CN110585117A - 一种根皮素的温敏性凝胶制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种根皮素的温敏性凝胶制剂及其制备方法和应用。所述根皮素的温敏性凝胶制剂包括按重量比计的以下组分：根皮素10‑20份；油相10‑30份；表面活性剂10‑30份；温敏凝胶剂5‑15份；溶剂5‑10份。其中根皮素的温敏性凝胶制剂的平均粒径为50‑200nm。本发明的根皮素的温敏性凝胶溶液制剂，具有合适的颗粒平均粒径，从而具有合适的凝胶转变温度，与体表皮肤的温度更为匹配。室温时凝胶制剂为流动液体，当用于皮肤表面时，能够形成不易自由流动的凝胶，防止根皮素在皮肤表面的快速流失,使根皮素在皮肤表面维持较长的作用时间，提高了根皮素的透皮吸收度，从而达到了很好的皮肤抗炎效果。

Description

一种根皮素的温敏性凝胶制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明为凝胶制剂领域，具体涉及一种根皮素的温敏性凝胶制剂，本发明还涉及根皮素的温敏性凝胶制剂的制备方法和应用。

背景技术

根皮素(Phloretin，Ph)，化学名为三羟苯酚丙酮2,4,6-三羟基-3-(4-羟基苯基)苯丙酮。根皮素是一种黄酮类天然化合物，主要分布于苹果、梨等多汁水果的果皮、根皮，以及多种蔬菜汁液中。因其具有美白祛痘、抗氧化的作用，并且抗肿瘤、抗炎免疫、抗心血管疾病等多方面也具有疗效。根皮素作为制剂或组合物中的功能成分，在保健品、化妆品和生物医药领域有着广泛的应用前景。根皮素的结构如下式所示。

然而，根皮素作为功能成分添加到配方中，并且直接涂覆在人体皮肤表面时，容易形成固体粉末黏附在皮肤，很有可能对皮肤产生刺激，并且药物无法有效渗透皮肤表面，到达血液循环系统，极大限制了根皮素的皮肤消炎效果。现有技术已报道的含根皮素的制剂或组合物主要是固体分散剂，或悬浮剂，涂覆在皮肤表面后，根皮素成分难以被皮肤吸收，即透皮吸收度极低。这极大地制约根皮素作为功能成分在相关领域广泛应用。

温敏性凝胶(Hermosensitive Gels)，是指溶液状态给药后，利用高分子材料随外界温度的变化，在用药部位发生相变，由液态转变为非化学交联的半固体凝胶。当温敏性凝胶处于凝胶温度以上时，材料处于半固体或固体状态；当温敏性凝胶处于凝胶温度以下时，材料处于液体状态。温敏性凝胶可应用于黏膜给药，直肠给药以及皮肤给药等。纳米级的凝胶制剂通常为透明的、热力学稳定的混合物，经常与温敏性凝胶剂结合，当它们在水介质中温和搅拌时，迅速形成纳米凝胶水溶液，由于药物已溶解在混合物中，因此避免了结晶药物通常所需的限速溶解步骤。目前传统的温敏性凝胶制剂，其凝胶温度大都与体表皮肤温度难以匹配，大多凝胶温度高于皮肤表面温度，不能在皮肤表面温度下凝固成固体，或过早发生凝胶相变，故涂覆在皮肤之后，大都是流动液体状态。当对皮肤进行给药时，包裹溶液里面的难溶性药物根皮素将会迅速释放和沉淀，在皮肤表面的作用时间较短，皮肤无法吸收，最终导致根皮素的皮肤抗炎效果欠佳。因此，亟需找到一种优化的根皮素温敏性凝胶制剂，有效延长药物皮肤作用时间，从而提高其皮肤抗炎性能的方法。

发明内容

为克服上述缺陷，本发明采用温敏性凝胶制剂与根皮素进行共混，形成根皮素的温敏性凝胶制剂。令人意外的发现，根皮素的温敏性凝胶制剂的平均粒径尺寸与根皮素的温敏性凝胶制剂的凝胶温度关系密切，当控制温敏性凝胶制剂的平均粒径尺寸在一定范围内的时候，其配方的凝胶温度保持相对稳定的更接近于人体温度的范围，具有良好的相变能力，且本配方的纳米颗粒尺寸更加有利于药物在皮肤上的渗透吸收。采用本发明技术方案，可以明显降低且稳定控制了根皮素的温敏性凝胶制剂的凝胶温度，使得所述产品的凝胶温度与人体体表的皮肤温度更为匹配，使得在人体皮肤表面温度时，根皮素的温敏性凝胶制剂能尽量维持半固体或者固体状态，从而延长根皮素在人体皮肤表面的作用时间，提升涂覆后根皮素在人体皮肤表面的透皮吸收度，使得配方具有良好的皮肤抗炎效果。

