％。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占所述组合物总重量的至多约20％。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占所述组合物总重量的至多约15％。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占所述组合物总重量的至多约10％。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占的所述组合物总重量至多约5％。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占的所述组合物总重量至多约4％。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占所述组合物总重量的至多约3％。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占所述组合物总重量的至多约2％。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占所述组合物总重量的至多约1％。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占所述组合物总重量的约1％至约30％。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占所述组合物总重量的约1％至约20％。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占所述组合物总重量的约2％至约19％。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占所述组合物总重量的约1％至约15％。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占所述组合物总重量的约1％至约10％。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占所述组合物总重量的约2％至约8％。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占所述组合物总重量的约3％至约7％。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占所述组合物总重量的约4％至约6％。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂是聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(例如在商品名
Figure BDA0003803892160000151
下销售)、月桂氮酮、磷脂、乙醇、聚乙二醇化脂肪酸甘油酯或其组合。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂是磷脂。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、缩醛磷脂、鞘磷脂、卵磷脂或磷脂酸。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂是卵磷脂。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂是从卵黄分离的卵磷脂。本文还提供了药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂是从大豆分离的卵磷脂。
本文还提供了药物组合物，其包含：约0.001％至约2重量％的氯法齐明或其可药用盐；约5至约50重量％的增溶剂；和约1至约20重量％的角质层渗透增强剂。本文还提供了药物组合物，其包含：约0.01％至约2重量％的氯法齐明或其可药用盐；约5％至约50重量％的增溶剂；和约1％至约20重量％的角质层渗透增强剂。本文还提供了药物组合物，其包含：以所述组合物总重量的约0.01％至约2.0％的量存在的氯法齐明或其可药用盐；以所述组合物总重量的约10％至约30％的量存在的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；和以所述组合物总重量的约2％至约19％的量存在的卵磷脂。本文还提供了药物组合物，其包含：以所述组合物总重量的约0.1％至约0.5％的量存在的氯法齐明或其可药用盐；以所述组合物总重量的约15％至约25％的量存在的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；和以所述组合物总重量的约4％至约6％的量存在的卵磷脂。本文还提供了药物组合物，其包含：以所述组合物总重量的约0.1％的量存在的氯法齐明或其可药用盐；以所述组合物总重量的约20％的量存在的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；和以所述组合物总重量的约5％的量存在的卵磷脂。本文还提供了药物组合物，其包含：活性药物成分或其可药用盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中的计算logP等于或大于4.0；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；和卵磷脂，其中所述药物组合物可以被配制用于局部给药。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的至多约10.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的至多约5.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的至多约1.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的至多约0.75％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的至多约0.5％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的至多约0.25％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的至多约0.1％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的约0.01％至约10.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的约0.01％至约5.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的约0.01％至约2.5％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的约0.01％至约1.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的约0.05％至约1.0％。本文还提供了药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的约0.1％至约0.5％。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约2.5。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约3.0。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约3.5。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约4.0。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约4.5。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约5.5。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约6.0。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约6.5。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约7.0。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P大于约7.5。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P为约4.0至约10.0。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P为约5.0至约9.0。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P为约6.0至约8.5。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P为约6.5至约8.0。本文还提供了药物组合物，其中所述API的log P为约7.0至约8.0。
本文还提供了药物组合物，其包含：以所述组合物总重量的约0.01％至约2.0％的量存在的API或其可药用盐；以所述组合物总重量的约5％至约50％的量存在的增溶剂；和以所述组合物总重量的约1％至约20％的量存在的角质层渗透增强剂。本文还提供了药物组合物，其包含：以所述组合物总重量的约0.01％至约2.0％的量存在的API或其可药用盐；以所述组合物总重量的约10％至约30％的量存在的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；和以所述组合物总重量的约2％至约19％的量存在的卵磷脂。本文还提供了药物组合物，其包含：以所述组合物总重量的约0.1％至约0.5％的量存在的API或其可药用盐；以所述组合物总重量的约15％至约25％的量存在的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；和以所述组合物总重量的约4％至约6％的量存在的卵磷脂。
在某些实施方式中，本文描述的制剂是稳定的制剂。在某些实施方式中，所述制剂在40℃和75％RH下储存6个月后保留所述化合物或其可药用盐的初始量的约90至约110％。在某些实施方式中，在40℃和75％RH下储存6个月后，所述制剂中的总杂质量以所述化合物或其可药用盐的初始量计不超过2％w/w。在某些实施方式中，当在约40℃和75％RH下储存6个月时，所述制剂的分析值以初始API量计为90％至110％w/w。在某些实施方式中，当在约25℃和60％RH下储存9个月时，所述制剂的分析值以初始API量计为90％至110％w/w。在某些实施方式中，当在约40℃和75％RH下储存6个月时，所述制剂的总杂质量以初始API量计不超过约2％w/w。在某些实施方式中，当在约25℃和60％RH下储存9个月时，所述制剂的总杂质量以初始API量计不超过约2％w/w。在某些实施方式中，当在60℃保持3天时，本文描述的制剂的组合物降解低于2％。在某些实施方式中，当在60℃保持3天时，本文描述的制剂的组合物降解低于1％。在某些实施方式中，当在60℃保持3天时，本文描述的制剂的组合物降解低于0.5％。在某些实施方式中，当在23℃保持9个月时，本文描述的制剂的组合物降解低于1％。在某些实施方式中，当在23℃保持9个月时，本文描述的制剂的组合物降解低于0.5％。在某些实施方式中，当在23℃保持9个月时，本文描述的制剂的组合物降解低于0.2％。
本文还提供了药物组合物，其进一步包含防腐剂。在某些实施方式中，所述防腐剂是苯甲酸钙、氯丁醇、尼泊金或山梨酸盐。在某些实施方式中，所述防腐剂是苯甲酸钙。在某些实施方式中，所述防腐剂是氯丁醇。在某些实施方式中，所述防腐剂是尼泊金。在某些实施方式中，所述防腐剂是山梨酸盐。
本文还提供了治疗皮肤疾病的方法。本文还提供了治疗皮肤疾病的方法，所述方法包括给药本文描述的药物组合物。本文还提供了所描述的药物组合物的用途，其用于制备治疗皮肤疾病的药物。在某些实施方式中，所述皮肤疾病由炎症引起。在某些实施方式中，所述皮肤疾病由免疫炎症引起。在某些实施方式中，所述皮肤疾病是银屑病、白癜风、红斑狼疮、慢性湿疹、皮炎或接触性皮炎。在某些实施方式中，所述皮肤疾病是银屑病。在某些实施方式中，所述皮肤疾病是白癜风。在某些实施方式中，所述皮肤疾病是狼疮。在某些实施方式中，所述皮肤疾病是红斑。在某些实施方式中，所述皮肤疾病是湿疹或慢性湿疹。在某些实施方式中，所述皮肤疾病是皮炎或接触性皮炎。
附图说明
本公开的新颖特点在权利要求书中具体阐述。通过参考以下阐述了利用本公开的原理的说明性实施方式的详细描述和附图，将获得对本公开的特点和优点的更好的理解，在所述附图中：
图1是条形图，示出了各种不同溶剂(PEG 400、Transcutol、吐温20、吐温80、月桂氮酮、油酸、乙醇和KHS-15)对氯法齐明的经皮渗透的影响。X轴指示了所述溶剂的身份，Y轴指示了以μg/cm2为单位的氯法齐明含量。
图2是条形图，示出了各种不同溶剂(PEG 400、Transcutol、吐温80和labrasol)对氯法齐明的皮肤渗透的影响。X轴指示了所述溶剂的身份，Y轴指示了以μg/cm2为单位的氯法齐明含量。
图3是条形图，示出了在凝胶和溶液基质中各种不同溶剂(PEG 400、Transcutol、吐温80和labrasol)对氯法齐明的皮肤渗透的影响。X轴指示了所述溶剂的身份，Y轴指示了以μg/cm2为单位的氯法齐明含量。
图4是条形图，示出了各种不同渗透增强剂对氯法齐明的皮肤渗透的影响。X轴指示了所述渗透增强剂的身份，Y轴指示了以μg/cm2为单位的氯法齐明含量。
图5是条形图，示出了卵磷脂浓度对氯法齐明的皮肤渗透的影响。X轴指示了卵磷脂浓度的百分数，Y轴指示了以μg/cm2为单位的氯法齐明含量。
图6是条形图，示出了在凝胶制剂中pH对氯法齐明的皮肤渗透的影响。X轴指示了pH，Y轴指示了以μg/cm2为单位的氯法齐明含量。
图7是条形图，示出了氯法齐明浓度对氯法齐明的皮肤渗透的影响。X轴指示了氯法齐明浓度的百分数，Y轴指示了以μg/cm2为单位的氯法齐明含量。
图8是条形图，示出了胶凝剂(卡波姆940)浓度对氯法齐明的皮肤渗透的影响。X轴指示了卡波姆940浓度的百分数，Y轴指示了以μg/cm2为单位的氯法齐明含量。
图9是如实施例4中所述用于确定各种不同氯法齐明制剂的皮肤渗透性的装置的卡通示意图。
图10是条形图，示出了氯法齐明通过角质层的渗透随着局部霜剂中的氯法齐明浓度而提高，只要氯法齐明完全溶解在所述制剂中。X轴指示了所测试的制剂，Y轴指示了内部皮肤中以μg/cm2为单位的氯法齐明含量。
图11示出了如实施例22中所述比较用氯法齐明处理的活化Jurkat细胞的IL-2分泌的抑制的试验结果。
具体实施方式
正如本文中进一步描述的，本公开总的来说涉及包含药物活性剂的组合物，所述药物活性剂可用作在需要的受试者中缓解、减轻或消除一种或多种病症的治疗剂。具体来说，本文描述了药物组合物、它们的制备和用途，其中所述药物组合物包含组合在一起的亲脂性API、至少一种增溶剂和至少一种角质层渗透增强剂，使得所述API与单独的API相比具有改进的生物可利用性。
定义
除非特殊说明或从上下文明显看出，否则当在本文中使用时，指称数字或数字范围的术语“约”应该被理解为意味着所陈述的数字及其+/-10％的数字，或者对于为范围列出的值来说比列出的下限低10％或比列出的上限高10％。
没有具体数目的指称包括复数指称物，除非上下文明确叙述不是如此。因此，例如，对“表面活性剂”的指称包括对一种或多种特定表面活性剂的指称，对“抗氧化剂”的指称包括对一种或多种此类添加剂的指称。
当在本文中使用时，术语“受试者”是指哺乳动物(例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、奶牛、猪或非人类灵长类动物例如猴、黑猩猩或狒狒)。
“有效量”和“足够量”可互换使用，并且是指物质的足以实现所打算的目的或目标的量。
当与本文描述的药物组合物相结合使用时，“治疗有效量”是一种或多种药物活性剂的足以在需要的受试者中产生治疗结果的量。
当与本文描述的药物组合物相结合使用时，“治疗等效的”是指药物活性剂的可药用盐或酯的与所述药物组合物的游离碱或醇的治疗有效量等效的量或数量。
不论所讨论的术语是单独还是组合出现，本文描述的定义均适用。设想了本文描述的定义可以附连以形成化学相关的组合，例如“杂环烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环烷基”或“烷氧基烷基”。所述组合的最后一个成员是结合到分子的其余部分的基团。所述组合的其他成员以相对于字面顺序相反的顺序附连到所述结合基团，例如，组合芳基烷基杂环烷基是指被芳基取代的烷基取代的杂环烷基基团。
除非另有指明，否则术语“取代的”、“取代基”等可以是指将给定结构中的一个或多个氢基团用指定取代基的基团代替，所述取代基包括但不限于卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、硫醇、烷硫基、氧代、硫氧基、芳基硫基、烷基硫基烷基、芳基硫基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、氨基烷基氨基、羟基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、酰基、芳烷氧基羰基、羧酸、磺酸、磺酰基、膦酸、芳基、杂芳基、杂环和脂族基团。应该理解，所述取代基可以被进一步取代。
术语“未取代的”意味着所述指定基团不带有取代基。术语“任选取代的”意味着所述指定基团是未取代的或者被一个或多个独立地选自可能的取代基的取代基取代。当指示取代的数量时，术语“一个或多个”意味着从一个取代基到可能的最大取代数目，即用取代基代替一个氢直至代替所有的氢。
术语“烷烃”是指式CnH2n+2的烃，其中n是等于或大于1的整数。烷烃可以是直链或支链的。应该理解，烷烃的异构体被术语“烷烃”涵盖。当在本文中使用时，C1-Cx(或C1-x)包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。仅仅作为实例，被表示为“C1-C4”的基团表示在所述组成部分中存在1至4个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅仅作为实例，“C1-C4烷基”表明在烷基中存在1至4个碳原子，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“芳基”是指芳香环，其中形成环的每个原子均为碳原子。芳基可以任选被取代。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。在某些实施方式中，所述芳基是苯基。取决于结构，芳基可以是单自由基或双自由基(即亚芳基)。除非在说明书中另有特别陈述，否则术语“芳基”或前缀“芳”(例如在“芳烷基”中)意指包括任选被取代的芳基。在某些实施方式中，芳基被部分还原以形成本文中定义的环烷基。在某些实施方式中，芳基被完全还原以形成本文中定义的环烷基。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链烃链自由基，其通过单键附连到分子的其余部分。包含至多10个碳原子的烷基被称为C1-C10烷基，同样地，例如，包含至多6个碳原子的烷基是C1-C6烷基或低级烷基。包含其他数量的碳原子的烷基(和本文中定义的其他组成部分)被类似地表示。烷基包括但不限于C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C2-C8烷基、C3-C8烷基和C4-C8烷基。代表性的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、1-乙基-丙基等。在某些实施方式中，所述烷基是甲基或乙基。在某些实施方式中，所述烷基是-CH(CH3)2或-C(CH3)3。除非在本说明书中另有特别陈述，否则烷基可以如下所述任选被取代。“亚烷基”或“亚烷基链”是指直链或支链二价烃链，将分子的其余部分连接到自由基。在某些实施方式中，所述亚烷基是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在某些实施方式中，所述亚烷基是-CH2-。在某些实施方式中，所述亚烷基是-CH2CH2-。在某些实施方式中，所述亚烷基是-CH2CH2CH2-。
术语“烷氧基”是指式-OR的自由基，其中R是所定义的烷基自由基。除非在本说明书中另有特别陈述，否则烷氧基可以如下所述任选被取代。代表性的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基。在某些实施方式中，所述烷氧基是甲氧基。在某些实施方式中，所述烷氧基是乙氧基。
术语“环烷基”是指单环或多环非芳香族自由基，其中形成环的每个原子(即骨架原子)均为碳原子。在某些实施方式中，环烷基是饱和或部分饱和的。在某些实施方式中，环烷基是螺环或桥接化合物。在某些实施方式中，环烷基与芳香环稠合(在这种情况下所述环烷基通过非芳香族环碳原子键合)。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。代表性的环烷基包括但不限于具有3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至6个碳原子或3至5个碳原子的环烷基。单环环烷基自由基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施方式中，所述单环环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在某些实施方式中，所述单环环烷基是环戊烯基或环己烯基。在某些实施方式中，所述单环环烷基是环戊烯基。多环自由基包括例如金刚烷基、1,2-二氢萘基、1,4-二氢萘基、四氢萘基、十氢萘基、3,4-二氢萘基-1(2H)-酮、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。除非在本说明书中另有特别陈述，否则环烷基可以任选被取代。
术语“卤代烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子、特别是氟原子代替的烷基。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。术语“全卤代烷基”是指其中烷基的所有氢原子均已被相同或不同的卤素原子代替的烷基。
活性药物成分(API)
本文描述的各个不同实施方式针对包含有效量的活性药剂(API)的组合物。“活性药剂”、“API”、“药物”、“药物活性剂”、“生物活性剂”、“治疗剂”和“活性药剂”等可互换使用，并且是指当以有效量给药时具有可测量的有益生理效果，例如在疾病或障碍的治疗中的治疗效果的物质，例如化学化合物或复合物。此外当使用这些术语时，或者当通过名称或类别具体识别特定活性药剂时，应该理解这种叙述打算包括所述活性药剂本身及其可药用的具有药理活性的衍生物或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐、可药用盐、N-氧化物、酯、前体药物、活性代谢物、异构体、片段、类似物、溶剂化物、水合物、放射性同位素等。
本文中提到的分配系数(P)是在平衡时，化合物在两种不混溶的溶剂相之间的浓度之比。最通常地，所述溶剂之一是水，另一种是疏水的，通常是1-辛醇。所述比率的对数是如下所示的log P(按惯例，亲脂相是分子，亲水相是分母)：
Figure BDA0003803892160000241
log P是亲脂性或疏水性的度量。疏水性影响药物吸收、生物可利用度、疏水性药物-受体相互作用、分子代谢和毒性。亲水性化合物可溶于水(“亲水”)和极性溶剂。亲脂性化合物不易溶于水(“拒水”或疏水)和极性溶剂，但更易溶解在有机溶剂中。因此：
低亲水性＝高亲脂性＝高log P＝吸收差。
高亲水性＝低亲脂性＝低log P＝吸收好。
本领域技术人员熟悉Lapinsky的5法则，所述法则表明对于具有被良好吸收的合理可能性的化合物来说，它们的log P必须小于5.0。
分配系数可以实验测量或通过计算来估算。已开发了各种不同的用于计算(或预测)log P的方法，通常通过将计算的log P值与实验测量的log P值拟合来训练数千种主要是药物类的分子的训练集。log P计算被认为非常稳健和准确地处理许多有机分子。例如，超过50％的分子log P的预测误差小于0.25，而超过80％的分子的误差小于0.5。不到3.5％的结构的预测误差大于1.0。为了与测量的log P区分开来，计算的log P有时被写为clogP。
在某些实施方式中，所述API是亲脂的。在某些实施方式中，所述API不溶于极性溶剂。在某些实施方式中，所述API不溶于水性介质。在某些实施方式中，所述API不溶于水。
在某些实施方式中，所述API具有至少2.5的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有至少2.6的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有至少2.7的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有至少2.8的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有的计算log P至少2.9。在某些实施方式中，所述API具有大于3.0的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于3.1的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于3.2的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于3.3的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于3.4的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于3.5的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于3.6的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于3.7的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于3.8的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于3.9的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于4.0的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于4.1的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于4.2的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于4.3的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于4.4的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于4.5的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于4.6的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于4.7的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于4.8的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于4.9的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于5.0的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于5.1的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于5.2的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于5.3的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于5.4的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于5.5的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于5.6的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于5.7的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于5.8的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于5.9的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于6.0的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于6.1的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于6.2的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于6.3的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于6.4的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于6.5的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于6.6的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于6.7的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于6.8的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于6.9的计算log P。在某些实施方式中，所述API具有大于7.0的计算log P。计算log P大于2.0的示例性的小分子API包括但不限于表1中列出的那些。
表1.
