CN116115563A - 一种氟比洛芬混悬注射液及其制备方法 - Google Patents

一种氟比洛芬混悬注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开一种氟比洛芬混悬注射液及其制备方法。本发明提供的氟比洛芬混悬注射液，包括氟比洛芬和稳定剂，所述稳定剂包括聚羟基乙酸和月桂酸聚乙二醇甘油酯。本发明提供了一种全新的氟比洛芬的注射剂型，通过加入聚羟基乙酸和月桂酸聚乙二醇甘油酯作为稳定剂，有效提高了氟比洛芬在水中的浸润性，从而提高了氟比洛芬在水中的溶解度和分散性，进而有效提高了氟比洛芬混悬注射液的载药量，从而可以减少用药体积和给药次数，改善患者顺应性；除此之外，还能显著提高混悬液的稳定性，使混悬液在存储期内不发生聚集，保证了产品的质量稳定性，可以应用于各种急性疼痛的治疗，具有显著的临床应用价值。

Description

一种氟比洛芬混悬注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种氟比洛芬混悬注射液及其制备方法。
背景技术
氟比洛芬，化学名称为(±)-2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸，是一种非甾体类解热、消炎、镇痛药物，其作用机制为抑制前列腺素环氧酶，阻断前列腺素的生物合成，从而发挥疗效。氟比洛芬的消炎镇痛能力强于阿司匹林和布洛芬，氟比洛芬的消炎镇痛作用分别为阿司匹林的250倍和50倍，并且副作用较小，具有良好的耐受性，临床上广泛用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等。也可以用于软组织病(如扭伤和劳损)，以及轻中度疼痛(如痛经、术后疼痛、牙痛等)的对症治疗。
但是，由于氟比洛芬几乎不溶于水的特性，导致氟比洛芬口服吸收慢，不利于及时治疗疼痛。目前，上市的氟比洛芬制剂有贴剂、凝胶膏药等。为了满足临床用药需求，更快地发挥止疼作用，研发了氟比洛芬酯注射液，且2004年已经在中国上市，商品名为凯纷。但是，氟比洛芬酯目前主要是通过氟比洛芬与1-溴乙酸乙基酯或者1-氯乙酸乙基酯通过一步酯化反应生成，会增加原料的成本，且氟比洛芬酯注射液的制备工艺需要乳剂制备技术，长期放置的过程中易出现粒径增大、乳滴团聚等现象。另外，氟比洛芬酯易降解生成氟比洛芬和1-羟乙基乙酸酯，1-羟乙基乙酸酯会进一步降解成乙酸和甲醛，存在用药安全风险。因此，有必要研发一种新的氟比洛芬注射剂型稳定性，且生产成本低的制备方法。
发明内容
鉴于此，本发明提供一种氟比洛芬混悬注射液及其制备方法。通过加入特定的稳定剂，提高了氟比洛芬的溶解度和制剂的稳定剂，且添加的稳定剂生物安全性良好，满足快速发挥止疼作用的临床需求。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种氟比洛芬混悬注射液，包括氟比洛芬和稳定剂，其中，所述稳定剂包括聚羟基乙酸和月桂酸聚乙二醇甘油酯。
相对于现有技术，本发明提供了一种全新的氟比洛芬的注射剂型，通过加入聚羟基乙酸和月桂酸聚乙二醇甘油酯作为稳定剂，有效提高了氟比洛芬在水中的浸润性，从而提高了氟比洛芬在水中的溶解度和分散性，进而有效提高了氟比洛芬混悬注射液的载药量，从而可以减少用药体积和给药次数，改善患者顺应性；除此之外，本发明选择的特定的稳定剂，还能显著提高混悬液的稳定性，使混悬液在存储期内不发生聚集，保证了产品的质量稳定性，降低了患者使用时可能产生的不良反应，有效提高了氟比洛芬注射剂型的临床安全性，可以应用于各种急性疼痛的治疗，具有显著的临床应用价值。