本发明的一个目的在于提供一种根皮素的温敏性凝胶制剂，通过以下技术方案实现。

一种根皮素的温敏性凝胶制剂，其中由按重量比计的以下组分组成：

其中所述根皮素的温敏性凝胶制剂的平均粒径为50-200nm。

进一步地，一种根皮素的温敏性凝胶制剂，其中所述温敏性凝胶剂选自于聚氧乙烯聚氧丙烯、木糖琼脂，海藻琼脂，乳糖琼脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素或聚丙烯酸的一种或多种。

进一步地，一种根皮素的温敏性凝胶制剂，其中所述油相选自于大豆油、玉米油、葡萄籽油、蓖麻油或葵花籽油的一种或多种。

进一步地，一种根皮素的温敏性凝胶制剂，其中所述表面活性剂选自于聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甘露醇、聚氧乙烯蓖麻油、环糊精、半乳糖、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或抗坏血酸的一种或多种。

进一步地，一种根皮素的温敏性凝胶制剂，其中所述聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯选自于聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯20、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯60或聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯80的一种或多种。

进一步地，一种根皮素的温敏性凝胶制剂，其中所述聚乙二醇选自于聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000或聚乙二醇4000的一种或多种。

进一步地，一种根皮素的温敏性凝胶制剂，其中所述溶剂选自于水、乙醇、甲醇、丙酮、氯仿或乙酸乙酯的一种或多种。

本发明的另一个目的在于提供所述根皮素的温敏性凝胶制剂的制备方法，其中包括以下步骤：

1)将根皮素、表面活性剂、油相与溶剂混合，得到初步溶液；

2)向初步溶液中加入温敏性凝胶剂，搅拌后将混合物pH值调至5-8，得到凝胶溶液；

3)将凝胶溶液超声粉碎、高压均质处理，即得成品。

优选地，所述超声粉碎处理使用细胞粉碎机，频率为30-50Hz，处理时间为10-60s；所述高压均质处理使用高压均质机，压力为1000-2000Pa，均质次数为2-10次，处理时间为20-40s。

本发明的另一个目的在于提供根皮素的温敏性凝胶制剂在化妆品或药物领域中的应用。

本发明的有益效果如下：

本发明采用温敏性凝胶制剂为根皮素载体，具有合适的颗粒平均粒径，从而使得温敏性凝胶制剂为根皮素载体具有合适的凝胶转变温度，与体表皮肤的温度更为匹配，且该平均粒径尺寸也有利于药物在皮肤上的渗透吸收。室温时凝胶制剂为流动液体，当用于皮肤表面时，能够形成不易自由流动的凝胶，防止根皮素在皮肤表面的快速流失，使根皮素在皮肤表面维持较长的作用时间，提高了根皮素的透皮吸收度，从而达到了很好的皮肤抗炎效果。本发明的根皮素的温敏性凝胶制剂的制备方法操作简单，适用于工业生产。

附图说明

图1是实施例1-4和对比实施例1-4耳肿胀抑制率的对比图。

具体实施方式

下面结合具体的实施例说明本发明。应当理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

一种根皮素的温敏性凝胶制剂，由按重量比计的以下组分组成：

上述根皮素的温敏性凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将根皮素、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯80、大豆油与乙醇按份数混合，得到初步溶液；

2)向初步溶液中加入温敏性凝胶剂木糖琼脂，搅拌后将混合物pH值调至7，得到凝胶溶液；

3)将凝胶溶液用细胞粉碎机于35Hz处理35s，再用高压均质机于1000Pa均质8次，每次均质时间为20s，即得成品，其平均粒径为50nm。

实施例2

一种根皮素的温敏性凝胶制剂，由按重量比计的以下组分组成：

上述根皮素的温敏性凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将根皮素、聚乙二醇1000、玉米油与氯仿按份数混合，得到初步溶液；

2)向初步溶液中加入温敏性凝胶剂甲基纤维素，搅拌后将混合物pH值调至5，得到凝胶溶液；

3)将凝胶溶液用细胞粉碎机于35Hz处理20s，再用高压均质机于2000Pa均质5次，每次均质时间为30s，即得成品，其平均粒径为200nm。

实施例3

一种根皮素的温敏性凝胶制剂，由按重量比计的以下组分组成：

上述根皮素的温敏性凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将根皮素、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄籽油与丙酮按份数混合，得到初步溶液；