Figure BDA0003803892160000261
Figure BDA0003803892160000271
Figure BDA0003803892160000281
酸解离常数Ka(或酸度常数)是酸在溶液、通常是水中的强度的度量。它是酸的化学解离的平衡常数。在水性溶液中，酸解离的平衡被写成：
Figure BDA0003803892160000282
其中HA是酸，其解离成A-(所述酸的共轭碱)和氢离子(其与水分子复合以产生水合氢离子H3O+)。所述解离常数也可以在移除H2O的情况下书写：
Figure BDA0003803892160000291
Figure BDA0003803892160000292
pKa，即Ka的对数值，更通常被用于表示酸强度/弱度：
pKa＝-log10(Ka)
pKa的值越正，解离程度越小，并且酸越弱。通常：
pKa＝-2至12→弱酸(在水中几乎不解离或仅仅部分解离)
pKa<-2→强酸(在水中完全或大部分解离)
在某些实施方式中，本文描述的API是弱碱。在某些实施方式中，所述API包含弱碱性官能团。在某些实施方式中，所述API具有等于或大于3.0的pKa。在某些实施方式中，所述API具有等于或大于3.5的pKa。在某些实施方式中，所述API具有等于或大于4.0的pKa。在某些实施方式中，所述API具有等于或大于4.5的pKa。在某些实施方式中，所述API具有等于或大于5.0的pKa。在某些实施方式中，所述API具有等于或大于5.5的pKa。在某些实施方式中，所述API具有等于或大于6.0的pKa。在某些实施方式中，所述API具有等于或大于6.5的pKa。在某些实施方式中，所述API具有等于或大于7.0的pKa。在某些实施方式中，所述API具有等于或大于7.5的pKa。在某些实施方式中，所述API具有等于或大于8.0的pKa。
在某些实施方式中，本文描述的API以游离碱的形式存在。在某些实施方式中，所述API以可药用盐的形式存在。可药用盐包括但不限于金属盐例如钠盐、钾盐和锂盐，碱土金属盐例如钙盐、镁盐等，有机胺盐例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N'-二苯甲基乙二胺盐等，无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等，有机酸盐例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等，磺酸盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等，以及氨基酸盐例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。可药用盐还包括酒石酸氢盐、酒石酸氢盐水合物、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸氢盐半五水合物、五氟丙酸盐、氢溴酸盐、粘酸盐、油酸盐、磷酸氢二盐、磷酸二氢盐、乙酸盐三水合物、双(七氟丁酸盐)、双(五氟丙酸盐)、双(吡啶甲酸盐)、双(三氟乙酸盐)、氯水合物和硫酸盐五水合物。其他代表性的可药用盐包括例如水溶性和水不溶性盐，例如乙酸盐、amsonate(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、fiunarate、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、氢碘酸盐、异硫代羟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘盐和戊酸盐。水合物是可药用盐的另一个实例。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。
在某些实施方式中，本文描述的API占本文描述的药物组合物的总重量的约0.0001％至约50％。在某些实施方式中，所述API占本文描述的药物组合物的总重量的约0.001％至约10％。在某些实施方式中，所述API占本文描述的药物组合物的总重量的约0.001％、0.005％、0.01％、0.05％或0.1％至约0.2％、0.5％、1％、2％或5％。在某些实施方式中，所述API占本文描述的药物组合物的总重量的约0.001％至约2.5％。在某些实施方式中，所述API占本文描述的药物组合物的总重量的约0.005％至约1％。在某些实施方式中，所述API占本文描述的药物组合物的总重量的约0.05％至约1％。在某些实施方式中，所述API占本文描述的药物组合物的总重量的约0.01％至约1％。在某些实施方式中，所述API占本文描述的药物组合物的总重量的约0.01％至约0.5％。在某些实施方式中，所述API占本文描述的药物组合物的总重量的约0.01％至约2％。在某些实施方式中，所述API占本文描述的药物组合物的总重量的约0.01％至约0.05％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.01％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.02％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.025％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.03％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.04％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.05％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.06％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.07％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.075％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.08％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.09％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.1％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.11％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.12％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.125％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.13％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.14％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.15％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.16％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.17％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.175％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.18％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.19％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.20％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.25％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.3％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.35％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.4％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.45％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.5％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.6％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.7％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.8％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约0.9％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约1％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约1.1％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约1.2％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约1.3％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约1.4％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约1.5％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约1.6％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约1.7％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约1.8％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约1.9％。在某些实施方式中，所述API占所述组合物总重量的约2％。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、增溶剂和任选的渗透增强剂。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含clog P大于4的亲脂性API、对clogP大于4的API具有溶解性的增溶剂和任选的渗透增强剂。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少0.1mg/mL。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少0.5mg/mL。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少3mg/mL。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少4mg/mL。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少5mg/mL。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少6mg/mL。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少7mg/mL。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少8mg/mL。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少9mg/mL。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少10mg/mL。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少11mg/mL。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少12mg/mL。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少13mg/mL。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少14mg/mL。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少15mg/mL。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少20mg/mL。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少25mg/mL。在某些实施方式中，所述API在所述增溶剂中的溶解度为至少50mg/mL。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。
在某些实施方式中，本文描述了一种药物组合物，其包含活性药物成分(API)或其可药用盐和至少一种增溶剂，其中所述化合物具有式(I)的结构：
Figure BDA0003803892160000331
其中
R1、R2和R3中的每一者独立地是选自苯基、氯苯基、低级烷基苯基和低级烷氧基苯基的芳基、C1-C12烷基、C3-C8环烷基或C1-C11杂烷基，其中每个所述芳基、烷基、环烷基和杂烷基是取代或未取代的；
R4表示氢或卤素原子；并且
R5表示氢或卤素原子。
在某些实施方式中，所述化合物或其可药用盐被溶解在所述至少一种增溶剂中。在某些实施方式中，所述药物组合物被配制用于局部给药。在某些实施方式中，R1是苯基、氯苯基、低级烷基苯基或低级烷氧基苯基。在某些实施方式中，R3是苯基、氯苯基、低级烷基苯基或低级烷氧基苯基。在某些实施方式中，R1和R3两者均选自苯基、氯苯基、低级烷基苯基和低级烷氧基苯基，其中所述苯基、氯苯基、低级烷基苯基和低级烷氧基苯基是取代或未取代的。在某些实施方式中，R1和R3中的每一者独立地是乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、癸基、环己基或环庚基自由基。在某些实施方式中，R2是乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、癸基、环己基或环庚基自由基。在某些实施方式中，R2是乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、庚基、1,3-二甲基丁基、仲丁基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3,5,5-三甲基戊基、正十二烷基、正癸基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3,5-二甲基环己基或环庚基自由基。在某些实施方式中，R4和R5中的每一者均为氢。在某些实施方式中，所述化合物是氯法齐明、2-(对氯苯胺基)-3-环己基亚氨基-5-(对氯苯基)-3,5-二氢-吩嗪、2-苯胺基-3-环己基亚氨基-5-苯基-3,5-二氢吩嗪。在某些实施方式中，所述化合物是氯法齐明。
溶解剂/增溶剂/溶剂
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、增溶剂和任选的渗透增强剂。溶解剂或增溶剂或溶剂或本领域技术人员已知的其他类似术语是指溶解或部分溶解本文所描述的API的试剂或试剂的组合。在某些实施方式中，所述药物组合物包含clog P大于4的亲脂性API、对clog P大于4的API具有溶解性的溶剂和渗透增强剂。
一方面，本文描述了一种局部用药物组合物，其包含活性药物成分(API)(例如氯法齐明)或其可药用盐和至少一种增溶剂。在某些实施方式中，本文描述了一种局部用药物组合物，其包含：以所述组合物总重量的约0.001％至约10％的量存在的API或其可药用盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中的计算log P等于或大于约4.0；和以所述组合物总重量的约20％至约99.999％的量存在的至少一种增溶剂。在某些实施方式中，所述药物组合物是非水性组合物。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐溶解在所述至少一种增溶剂中。在某些实施方式中，可以使用偏振光显微镜确定API是否溶解在所述至少一种增溶剂中。在某些实施方式中，所述API在辛醇-水中的计算log P等于或大于约4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0或7.5。在某些实施方式中，所述API在辛醇-水中的计算log P在约4.0、4.5、5.0、5.5或6至约7、8、9或10的范围内。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.01％至约5％的量存在。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.001％至约10％的量存在。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.01％至约0.1％的量存在。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.01％至约2％的量存在。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.01％至约1％的量存在。在某些实施方式中，所述API或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.1％至约0.5％的量存在。
在某些实施方式中，本文描述了一种局部用药物组合物，其包含：以所述组合物总重量的约0.001％至约10％的量存在的氯法齐明或其可药用盐；和以所述组合物总重量的约20％至约99.999％的量存在的至少一种增溶剂。在某些实施方式中，所述药物组合物是非水性组合物。在某些实施方式中，所述氯法齐明或其可药用盐溶解在所述至少一种增溶剂中。在某些实施方式中，所述氯法齐明或其可药用盐是氯法齐明。在某些实施方式中，所述氯法齐明或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.01％至约5％的量存在。在某些实施方式中，所述氯法齐明或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.01％至约2％的量存在。在某些实施方式中，所述氯法齐明或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.01％至约1％的量存在。在某些实施方式中，所述氯法齐明或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.1％至约0.5％的量存在。在某些实施方式中，所述氯法齐明或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.01％至约0.1％的量存在。在某些实施方式中，所述氯法齐明或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.01％至约0.2％的量存在。在某些实施方式中，所述氯法齐明或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.5％的量存在。
在某些实施方式中，所述增溶剂是酰胺、酯、醇例如乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、多元醇、聚乙烯醇、乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、丁二醇、丙二醇醚、甘油、甘油酯、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸酯、植物油、油酸、蓖麻油、二乙二醇醚、PEG化甘油酯、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(Transcutol)、PEG 400、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(例如在商品名
Figure BDA0003803892160000361
下销售的)、KHS-15、月桂氮酮(即正十二烷基己内酰胺或1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、二甲基异山梨醇、羟丙基甲基纤维素和其他纤维素衍生物、麦芽糖糊精、环糊精、环糊精衍生物、其异构体或其组合。
在某些实施方式中，所述增溶剂是脂肪酸、甘油酯、植物油、油酸、PEG化甘油酯、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(Transcutol)、PEG 400、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯(例如在商品名吐温-
Figure BDA0003803892160000362
下销售的)、聚氧乙烯(80)失水山梨糖醇单油酸酯(例如在商品名吐温-
Figure BDA0003803892160000363
下销售的)、乙醇、KHS-15、月桂氮酮(即即正十二烷基己内酰胺或1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)(例如在商品名
Figure BDA0003803892160000364
下销售的)或其组合。在某些实施方式中，所述增溶剂包含月桂氮酮。在某些实施方式中，所述增溶剂包含乙醇。在某些实施方式中，所述增溶剂包含Transcutol。在某些实施方式中，所述增溶剂包含2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。
在某些实施方式中，所述增溶剂占所述组合物的重量百分数为约1％至约50％。在某些实施方式中，所述增溶剂占所述组合物的重量百分数为约1％至约3％、约1％至约5％、约1％至约10％、约1％至约15％、约1％至约20％、约1％至约25％、约1％至约30％、约1％至约35％、约1％至约40％、约1％至约45％、约1％至约50％、约3％至约5％、约3％至约10％、约3％至约15％、约3％至约20％、约3％至约25％、约3％至约30％、约3％至约35％、约3％至约40％、约3％至约45％、约3％至约50％、约5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约5％至约25％、约5％至约30％、约5％至约35％、约5％至约40％、约5％至约45％、约5％至约50％、约10％至约15％、约10％至约20％、约10％至约25％、约10％至约30％、约10％至约35％、约10％至约40％、约10％至约45％、约10％至约50％、约15％至约20％、约15％至约25％、约15％至约30％、约15％至约35％、约15％至约40％、约15％至约45％、约15％至约50％、约20％至约25％、约20％至约30％、约20％至约35％、约20％至约40％、约20％至约45％、约20％至约50％、约25％至约30％、约25％至约35％、约25％至约40％、约25％至约45％、约25％至约50％、约30％至约35％、约30％至约40％、约30％至约45％、约30％至约50％、约35％至约40％、约35％至约45％、约35％至约50％、约40％至约45％、约40％至约50％或约45％至约50％。在某些实施方式中，所述增溶剂占所述组合物的重量百分数为约1％、约3％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％。在某些实施方式中，所述增溶剂占所述组合物的重量百分数为至少约1％、约3％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％或约45％。在某些实施方式中，所述增溶剂占所述组合物的重量百分数为至多约3％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％。
在某些实施方式中，所述Transcutol占所述组合物的重量百分数为约1％至约50％。在某些实施方式中，所述Transcutol占所述组合物的重量百分数为约1％至约3％、约1％至约5％、约1％至约10％、约1％至约15％、约1％至约20％、约1％至约25％、约1％至约30％、约1％至约35％、约1％至约40％、约1％至约45％、约1％至约50％、约3％至约5％、约3％至约10％、约3％至约15％、约3％至约20％、约3％至约25％、约3％至约30％、约3％至约35％、约3％至约40％、约3％至约45％、约3％至约50％、约5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约5％至约25％、约5％至约30％、约5％至约35％、约5％至约40％、约5％至约45％、约5％至约50％、约10％至约15％、约10％至约20％、约10％至约25％、约10％至约30％、约10％至约35％、约10％至约40％、约10％至约45％、约10％至约50％、约15％至约20％、约15％至约25％、约15％至约30％、约15％至约35％、约15％至约40％、约15％至约45％、约15％至约50％、约20％至约25％、约20％至约30％、约20％至约35％、约20％至约40％、约20％至约45％、约20％至约50％、约25％至约30％、约25％至约35％、约25％至约40％、约25％至约45％、约25％至约50％、约30％至约35％、约30％至约40％、约30％至约45％、约30％至约50％、约35％至约40％、约35％至约45％、约35％至约50％、约40％至约45％、约40％至约50％或约45％至约50％。在某些实施方式中，所述Transcutol占所述组合物的重量百分数为约1％、约3％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％。在某些实施方式中，所述Transcutol占所述组合物的重量百分数为至少约1％、约3％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％或约45％。在某些实施方式中，所述Transcutol占所述组合物的重量百分数为至多约3％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％。
在某些实施方式中，本文描述的药物制剂包含一种或多种脂肪酸或其衍生物。示例性的脂肪酸包括由烃链和末端羧基(-COOH)组成的羧酸。所述烃链可以是饱和(不含碳-碳双键)或不饱和的，包括单不饱和(含有一个碳-碳双键)或多不饱和的(含有超过一个碳-碳双键)。脂肪酸可以含有直链(或无分支的)碳链，或者它们可以含有分支碳链。在某些实施方式中，所述一种或多种脂肪酸包含C9-C20脂肪酸、C9-C12脂肪酸、C9-C15脂肪酸、C9-C18脂肪酸、C12-C18脂肪酸或C9-C32脂肪酸。
在某些实施方式中，本文描述的药物制剂包含一种或多种长链脂肪酸或其组合。在某些实施方式中，所述长链脂肪酸是包含至少12个碳原子的羧酸。在某些实施方式中，所述长链脂肪酸包含至少11个碳原子。在某些实施方式中，所述长链脂肪酸包含至少12个碳原子。在某些实施方式中，所述长链脂肪酸包含至少13个碳原子。在某些实施方式中，所述长链脂肪酸包含至少14个碳原子。在某些实施方式中，所述长链脂肪酸包含至少15个碳原子。在某些实施方式中，所述长链脂肪酸包含至少16个碳原子。在某些实施方式中，所述长链脂肪酸包含至少17个碳原子。在某些实施方式中，所述长链脂肪酸包含至少18个碳原子。在某些实施方式中，所述长链脂肪酸包含至少19个碳原子。在某些实施方式中，所述长链脂肪酸包含至少20个碳原子。直链饱和脂肪酸的实例包括但不限于表2中列出的那些。在某些实施方式中，本文描述的药物制剂包含一种或多种表2和表3的脂肪酸。
表2.
Figure BDA0003803892160000391
直链不饱和脂肪酸的实例包括但不限于表3中列出的那些。
表3.