需要说明的是，本发明中所述氟比洛芬是指R-氟比洛芬或其盐、S-氟比洛芬或其盐、其外消旋体或者任意比例的R-氟比洛芬及S-氟比洛芬或其盐的组合物。
优选的，所述氟比洛芬与稳定剂的质量比为1:0.1-0.3。
优选的，所述聚羟基乙酸和月桂酸聚乙二醇甘油酯的质量比为1:2-3。
优选的稳定剂及其加入量，可有效提高氟比洛芬在水中的溶解度、分散性和稳定性，提高混悬液的载药量，并保证氟比洛芬混悬注射液的质量稳定性。
优选的，所述氟比洛芬混悬注射液中氟比洛芬的平均粒径≤20μm。
进一步优选的，所述氟比洛芬混悬注射液中氟比洛芬的平均粒径≤10μm。
更进一步地，所述氟比洛芬混悬注射液中氟比洛芬的平均粒径≤2μm。
更进一步地，所述氟比洛芬混悬注射液中氟比洛芬的平均粒径≤0.5μm。
优选的氟比洛芬的粒径，不仅有利于提高制剂的稳定性，保证整个混悬体系在灌装过程中处于较稳定状态，提高沉降时间，还有利于药物的吸收，提高氟比洛芬的生物利用度。
优选的，所述氟比洛芬混悬注射液还包括助悬剂、缓冲剂、渗透压调节剂和pH调节剂。
进一步地，所述助悬剂为聚山梨酯或聚维酮。
示例性地，所述助悬剂为聚山梨酯20、聚山梨酯80或聚维酮K30。
进一步地，所述缓冲剂为磷酸盐、醋酸盐或枸橼酸盐。
示例性地，所述缓冲剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、醋酸钠或枸橼酸钠。
进一步地，所述渗透压调节剂为甘油、甘露醇或蔗糖中至少一种。
进一步地，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
优选的，每1mL所述氟比洛芬混悬注射液中包括：氟比洛芬50mg-80mg，稳定剂5mg-24mg，助悬剂3mg-5mg，缓冲剂1mg-5mg，渗透压调节剂6.5mg-7.0mg，pH调节剂调节pH至7.0-7.5。
长时间大剂量注射给药后易造成注射部位皮肤红肿、疼痛及产生硬结，患者顺应性差。本发明通过选择特定的辅料，各辅料以特定比例进行组合，使得氟比洛芬混悬注射液的载药量大，粒径分布窄，质量稳定性高，从而有利于减少给药次数，改善患者顺应性，具有显著的临床应用价值。
第二方面，本发明还提供了一种氟比洛芬混悬注射液的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将氟比洛芬原料粉碎至D90≤30μm，得氟比洛芬微粉；
步骤b，将处方量的稳定剂、助悬剂、渗透压调节剂和缓冲剂加入处方量70％-80％的注射用水中，混合均匀，过滤除菌，得溶液A；
步骤c，将处方量的氟比洛芬微粉加入所述溶液A中，负压条件下搅拌分散，补加注射用水至配制总量，调节pH至7.0-7.5，得粗混悬液；
步骤d，将所述粗混悬液球磨至D90≤20μm，灌装，得氟比洛芬混悬注射液。
相对于现有技术，本发明提供的氟比洛芬混悬注射液的制备方法，通过控制原辅料的加入顺序，以及采用负压分散药物的方法，有效提高了氟比洛芬在混悬液中的稳定性，且经过加速稳定性试验证明，本发明制备的氟比洛芬混悬注射液在加速试验条件下，其粒径、pH值与含量稳定，有效降低了存储过程中杂质含量的增加，有助于提高氟比洛芬混悬注射液的疗效和用药安全。
本发明提供的氟比洛芬混悬注射液的制备方法工艺操作简单，可操作性强，利于生产转化，市场前景良好。
优选的，步骤a中，所述氟比洛芬原料为无菌原料药。
示例性，步骤b中，所述采用聚醚砜滤芯进行过滤除菌。
优选的，步骤c中，所述负压条件的真空度为10KPa-20KPa。