Figure BDA0003803892160000401
在某些实施方式中，所述增溶剂包含甘油酯。甘油酯是甘油的脂肪酸酯。
Figure BDA0003803892160000411
甘油酯可以是甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，其中甘油被1、2或3个脂肪酸酯化。本领域中用于甘油三酯的其他术语包括TG、三酰甘油、TAG、三酰基甘油酯、脂肪等，并且在本文中可互换使用。甘油酯还可以通过一条或多条烃链上的取代进一步修饰。
Figure BDA0003803892160000412
甘油单酯和甘油二酯的实例包括但不限于单棕榈油酸甘油酯、单反油酸甘油酯、单己酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单油酸/亚油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸和二油酸甘油酯、棕榈酸/硬脂酸甘油酯、乙酸甘油酯、月桂酸甘油酯、柠檬酸/乳酸/油酸/亚油酸甘油酯、辛酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、辛酸甘油单酯和甘油二酯、辛酸/癸酸甘油酯、单和二乙酰化甘油单酯、单硬脂酸甘油酯、甘油单酯和甘油二酯的乳酸酯、二己酸甘油酯、二癸酸甘油酯、二辛酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二棕榈甘油酯、二硬脂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、二油酸甘油酯、脂肪酸的甘油酯、1,2和1,3-二油酸甘油酯、二反油酸甘油酯、二亚油酸甘油酯及其组合。其他脂肪酸包括硬脂醇、癸酸、辛酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、山嵛酸及其相应的可药用盐。优选的脂肪酸和脂肪醇衍生物包括二辛基磺基琥珀酸钠、月桂基硫酸钠、酰胺酯(例如月桂酸二乙醇酰胺、月桂基肌氨酸钠、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱和肉豆蔻酰肉碱)、与羟基酸的酯(例如硬脂酰乳酸钠)、糖酯[例如乳酸月桂酯、葡萄糖单辛酸酯、二葡萄糖单辛酸酯、蔗糖月桂酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯(Arlacel(R)20)、失水山梨糖醇单棕榈酸酯(Span-40)、失水山梨糖醇单油酸酯(Span-80)、失水山梨糖醇单硬脂酸酯和失水山梨糖醇三硬脂酸酯、低级醇脂肪酸酯[例如油酸乙酯(Crodamol EO)、肉豆蔻酸异丙酯(Crodamol IPM)和棕榈酸异丙酯(Crodamol IPP)]、与丙二醇的酯[例如丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol FCC)、丙二醇蓖麻油酸酯(Propymuls)、丙二醇单油酸酯(Myverol(R)P-06)、丙二醇单辛酸酯(Capryol(R)90)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(Captex(R)200)和丙二醇二辛酸酯(Captex 800)]、与甘油的酯[例如单油酸甘油酯(Peceol)、蓖麻油酸甘油酯、月桂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯(Capmul(R)GDL)、二油酸甘油酯(Capmul GDO)、单亚油酸甘油酯(Maisine(R))、单油酸/二油酸甘油酯(Capmul GMO-K)、辛酸/癸酸甘油酯(Capmul MCM)、辛酸单甘油酯/二甘油酯(Imwitor(R)988)、单和二乙酰化甘油单酯(Myvacet(R)9-45)]、甘油三酯[例如玉米油、杏仁油、大豆油、椰子油、蓖麻油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、Pureco100、Hydrokote AP5、Captex 300、350、Miglyol 812、Miglyol 818和Gelucire 33/01)]、丙二醇酯与甘油酯的混合物[例如丙二醇和甘油的油酸酯的混合物(Arlacel 186)]和聚甘油脂肪酸例如聚甘油油酸酯(Plurol(R)Oleique)、聚甘油-2二油酸酯(Nikko]DGDO)、聚甘油-10三油酸酯、聚甘油-10月桂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-L)、聚甘油-10油酸酯(NikkolDecaglyn 1-O)和聚甘油-10单油酸和二油酸酯(Caprol(R)PEG 860)。
其他脂肪酸衍生物包括聚乙氧基化脂肪酸(例如PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-9油酸酯、PEG-10月桂酸酯、PEG-10油酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯和PEG-20油酸酯)、PEG-脂肪酸二酯(例如PEG-20二月桂酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-20二硬脂酸酯、PEG-32二月桂酸酯和PEG-32二油酸酯)、PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯(例如PEG化甘油12酰氧基-硬脂酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-30甘油基月桂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯和PEG-30甘油基油酸酯)和醇-油酯交换产物[例如聚氧乙烯40蓖麻油(Cremophor(R)RH40)、聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL或Incrocas 35)、PEG-25三油酸酯(TAGAT(R)TO)、PEG-60玉米甘油酯(Crovol M70)、PEG-60杏仁油(Crovol A70)、PEG 40棕榈仁油(CrovolPK70)、PEG-50蓖麻油(Emalex C-50)、PEG-50氢化蓖麻油(Emalex HC-50)、PEG-60氢化蓖麻油(Cremophor RH60)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol(R))、月桂酰聚乙二醇32甘油酯(Gelucire(R)44/14)、亚油酰聚乙二醇甘油酯(Labrafil(R))、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire 50/13)和PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(Softigen(R)767)]。
胆汁酸和甾醇衍生物包括但不限于胆酸盐、熊去氧胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、牛磺鹅去氧胆酸盐、牛磺熊去氧胆酸盐、甘氨鹅去氧胆酸盐、甘氨熊去氧胆酸盐、甾醇和甾醇酯或醚，例如PEG-24胆甾醇醚。
母育酚衍生物包括具有母育酚结构[2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)色满-6-醇]或生育三烯酚结构[2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基-3,7,11-三烯基)色满-6-醇]的物质的衍生物。具体来说，包括通常被称为生育酚的单-、二-、三甲基-母育酚和它们的有机酸酯例如乙酸酯、烟酸酯、琥珀酸酯和聚乙二醇琥珀酸酯。例如，包括a-生育酚乙酸酯、a-生育酚烟酸酯、a-生育酚琥珀酸酯、a-生育酚聚乙二醇(200-8000MW)琥珀酸酯、a-生育酚聚乙二醇400琥珀酸酯、dl-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS，Eastman Chemical Co.)。对于本公开的实践来说，混合的外消旋形式(例如全消旋或dl-)以及纯对映异构体(例如d-、1-或RRR-)是适合的。优选的母育酚衍生物包括a-生育酚酯和聚乙氧基化a-生育酚酯。更具体的优选母育酚衍生物包括a-生育酚、a-生育酚乙酸酯、a-生育酚烟酸酯、a-生育酚琥珀酸酯、a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、a-生育酚聚乙二醇(200-8000MW)琥珀酸酯、a-生育酚聚乙二醇400琥珀酸酯、a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、dl-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯或d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
当在本文中使用时，术语“长链脂质溶剂”是指包含12或更多个碳原子的可药用脂质溶剂。在某些实施方式中，所述长链脂质溶剂能够溶解治疗量的API。长链脂质溶剂的实例包括但不限于脂肪醇、脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油、动物油、PEG化甘油酯、维生素E衍生物及其组合。在某些实施方式中，所述长链脂质溶剂包含至少12个碳原子。
一方面，本文描述的药物组合物包含API(例如氯法齐明)或其可药用盐和至少一种增溶剂。在某些实施方式中，所述药物组合物包含选自表1的API和包含下述一者或多者的至少一种增溶剂：(i)石油冻，(ii)各自独立地具有至少9个碳的一种或多种烷烃，(iii)具有至少9个碳的脂肪醇；和(iv)具有至少9个碳的脂肪酸。在某些实施方式中，所述至少一种增溶剂包含1、2、3、4、5、6或更多种不同增溶剂。在某些实施方式中，所述至少一种增溶剂包含下述一者或多者：(i)石油冻(即凡士林)，(ii)各自独立地具有至少9个碳的一种或多种烷烃，(iii)具有至少9个碳的脂肪醇；(iv)具有至少9个碳的脂肪酸，(v)二醇例如丙二醇，(vi)多元醇例如甘油，(vii)聚乙氧基化甘油酯例如聚乙氧基化甘油单酯、聚乙氧基化甘油二酯和/或聚乙氧基化甘油三酯(例如在商品名
Figure BDA0003803892160000441
RH40下销售的聚乙氧基化氢化蓖麻油)，(viii)聚乙二醇，(ix)部分饱和烃，或其组合。在某些实施方式中，所述至少一种增溶剂包含本文中别处描述的增溶剂。在某些实施方式中，所述至少一种增溶剂包含下述一者或多者：(i)石油冻，(ii)各自独立地具有至少9个碳的一种或多种烷烃，(iii)具有至少9个碳的脂肪醇；和(iv)具有至少9个碳的脂肪酸。在某些实施方式中，所述至少一种增溶剂包含下述一者或多者：(i)石油冻，(ii)各自独立地具有至少9个碳的一种或多种烷烃，或两者。
在某些实施方式中，在所述药物组合物中所述API(例如氯法齐明)或其可药用盐与本文描述的增溶剂的质量比为约1:10至约10,000。在某些实施方式中，在所述药物组合物中所述API(例如氯法齐明)或其可药用盐与本文描述的增溶剂的质量比在约1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90,或1:100至约1:200、1:300、1:400、1:500、1:750、1:1000、1:2000、1:3000、1:4000或1:5000的范围内。在某些实施方式中，所述API(例如氯法齐明)或其可药用盐与本文描述的增溶剂的质量比为约1:50、1:70、1:100、1:400、1:1000、1:2500或1:3000。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含至少一种增溶剂，其中所述至少一种增溶剂包含石油冻(即凡士林)。在某些实施方式中，所述API(例如氯法齐明)或其可药用盐与石油冻的质量比为约1:50至约1:1000。在某些实施方式中，所述API(例如氯法齐明)或其可药用盐与石油冻的质量比为约1:100至约1:250。在某些实施方式中，所述石油冻以所述药物组合物总重量的约20％至约99％的量存在。在某些实施方式中，所述石油冻以所述药物组合物总重量的约50％至约95％的量存在。在某些实施方式中，所述石油冻以所述药物组合物总重量的约70％至约95％的量存在。在某些实施方式中，所述石油冻以所述药物组合物总重量的约70％至约80％的量存在。在某些实施方式中，所述石油冻以所述药物组合物总重量的约80％至约90％的量存在。在某些实施方式中，所述石油冻以所述药物组合物总重量的约90％至约95％的量存在。在某些实施方式中，所述石油冻以所述药物组合物总重量的至少90％的量存在。在某些实施方式中，所述石油冻以所述药物组合物总重量的约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约99.9％的量存在。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含至少一种增溶剂，其中所述至少一种增溶剂包含一种或多种烷烃。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃中的每一者独立地具有至少9个碳。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃包含壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷、十八烷、十九烷、二十烷、二十一烷、二十二烷、二十三烷、二十四烷或其组合，其中所述壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷、十八烷、十九烷、二十烷、二十一烷、二十二烷、二十三烷和二十四烷中的每一者独立地是直链或支链的。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃包含壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷或其组合，其中所述壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷和十六烷中的每一者独立地是直链或支链的。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃在25℃下处于液体状态。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃在50℃下处于液体状态。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃在80℃下处于液体状态。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃是液体石蜡。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃(例如液体石蜡)以所述药物组合物总重量的约0.5％至约30％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约2％至约15％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约1％、2％、3％、4％或5％至约6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％或20％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约5％至约15％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约5％至约25％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约7.5％至约12.5％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约2.5％至约10％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约5％至约10％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％或约10％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约8％、约8.1％、约8.2％、约8.3％、约8.4％、约8.5％、约8.6％、约8.7％、约8.8％、约8.9％或约9％的量存在。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含约5wt％至约15wt％的液体石蜡。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含至少一种增溶剂，其中所述至少一种增溶剂包含脂肪醇。在某些实施方式中，所述脂肪醇是具有至少9个碳的脂肪醇。在某些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种脂肪醇。在某些实施方式中，所述脂肪醇包含具有9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34个碳原子的醇。在某些实施方式中，所述脂肪醇包含具有12至24个碳原子的醇。在某些实施方式中，所述脂肪醇包含具有9至32、8至24、9至18、12至24或15至24个碳原子的醇。在某些实施方式中，所述脂肪醇是完全饱和或部分饱和的。在某些实施方式中，所述脂肪醇具有线性结构。在某些实施方式中，所述脂肪醇是支链的。在某些实施方式中，所述脂肪醇是硬脂醇。在某些实施方式中，所述脂肪醇以所述药物组合物总重量的约0.1％至约15％的量存在。在某些实施方式中，所述脂肪醇(例如硬脂醇)以所述药物组合物总重量的约1％至约10％的量存在。在某些实施方式中，所述脂肪醇以所述药物组合物总重量的约1％至约10％、约2％至约8％、约3％至约6％或约4％至约5％的量存在。在某些实施方式中，所述脂肪醇以所述药物组合物总重量的约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％或约8％的量存在。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含至少一种增溶剂，其中所述至少一种增溶剂包含脂肪酸。在某些实施方式中，所述脂肪酸是具有至少9个碳原子的脂肪酸。在某些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种脂肪酸。在某些实施方式中，所述脂肪酸包含9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34个碳原子。在某些实施方式中，所述脂肪酸包含具有9至32、8至24、9至18、12至24或15至24个碳原子的酸。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含至少一种增溶剂，其中所述至少一种增溶剂包含一种或多种部分饱和烃，其各自独立地具有至少9个碳。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含至少一种增溶剂，其中所述至少一种增溶剂包含二醇例如丙二醇。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含至少一种增溶剂，其中所述至少一种增溶剂包含多元醇例如甘油。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含至少一种增溶剂，其中所述至少一种增溶剂包含一种或多种聚乙氧基化甘油酯例如聚乙氧基化甘油单酯、聚乙氧基化甘油二酯和/或聚乙氧基化甘油三酯(例如在商品名下
Figure BDA0003803892160000481
RH40销售的聚乙氧基化氢化蓖麻油)。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含至少一种增溶剂，其中所述至少一种增溶剂包含聚乙二醇。在某些实施方式中，所述聚乙二醇具有在约500Da、约1000Da、约1500Da、约2000Da或约3000Da至约3500Da、约4000Da、约5000Da、约10000Da或约50000Da范围内的重均分子量。在某些实施方式中，所述聚乙二醇具有约3000Da至约4000Da的重均分子量。在某些实施方式中，所述聚乙二醇具有约2000Da至约6000Da的重均分子量。在某些实施方式中，所述聚乙二醇具有约2000Da至约8000Da的重均分子量。在某些实施方式中，所述聚乙二醇是PEG 3500。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含至少一种增溶剂，其中所述至少一种增溶剂包含。
在某些实施方式中，本文公开的药物组合物包含至少一种增溶剂，其中所述至少一种增溶剂包含：(i)量为所述药物组合物总重量的约20％至约99.9％的石油冻，(ii)量为所述药物组合物总重量的约0％至约30％的液体石蜡，和(iii)任选的量为所述药物组合物总重量的约0.1％至约15％的硬脂醇。在某些实施方式中，本文公开的药物组合物由API(例如氯法齐明)或其可药用盐和至少一种增溶剂组成，其中所述至少一种增溶剂包含：(i)量为所述药物组合物总重量的约20％至约99.9％的石油冻，和(ii)量为所述药物组合物总重量的约0％至约30％的液体石蜡。在某些实施方式中，所述液体石蜡的量为所述药物组合物总重量的约0.5％至约30％。
本领域技术人员应该理解，其他赋形剂或组分可以添加到所述增溶剂或与其混合，以增强所述增溶剂或得到的制剂的性质或性能。此类赋形剂的实例包括但不限于表面活性剂、乳化剂、增稠剂、着色剂等。
在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。
渗透增强剂
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、增溶剂和渗透增强剂。
角质层是表皮的最外层，由15-20层没有细胞核或细胞器的死细胞(角质细胞)组成，包含在神经酰胺、胆甾醇和脂肪酸的脂质基质中。脱皮是细胞从角质层表面脱落的过程；细胞在十四天的时间内通过表皮向表面迁移。角质层的厚度为10-40μm，保护身体内部结构免受外部伤害，起到屏障作用以保护底层组织免于感染、脱水、化学物质和机械胁迫。角质层的细胞含有致密的角蛋白网络，通过防止水分蒸发来帮助保持皮肤水合。此外，这个层负责皮肤的“回弹”或弹性特性。由于表皮组分的失调而无法正确维持皮肤屏障功能会导致皮肤障碍。皮肤是药物给药(有时被称为局部给药)的有吸引力的靶点。它提供了一种易于接近的途径，无需首过代谢，与患者的高依从性相关，并且通过施用部位可以局部指导药物递送。然而，成功的透皮药物递送需要克服角质层的低渗透性。克服这个问题的一种方法是使用渗透增强剂。
渗透增强剂是分配到角质层的组分中并与其相互作用，以暂时、可逆的方式提高皮肤渗透性的试剂。因此，渗透增强剂可逆地降低角质层对药物渗透的屏障特性，允许药物更容易渗透到活的皮肤组织中，并且在某些情况下还渗透到系统循环中。化学增强剂优于物理增强剂(例如离子电渗法、超声波法、电穿孔等)的优点是设计灵活性、易于施用、自我给药和通过贴片延长药物递送的可能性、患者依从性以及它们可以并入到廉价且简单的制剂中。表4提供了渗透增强剂的各种化学类别的列表以及在本文描述的药物组合物中使用的类别的示例性成员。在某些实施方式中，所述药物组合物包含表1的API和表4的渗透增强剂。在某些实施方式中，所述药物组合物包含(a)选自表1的API，(b)至少一种增溶剂，其包含下述一者或多者：(i)石油冻，(ii)各自独立地具有至少9个碳的一种或多种烷烃，(iii)具有至少9个碳的脂肪醇；和(iv)具有至少9个碳的脂肪酸，和任选的表4的渗透增强剂。
表4.
Figure BDA0003803892160000501
Figure BDA0003803892160000511
Figure BDA0003803892160000521
在某些实施方式中，所述渗透增强剂是包含疏水接团(通常为烃链)和亲水基团的化合物或化合物的混合物。它们可以执行一种或多种作用，包括渗透增强剂、溶解增强剂、生物利用度增强剂、稳定性增强剂、抗氧化剂和乳化剂。本领域中用于渗透增强剂的其他术语包括乳化剂、乳化试剂、表面活性剂、润湿剂、悬浮剂等。渗透增强剂的实例包括但不限于磷脂、脂肪酸的蔗糖酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚山梨酸酯、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂酰聚乙二醇Arlasolve、泊洛沙姆、Labrafil、Labrasol、吐温80等。
在某些实施方式中，所述渗透增强剂是SDS、乙醇、DMSO、聚氧乙烯(80)失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯、辛醇、油酸或卵磷脂。在某些实施方式中，所述渗透增强剂是辛醇。在某些实施方式中，所述渗透增强剂是卵磷脂。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。
在某些实施方式中，脂质是可溶于非极性或有机溶剂而不溶于水和极性溶剂的脂肪酸及其其衍生物。脂质的类别包括但不限于脂肪酸、磷脂、鞘脂、糖脂、聚酮化合物、甾醇脂、孕烯醇酮脂等。在某些实施方式中，磷脂由附连有磷酸酯基团和两个脂肪酸的甘油构成。本领域中用于磷脂的其他术语包括甘油磷脂、磷酸甘油酯、二酰基甘油等。所述磷酸酯基团可以是未修饰的(即在下述结构中R＝H)或者通过附连(即在下述结构中R≠H)到简单的有机分子例如但不限于胆碱、乙醇胺或丝氨酸而被修饰。磷脂可以通过一条或多条烃链上的取代而被进一步修饰。
Figure BDA0003803892160000531
在某些实施方式中，磷脂选自甘油磷脂、鞘脂和/或磷脂衍生物。在某些实施方式中，甘油磷脂包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇及其混合物。根据本公开的磷脂衍生物包括但不限于二油酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、双十五烷酰基磷脂酰胆碱、二月桂酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二花生四烯酰基磷脂酰胆碱(DAPC)、二油酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、磷脂酰肌醇、二棕榈酰基磷脂酸(DPPA)、二磷脂酰基磷脂酸(DSPA)等及其混合物。
在某些实施方式中，磷脂酰胆碱是其中胆碱基团(Me3N+-CH2-CH2-O-)附连到磷酸酯基团的磷脂。
Figure BDA0003803892160000532
磷脂酰胆碱的非限制性实例是如下所示的1-油酰基-2-棕榈酰基-磷脂酰胆碱：
Figure BDA0003803892160000541
在某些实施方式中，卵磷脂是磷脂的混合物。卵磷脂可以从各种不同的来源包括但不限于卵、大豆、奶、海洋来源、油菜籽、棉籽和葵花籽分离。
在某些实施方式中，所述渗透增强剂是磷脂。在某些实施方式中，所述磷脂是磷脂酰胆碱。在某些实施方式中，所述磷脂是包含磷脂酰胆碱的混合物。在某些实施方式中，所述渗透增强剂是卵磷脂。在某些实施方式中，所述磷脂酰胆碱是卵磷脂。在某些实施方式中，所述卵磷脂含有超过25％的磷脂酰胆碱。在某些实施方式中，所述卵磷脂含有超过80％的磷脂酰胆碱。在某些实施方式中，所述磷脂酰胆碱来自于卵来源。在某些实施方式中，所述磷脂酰胆碱来自于大豆来源。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。
一方面，本文描述的药物组合物包含API(例如氯法齐明)或其可药用盐、至少一种增溶剂和角质层渗透增强剂。在某些实施方式中，所述角质层渗透增强剂是聚乙氧基化失水山梨糖醇单油酸酯、月桂氮酮、磷脂、乙醇、聚乙二醇化脂肪酸甘油酯或其组合。在某些实施方式中，所述角质层渗透增强剂选自表4。在某些实施方式中，所述角质层渗透增强剂是卵磷脂。在某些实施方式中，所述角质层渗透增强剂以所述药物组合物总重量的约1％至约20％的量存在。
在某些实施方式中，所述渗透增强剂占本文描述的药物组合物的总重量的约1％至约20％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占本文描述的药物组合物的总重量的约1％至约5％、约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约2％至约12％或约7.5％至约12.5％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占本文描述的药物组合物的总重量的约1％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约1％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约2％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约3％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约4％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约5％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约6％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约7％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约8％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约9％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约10％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约11％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约12％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约13％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约14％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约15％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约16％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约17％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约18％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约19％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约20％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约25％。在某些实施方式中，所述渗透增强剂占所述组合物总重量的约30％。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。
在某些实施方式中，所述药物组合物包含亲脂性API、增溶剂和渗透增强剂。在某些实施方式中，所述API与(增溶剂+渗透增强剂)的重量比为约1:25至1:2500。在某些实施方式中，所述API与(增溶剂+渗透增强剂)的重量比为约1:50至1:2000。在某些实施方式中，所述API与(增溶剂+渗透增强剂)的重量比为约1:100至1:1000。在某些实施方式中，所述API与(增溶剂+渗透增强剂)的重量比为约1:100至1:500。在某些实施方式中，所述API与(增溶剂+渗透增强剂)的重量比为约1:250。在某些实施方式中，所述渗透增强剂与增溶剂的重量比为约1:1至1:50。在某些实施方式中，所述渗透增强剂与增溶剂的重量比为约1:2至1:20。在某些实施方式中，所述渗透增强剂与增溶剂的重量比为约1:2至1:10。在某些实施方式中，所述渗透增强剂与增溶剂的重量比为约1:3至1:5。在某些实施方式中，所述渗透增强剂与增溶剂的重量比为约1:4。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。
胶凝剂
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API(例如氯法齐明)、至少一种增溶剂和任选的渗透增强剂。在某些实施方式中，所述药物组合物可以任选地包含一种或多种胶凝剂。
凝胶是透明或半透明、半固体、高度交联的聚合物基质。它们包含分散在相对大量液体中的少量固体胶凝剂；尽管它们的大部分内含物是液体，但它们表现出更像固体的特性。当分散在适合的溶剂中时，胶凝剂合并或缠结形成三维网络结构，其通过截留和固定溶剂分子来限制流体流动。当胶凝剂的粒子通过化学键或物理相互作用(例如氢键)交联成三维网络时，凝胶形成，尽管它大部分是液体，但它的行为类似于固体。
霜剂、软膏、凝胶、糊剂等已被用作局部剂型。局部凝胶制剂作为药物递送系统可以提供多种优点，例如：它们不像霜剂或软膏那么油腻；它们具有更好的施用性能；多余的凝胶容易从皮肤上除去；它们通常比霜剂和软膏更稳定。
存在各种不同类型的凝胶，包括但不限于：
水凝胶-含水量高，具有超强吸水性。
有机凝胶-由包裹在三维交联网络中的液态有机相组成的非结晶、非玻璃状热塑性固体材料。
干凝胶-由凝胶形成的固体，它在此过程中不收缩，通常保持高孔隙率。实例包括橡胶和明胶。
气凝胶-当凝胶的液体组分被气体(例如氮气、空气)代替时产生的低密度材料
其他凝胶包括无机、有机、生物聚合物、单体凝胶、乳胶剂、原位凝胶、微乳液凝胶等。
聚丙烯酸(PAA或卡波姆或卡波普)是合成的、高分子量的丙烯酸聚合物。化学名称是聚(1-羧基乙烯)。
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卡波姆是水溶性的，并且可以吸水保水，能够膨胀至其初始体积的多达1000倍，并因此可用作胶凝剂。卡波姆通常伴有反映聚合物的分子量和组成的代码(例如940、934、940、941、934P等)。
在中性pH的水溶液中，卡波姆是阴离子聚合物，即许多酸性侧链失去它们的质子并获得负电荷。卡波姆可以作为碱金属盐或铵盐使用，例如聚丙烯酸钠。在干粉形式下，带正电的钠离子与聚丙烯酸根结合。在水溶液中，钠离子自由移动，因为它们被带正电的氢离子取代。这产生能够吸收大量水的溶胀凝胶而不是有组织的聚合物链。
胶凝可以通过两步过程实现。首先，将卡波姆水合并分散在整个水性介质中。然后通过添加碱来中和所述溶液。中和剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵或有机胺例如三乙醇胺(TEA)。将1g卡波姆中和到pH 7需要约0.01当量的碱。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物是凝胶。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、增溶剂、渗透增强剂和胶凝剂。
在某些实施方式中，所述胶凝剂是卡波姆、聚丙烯酸、透明质酸、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMC钠、羟丙甲纤维素、卡波普、聚乙烯醇、聚乙烯甲基丙烯酸、polaxamer、腺苷钴胺素、结冷胶、果胶、高甲氧基果胶(HMP)、低甲氧基果胶(LMP)、黄耆胶、阿拉伯胶或其组合。
在某些实施方式中，所述胶凝剂是卡波姆、聚丙烯酸、聚乙烯醇、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、透明质酸或其组合。在某些实施方式中，所述胶凝剂是卡波姆。在某些实施方式中，所述胶凝剂是卡波姆940。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。
在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约0.1％至5％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约0.1％至约0.5％、约0.1％至约1％、约0.2％至约1％、约0.5％至约2.5％、约0.5％至约5％、约1％至约2％、约1％至约5％或约0.5％至约3％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约0.1％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约0.2％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约0.3％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约0.4％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约0.5％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约0.6％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约0.7％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约0.75％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约0.8％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约0.9％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约1.0％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约1.2％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约1.3％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约1.4％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约1.5％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约1.6％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约1.7％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约1.8％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约1.9％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的约2.0％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的不到2.0％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的不到1.5％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的不到1％。在某些实施方式中，所述胶凝剂占所述组合物总重量的不到0.75％。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。
在某些实施方式中，所述胶凝剂与(API+增溶剂+渗透增强剂)的重量比为约1:5。在某些实施方式中，所述胶凝剂与(API+增溶剂+渗透增强剂)的重量比为约1:10。在某些实施方式中，所述胶凝剂与(API+增溶剂+渗透增强剂)的重量比为约1:50。在某些实施方式中，所述胶凝剂与(API+增溶剂+渗透增强剂)的重量比为约1:250。在某些实施方式中，所述胶凝剂与(API+增溶剂+渗透增强剂)的重量比为约1:500。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。
中和剂
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、至少一种增溶剂和任选的渗透增强剂。在某些实施方式中，所述药物组合物的pH不超过9.5。在某些实施方式中，所述pH不超过9.0。在某些实施方式中，所述pH不超过8.5。在某些实施方式中，所述pH不超过8.0。在某些实施方式中，所述pH不超过7.5。在某些实施方式中，所述pH为约6-8。在某些实施方式中，所述pH为约6-7。在某些实施方式中，所述pH为约5-7。在某些实施方式中，所述pH为约5-6。在某些实施方式中，所述pH为约4-9。在某些实施方式中，所述pH为约6.5至7.5。在某些实施方式中，所述pH低于4或5。在某些实施方式中，所述pH高于6、7、8或9。在某些实施方式中，所述pH为约7。在某些实施方式中，通过添加中和剂(或pH调节剂)将所述药物组合物的pH调节到所述pH。在某些实施方式中，所述中和剂是三乙醇胺、乙二胺、柠檬酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、磷酸氢钠或其组合。在某些实施方式中，所述中和剂是三乙醇胺。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、增溶剂、渗透增强剂、胶凝剂和中和剂。
水
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、增溶剂、任选的渗透增强剂和任选的水。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、增溶剂、任选的渗透增强剂、任选的胶凝剂、任选的中和剂和任选的水。在某些实施方式中，所述药物组合物包含约30％至约95％的水。在某些实施方式中，所述药物组合物包含以重量计约40％至约90％的水。在某些实施方式中，所述药物组合物包含以重量计约50％至约90％的水。在某些实施方式中，所述药物组合物包含以重量计约60％至约80％的水。在某些实施方式中，所述药物组合物包含以重量计约70％至约80％的水。在某些实施方式中，所述药物组合物包含以重量计约75％至约80％的水。在某些实施方式中，所述药物组合物包含以重量计约75％的水。在某些实施方式中，所述药物组合物包含以重量计少于10％、少于5％、少于2％、少于1％、少于0.5％或少于0.1％的水。在某些实施方式中，所述药物组合物不含水。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物不含水。
其他添加剂
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、至少一种增溶剂、任选的渗透增强剂和任选的一种或多种添加剂。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包含亲脂性API、增溶剂、渗透增强剂、胶凝剂、中和剂、任选的水和任选的一种或多种添加剂。在某些实施方式中，所述药物组合物还包含保湿剂。在某些实施方式中，所述保湿剂是甘油、尿素、尿囊素或其组合。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物还包含防腐剂。在某些实施方式中，所述防腐剂是苯甲酸钠、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯或山梨酸。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。
本文描述的组合物可以任选地包含抗氧化剂。在某些实施方式中，抗氧化剂用于减少所述组合物中的API和赋形剂的氧化或降解。在某些实施方式中，所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、柠檬酸、半胱氨酸、没食子酸、愈创木脂、甲硫氨酸、磷酸、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、芝麻酚、依地酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、叔丁烯基对苯二酚、酒石酸、叔丁基对苯二酚、维生素E(生育酚)、硫代甘油、巯基乙酸或其组合。在某些实施方式中，所述抗氧化剂是维生素E、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚或其组合。在某些实施方式中，所述抗氧化剂是维生素E、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、丁基羟基苯甲醚、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对苯二酚或其组合。
在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂以低于本文描述的药物组合物的总重量的2.0％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂以低于所述组合物总重量的1.75％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂以低于所述组合物总重量的1.5％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂以低于所述组合物总重量的1.25％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂以低于所述组合物总重量的1.0％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂占所述组合物总重量的约0.1％。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂占所述组合物总重量的0.2％。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物包括亲脂性API、长链脂肪酸或长链脂肪酸甘油酯、磷脂和任选的一种或多种添加剂。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂占所述组合物总重量的约0.3％。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂占所述组合物总重量的约0.4％。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂占所述组合物总重量的约0.5％。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂占所述组合物总重量的约0.6％。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂占所述组合物总重量的约0.7％。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂占所述组合物总重量的约0.8％。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂占所述组合物总重量的约0.9％。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂占所述组合物总重量的约1.0％。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂占所述组合物总重量的约1.1％。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂占所述组合物总重量的约1.2％。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂占所述组合物总重量的约1.25％。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂以所述组合物总重量的约0.01％至约2％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂以所述组合物总重量的约0.1％至约1.75％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂以所述组合物总重量的约0.2％至约1.5％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂以所述组合物总重量的约0.3％至约1.25％的量存在。在某些实施方式中，所述一种或多种添加剂以所述组合物总重量的约0.4％至约1.1％的量存在。