可选的，步骤d中，采用行星式球磨机中进行研磨，行星式球磨机的功率为20-30Hz，为了防止研磨过程中温度升高，每研磨5-10min，停止5-10min。
可选的，步骤d中，灌装容器为安瓿瓶。
本发明提供的氟比洛芬混悬注射液，载药量大，粒径分布均匀，有利于降低给药剂量，减少给药次数，改善患者的顺应性，且制备得到的氟比洛芬混悬注射液的稳定好，质量稳定均一，可满足临床快速止疼的需求，临床应用安全性高，同时生产成本低，工艺可操作性强，便于实现工业化生产，具有较高的推广价值。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
本实施例提供一种氟比洛芬混悬注射液，处方用量如下表所示：
Figure BDA0004154560650000051
注射用水至1000mL。
其中，所述稳定剂为质量比为1:2的聚羟基乙酸和月桂酸聚乙二醇甘油酯；助悬剂为聚山梨酯80；缓冲剂为缓冲剂为磷酸二氢钠；渗透压调节剂为甘露醇；pH调节剂为氢氧化钠。
上述氟比洛芬混悬注射液的制备方法如下：
步骤a，将氟比洛芬原料粉碎至D90≤10μm，得氟比洛芬微粉；
步骤b，将处方量的稳定剂、助悬剂、渗透压调节剂和缓冲剂加入处方量70％的注射用水中，混合均匀，经聚醚砜滤芯过滤除菌，得溶液A；
步骤c，将处方量的氟比洛芬微粉加入所述溶液A中，于真空度10KPa条件下搅拌分散20min，补加注射用水至配制总量，调节pH至7.0，得粗混悬液；
步骤d，将所述粗混悬液加入行星式球磨机中球磨至D90≤2μm，灌装，得氟比洛芬混悬注射液。
实施例2
本实施例提供一种氟比洛芬混悬注射液，处方用量如下表所示：
Figure BDA0004154560650000061
注射用水至1000mL。
其中，所述稳定剂为质量比为1:3的聚羟基乙酸和月桂酸聚乙二醇甘油酯；助悬剂为聚维酮K30；缓冲剂为缓冲剂为磷酸氢二钠；渗透压调节剂为蔗糖；pH调节剂为氢氧化钠。
上述氟比洛芬混悬注射液的制备方法如下：
步骤a，将氟比洛芬原料粉碎至D90≤1μm，得氟比洛芬微粉；
步骤b，将处方量的稳定剂、助悬剂、渗透压调节剂和缓冲剂加入处方量75％的注射用水中，混合均匀，经聚醚砜滤芯过滤除菌，得溶液A；
步骤c，将处方量的氟比洛芬微粉加入所述溶液A中，于真空度15KPa条件下搅拌分散30min，补加注射用水至配制总量，调节pH至7.5，得粗混悬液；
步骤d，将所述粗混悬液加入行星式球磨机中球磨至D90≤2μm，灌装，得氟比洛芬混悬注射液。
实施例3
本实施例提供一种氟比洛芬混悬注射液，处方用量如下表所示：
Figure BDA0004154560650000062
Figure BDA0004154560650000071
注射用水至1000mL。
其中，所述稳定剂为质量比为1:2.5的聚羟基乙酸和月桂酸聚乙二醇甘油酯；助悬剂为聚山梨酯20；缓冲剂为缓冲剂为枸橼酸钠；渗透压调节剂为甘油；pH调节剂为氢氧化钠。
上述氟比洛芬混悬注射液的制备方法如下：
步骤a，将氟比洛芬原料粉碎至D90≤1μm，得氟比洛芬微粉；
步骤b，将处方量的稳定剂、助悬剂、渗透压调节剂和缓冲剂加入处方量80％的注射用水中，混合均匀，经聚醚砜滤芯过滤除菌，得溶液A；
步骤c，将处方量的氟比洛芬微粉加入所述溶液A中，于真空度20KPa条件下搅拌分散30min，补加注射用水至配制总量，调节pH至7.2，得粗混悬液；
步骤d，将所述粗混悬液加入行星式球磨机中球磨至D90≤0.5μm，灌装，得氟比洛芬混悬注射液。
对比例1
本对比例提供一种氟比洛芬混悬注射液，与实施例1不同的仅是将实施例1中的聚羟基乙酸替换为等量的月桂酸聚乙二醇甘油酯，其他辅料以及制备工艺均与实施例1相同。