在某些实施方式中，可以在药物组合物中包括惯常使用的其他添加剂，并且这些添加剂在本领域中是公知的。此类添加剂包括但不限于防粘剂(抗粘剂、助流剂、流动促进剂、润滑剂)(例如滑石、硬脂酸镁、气相二氧化硅(Carbosil，Aerosil)、微粉化二氧化硅(Syloid No.FP 244，Grace U.S.A.)、聚乙二醇、表面活性剂、蜡、硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂酸衍生物、淀粉、氢化植物油、苯甲酸钠、乙酸钠、亮氨酸、PEG-4000和月桂基硫酸镁)、抗凝剂(例如乙酰化甘油单酯)、消泡剂(例如长链醇和硅酮衍生物)、抗氧化剂(例如BHT、BHA、没食子酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、4-羟甲基-2,6-二叔丁基苯酚、生育酚等)、粘合剂(胶黏剂)即通过粒子-粒子结合赋予粉末材料内聚性能的试剂(例如基质粘合剂(干淀粉、干糖)、薄膜粘合剂(PVP、淀粉糊、纤维素、膨润土、蔗糖))、化学粘合剂(例如聚合纤维素衍生物例如羧甲基纤维素、HPC、HPMC等、糖浆、玉米浆、水溶性多糖(例如阿拉伯胶、黄耆胶、瓜尔胶、藻酸盐等)、明胶、明胶水解物、琼脂、蔗糖、右旋糖、非纤维素粘合剂(例如PVP、PEG、乙烯吡咯烷酮共聚物、预明胶化淀粉、山梨糖醇、葡萄糖等)、其中酸是可药用酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸、乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等)并且其中碱是可药用碱(例如氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸铝镁、合成硅酸铝、合成水滑石、氢氧化铝镁、三异丙基乙基胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺)的缓冲剂、或乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸和尿酸的可药用盐、螯合剂(例如EDTA和EDTA盐)、促凝剂(例如藻酸盐)、着色剂或遮光剂(例如二氧化钛、食用染料、色淀、天然植物着色剂、氧化铁、硅酸盐、硫酸盐、氢氧化镁和氢氧化铝)、冷却剂(例如卤代烃(例如三氯乙烷、三氯乙烯、二氯甲烷、一氟三氯甲烷)、二乙基醚和液氮)、低温防护剂(例如海藻糖、磷酸盐、柠檬酸、酒石酸、明胶、葡聚糖、甘露糖醇等)、稀释剂或填充剂(例如乳糖、甘露糖醇、滑石、硬脂酸镁、氯化钠、氯化钾、柠檬酸、喷雾干燥的乳糖、水解淀粉、直接压缩淀粉、微晶纤维素、纤维质、山梨糖醇、蔗糖、蔗糖基材料、硫酸钙、磷酸氢钙和葡萄糖崩解剂或超级崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠、淀粉、淀粉衍生物、粘土、树胶、纤维素、纤维素衍生物、海藻酸盐、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠和微晶纤维素)、氢键形成剂(例如氧化镁)、调味剂或脱敏剂(例如喷雾干燥香精、精油和乙基香兰素)、离子交换树脂(例如苯乙烯/二乙烯基苯共聚物、季铵化合物)、增塑剂(例如聚乙二醇、柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯)、乙酰化甘油单酯、甘油、三醋精、丙二醇、邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、蓖麻油、山梨糖醇和癸二酸二丁酯)、防腐剂(例如抗坏血酸、硼酸、山梨酸、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸酯、酚、苯甲醇和季铵化合物)、溶剂(例如醇、酮、酯、氯代烃和水)、甜味剂包括天然甜味剂(例如麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘油和糊精)和人造甜味剂(例如阿斯巴甜、糖精和糖精盐)和增稠剂(粘度调节剂、增稠试剂)(例如糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、聚合物和藻酸盐)。
添加剂也可以是诸如蛋白质(例如胶原蛋白、明胶、玉米蛋白、麸质、贻贝蛋白、脂蛋白)、碳水化合物(例如海藻酸盐、卡拉胶、纤维素衍生物、果胶、淀粉、壳聚糖)、树胶(例如黄原胶、阿拉伯胶)、鲸蜡、天然或合成蜡、巴西棕榈蜡、脂肪酸(例如硬脂酸、羟基硬脂酸)、脂肪醇、糖、虫胶例如基于糖(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖)或淀粉的虫胶、基于多糖的聚合物(例如麦芽糖糊精和麦芽糖糊精衍生物、葡聚糖、环糊精和环糊精衍生物)、基于纤维素的聚合物(例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸纤维素、硝酸纤维素、丁酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、无机物(例如磷酸二钙、羟基磷灰石、磷酸三钙、滑石和二氧化钛)、多元醇(例如甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇聚乙二醇酯)和聚合物(例如海藻酸盐、聚(丙交酯共乙交酯)、明胶、交联明胶和琼脂)的材料。
应该理解的是，在上文按通常用法列出的组分之间存在相当大的重叠，因为给定组分通常由本领域的不同从业者进行不同的分类，或者通常用于几种不同功能中的任一种，或者取决于在组合物中的水平而可能具有不同的功能。因此，上文列出的组分应当被视为仅是示例性的，而不是限制可以包括在本公开的组合物中的组分的类型。
适合于包含在所述药物组合物中的其他试剂包括保湿剂，例如丙二醇、甘油、丁二醇、山梨糖醇、甘油三乙酸酯及其混合物；香料，例如薰衣草油、玫瑰油、柠檬油、杏仁油、其他FDA批准的香料及其混合物；清凉剂，例如薄荷醇，例如l-薄荷醇和dl-薄荷醇；樟脑，例如d-樟脑和dl-樟脑；莰醇，例如d-莰醇和dl-莰醇；及其混合物。
稳定剂
在某些实施方式中，本文公开的组合物包含稳定剂。在某些实施方式中，所述增溶剂、渗透增强剂、胶凝剂或添加剂中的任一者发挥稳定剂的额外功能。在某些实施方式中，稳定剂减少所述组合物中的活性药物成分例如表1中的API的分解。
在某些实施方式中，本文公开的组合物包含氯法齐明。氯法齐明通过氧化和水解降解，并且需要稳定化才能储存。在某些实施方式中，所述稳定剂选自labrasol、transcutol、丙二醇、油酸、甘油、PEG 3350、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH 40)、硬脂醇、凡士林和液体石蜡。在某些实施方式中，所述稳定剂选自丙二醇、甘油、PEG 3350、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH 40)、硬脂醇、凡士林和液体石蜡。在某些实施方式中，所述稳定剂选自硬脂醇、凡士林和液体石蜡。
稳定性
本文描述的局部制剂在各种不同储存条件下长时间化学和物理稳定。当在本文中使用时，术语“稳定的”可以是指制剂在给定的储存时段后维持其外观(例如颜色、均匀、不结块)。当在本文中使用时，术语“稳定的”也可以是指制剂在给定的储存时段后维持例如初始API量的约90％至约110％或初始API量的约95％至约105％的API含量。当在本文中使用时，术语“稳定的”也可以是指制剂在给定的储存时段后保留以初始API量的重量计不超过2％w/w的总杂质或少于1％w/w的单一杂质。当在本文中使用时，术语“稳定的”还可以是指制剂在给定的储存时段后保留低于规定限值的微生物水平。在某些实施方式中，该时段或储存时段是至少7天、至少14天、至少15天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月或至少24个月。在某些实施方式中，本文描述的制剂稳定至少6个月。在某些实施方式中，本文描述的制剂稳定至少12个月。在某些实施方式中，本文描述的制剂稳定至少18个月。在某些实施方式中，本文描述的制剂稳定至少24个月。在某些实施方式中，所述储存条件是在冷藏温度例如约4℃下。在某些实施方式中，所述储存条件是在约40℃下。在某些实施方式中，所述储存条件是在约25℃下。在某些实施方式中，所述储存条件是约40℃和约75％RH的加速条件。在某些实施方式中，所述储存条件是约25℃和约60％RH。
在某些实施方式中，本文描述的制剂具有标注的API(例如氯法齐明或表1的API)的量的不低于90％且不高于110％的分析值。在某些实施方式中，所述分析值可以使用HPLC方法来测量。在某些实施方式中，本文描述的制剂在给定储存时段后的分析值为标注的API(例如氯法齐明)的约85％至约115％、约90％至约110％、约95％至约105％、约98％至约102％或99％至约101％。在某些实施方式中，本文描述的制剂当在40℃下储存时，在给定储存时段后的分析值为标注的API(例如氯法齐明)的约90％至约110％。在某些实施方式中，本文描述的制剂当在25℃下储存时，在给定储存时段后的分析值为标注的API(例如氯法齐明)的约90％至约110％。在某些实施方式中，本文描述的稳定制剂中的API在给定储存时段后具有至少约85％w/w、至少约86％w/w、至少约87％w/w、至少约88％w/w、至少约89％w/w、至少约90％w/w、至少约91％w/w、至少约92％w/w、至少约93％w/w、至少约94％w/w、至少约95％w/w、至少约96％w/w、至少约97％w/w、至少约98％w/w、至少约99％w/w或至少约100％w/w的初始API量。在某些实施方式中，本文描述的制剂在给定储存时段后保留约90％至约110％w/w的初始API量。在某些实施方式中，本文描述的制剂在给定储存时段后保留约95％至约105％w/w的初始API量。在某些实施方式中，本文描述的制剂在给定储存时段后保留至少约85％w/w、至少约86％w/w、至少约87％w/w、至少约88％w/w、至少约89％w/w、至少约90％w/w、至少约91％w/w、至少约92％w/w、至少约93％w/w、至少约94％w/w、至少约95％w/w、至少约96％w/w、至少约97％w/w、至少约98％w/w、至少约99％w/w或至少约100％w/w的初始API量。在某些实施方式中，本文描述的稳定制剂中的API在给定储存时段后具有至多约115％w/w、至多约110％w/w、至多约109％w/w、至多约108％w/w、至多约107％w/w、至多约106％w/w、至多约105％w/w、至多约104％w/w、至多约103％w/w、至多约102％w/w、至多约101％w/w或至多约100％w/w的初始API量。在某些实施方式中，本文描述的稳定制剂中的API在给定储存时段后在初始API量的约100±15％w/w、约100±10％w/w、约100±9％w/w、约100±8％w/w、约100±7％w/w、约100±6％w/w、约100±5％w/w、约100±4％w/w、约100±3％w/w、约100±2.5％w/w、约100±2.0％w/w、约100±1.5％w/w、约100±1.0％w/w或约100±0.5％w/w的范围内。在某些实施方式中，本文描述的制剂当在25℃下储存时，在给定储存时段后的分析值为初始API量的约90％至约110％。在某些实施方式中，本文描述的制剂当在40℃下储存时，在给定储存时段后的分析值为初始API量的约90％至约110％。在某些实施方式中，本文描述的制剂当在25℃和/或40℃下储存时，在给定储存时段后的分析值为初始API量的约95％至约105％。在某些实施方式中，本文描述的制剂当在25℃和/或40℃下储存时，在给定储存时段后的分析值为初始API量的约98％至约102％。在某些实施方式中，所述API量通过液相色谱例如高效液相色谱(HPLC)来确定。在某些实施方式中，在给定储存时段后，本文描述的稳定制剂中的总杂质以重量计不超过初始API量的约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1.0％w/w、约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、约2.0％w/w、约2.1％w/w、约2.2％w/w、约2.3％w/w、约2.4w/w或约2.5％w/w。在某些实施方式中，在给定储存时段后，本文描述的稳定制剂中的总杂质以所述制剂的重量计不超过约0.5％w/w、约1.0％w/w、约1.5％w/w、约2.0％w/w、约2.5％w/w、约3.0％w/w、约3.5％w/w、约4.0％w/w、约4.5％w/w、约5.0％w/w或约10％w/w。在某些实施方式中，所述储存时段为至少6个月、至少9个月、至少12个月或其间的任何时段。在某些实施方式中，所述储存时段是至少6个月。在某些实施方式中，所述储存时段是至少9个月。在某些实施方式中，所述储存条件具有约60％的相对湿度。在某些实施方式中，所述储存条件具有约75％的相对湿度。在某些实施方式中，所述储存条件具有约40℃的温度。在某些实施方式中，所述储存条件具有约25℃的温度。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明。在某些实施方式中，所述API是表1的API。
在某些实施方式中，本文公开的组合物包含氯法齐明和至少一种稳定剂。在某些实施方式中，所述组合物在60℃下稳定3天。在某些实施方式中，所述组合物在室温和各种不同的湿度水平(例如60％和75％)下稳定1、2、3、4、5、6、7、8、9个月或更长时间。在某些实施方式中，所述组合物在高温和高湿(例如75％)下稳定1、2、3、4、5、6、7、8、9个月或更长时间。在某些实施方式中，在给定储存时段后，由降解产生的总杂质以初始API量的重量或制剂的重量计不超过约0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、2.0％、3.0％或5.0％。在某些实施方式中，所述由降解产生的杂质的量为约0.01％至约5％。在某些实施方式中，在给定储存时段后，所述由降解产生的杂质的量以初始API量的重量或制剂的重量计为约0.01％至约0.05％、约0.01％至约0.1％、约0.01％至约0.25％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.75％、约0.01％至约1％、约0.01％至约2％、约0.01％至约3％、约0.01％至约5％、约0.1％至约0.25％、约0.1％至约0.5％、约0.1％至约0.75％、约0.1％至约1％、约0.1％至约2％、约0.1％至约3％或约0.1％至约5％。在某些实施方式中，在9个月后，所述由降解产生的总杂质的量以初始API量的重量计小于约0.2％。在某些实施方式中，在9个月后，所述由降解产生的总杂质的量小于约0.15％。在某些实施方式中，在给定储存时段后，所述由降解产生的总杂质的量以初始API量的重量计不超过约2％。在某些实施方式中，在给定储存时段后，所述由降解产生的总杂质的量以初始API量的重量计不超过约1％。在某些实施方式中，在给定储存时段后，所述由降解产生的单一杂质的量以初始API量的重量计不超过约1％。在某些实施方式中，在给定储存时段后，所述由降解产生的单一杂质的量以初始API量的重量计不超过约0.5％。在某些实施方式中，所述总杂质通过液相色谱例如高效液相色谱(HPLC)来确定。在某些实施方式中，所述储存时段为至少6个月、至少9个月、至少12个月或其间的任何时段。在某些实施方式中，所述储存时段为至少6个月。在某些实施方式中，所述储存时段为至少9个月。在某些实施方式中，所述储存条件具有约60％的相对湿度。在某些实施方式中，所述储存条件具有约75％的相对湿度。在某些实施方式中，所述储存条件具有约40℃的温度。在某些实施方式中，所述储存条件具有约25℃的温度。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明。在某些实施方式中，所述API是表1的API。
在某些实施方式中，本文描述的制剂在储存时段内物理稳定。在某些实施方式中，在至少1个月、6个月、9个月、12个月或12个月的储存时段后，当目测观察时所述制剂的API保持溶解而没有结晶形成。在某些实施方式中，在至少1个月、6个月、9个月、12个月或12个月的储存时段后，当通过偏振光显微镜观察时所述制剂的API保持溶解而没有结晶形成。在某些实施方式中，所述储存时段是至少6个月。在某些实施方式中，所述储存时段是至少9个月。在某些实施方式中，所述储存条件具有约40℃的温度。在某些实施方式中，所述储存条件具有约25℃的温度。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明。在某些实施方式中，所述API是表1的API。
给药方法
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物用于局部给药。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物用于透皮给药。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。因此本文描述了在需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用本文描述的局部制剂。本文还提供了通过给药本文描述的局部制剂，将本文描述的API(例如氯法齐明或其可药用盐)递送到受试者皮肤例如皮肤的表皮层和/或真皮层的方法。
局部或透皮给药是指通过进入和穿过皮肤或黏膜组织来递送API。因此，除非另有明确说明，否则术语“透皮”和“透黏膜”可互换使用。同样地，除非另有明确说明，否则术语“皮肤”、“真皮”、“表皮”、“黏膜”等也可互换使用。将局部用药物组合物施用到身体上或身体内的特定位置。更通常地，局部给药是指施用到身体表面例如皮肤或黏膜。局部药物可能是表皮的，意味着它们被直接施用到皮肤。在某些情况下，制剂可以以游离形式直接施用到皮肤，这足以在不使用诸如背衬元件等的结构的情况下实现API的透皮递送。在某些情况下，制剂可以在诸如背衬元件、绑带或覆盖物的结构例如基质贴片的帮助下施用到皮肤。
存在几种类别的局部用药物组合物。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物是凝胶、洗剂、霜剂、软膏、局部用溶液、滴剂、果冻、香脂、泡沫、摩丝、贴片、糊剂、气溶胶、喷雾剂、粉剂、可分散粉剂、颗粒剂、乳液、海绵、胶带、酊剂或固体。
在某些实施方式中，所述药物组合物是凝胶、霜剂或软膏。在某些实施方式中，所述药物组合物是凝胶。在某些实施方式中，所述药物组合物是霜剂。在某些实施方式中，所述药物组合物是软膏。在某些实施方式中，所述API是氯法齐明或其可药用盐。在某些实施方式中，所述API是表1中列出的API或其可药用盐。
在某些实施方式中，施用所述药物组合物的区域在给药前进行清洗。在某些实施方式中，施用所述药物组合物的区域在给药前进行清洗和干燥。在某些实施方式中，施用所述药物组合物的区域在给药前进行清洗、干燥和去角质。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物每天给药一次。在某些实施方式中，所述药物组合物每天给药两次。在某些实施方式中，所述药物组合物每天给药三次。在某些实施方式中，所述药物组合物每天给药四次。在某些实施方式中，所述药物组合物每天给药超过四次。在某些实施方式中，所述药物组合物每天给药不超过一次。在某些实施方式中，所述药物组合物每天给药至少一次。在某些实施方式中，所述药物组合物每天给药至少两次。在某些实施方式中，所述药物组合物每天给药一次或更多次，持续至少1天、3天、7天、14天、21天、28天、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、2年或其间的任何数字或范围，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在某些实施方式中，所述药物组合物给药至少一周、至少一个月、至少3个月、至少6个月或至少一年。在某些实施方式中，所述药物组合物给药至多一个月、至多3个月、至多6个月、至多1年或至多10年。在某些实施方式中，所述药物组合物每天施用的次数取决于待治疗的疾病或障碍的严重程度。在某些实施方式中，所述药物组合物根据需要给药，即为了缓解所述疾病或障碍的症状。
在某些实施方式中，在将所述组合物给药到局部区域后，可以将所述组合物和区域用保护性布、绷带、纱布、包裹物等覆盖。所述保护性布、绷带、纱布或包裹物可以防止所述组合物转移到例如衣服、家具、床上用品、第三方等上。所述保护性布、绷带、纱布或包裹物可以保护所述区域免于例如灰尘、病菌、细菌等。
组合
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物还可以包含第二API。在某些实施方式中，所述第二API是抗炎剂、局部麻醉剂或其组合。典型的局部麻醉剂包括但不限于利多卡因、木卡因、丁丙诺啡和芬太尼。任何适合的局部皮质类固醇可用作消炎药。适合的示例性皮质类固醇包括皮质醇(氢化可的松)、四氢皮质醇、泼尼松(可的松)、泼尼松龙(皮质醇)、6α-甲基泼尼松龙、氟氢可的松(9α-氟皮质醇)、11-去氧皮质醇、可的松(11-脱氢皮质醇)、皮质酮、曲安奈德(9α-氟-16α-羟基泼尼松龙)、帕拉米松(6α-氟-16α-甲基泼尼松龙)、倍他米松(9α-氟-16β-甲基泼尼松龙)、地塞米松(9α-氟-16α-甲基泼尼松龙)；去氧皮质酮乙酸酯(醋酸去氧皮质酮、醋酸脱氧皮质酮)、去氧皮质酮新戊酸酯(新戊酸脱氧皮质酮)、氟氢可的松乙酸酯(醋酸氟氢可的松)、皮质醇(氢化可的松)(皮质醇、氢化可酮)、皮质醇乙酸酯(醋酸皮质醇、醋酸氢化可酮)、皮质醇环戊丙酸酯(皮质醇)、皮质醇磷酸钠(磷酸氢可酮)、皮质醇琥珀酸钠(solu-cortef)、倍氯米松二丙酸酯(vanceril)、倍他米松(celestone)、倍他米松磷酸钠和醋酸钠(celestone soluspan)、倍他米松二丙酸酯(diprosone)、倍他米松戊酸酯(valisone)、倍他米松苯甲酸酯(benisone、flurodate)、可的松乙酸酯(醋酸可酮)、地塞米松(decadron、gammacorten)、地塞米松磷酸钠(磷酸地塞米松、hexadrol phosphate)、地塞米松乙酸酯(decadron-L.A.)、氟强的松龙(alphadrol)、甲泼尼松(betapar)、甲基泼尼松龙(medrol)、甲基泼尼松龙乙酸酯(depo-medrol、medrol acetate)、甲基泼尼松龙琥珀酸钠(solu-medrol)、帕拉米松乙酸酯(haldrone)、泼尼松龙(delta-cortef)、泼尼松龙乙酸酯(醋酸泼尼松龙)、泼尼松龙磷酸钠(hydeltrasol)、泼尼松龙琥珀酸钠(可溶性泼尼松龙)、泼尼松龙乙酸特丁酯(hydelta-T.B.A.)、泼尼松(deltasone、paracort)、曲安奈德(曲安西龙、去炎松)、醋酸曲安奈德(aristoderm、kenalog)、曲安奈德二乙酸酯(曲安西龙二乙酸酯、kienacort diacetate)、己曲安奈德(aristospan)、地奈德(羟泼尼缩松)、去羟米松(topicort)、氟美松特戊酸酯(locorten)、醋酸氟轻松(fluonid、synalar)、氟轻松(lidex、topsyn)、氟米龙(oxylone)、氟氢缩松(cordran)、哈西奈德(halog)和甲羟松(HMSliquifilm、medrocort)。
在某些实施方式中，所述第二API是止痒剂。止痒剂包括但不限于普莫卡因、苯海拉明、苯佐卡因、利多卡因、布比卡因、氯普鲁卡因、地布卡因、依替卡因、甲哌卡因、丁卡因、达克罗宁、海克卡因、利诺卡因、芬那卡因、普鲁卡因、氯胺酮、苯酚、氨苯丁酯、苦味酸氨苯丁酯、可卡因、奎尼卡因、地哌冬、达克罗宁、美沙吡林、羟普鲁卡因、对丁基氨基苯甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯、哌罗卡因、丙胺卡因、曲吡那敏、达克罗宁、间苯二酚、辛可卡因、地昔卡因、双胺氧卡因、左旋布比卡因、羟乙卡因、丙美卡因、丙氧卡因、吡咯卡因、利索卡因、罗多卡因、罗哌卡因、普莫卡因、丙吗卡因、4-(3-(对丁氧基苯氧基)丙基)吗啉、γ-吗啉丙基4-正丁氧基苯基醚、对丁氧基苯基γ-吗啉丙基醚、4-[3-(4-丁氧基苯氧基)-丙基]吗啉、薄荷醇、樟脑、邻氨基苯甲酸薄荷酯及其可药用盐、衍生物及其混合物。
在某些实施方式中，所述第二API是抗微生物剂。抗微生物剂的实例包括青霉素类和相关药物、碳青霉烯类、头孢菌素类和相关药物、红霉素、氨基糖苷类、杆菌肽、短杆菌肽、莫匹罗星、氯霉素、甲砜霉素、夫西地酸钠、林可霉素、克林霉素、大环内酯类、新生霉素、多粘菌素类、利福霉素类、壮观霉素、四环素类、万古霉素、替考拉宁、链阳菌素类、抗叶酸剂包括磺酰胺类、甲氧苄啶及其组合和乙胺嘧啶、合成的抗细菌剂包括硝基呋喃类、扁桃酸乌洛托品和马尿酸乌洛托品、硝基咪唑类、喹诺酮类、氟喹诺酮类、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸(PAS)、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、氨硫脲、紫霉素、依维霉素、糖肽、甘氨酰环素、酮内酯类、
Figure BDA0003803892160000741
唑烷酮、亚胺培南、阿米卡星、奈替米星、磷霉素、庆大霉素、头孢曲松、Ziracin、利奈唑胺、达福普汀、氨曲南和甲硝哒唑、依匹普林、山费培南钠、比阿培南、Dynemicin、头孢瑞南、头孢噻利、山费培南西酯、头孢匹罗、Mersacidin、利福拉齐、Kosan、来那培南、Veneprim、Sulopenem、ritipenam acoxyl、Cyclothialidine、美加球菌素A、卡芦莫南、头孢唑兰和头孢他美酯。
在某些实施方式中，所述第二API是抗粉刺剂。局部抗粉刺剂的实例包括阿达帕林、壬二酸、过氧化苯甲酰、克林霉素和磷酸克林霉素、多西环素、红霉素、角质剥脱剂例如水杨酸和视黄酸(Retin-A)、炔诺肟酯、有机过氧化物、维甲酸类例如异维甲酸和维甲酸、乙酰磺胺钠和他扎罗汀。具体的抗粉刺剂包括阿达帕林、壬二酸、过氧化苯甲酰、克林霉素(例如磷酸克林霉素)、多西环素(例如单水合多西环素)、红霉素、异维甲酸、炔诺肟酯、乙酰磺胺钠、他扎罗汀、依曲替酯和阿维A酸。
在某些实施方式中，所述第二API是抗组胺药。抗组胺药的实例包括盐酸苯海拉明、水杨酸苯海拉明、苯海拉明、盐酸氯苯那敏、马来酸氯苯那敏异西喷地盐酸盐、盐酸曲吡那敏、盐酸异丙嗪、盐酸甲地嗪等。局部麻醉剂的实例包括盐酸地布卡因、地布卡因、盐酸利多卡因、利多卡因、苯佐卡因、对丁基氨基苯甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯盐酸盐、盐酸普鲁卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸羟普鲁卡因、甲哌卡因、盐酸可卡因、盐酸哌罗卡因、达克罗宁和盐酸达克罗宁。
在某些实施方式中，所述第二API是消毒剂。消毒剂的实例包括醇、季铵化合物、硼酸、氯己定和氯己定衍生物、碘、酚类、萜烯类、杀细菌剂、消毒剂包括硫柳汞、苯酚、百里酚、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯己定、聚维酮碘、鲸蜡基氯化吡啶、丁香酚和三甲基溴化铵。
在某些实施方式中，所述第二API是镇痛剂。镇痛剂的实例包括阿芬太尼、苯佐卡因、丁丙诺啡、布托啡诺、氨苯丁酯、辣椒素、可乐定、可待因、地布卡因、脑啡肽、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、吲哚美辛、利多卡因、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、尼可吗啡、鸦片、奥布卡因、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、普拉莫辛、普莫卡因、丙氧芬、丙美卡因、舒芬太尼、丁卡因和曲马多。
在某些实施方式中，所述第二API是麻醉剂。麻醉剂的实例包括醇例如苯酚、苯甲酸苯甲酯、炉甘石、氯二甲酚、达克罗宁、氯胺酮、薄荷醇、普莫卡因、间苯二酚、三氯生、普鲁卡因药物例如苯佐卡因、布比卡因、氯普鲁卡因、辛可卡因、可卡因、地昔伐卡因、双胺氧卡因、地布卡因、依替卡因、海克卡因、左旋布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、羟乙卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丙氧卡因、吡咯卡因、利索卡因、罗多卡因、罗哌卡因、丁卡因及其衍生物，例如可药用盐和酯，包括布比卡因HCl、氯普鲁卡因HCl、环乙氨磺酸双胺氧卡因、地布卡因HCl、达克罗宁HCl、依替卡因HCl、左旋布比卡因HCl、利多卡因HCl、甲哌卡因HCl、普莫卡因HCl、丙胺卡因HCl、普鲁卡因HCl、丙美卡因HCl、丙氧卡因HCl、罗哌卡因HCl和丁卡因HCl。
在某些实施方式中，所述第二API是抗出血剂。抗出血剂的实例包括凝血酶、植物甲萘醌、硫酸鱼精蛋白、氨基己酸、氨甲环酸、卡巴克络、卡巴克络磺酸钠、芦丁和橙皮苷。
适合的第二API可以存在的量为所述组合物的约0.1wt％至约99.9wt％。通常，第二API的量取决于所述组合物中使用的具体药剂。在某些实施方式中，所述API可以为所述组合物的至多约10wt％、至多约5wt％、至多约2wt％、至多约1wt％或至多约0.1wt％。
剂量
给药可以取决于待治疗疾病或病症的严重程度和响应性，其中治疗过程持续数天至数月，或直至实现治愈或实现疾病状态的减轻或疾病症状的减轻。最佳给药方案可以从患者体内药物积累的测量值计算。医学领域的技术人员可以确定最佳剂量、给药方法和重复率。每次给药约1ug/kg至约100mg/kg体重量级上的剂量水平在疾病的治疗中是有用的。在某些实施方式中，剂量为约0.001mg/kg至约1,000mg/kg。在某些实施方式中，剂量为约0.001mg/kg至约0.01mg/kg、约0.001mg/kg至约0.1mg/kg、约0.001mg/kg至约0.25mg/kg、约0.001mg/kg至约0.5mg/kg、约0.001mg/kg至约0.75mg/kg、约0.001mg/kg至约1mg/kg、约0.001mg/kg至约5mg/kg、约0.001mg/kg至约10mg/kg、约0.001mg/kg至约50mg/kg、约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.001mg/kg至约1,000mg/kg、约0.01mg/kg至约0.1mg/kg、约0.01mg/kg至约0.25mg/kg、约0.01mg/kg至约0.5mg/kg、约0.01mg/kg至约0.75mg/kg、约0.01mg/kg至约1mg/kg、约0.01mg/kg至约5mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约1,000mg/kg、约0.1mg/kg至约0.25mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.1mg/kg至约0.75mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg、约0.1mg/kg至约5mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约100mg/kg、约0.1mg/kg至约1,000mg/kg、约0.25mg/kg至约0.5mg/kg、约0.25mg/kg至约0.75mg/kg、约0.25mg/kg至约1mg/kg、约0.25mg/kg至约5mg/kg、约0.25mg/kg至约10mg/kg、约0.25mg/kg至约50mg/kg、约0.25mg/kg至约100mg/kg、约0.25mg/kg至约1,000mg/kg、约0.5mg/kg至约0.75mg/kg、约0.5mg/kg至约1mg/kg、约0.5mg/kg至约5mg/kg、约0.5mg/kg至约10mg/kg、约0.5mg/kg至约50mg/kg、约0.5mg/kg至约100mg/kg、约0.5mg/kg至约1,000mg/kg、约0.75mg/kg至约1mg/kg、约0.75mg/kg至约5mg/kg、约0.75mg/kg至约10mg/kg、约0.75mg/kg至约50mg/kg、约0.75mg/kg至约100mg/kg、约0.75mg/kg至约1,000mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约50mg/kg、约1mg/kg至约100mg/kg、约1mg/kg至约1,000mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约5mg/kg至约50mg/kg、约5mg/kg至约100mg/kg、约5mg/kg至约1,000mg/kg、约10mg/kg至约50mg/kg、约10mg/kg至约100mg/kg、约10mg/kg至约1,000mg/kg、约50mg/kg至约100mg/kg、约50mg/kg至约1,000mg/kg或约100mg/kg至约1,000mg/kg。在某些实施方式中，剂量为约0.001mg/kg、约0.01mg/kg、约0.1mg/kg、约0.25mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约50mg/kg、约100mg/kg或约1,000mg/kg。在某些实施方式中，剂量为至少约0.001mg/kg、约0.01mg/kg、约0.1mg/kg、约0.25mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约50mg/kg或约100mg/kg。在某些实施方式中，剂量为至多约0.01mg/kg、约0.1mg/kg、约0.25mg/kg、约0.5mg/kg、约0.75mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约50mg/kg、约100mg/kg或约1,000mg/kg。在某些实施方式中，所述剂量是基于API或其可药用盐(例如氯法齐明)的量相对于所述受试者的体重。在某些实施方式中，所述剂量是基于本文描述的药物组合物相对于所述受试者的体重。
某些因素可能影响有效治疗受试者所需的剂量，包括但不限于疾病或障碍的严重程度、先前的治疗、受试者的总体健康和/或年龄以及存在的其他疾病。治疗的有效剂量可以在特定治疗过程中提高或降低。剂量的变化可能产生结果并从诊断测定的结果变得明显。例如，可以在给药组合物之后监测受试者。基于来自于监测的信息，可以给药增加或减少量的所述组合物。
病症
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物用于治疗疾病或障碍。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物用于治疗人类的疾病或障碍。在某些实施方式中，所述疾病是炎性疾病或障碍。在某些实施方式中，所述疾病是炎症介导的疾病或障碍。在某些实施方式中，所述疾病或障碍是皮肤疾病或障碍。在某些实施方式中，所述疾病或障碍是炎性皮肤疾病或障碍。在某些实施方式中，所述疾病或障碍是皮肤科疾病或障碍。在某些实施方式中，所述疾病或障碍是炎性皮肤科疾病或障碍。在某些实施方式中，所述疾病或障碍与Kv1.3通道的过表达相关，例如乳腺癌和肺癌、黑素瘤或慢性淋巴细胞性白血病。在某些实施方式中，所述疾病或障碍与IL-2的过度分泌相关。因此，一方面，本文描述了使用本文描述的局部制剂治疗与Kv1.3通道的过表达相关的疾病或病症例如癌症的方法。一方面，本文描述了通过给药本文描述的局部制剂抑制Kv1.3通道的方法。一方面，本文描述了通过给药本文描述的局部制剂抑制IL-2的分泌或过度分泌的方法。
在某些实施方式中，所述皮肤病或皮肤障碍是红斑痤疮、湿疹(即特应性皮炎)、痤疮、化脓性汗腺炎、掌跖脓疱病、银屑病、脓疱性银屑病、泛发性脓疱性银屑病、坏疽性脓皮病、头皮糜烂性脓疱性皮肤病、Sweet综合征、肠相关性皮肤病-关节炎综合征、急性泛发性发疹性脓疱病、粘液性角化病、Sneddon-Wilkinson病、IgA天疱疮、褶皱的非微生物性脓疱病、小儿肢端脓疱病、一过性新生儿脓疱病、中性粒细胞性汗腺炎、类风湿性中性粒细胞皮炎、中性粒细胞性荨麻疹、疱疹样皮炎、线性IgA病(LAD)、炎症性大疱性表皮松解症、斑秃、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性黄体酮皮炎、自身免疫性荨麻疹、大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、疱疹样皮炎、获得性大疱性表皮松解症、结节性红斑、妊娠期类天疱疮、扁平苔藓、硬化性苔藓、硬斑病、寻常型天疱疮、急性苔藓样糠疹、Mucha-Habermann病、白癜风或手背中性粒细胞性皮肤病、基底细胞癌、鲍文氏病、先天性红细胞生成性卟啉病、接触性皮炎、Darier病、播散性浅表性光化性汗孔角化症、营养不良性大疱性表皮松解症、湿疹、单纯性大疱性表皮松解症、乳腺外佩吉特病、红细胞生成性原卟啉症和X-连锁显性原卟啉症、真菌感染、Hailey-Hailey病、单纯性疱疹、化脓性汗腺炎、多毛症、多汗症、鱼鳞病、脓疱疮、瘢痕疙瘩、毛发角化病、扁平苔藓、硬化性苔藓、黑素瘤、黄褐斑、黏膜类天疱疮、类天疱疮、寻常型天疱疮、苔藓样糠疹、毛发红糠疹、跖疣(疣)、多形性皮疹、坏疽性脓皮病、疥疮、带状疱疹(带状疱疹)、鳞状细胞癌、Sweet综合征、荨麻疹和血管性水肿或其任何组合。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物被用于治疗银屑病、角化病、湿疹、红斑痤疮、寻常痤疮、皮炎、瘙痒、皮脂溢、皮肤癌、炎症、对阿维A酸或维甲酸具有响应性的其他皮肤障碍及其组合。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物被用于治疗银屑病、白癜风、红斑狼疮、湿疹、慢性湿疹、皮炎和接触性皮炎。
在某些实施方式中，本文描述的药物组合物被用于治疗银屑病。在某些实施方式中，所述银屑病是斑块状银屑病、点滴状银屑病、反转型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病或其任何组合。在某些实施方式中，所述银屑病是轻度的。在某些实施方式中，所述银屑病是中度的。在某些实施方式中，所述银屑病是重度的。皮肤障碍的症状和严重程度差异很大。它们可以是暂时或永久的，也可能是无痛的或痛苦的。有些具有环境病因，而有些可能是遗传的。有些皮肤病症是轻微的，而有些则可能危及生命。
一方面，本文描述了在需要的受试者中治疗疾病或障碍的方法。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物被给药到受试者的皮肤例如头皮、面部、肘部、膝盖、手臂、腿部、背部如腰部等。在某些实施方式中，所述受试者是哺乳动物，例如宠物(例如狗、猫、猪)或人类。在某些实施方式中，所述受试者是人类。在某些实施方式中，所述人类为10岁或更小。在某些实施方式中，所述人类为21岁或更小。在某些实施方式中，所述人类为21岁或更大。在某些实施方式中，所述人类为30岁或更大。在某些实施方式中，所述人类为40岁或更大。在某些实施方式中，所述人类为50岁或更大。在某些实施方式中，所述受试者具有体表面积的约2-10％的皮肤病损面积。在某些实施方式中，所述受试者具有体表面积的约1-20％的皮肤病损面积。在某些实施方式中，所述受试者具有体表面积的约1-40％、5-20％、5-30％、10-20％、2-15％、2-10％或1-20％的皮肤病损面积。在某些实施方式中，所述受试者具有体表面积的至少约1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％或30％的皮肤病损面积。在某些实施方式中，所述所述受试者具有体表面积的至多约5％、7.5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或80％的皮肤病损面积。
实施例
下面的实施例用于说明本公开，并且不应被当作限制本公开的范围。术语Transcutol、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、二乙二醇单乙醚在本领域中是公认的，并且在本文中可互换使用，表示式EtOCH2CH2OCH2CH2OH的化合物。
实施例1：氯法齐明在水性介质中的溶解度
将氯法齐明在25℃下添加到10mL玻璃小瓶中的具有各种不同pH值的各种不同水性介质(2-5mL)中并搅拌。当不能观察到进一步溶解时，将所述悬液在25℃继续搅拌24小时。如果看起来所述API仍在溶解，则将所述悬液在25℃继续搅拌24小时。将这个循环重复到不能观察到进一步溶解。然后将所述悬液离心，并通过微过滤来过滤上清液。将滤液稀释并通过HPLC确定氯法齐明含量，记录溶解度并呈现在表5中。
表5.
介质 溶解度(mg/ml)
pH 3.0 0.00
pH 4.0 0.00
pH 5.0 0.00
pH 6.0 0.00
pH 7.4 0.00
pH4.5+0.25％SDS 0.71
实施例2：氯法齐明在脂肪酸中的溶解度
在25℃下将氯法齐明溶解在脂肪酸中，记录溶解度并呈现在表6中。
表6.
Figure BDA0003803892160000811
Figure BDA0003803892160000821
实施例3：氯法齐明在各种不同溶剂中的溶解度
将氯法齐明在25℃下添加到10mL玻璃小瓶中的各种不同溶剂(2-5mL)中并搅拌。当不能观察到进一步溶解时，将所述悬液在25℃继续搅拌24小时。如果看起来所述API仍在溶解，则将所述悬液在25℃继续搅拌24小时。将这个循环重复到不能观察到进一步溶解。然后将所述悬液离心，并通过微过滤来过滤上清液。将滤液稀释并通过HPLC确定氯法齐明含量，记录溶解度并呈现在表7中。
表7.
Figure BDA0003803892160000822
Figure BDA0003803892160000831
实施例4：氯法齐明制剂的皮肤渗透性
评估了如实施例5-14中所描述的氯法齐明制剂在小鼠皮肤中的渗透性。
实验在独立的垂直Franz扩散池中进行，温度为32℃±0.5℃，转速为100rpm。接受体区室体积为7mL，扩散面积为3.14cm2。将接受体区室充满生理盐水溶液。将NU/NU裸小鼠皮肤固定，使皮肤内表面朝向盐水扩散溶液(确保没有气泡)，并使角质层暴露到大气。将氯法齐明试验制剂(0.5g)施用到皮肤上并暴露4小时，然后将皮肤从设备上取下，用乙醇擦拭清洁。分离内部皮肤层，丢弃角质层。然后将内层皮肤切成小块，转移到取100mL容量瓶中，通过在乙腈中浸泡提取24小时。通过HPLC测定乙腈提取物中的氯法齐明含量，计算每单位面积表皮的氯法齐明含量。图9示出了用于这一程序的装置的卡通图。该程序用于评估实施例5-14中描述的氯法齐明制剂的皮肤渗透性。
实施例5：氯法齐明溶液的皮肤渗透性
评估了氯法齐明溶液在小鼠皮肤中的渗透性。将氯法齐明(100mg)溶解在8种不同有机溶剂(99.9g)中：PEG 400，Transcutol，吐温20，吐温80，月桂氮酮(正十二烷基己内酰胺)，油酸，乙醇和聚氧乙烯15羟基硬脂酸(KHS-15)。如实施例4中所述，在NU/NU裸小鼠模型中检查各种不同氯法齐明溶液的皮肤渗透性，结果示出在表8中并显示在图1中。
表8.
溶剂 氯法齐明含量(ug/cm<sup>2</sup>)
月桂氮酮 0.3593
PEG 400 0.1174
Transuctol 0.0596
吐温20 0.0639
吐温80 0.0660
油酸 0.0577
乙醇 0.5565
KHS-15 0.0660
实施例6：氯法齐明凝胶制剂的皮肤渗透性
评估了氯法齐明凝胶制剂在小鼠皮肤中的渗透性。将氯法齐明(100mg；0.1％，wt)溶解在各种不同有机溶剂(9.9g)中：Transuctol，PEG 400，Labrasol(或PEG-8辛酸/癸酸甘油酯)和吐温80。制备含有卡波姆940(0.5g；0.5wt％)水溶液的凝胶，并通过添加三乙醇胺(TEA)将pH调整到7.0。向所述卡波姆凝胶添加氯法齐明溶液并搅拌，直至得到分散系；用量参见表9(也评估了丙二醇和月桂氮酮，但分别导致氯法齐明沉淀和形成分离的层)。
表9.
组分 含量(wt％)
氯法齐明 0.1
卡波姆940 0.5
三乙醇胺 调整到pH 7.0
溶剂 10
水 添加到100％
如实施例4中所述，在NU/NU裸小鼠模型中检查各种不同氯法齐明凝胶制剂的皮肤渗透性，结果示出在表10中并显示在图2中。
表10.
溶剂 氯法齐明含量(ug/cm<sup>2</sup>)
PEG 400 1.6000
Transuctol 0.1894
吐温80 0.9800
Labrasol 0.8200
实施例7：氯法齐明溶液与凝胶制剂的皮肤渗透性的比较
对如实施例5(溶液)或6(凝胶制剂)中所描述并且如表11中所示的各种不同氯法齐明制剂的小鼠皮肤渗透性进行比较。
表11.
Figure BDA0003803892160000851
量为wt％
*调整到pH＝7
如实施例4中所述，在NU/NU裸小鼠模型中检查了氯法齐明溶液和凝胶的皮肤渗透性，结果示出在表12中并显示在图3中。
表12.
制剂 PEG 400 Transcutol 吐温80 labrasol
凝胶 1.6000 0.1894 0.9800 0.8200
溶剂 0.2700 0.0596 0.2500 0.2600
实施例8：渗透增强剂对氯法齐明凝胶制剂的皮肤渗透性的影响
将氯法齐明(100mg)溶解在Transcutol(9.9g)中。将该溶液添加到卡波姆(0.5g)在水中的溶液。然后添加渗透增强剂(4g)，通过添加三乙醇胺将pH调整到7.0。将所述混合物搅拌至均匀分散，直至凝胶形成。所检查的渗透增强剂是：
0.05％十二烷基硫酸钠(SDS)，乙醇，DMSO，吐温80，吐温20，正辛醇，油酸和卵磷脂(含有20-30％的磷脂酰胆碱)，和水(作为对照)。所述凝胶制剂概述在表13中。
表13.
组分 含量(wt％)
氯法齐明 0.1
卡波姆940 0.5
三乙醇胺 调整到pH＝7.0
Transcutol 20
渗透增强剂 4
水 至100％
如实施例4中所述，在NU/NU裸小鼠模型中检查了各种不同氯法齐明凝胶制剂的皮肤渗透性，结果示出在表14中并显示在图4中。
表14.
Figure BDA0003803892160000861
Figure BDA0003803892160000871
实施例9：卵磷脂浓度对氯法齐明凝胶制剂的皮肤渗透性的影响
将氯法齐明(100mg)溶解在Transcutol(20g)中。将该溶液添加到卡波姆(0.5)在水中的溶液。然后添加各种不同量的卵磷脂(20-30％，含有磷脂酰胆碱)，并通过添加三乙醇胺将pH调整到7.0。将混合物搅拌以获得均匀分散，直至凝胶形成。所述凝胶制剂概述在表15中。
表15.
组分 含量(wt％)
氯法齐明 0.1
卡波姆940 0.5
三乙醇胺 调整到pH＝7.0
Transcutol 20
卵磷脂 2-19
水 至100％
如实施例4中所述，在NU/NU裸小鼠模型中检查了各种不同氯法齐明溶液的皮肤渗透性，结果示出在表16中并显示在图5中。
表16.
卵磷脂的量(wt％) 氯法齐明含量(ug/cm<sup>2</sup>)
2％ 0.2272
3％ 0.2745
4％ 0.3026
5％ 0.3578
6％ 0.3335
10％ 0.3968
19％ 0.2989
实施例10：pH对氯法齐明水凝胶制剂的皮肤渗透性的影响
将氯法齐明(100mg)溶解在Transcutol(20g)中，并添加到卡波姆(0.5g)在水中的溶液。添加卵磷脂(20-30％，含有磷脂酰胆碱；5g)，通过添加三乙醇胺将pH调整到6.0、7.0、8.0、9.0或9.5。将混合物搅拌以获得均匀分散，直至凝胶形成。所述凝胶制剂概述在表17中。
表17.
组分 含量(wt％)
氯法齐明 0.1
卡波姆940 0.5
三乙醇胺 调整到pH＝6.0-9.5
Transcutol 20
卵磷脂 5
水 至100％
如实施例4中所述，在NU/NU裸小鼠模型中检查了各种不同氯法齐明溶液的皮肤渗透性，结果示出在表18中并显示在图6中。
表18
pH 氯法齐明含量(ug/cm<sup>2</sup>)
6.0 0.4246
7.0 0.4146
8.0 0.3463
9.0 0.2970
9.5 0.2463
实施例11：氯法齐明浓度对氯法齐明凝胶制剂的渗透性的影响
将各种不同量的氯法齐明溶解在Transcutol(20g)中，并添加到卡波姆(0.5g)在水中的溶液。添加卵磷脂(20-30％，含有磷脂酰胆碱；5g)，并通过添加三乙醇胺将pH调整到6.0、7.0、8.0、9.0或9.5。将混合物搅拌以获得均匀分散，直至凝胶形成。所述凝胶制剂概述在表19中。
表19.
组分 含量(wt％)
氯法齐明 0.0-0.5
卡波姆940 0.5
三乙醇胺 调整到pH＝7.0
Transcutol 20
卵磷脂 5
水 调整到100
如实施例4中所述，在NU/NU裸小鼠模型中检查了各种不同氯法齐明溶液的皮肤渗透性，结果示出在表20中并显示在图7中。
表20.
氯法齐明量 氯法齐明含量(ug/cm<sup>2</sup>)
0.01％ 0.0568
0.02％ 0.1971
0.05％ 0.5394
0.1％ 0.8014
0.2％ 0.7102
0.5％ 0.7512
实施例12：卡波姆浓度对氯法齐明凝胶制剂的渗透性的影响
将氯法齐明(100mg)溶解在Transcutol(20g)中，并添加到各种不同量的卡波姆(0.5、0.8和1.0％)的水溶液中。添加卵磷脂(20-30％，含有磷脂酰胆碱；5g)，并通过添加三乙醇胺将pH调整到7.0。将混合物搅拌以获得均匀分散，直至凝胶形成。所述凝胶制剂概述在表21中。
表21.
组分 含量(wt％)
氯法齐明 0.1
卡波姆940 0.5-1.0
三乙醇胺 调整pH＝7.0
Transcutol 20
卵磷脂 5
水 调整到100
如实施例4中所述，在NU/NU裸小鼠模型中检查了各种不同氯法齐明溶液的皮肤渗透性，结果示出在表22中并显示在图8中。
表22.
卡波姆940量 氯法齐明含量(ug/cm<sup>2</sup>)
0.5％ 0.4871
0.8％ 0.3054
1.0％ 0.3205
实施例13：氯法齐明凝胶制剂
三种氯法齐明凝胶含有保湿剂(作为防腐剂，例如但不限于对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯)和抗氧化剂(以防止氧化，例如但不限于丁基化羟基甲苯)。
将氯法齐明溶解在Transcutol中，并添加到搅拌均匀以充分分散的吐温80、丙二醇、甘油、尿囊素、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和丁基化羟基甲苯的混合物中。通过添加三乙醇胺将pH调整到6-7，以形成深红色透明水凝胶。表23提供了每种制剂的量。
表23.
组分 F12-1 F12-2 F12-3
氯法齐明 0.005 0.1 1
Transcutol 10 20 30
卡波姆 0.5 0.5 0.5
吐温80 4 4 4
丙二醇 10 10 10
甘油 5 5 5
三乙醇胺 调整到pH 7 调整到pH7 调整到pH7
尿囊素 0.5 0.5 0.5
对羟基苯甲酸甲酯 0.03 0.03 0.03
对羟基苯甲酸丙酯 0.01 0.01 0.01
丁基化羟基甲苯 0.05 0.05 0.05
水 余量 余量 余量
总计 100％ 100％ 100％
实施例14：氯法齐明霜剂制剂
制备了三种氯法齐明霜剂。
将氯法齐明和卵磷脂溶解在Transcutol中并加热至80℃。添加石油冻、液体石蜡和单硬脂酸甘油酯的混合物并搅拌直至完全溶解。将月桂基硫酸钠在适量水中的溶液加热到85℃直至完全溶解。将对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和BHT(量)溶解在丙二醇中，然后添加到所述月桂基硫酸钠溶液，搅拌直至完全溶解。然后将这种混合物在搅拌下添加到氯法齐明溶液，同时维持温度在85℃。在搅拌均匀后，将所述温度逐渐降低至室温，以获得所需霜剂。表24提供了每种制剂的量。
表24.
组分 F13-1 F13-2 F13-3
氯法齐明 0.1 0.1 0.1
十八烷醇 3.5 3.5 3.5
凡士林 3 3 3
液体石蜡 5 5 5
三乙醇胺 调整到pH 7 调整到pH 7 调整到pH 7
单硬脂酸甘油酯 3 3 3
SDS 1 1 0.5
Transcutol 10 / 20
PEG 400 / 10
卵磷脂 5 5 5
丙二醇 15 15 15
甘油 5 5 5
尿囊素 0.5 0.5 0.5
对羟基苯甲酸甲酯 0.03 0.03 0.03
对羟基苯甲酸丙酯 0.01 0.01 0.01
丁基化羟基甲苯 0.05 0.05 0.05
水 余量 余量 余量
总计 100％ 100％ 100％
实施例15：氯法齐明与赋形剂的相容性
将氯法齐明以不同质量比溶解在不同赋形剂中，然后将混合物置于60℃条件中3天。通过HPLC测量总降解杂质，并概述在下面的表25中。通过如下的结果将赋形剂分类。
表25
Figure BDA0003803892160000931
氯法齐明容易水解和氧化。适合用于制备氯法齐明的稳定凝胶、软膏或乳液的赋形剂包括labrasol、transcutol、丙二醇和甘油。已发现，脂质赋形剂例如PEG 3350、硬脂醇、凡士林和液体石蜡可以导致氯法齐明的化学稳定性增强。
实施例16：氯法齐明制剂
如下所述制备表26的局部制剂。将氯法齐明在80℃的温度下溶解在硬脂醇、液体石蜡和凡士林的混合物中，然后将得到的混合物搅拌并冷却至室温。制剂基料通过相同的方法制备。在三种制剂中通过偏振光显微镜没有观察到氯法齐明晶体，这意味着氯法齐明溶解在所述基料中。
表26.