对比例2
本对比例提供一种氟比洛芬混悬注射液，与实施例1不同的仅是将实施例1中的月桂酸聚乙二醇甘油酯替换为等量的聚羟基乙酸，其他辅料以及制备工艺均与实施例1相同。
对比例3
本对比例提供一种氟比洛芬混悬注射液，与实施例1不同的仅是将实施例1中的月桂酸聚乙二醇甘油酯替换为等量的聚氧乙烯氢化蓖麻油，其他辅料以及制备工艺均与实施例1相同。
对比例4
本对比例提供一种氟比洛芬混悬注射液，与实施例1不同的仅是将实施例1中的聚羟基乙酸替换为等量的聚乳酸，其他辅料以及制备工艺均与实施例1相同。
加速试验
按照药物稳定性指导原则，将实施例1-3和对比例1-4制备的氟比洛芬混悬注射液进行加速试验考察，在温度40℃±2℃、湿度75％±5％条件下分别进行1月、3月、6月的加速试验，结果如表1所示。
表1加速试验结果
Figure BDA0004154560650000081
Figure BDA0004154560650000091
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氟比洛芬混悬注射液，其特征在于，包括氟比洛芬和稳定剂，其中，所述稳定剂包括聚羟基乙酸和月桂酸聚乙二醇甘油酯。
2.如权利要求1所述的氟比洛芬混悬注射液，其特征在于，所述氟比洛芬与稳定剂的质量比为1:0.1-0.3。
3.如权利要求1或2所述的氟比洛芬混悬注射液，其特征在于，所述聚羟基乙酸和月桂酸聚乙二醇甘油酯的质量比为1:2-3。
4.如权利要求1所述的氟比洛芬混悬注射液，其特征在于，所述氟比洛芬混悬注射液中氟比洛芬的平均粒径≤20μm。
5.如权利要求1所述的氟比洛芬混悬注射液，其特征在于，所述氟比洛芬混悬注射液还包括助悬剂、缓冲剂、渗透压调节剂和pH调节剂。
6.如权利要求5所述的氟比洛芬混悬注射液，其特征在于，所述助悬剂为聚山梨酯或聚维酮；和/或
所述缓冲剂为磷酸盐、醋酸盐或枸橼酸盐；和/或
所述渗透压调节剂为甘油、甘露醇或蔗糖中至少一种；和/或
所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
7.如权利要求5所述的氟比洛芬混悬注射液，其特征在于，每1mL所述氟比洛芬混悬注射液中包括：氟比洛芬50mg-80mg，稳定剂5mg-24mg，助悬剂3mg-5mg，缓冲剂1mg-5mg，渗透压调节剂6.5mg-7.0mg，pH调节剂调节pH至7.0-7.5。
8.权利要求1-7任一项所述的氟比洛芬混悬注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a，将氟比洛芬原料粉碎至D90≤30μm，得氟比洛芬微粉；
步骤b，将处方量的稳定剂、助悬剂、渗透压调节剂和缓冲剂加入处方量70％-80％的注射用水中，混合均匀，过滤除菌，得溶液A；
步骤c，将处方量的氟比洛芬微粉加入所述溶液A中，负压条件下搅拌分散，补加注射用水至配制总量，调节pH至7.0-7.5，得粗混悬液；
步骤d，将所述粗混悬液球磨至D90≤20μm，灌装，得氟比洛芬混悬注射液。
9.如权利要求8所述的氟比洛芬混悬注射液的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述氟比洛芬原料为无菌原料药。
10.如权利要求8所述的氟比洛芬混悬注射液的制备方法，其特征在于，步骤c中，所述负压条件的真空度为10KPa-20KPa。
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