Figure BDA0003803892160000941
实施例17：氯法齐明对咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型的治疗
将50只C57BL/6J小鼠随机分为5组：幼稚组，模型组，制剂组1-3。将所有老鼠背部剃毛。幼稚组是阴性组并作为空白对照。其余四组每天一次局部施用5％咪喹莫特霜剂(在商品名
Figure BDA0003803892160000942
下销售)持续一周。同时，每组每天一次分别给予制剂基料或制剂1-3之一，连续7天。在最后三天通过PASI方法观察和评价皮肤病损的变化。
PASI方法：分别对皮肤病损中的红斑、鳞屑和浸润增厚进行评分，三个评分之和为总评分。
PASI评分标准：0，无；1，轻度；2，中度；3，重度；4：极端重度。
结果示出在下面的表27中，并且确认了氯法齐明对咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型的治疗。
表27
Figure BDA0003803892160000951
*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，相比于模型组
实施例18：氯法齐明制剂
如下所述制备表28的局部制剂。将氯法齐明在80℃的温度下溶解在硬脂醇、液体石蜡和凡士林的混合物中，然后将得到的混合物搅拌并冷却至室温。在两种制剂(制剂4和5)中通过偏振光显微镜观察到氯法齐明晶体，意味着氯法齐明未完全溶解在基料中。
表28.
Figure BDA0003803892160000961
实施例19：不同局部制剂的角质层渗透效果
本实验说明了不同局部制剂在裸小鼠皮肤上的角质层渗透效果。
实验在独立的垂直Franz扩散池中进行，温度为32℃±0.5℃，转速为100rpm。接受体区室体积为7mL，扩散面积为3.14cm2。将接受体区室充满生理盐水溶液。将NU/NU裸小鼠皮肤固定，使皮肤内表面朝向盐水扩散溶液(确保没有气泡)，并使角质层暴露到大气。将氯法齐明试验制剂(0.5g)施用到皮肤上并暴露4小时，然后将皮肤从设备上取下，用乙醇擦拭清洁。分离内部皮肤层，丢弃角质层。然后将内层皮肤切成小块，转移到取100mL容量瓶中，通过在乙腈中浸泡提取24小时。通过HPLC测定乙腈提取物中的氯法齐明含量，计算每单位面积表皮的氯法齐明含量。
如图10中所示，结果显示基料中氯法齐明含量的增加会增加它在角质层中的含量；然而，它在使用制剂3(氯法齐明完全溶解在基料中)时将达到峰值，在使用制剂4和5(氯法齐明不完全溶解在基料中)时将不再提高。所述结果表明只有溶解的氯法齐明可以透过角质层。
实施例20：氯法齐明制剂
如下所述制备表29的局部制剂。将氯法齐明在80℃的温度下溶解在液体石蜡和凡士林的混合物中，然后将得到的混合物搅拌并冷却至室温。在三种制剂中通过偏振光显微镜没有观察到API晶体，这意味着所述API溶解在基料中。
表29.局部制剂
Figure BDA0003803892160000971
通过在小型猪皮上施用氯法齐明局部制剂，调查了制剂6-9的体内PK情况。
实施例21：人类Jurkat E6-1细胞中Kv1.3通道的抑制
Kv1.3类型的电压门控钾通道在许多类型的细胞中广泛表达，包括正常细胞和癌细胞两者。Kv1.3通道的活性在建立静息膜电位、细胞增殖、凋亡和体积调节中发挥重要作用。在一些癌症疾病中发现了Kv1.3通道的表达改变，例如乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、平滑肌癌、骨骼肌癌、肺癌、肾癌和前列腺癌。Kv1.3通道的抑制剂在某些以Kv1.3通道过表达为特征的癌症障碍例如乳腺癌和肺癌、黑素瘤或慢性淋巴细胞性白血病的治疗中，提供了临床应用的证据。
通过将电压匀变方案应用于人类Jurkat E6-1细胞系，研究了氯法齐明对所述通道的活性的影响。将所述细胞系在含有10％FBS的RPMI1640培养基中培养并传代。每2s施加从-100mV直至100mV的电压匀变，使细胞膜去极化；匀变持续时间为50ms，保持电位为-70mV。在应用电压匀变方案后，在Jurkat E6-1细胞中的Kv1.3电流稳定后，添加测试制剂并检测。下面的表30中示出了在DMSO中的0.3μM、1μM、3μM、10μM和20μM的氯法齐明制剂。发现在Jurkat E6-1细胞中氯法齐明抑制Kv1.3电流，拟合的IC50值为3.3μM±657.0nM。
表30
Figure BDA0003803892160000981
实施例22：活化的Jurkat细胞的IL-2分泌的抑制
将Jurkat细胞分成5组：阴性(未处理)，阳性对照(PMA+PHA)，和DMSO中的1μM、3μM和10μM氯法齐明制剂。在每个组中，将Jurkat细胞与相应的制剂温育。24h后，通过ELISA检测IL-2的分泌。在阳性对照组中IL-2的分泌显著增加，并被氯法齐明制剂显著抑制(图11)。
实施例23：氯法齐明制剂在小鼠中治疗银屑病
制剂 10 11 12
氯法齐明(wt％) 0.01％ 0.03％ 0.1％
白凡士林(wt％) 79.99％ 79.97％ 79.9％
轻液体石蜡(wt％) 20％ 20％ 20％
进行了研究以比较在咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠中，苯烯莫德霜剂(1％)(Zhonghao Pharma,China)、钙泊三醇软膏(15g:75mg)(Daivonex,LEO Pharma A/S,Denmark)、制剂10(0.01％氯法齐明)、制剂11(0.03％氯法齐明)和制剂12(0.1％氯法齐明)的每日一次局部治疗的效果。所述银屑病样皮肤炎症小鼠模型通过在小鼠背部每天局部施用咪喹莫特霜剂(5％)(Aldara,INOVA Pharmaceuticals,Singapore)连续9天来产生。
发现苯烯莫德霜剂(1％)显著减轻皮肤病损。钙泊三醇软膏(15g:75mg)改善皮肤红斑，但引起皮肤损伤、由于皮肤损伤的脱皮和增厚，导致在鳞屑和皮肤增厚方面没有改善。制剂10-12(0.01％、0.03％和0.1％氯法齐明)以浓度依赖性方式显著减轻皮肤病损。就减轻皮肤炎症而言，制剂12(0.1％)的功效优于苯烯莫德霜剂(0.1％)。
苯烯莫德霜剂(1％)、钙泊三醇软膏(15g:75mg)和制剂10-12(0.01％、0.03％和0.1％氯法齐明)中的每一者均减少了角质层中的微脓肿，减少角质层的增厚，并减少炎症在真皮中的浸润。苯烯莫德霜剂在这些方面略微优于钙泊三醇霜剂。制剂10和11(0.01％和0.03％氯法齐明)的效果与钙泊三醇软膏相当，制剂12(0.1％)的效果与苯烯莫德霜剂相当。
实施例24：氯法齐明在小型猪中的血液浓度
进行了研究以评估在巴马小型猪中局部施用制剂10-12(0.01％、0.03％和0.1％氯法齐明)后的血液浓度-时间曲线。将24只巴马小型猪(12只雄性和12只雌性)随机分成4组(n＝6)，三个组接受制剂10-12(0.01％、0.03％和0.1％氯法齐明)的单次局部施用。第4组接受制剂11的重复局部施用(0.03％氯法齐明，每日两次，间隔12h，总共9次施用)。在上述4组中，将制剂10-12施用到巴马小型猪的5％的身体表面积，即1.5mg软膏/cm2(分别对应于0.15、0.45、1.5μg API/cm2)。对于单剂组来说，在基线、药物施用后0.167、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48和72小时收集血样。在重复给药组中，在第5次到第8次局部施用之前、药物施用后0.167、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48和72小时收集血样。使用已验证的LC-MS/MS方法确定血浆中的氯法齐明浓度并计算药代动力学参数(氯法齐明的标准曲线范围为0.0100～10.0ng/mL)。
对于单剂组来说，0.01％和0.1％组中的少数样品显示出非常低的氯法齐明水平(接近于仪器的检测极限)。在大多数样品中不能检测到氯法齐明。对于重复给药组来说，在血浆中可以检测到非常低水平的氯法齐明。没有观察到氯法齐明吸收的显著性别差异。
实施例25：氯法齐明在小型猪中的组织分布
进行了研究以评估在巴马小型猪中单剂局部施用制剂11(0.03％氯法齐明)后的药代动力学和组织分布。将24只巴马小型猪分成6组(n＝4)，每组小型猪接受制剂11(0.03％)的单次局部施用，剂量为1.5mg软膏/cm2。在药物施用后0.5、4、24、48、72和96小时(一个组一个时间点)收集血液样品、表皮、真皮、皮下组织和皮下肌肉。使用已验证的LC-MS/MS方法确定血浆、表皮、真皮、皮下组织和皮下肌肉中的氯法齐明浓度，并计算药代动力学参数(氯法齐明的标准曲线范围为0.0100～10.0ng/mL)。
在每个时间点，氯法齐明的分布趋势如下：表皮>真皮>皮下组织≈皮下肌肉>血浆。达到表皮和皮下肌肉浓度峰值的中位数时间为约0.5h，而达到真皮和皮下组织浓度峰值的中位数时间为约4h。氯法齐明在表皮和真皮中的浓度远高于在皮下组织和肌肉中的浓度，表明氯法齐明主要分布在表皮和真皮中，并且不吸收到血液中。研究的结果示出在下面的表31中。
表31
Figure BDA0003803892160001011
实施例26：在兔中的皮肤刺激
进行了研究以在用制剂11和12对日本白兔进行28天局部治疗后评估皮肤刺激。将24只兔(12只雄性和12只雌性)分成6组(n＝4)，包括3个完整皮肤组合3个受损皮肤组。将普通软膏、制剂11(0.03％)和制剂12(0.1％)以0.4g/兔的剂量每日两次施用到受损皮肤和完整皮肤两者中的右侧剃毛区域上。将同样量的正常盐水施用到左侧上作为对照，连续进行28天。所有组的总体状况良好，在给药部位处没有观察到皮肤刺激。
实施例27：在豚鼠背部皮肤中的皮肤光毒性
进行了研究以评估制剂11和12在豚鼠中的皮肤光毒性。将40只Hartley豚鼠(20只雄性和20只雌性)分成5组(n＝8)。在背部皮肤上剃出两个5×5cm/部位的正方形。将正常盐水(阴性对照，0.18mL/侧)、0.1％8-MOP(阳性对照，0.2mL/侧)、普通软膏(0.18g/侧)、制剂11(0.03％，0.18g/侧)和制剂12(0.1％，0.18g/侧)施用到剃毛的皮肤。在30min后洗掉药物，并对右侧以10J/cm2进行UV辐射18min，并将左侧用一张铝箔覆盖(未辐射部分)。评估在刺激后1、24、48和72h的皮肤反应。没有观察到毒性反应或光毒性。
实施例28：在豚鼠颈部皮肤中的皮肤光毒性
进行了研究以评估制剂11和12在豚鼠中的皮肤光毒性。将50只Hartley豚鼠(25只雄性和25只雌性)分成5组(n＝10)。将每个受试者的颈部皮肤剃毛(4×4cm)。将正常盐水(阴性对照，0.18mL)、1％TCSA(阳性对照0.2mL)、普通软膏(0.18g)、制剂11(0.03％，0.18g)和制剂12(0.1％，0.18g)施用到剃毛的皮肤共5天(1次/d)。在最后一次致敏后。将豚鼠激惹2周。将NS(0.18mL/侧)、0.5％TCSA(0.03mL/侧)、普通软膏(0.18g/侧)、制剂11(0.03％，0.18g/侧)和制剂12(0.1％，0.18g/侧)施用到剃毛背部皮肤的每一侧。30min后将药物洗掉，对右侧以10J/cm2进行UV辐射19min，并将左侧用一张铝箔覆盖。评估在激惹后1、24、48和72h的皮肤反应。没有观察到光超敏反应。
实施例29：豚鼠中的变态反应
进行了研究以评估制剂11和12在豚鼠中的主动皮肤变态反应。将50只Hartley豚鼠(25只雄性和25只雌性)分成5组(n＝10)。将每只豚鼠的背部皮肤的左侧剃毛。在第1、8和15天将正常盐水(阴性对照，0.18mL)、1％DNCB(阳性对照，0.2mL)、普通软膏(0.18g)、制剂11(0.03％，0.18g)和制剂12(0.1％，0.18g)施用到剃毛的皮肤。在最后一次致敏后14天，对豚鼠进行激惹。将NS(0.18mL)、0.5％DNCB(0.2mL)、普通软膏(0.18g)、0.03％制剂11(0.18g)和0.1％制剂12(0.18g)施用到剃毛的背部皮肤的右侧。将每个组的给药部位用纱布和玻璃纸覆盖以密封和固定约6小时，然后除去纱布和玻璃纸，并在1、24、48和72h后评估评估皮肤反应。主动皮肤变态反应的结果为阴性。
实施例30：制剂10-12的稳定性
对制剂10、制剂11和制剂12进行加速和长期稳定性实验。测定程序遵照USP 40氯法齐明胶囊方法，其细节示出在下面的表32中。
表32.用于测量稳定性的测定程序
Figure BDA0003803892160001031
通过HPLC测量杂质，并且HPLC的参数和程序在下文和表33中提供。使用苯基甲硅烷键合的硅胶作为填料(Agilent，ZORBAX SB Phenyl 250mm 4.6mm，5μm或等同的柱)。流动相A为乙腈，并将含有pH 3.0缓冲盐溶液(将4.5g十二烷基硫酸钠、1.7g四丁基硫酸氢铵、1.8g十二水磷酸氢二钠溶解在900mL水中，用8.5％磷酸将pH值调整到3.0，然后用水稀释到1L)的甲醇用作流动相C。流速为1.0mL/min。检测波长为280nm。在30℃的柱温下如下面的表33中所示进行梯度洗脱。
表33.HPLC参数
时间(min) A(％) B(％) C(％)
0 26 20 54
28 26 20 54
50 20 80 0
60 20 80 0
65 26 20 54
75 26 20 54
实验结果示出在下面的表34–39中。加速稳定性实验在40℃和75％RH下进行。长期稳定性实验在25℃和60％RH下进行。缩略语“NT”表示样品在所述时间点未进行测试。
表34.制剂10的加速稳定性
Figure BDA0003803892160001041
表35.制剂11的加速稳定性
Figure BDA0003803892160001042
Figure BDA0003803892160001051
表36.制剂12的加速稳定性
Figure BDA0003803892160001052
表37.制剂10的长期稳定性
Figure BDA0003803892160001053
Figure BDA0003803892160001061
表38.制剂11的长期稳定性
Figure BDA0003803892160001062
表39.制剂12的长期稳定性
Figure BDA0003803892160001063
Figure BDA0003803892160001071
实施例31：本文描述的局部氯法齐明制剂向患者的给药
本研究是氯法齐明软膏在斑块状银屑病的治疗中的功效和安全性的一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验。该研究招募约32位受试者。受试者将按1:1:1:1的比例随机分配到4组，每组8位。
本研究的纳入标准可包括下述一项或多项：
1.愿意参与所述临床研究，对研究有充分了解和知情并签署知情同意书，愿意遵守并能够完成所有试验程序；
2.无性别限制，在签署知情同意书时年龄为18～65岁；
3.女性患者在试验期间不应妊娠且不计划妊娠，并且在试验期间应采取有效避孕措施；
4.男性患者应同意在试验期间避免性行为或使用避孕措施；
5.临床诊断为斑块状银屑病至少6个月；
6.总皮肤病损面积：2-10％的身体表面积；
7.研究者总体评价(PGA)≥2；
8.观察皮肤病损直径≥3cm的靶部位，并依从外用药物治疗；
9.既往疾病例如心脏病、肝、肾、消化道、神经系统、精神障碍和代谢障碍。
本研究的排除标准可包括下述一项或多项：
1.基于靶疾病的排除
(a).目前被诊断患有不寻常的银屑病(例如红皮病、脓疱性和关节病性银屑病)和晚期寻常型银屑病；
(b).由药物(例如锂剂、β-受体阻滞剂、抗疟药、血管紧张素转化抑制剂(ACEI)等)引起的银屑病；
(c).银屑病病损大于身体表面积的10％；
(D).掌跖银屑病；
(e).患有可能干扰病情评估的其他皮肤疾病的患者；
(f).病损部位严重皮肤破损和感染的患者；
2.基于病史和伴随疾病的排除
(a).患有严重的器官和全身性疾病，包括心血管(如心力衰竭、不稳定型心绞痛)、肝脏(如肝硬化)、肾脏(如肾衰竭)、肺(如慢性阻塞性肺病)、内分泌(如库欣综合征、糖尿病、肥胖症(BMI>25))、骨关节炎、消化道、神经系统和血液系统疾病等，以及其他自身免疫性疾病、恶性肿瘤或研究人员认为不适合参与本研究的其他疾病；
(b).在筛查期间在实验室检查中发现下述异常：外周血白细胞计数<3.0×109/L或>15×109/L；血红蛋白<90克/升；血小板<100×109/L；ALT、AST>正常值上限为1.5倍；血清肌酐和BUN高于正常上限。
(c).可能影响患者依从性的情况，例如长期工作或休假、精神疾病；
3.基于先前和当前治疗的排除
(a).筛选前2周内接受过局部银屑病药物(如糖皮质激素、维生素D3衍生物、视黄酸盐、二蒽、煤焦油、水杨酸、钙调磷酸酶抑制剂和局部免疫调节剂)；
(b).筛选前4周内接受过光疗(UVA、UVB)；
(c).筛选前4周内接受过全身性药物(类维生素A、MTX、环孢菌素、糖皮质激素、中成药等)；
(d).在筛选前的特定时段内接受过已知影响银屑病的全身性生物制剂(无论是否上市)：优特克单抗，初始治疗前32周；苏金单抗，初始给药前22周；依法利珠单抗，初始给药前18周；阿法西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗，首次治疗前8周；依那西普，初始给药前4周；对于其他药物，首次给药前4周/5个半衰期(以较长者为准)；
(e).参与其他临床研究或在前一次临床研究中药物治疗结束后不到3个月计划开始本研究中的治疗；
(f).定期使用草药或镇静剂、安眠药、镇定剂和其他成瘾药物；
4.参与者对研究药物的活性成分或赋形剂有过敏史；
5.孕妇、哺乳期女性、在纳入时或给药研究药物之前妊娠试验呈阳性的女性；
6.根据研究人员的判断，参与者具有其他不适合纳入的情况。
用3种药剂(例如制剂10、11和12)给药局部氯法齐明制剂。也给药安慰剂(空白基质)。
干预：对于皮肤外用来说，洗净患处，待皮肤干燥后取适量本品均匀施用于患处，避免接触正常皮肤，每日一次，在早上和晚上。在每次施用后至少1小时后可以擦拭或清洁皮肤病损的施用，包括治疗新的银屑病皮肤病损。对于所有原始患处来说，给药应持续到研究结束，即使在病损消失后也是如此。出于本研究的目的，这种药物不适用于面部、腋下、外阴等部位。
研究过程：本研究分为三个阶段：
·筛选期；
·治疗期(1、4、8周，直至发生不可耐受的毒性、参与者或医生决定停止治疗或出于协议规定的其他原因，以先发生者为准)；
·停药后回访期(2、4周)
结果指标：主要结果指标为PASI75和PGA，次要结果指标为PASI50和PASI90，安全性结果指标包括ADR及其发生率。
数据统计由生物统计学家使用统计软件进行。所有假设检验都将是双向的，P<0.05将被认为是统计显著的。
流程图。在下表和方案1中说明了示例性流程图：
Figure BDA0003803892160001101
方案1：
Figure BDA0003803892160001102
出于本研究的目的，所有参与者将在进行研究相关的检查之前签署知情同意书，育龄妇女将在研究期间进行尿液妊娠试验并且结果为阴性，并被提供有效的避孕措施。可以包括常规血液检查，例如血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数和血小板计数。可以包括血液生物化学测试，例如丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸转移酶、尿素氮、肌酐、甘油三酯和总胆固醇。
示例性的整体访问安排：参与者的访问可以在基线、服药第1、4和8周以及停药后第2、4周时进行。在两次访问期间如果病情有进展，参与者可随时联系研究者并及时就诊。在研究者判断患者复发后，患者将再次服药。
实施例32：表1中的API的制剂
通过用表1中的API(除了氯法齐明之外)代替制剂1-12中的氯法齐明来制备制剂。制备程序与相应实施例中所提供的制剂1-12的制备程序相同。

Claims (116)

1.一种局部用药物组合物，其包含：
(a)以所述组合物总重量的至多约2％的量存在的化合物或其可药用盐，其中所述化合物具有式(I)的结构：
Figure FDA0003803892150000011
其中
R1、R2和R3中的每一者独立地是选自苯基、氯苯基、低级烷基苯基和低级烷氧基苯基的芳基、C1-C12烷基、C3-C8环烷基或C1-C11杂烷基，其中每个所述芳基、烷基、环烷基和杂烷基是取代或未取代的；
R4表示氢或卤素原子；并且
R5表示氢或卤素原子；
和
(b)至少一种增溶剂，
其中所述药物组合物被配制用于局部给药。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物或其可药用盐被溶解在所述至少一种增溶剂中。
3.一种局部用药物组合物，其包含：
(a)以所述组合物总重量的至多约10.0％的量存在的化合物或其可药用盐，其中所述化合物具有式(I)的结构：
Figure FDA0003803892150000021
其中，
R1、R2和R3中的每一者独立地是选自苯基、氯苯基、低级烷基苯基和低级烷氧基苯基的芳基、C1-C12烷基、C3-C8环烷基或C1-C11杂烷基，其中每个所述芳基、烷基、环烷基和杂烷基是取代或未取代的；
R4表示氢或卤素原子；并且
R5表示氢或卤素原子；
和
(b)至少一种增溶剂，
其中所述化合物或其可药用盐被溶解在所述至少一种增溶剂中，并且其中所述药物组合物被配制用于局部给药。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的药物组合物，其中所述制剂在40℃和75％RH下储存6个月后保留所述化合物或其可药用盐的初始量的约90％w/w至约110％w/w。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的药物组合物，其中在40℃和75％RH下储存6个月后，所述制剂中的总杂质量以所述化合物或其可药用盐的初始量计不超过2％w/w。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的药物组合物，其中R1是苯基、氯苯基、低级烷基苯基或低级烷氧基苯基。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的药物组合物，其中R3是苯基、氯苯基、低级烷基苯基或低级烷氧基苯基。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的药物组合物，其中R2是乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、癸基、环己基或环庚基。
9.根据权利要求1至7中的任一项所述的药物组合物，其中R2是乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、庚基、1,3-二甲基丁基、仲丁基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3,5,5-三甲基戊基、正十二烷基、正癸基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3,5-二甲基环己基或环庚基。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述的药物组合物，其中R4和R5中的每一者都是氢。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的药物组合物，其中所述化合物是氯法齐明、2-(对氯苯胺基)-3-环己基亚氨基-5-(对氯苯基)-3,5-二氢-吩嗪、2-苯胺基-3-环己基亚氨基-5-苯基-3,5-二氢吩嗪。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的药物组合物，其中所述化合物或其可药用盐是氯法齐明。
13.根据权利要求1至12中的任一项所述的药物组合物，其中所述化合物或其可药用盐以所述组合物总重量的至多约1.5％的量存在。
14.根据权利要求1至12中的任一项所述的药物组合物，其中所述化合物或其可药用盐以所述药物组合物总重量的至多约1％的量存在。
15.根据权利要求1至12中的任一项所述的药物组合物，其中所述化合物或其可药用盐以所述药物组合物总重量的0.005％至0.5％的量存在。
16.根据权利要求1至12中的任一项所述的药物组合物，其中所述化合物或其可药用盐以所述药物组合物总重量的约0.01％至约0.1％的量存在。
17.根据权利要求1至16中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是非水性的。
18.一种局部用药物组合物，其包含：
(a)以所述组合物总重量的至多约10.0％的量存在的活性药物成分(API)或其可药用盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中的计算log P等于或大于约4.0；和
(b)至少一种增溶剂，
其中所述API或其可药用盐被溶解在所述至少一种增溶剂中，并且其中所述药物组合物被配制用于局部给药。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述API或其可药用盐以所述组合物总重量的至多约1.5％的量存在。
20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述API或其可药用盐以所述药物组合物总重量的至多约1％的量存在。
21.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述API或其可药用盐以所述药物组合物总重量的0.005％至0.5％的量存在。
22.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述API或其可药用盐以所述药物组合物总重量的0.01％至0.1％的量存在。
23.根据权利要求18至22中的任一项所述的药物组合物，其中所述API是橙皮素、氯甲西泮、柚皮素、辛可尼丁、阿普洛尔、普萘洛尔、酮洛芬、氯贝酸、萘普生、华法林、芹菜素、地西泮、奎宁、喹硫平、罗格列酮、氯噻西泮、曲马多、芬布芬、氯苯那敏、吡拉明、文拉法辛、溴苯那敏、苯海拉明、白杨素、缬沙坦、喷布洛尔、地尔硫卓、布洛芬、布比卡因、氟比洛芬、黄体酮、氯氮卓、曲唑酮、氟呱啶醇、格列美脲、阿比特龙、吲哚美辛、氯吡格雷、氟西泮、度洛西汀、去甲替林、塞来昔布、尼罗替尼、阿伐他汀、马普替林、氟西汀、双氯芬酸、阿米替林、丙咪嗪、氯雷他定、赛庚啶、氯丙嗪、舍曲林、氟芬那酸、咪康唑或利莫那班。
24.根据权利要求18至22中的任一项所述的药物组合物，其中所述API在辛醇-水中的计算log P等于或大于约4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0或7.5。
25.根据权利要求18至22中的任一项所述的药物组合物，其中所述API在辛醇-水中的计算log P在约4.0、4.5、5.0、5.5或6至约7、8、9或10的范围内。
26.根据权利要求18至25中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是非水性的。
27.根据权利要求1至17中的任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种增溶剂包含下述一者或多者：(i)饱和烃或它们的混合物，(ii)具有至少9个碳的脂肪醇；和(iii)具有至少9个碳的脂肪酸。
28.根据权利要求1至17中的任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种增溶剂包含下述一者或多者：(i)石油冻，(ii)各自独立地具有至少9个碳的一种或多种烷烃，(iii)具有至少9个碳的脂肪醇；和(iv)具有至少9个碳的脂肪酸。
29.根据权利要求1至17中的任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种增溶剂包含：(i)石油冻，(ii)各自独立地具有至少9个碳的一种或多种烷烃，或两者。
30.根据权利要求1至17中的任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种增溶剂包含：(i)石油冻，(ii)各自独立地具有至少9个碳的一种或多种烷烃，和(iii)具有至少9个碳的脂肪醇。
31.根据权利要求1至30中的任一项所述的药物组合物，其中所述增溶剂以所述药物组合物总重量的约50％至约99.9％的量存在。
32.根据权利要求1至30中的任一项所述的药物组合物，其中所述增溶剂以所述药物组合物总重量的约80％至约99.9％的量存在。
33.根据权利要求1至30中的任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种增溶剂包含石油冻。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述石油冻以所述药物组合物总重量的约20％至约99.9％的量存在。
35.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述石油冻以所述药物组合物总重量的约70％至约95％的量存在。
36.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述石油冻以所述药物组合物总重量的约80％至约90％的量存在。
37.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述石油冻以所述药物组合物总重量的约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约99.9％的量存在。
38.根据权利要求1至37中的任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种增溶剂包含各自独立地具有至少9个碳的一种或多种烷烃。
39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述一种或多种烷烃包含壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷、十八烷、十九烷、二十烷、二十一烷、二十二烷、二十三烷、二十四烷或其组合，其中所述壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷、十七烷、十八烷、十九烷、二十烷、二十一烷、二十二烷、二十三烷和二十四烷中的每一者独立地是直链或支链的。
40.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述一种或多种烷烃包含壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十六烷或其组合，其中所述壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷和十六烷中的每一者独立地是直链或支链的。
41.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述一种或多种烷烃是液体石蜡。
42.根据权利要求38至41中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约0.5％至约30％的量存在。
43.根据权利要求38至41中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约2％至约15％的量存在。
44.根据权利要求38至41中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约5％至约10％的量存在。
45.根据权利要求38至41中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％或约10％的量存在。
46.根据权利要求38至41中的任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种烷烃以所述药物组合物总重量的约8％、约8.1％、约8.2％、约8.3％、约8.4％、约8.5％、约8.6％、约8.7％、约8.8％、约8.9％或约9％的量存在。
47.根据权利要求1至46中的任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种增溶剂包含具有至少9个碳的脂肪醇。
48.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述脂肪醇包含具有9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34个碳的醇。
49.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述脂肪醇包含具有12至24个碳的醇。
50.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述脂肪醇是完全饱和或部分饱和的。
51.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述脂肪醇是硬脂醇。
52.根据权利要求47至51中的任一项所述的药物组合物，其中所述脂肪醇以所述药物组合物总重量的约0.1％至约15％的量存在。
53.根据权利要求47至51中的任一项所述的药物组合物，其中所述脂肪醇以所述药物组合物总重量的约1％至约10％的量存在。
54.根据权利要求47至51中的任一项所述的药物组合物，其中所述脂肪醇以所述药物组合物总重量的约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％或约8％的量存在。
55.根据权利要求1至46中的任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种增溶剂包含具有至少9个碳的脂肪酸。
56.根据权利要求55所述的药物组合物，其中所述脂肪酸包含9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34个碳。
57.根据权利要求1至30中的任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种增溶剂是以所述药物组合物总重量的约20％至约99.9％的量存在的石油冻。
58.根据权利要求1至30中的任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种增溶剂包含以所述药物组合物总重量的约90％至约99.9％的量存在的石油冻。
59.根据权利要求1至30中的任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种增溶剂包含：
(i)为所述药物组合物总重量的约20％至约99％的量的石油冻，
(ii)为所述药物组合物总重量的约0.5％至约30％的量的液体石蜡，和
(iii)任选的为所述药物组合物总重量的约0.1％至约15％的量的硬脂醇。
60.根据权利要求1至17中的任一项所述的药物组合物，其中所述化合物是氯法齐明，并且其中所述至少一种增溶剂包含：
(i)为所述药物组合物总重量的约70％至约99％的量的石油冻，和
(ii)为所述药物组合物总重量的约0.5％至约30％的量的液体石蜡。
61.根据权利要求1至17中的任一项所述的药物组合物，其由下述组分构成：
a.为所述药物组合物总重量的约0.01％至0.1％的量的氯法齐明；
b.为所述药物组合物总重量的约75％至85％的量的凡士林；和
c.为所述药物组合物总重量的约15％至25％的量的液体石蜡。
62.根据权利要求1至17中的任一项所述的药物组合物，其由下述组分构成：
a.为所述药物组合物总重量的约0.01％至0.1％的量的氯法齐明；
b.为所述药物组合物总重量的约79％至80％的量的凡士林；和
c.为所述药物组合物总重量的约20％的量的液体石蜡。
63.根据权利要求1至60中的任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含角质层渗透增强剂。
64.根据权利要求63所述的药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂是聚乙氧基化失水山梨糖醇单油酸酯、月桂氮酮、磷脂、乙醇、聚乙二醇化脂肪酸甘油酯或其组合。
65.根据权利要求63所述的药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂是卵磷脂。
66.根据权利要求63至65中的任一项所述的药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂以所述药物组合物总重量的约1％至约20％的量存在。
67.一种药物组合物，其包含：
(a)活性药物成分(API)或其可药用盐，其中所述活性药物成分在辛醇-水中的计算logP等于或大于约4.0；
(b)至少一种增溶剂；和
(c)至少一种角质层渗透增强剂。
68.根据权利要求67所述的药物组合物，其中所述API占所述组合物总重量的约0.01％至约10.0％。
69.根据权利要求67或68所述的药物组合物，其中所述API的log P为约4.0至约10.0。
70.根据权利要求67或68所述的药物组合物，其中所述API的log P为约7.0至约8.0。
71.根据权利要求67或68所述的药物组合物，其中所述API是橙皮素、氯甲西泮、柚皮素、辛可尼丁、阿普洛尔、普萘洛尔、酮洛芬、氯贝酸、萘普生、华法林、芹菜素、地西泮、奎宁、喹硫平、罗格列酮、氯噻西泮、曲马多、芬布芬、氯苯那敏、吡拉明、文拉法辛、溴苯那敏、苯海拉明、白杨素、缬沙坦、喷布洛尔、地尔硫卓、布洛芬、布比卡因、氟比洛芬、黄体酮、氯氮卓、曲唑酮、氟呱啶醇、格列美脲、阿比特龙、吲哚美辛、氯吡格雷、氟西泮、度洛西汀、去甲替林、塞来昔布、尼罗替尼、阿伐他汀、马普替林、氟西汀、双氯芬酸、阿米替林、丙咪嗪、氯雷他定、赛庚啶、氯丙嗪、舍曲林、氟芬那酸、咪康唑或利莫那班。
72.根据权利要求67至71中的任一项所述的药物组合物，所述增溶剂是PEG 400、醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚醚、醚、乙二醇醚、辛基/癸基甘油单酯和甘油二酯、聚乙二醇化脂肪酸甘油酯、脂肪酸、脂肪酸酯或其任何组合。
73.根据权利要求72所述的药物组合物，其中所述增溶剂是乙二醇醚，任选为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。
74.根据权利要求67至73中的任一项所述的药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂是聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、月桂氮酮、磷脂、乙醇、聚乙二醇化脂肪酸甘油酯或其组合。
75.根据权利要求74所述的药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂是磷脂。
76.根据权利要求75所述的药物组合物，其中磷脂是卵磷脂的组分。
77.根据权利要求76所述的药物组合物，其中所述卵磷脂从卵黄分离。
78.一种药物组合物，其包含：
(a)氯法齐明或其可药用盐；
(b)至少一种增溶剂；和
(c)至少一种角质层渗透增强剂。
79.根据权利要求78所述的药物组合物，其中所述氯法齐明或其可药用盐占所述组合物总重量的至多约5.0％。
80.根据权利要求78所述的药物组合物，其中所述氯法齐明或其可药用盐占所述组合物总重量的约0.01％至约5.0％。
81.根据权利要求78至80中的任一项所述的药物组合物，其中所述增溶剂占所述组合物总重量的约1％至约60％。
82.根据权利要求78至80中的任一项所述的药物组合物，其中所述增溶剂占所述组合物总重量的约15％至约25％。
83.根据权利要求78至82中的任一项所述的药物组合物，其中所述增溶剂是PEG 400、醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚醚、醚、乙二醇醚、辛基/癸基甘油单酯和甘油二酯、聚乙二醇化脂肪酸甘油酯、脂肪酸、脂肪酸酯或其任何组合。
84.根据权利要求83所述的药物组合物，其中所述增溶剂是乙二醇醚。
85.根据权利要求84所述的药物组合物，其中所述乙二醇醚是2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-丙氧基乙醇、2-异丙氧基乙醇、2-丁氧基乙醇、2-苯氧基乙醇、2-苯甲氧基乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、2-(2-丙氧基乙氧基)乙醇、2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇、(2-甲氧基乙氧基)甲醇、(2-乙氧基乙氧基)甲醇、(2-丙氧基乙氧基)甲醇或(2-丁氧基乙氧基)甲醇。
86.根据权利要求85所述的药物组合物，其中所述乙二醇醚是2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、2-(2-丙氧基乙氧基)乙醇或2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇。
87.根据权利要求86所述的药物组合物，其中所述乙二醇醚是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。
88.根据权利要求84所述的药物组合物，其中所述乙二醇醚是二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二丙氧基乙烷或二丁氧基乙烷。
89.根据权利要求84所述的药物组合物，其中所述乙二醇醚是乙酸2-甲氧基乙基酯、乙酸2-乙氧基乙基酯、乙酸2-丁氧基乙基酯或乙酸1-甲氧基-2-丙基酯。
90.根据权利要求78至89中的任一项所述的药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占所述组合物总重量的约1％至约30％。
91.根据权利要求78至89中的任一项所述的药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂占所述组合物总重量的约2％至约8％。
92.根据权利要求78至91中的任一项所述的药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂是聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、月桂氮酮、磷脂、乙醇、聚乙二醇化脂肪酸甘油酯或其组合。
93.根据权利要求92所述的药物组合物，其中所述角质层渗透增强剂是磷脂。
94.根据权利要求93所述的药物组合物，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、缩醛磷脂、鞘磷脂、卵磷脂或磷脂酸。
95.根据权利要求94所述的药物组合物，其中所述磷脂是卵磷脂的组分。
96.根据权利要求95所述的药物组合物，其中所述卵磷脂从卵黄分离。
97.根据权利要求78所述的药物组合物，其包含：
a)0.01至2重量％的氯法齐明或其可药用盐；
b)5至50重量％的增溶剂；和
c)1至20重量％的角质层经皮渗透增强剂。
98.根据权利要求78所述的药物组合物，其中：
a)所述氯法齐明或其可药用盐以所述组合物总重量的约0.01％至约2.0％的量存在；
b)所述增溶剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，以所述组合物总重量的约10％至约30％的量存在；并且
c)所述角质层渗透增强剂是卵磷脂，以所述组合物总重量的约2％至约19％的量存在。
99.根据权利要求78所述的药物组合物，其中：
a)所述氯法齐明或其可药用盐以所述组合物总重量的约0.1％至约0.5％的量存在；
b)所述增溶剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，以所述组合物总重量的约15％至约25％的量存在；并且
c)所述角质层渗透增强剂是卵磷脂，以所述组合物总重量的约4％至约6％的量存在。
100.根据权利要求78所述的药物组合物，其中：
a)所述氯法齐明或其可药用盐以所述组合物总重量的约0.1％的量存在；
b)所述增溶剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，以所述组合物总重量的约20％的量存在；并且
c)所述角质层渗透增强剂是卵磷脂，以所述组合物总重量的约5％的量存在。
101.根据权利要求78至100中的任一项所述的药物组合物，其还包含防腐剂。
102.根据权利要求101所述的药物组合物，其中所述防腐剂是苯甲酸钙、氯丁醇、尼泊金或山梨酸盐。
103.根据权利要求67至100中的任一项所述的药物组合物，其被配制用于局部给药。
104.根据权利要求1至103中的任一项所述的药物组合物，其中所述制剂被配制成凝胶。
105.根据权利要求1至103中的任一项所述的药物组合物，其中所述制剂被配制成霜剂。
106.根据权利要求1至103中的任一项所述的药物组合物，其中所述制剂被配制成软膏。
107.根据权利要求1至106中的任一项所述的药物组合物，其中当在约40℃和75％RH下储存6个月时，所述制剂的分析值以初始API量计为90％至110％w/w。
108.根据权利要求1至106中的任一项所述的药物组合物，其中当在约25℃和60％RH下储存9个月时，所述制剂的分析值以初始API量计为90％至110％w/w。
109.根据权利要求1至108中的任一项所述的药物组合物，其中当在约40℃和75％RH下储存6个月时，所述制剂的总杂质量以初始API量计不超过约2％w/w。
110.根据权利要求1至108中的任一项所述的药物组合物，其中当在约25℃和60％RH下储存9个月时，所述制剂的总杂质量以初始API量计不超过约2％w/w。
111.一种治疗皮肤疾病的方法，所述方法包括给药根据权利要求1至110中的任一项所述的药物组合物。
112.根据权利要求111所述的方法，其中所述皮肤疾病由免疫炎症引起。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述皮肤疾病是银屑病、白癜风、红斑狼疮、慢性湿疹、特应性皮炎、皮炎或接触性皮炎。
114.根据权利要求112所述的方法，其中所述皮肤疾病是特应性皮炎。
115.根据权利要求112所述的方法，其中所述皮肤疾病是斑块状银屑病。
116.根据权利要求1至110中的任一项所述的药物组合物在制备用于治疗皮肤疾病的药物中的用途。
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