2)向初步溶液中加入温敏性凝胶剂聚氧乙烯聚氧丙烯，搅拌后将混合物pH值调至8，得到凝胶溶液；

3)将凝胶溶液用细胞粉碎机于35Hz处理20s，再用高压均质机于1500Pa均质5次，每次均质时间为25s，即得成品，其平均粒径为150nm。

实施例4

一种根皮素的温敏性凝胶制剂，由按重量比计的以下组分组成：

上述根皮素的温敏性凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将根皮素、环糊精、葵花籽油与乙酸乙酯按份数混合，得到初步溶液；

2)向初步溶液中加入温敏性凝胶剂羟丙基甲基纤维素，搅拌后将混合物pH值调至6，得到凝胶溶液；

3)将凝胶溶液用细胞粉碎机于35Hz处理40s，再用高压均质机于1000Pa均质6次，每次均质时间为40s，即得成品，其平均粒径为100nm。

对比实施例1

与实施例1的根皮素的温敏性凝胶制剂的组分和制备方法均相同，区别在于制备方法步骤3)替换为：将凝胶溶液用细胞粉碎机于35Hz处理50s，再用高压均质机于1000Pa均质 20次，每次均质时间为20s，即得成品，其平均粒径为40nm。

对比实施例2

与实施例2的根皮素的温敏性凝胶制剂的组分和制备方法均相同，区别在于制备方法步骤3)替换为：将凝胶溶液用细胞粉碎机于35Hz处理10s，再用高压均质机于1000Pa均质4 次，每次均质时间为10s，即得成品，其平均粒径为220nm。

对比实施例3

与实施例3的根皮素的温敏性凝胶制剂的组分和制备方法均相同，区别在于制备方法步骤3)替换为：将凝胶溶液用细胞粉碎机于35Hz处理60s，再用高压均质机于1000Pa均质 10次，每次均质时间为20s，即得成品，其平均粒径为30nm。

对比实施例4

与实施例4的根皮素的温敏性凝胶制剂的组分和制备方法均相同，区别在于制备方法步骤3)替换为：将凝胶溶液用细胞粉碎机于35Hz处理10s，再用高压均质机于1000Pa均质4 次，每次均质时间为10s，即得成品，其平均粒径为230nm。

实施例5根皮素的温敏性凝胶制剂的凝胶温度测试。

分别取5mL实施例1-4、对比实施例1-4的根皮素的温敏性凝胶制剂样品于透明的玻璃小瓶中，同时设置一空白样，组分与实施例1相同，区别在于将常规的离子交联凝胶代替温敏性的凝胶制剂木糖琼脂。

测试方法：恒温水浴从20℃开始升温，在每个温度点恒温10min,迅速地取出玻璃小瓶，倒置，观察其流动情况。若溶液在1min内流动，则继续升温，重复该操作，直至1min内不流动，则为凝胶温度。每个样品平行测试3份，取平均值。

测试结果如下表所示：本发明实施例1-4的根皮素的温敏性凝胶制剂，凝胶温度为33±1.3℃-35±1.5℃；对比实施例1-4的根皮素的温敏性凝胶制剂，凝胶温度为43±1.5℃-45±1.9℃；实验所测得的皮肤温度为37±0.5℃。当实施例1-4的根皮素的温敏性凝胶制剂用于皮肤表面时，通常皮肤表面温度会高于根皮素的温敏性凝胶制剂的凝胶温度，从而凝胶制剂会形成不易自由流动的凝胶固体，从而有效防止药物制剂在皮肤表面的快速蒸发流失,延长药物在皮肤表面的作用时间，这样避免了传统凝胶因快速蒸发，使包裹在凝胶里面的难溶性药物迅速释放和沉淀，导致皮肤无法吸收的问题。可以看出，实施例1-4的根皮素的温敏性凝胶温度要普遍比对比实施例1-4的凝胶温度低8-11℃。

表1根皮素的温敏性凝胶制剂的凝胶温度测试

实施例6根皮素的温敏性凝胶制剂的抗炎效果

根皮素的温敏性凝胶制剂的抗炎效果采用小鼠耳肿胀模型，实验方案如下：

实验样本处理：采用45只雄性BABL/C小鼠，由广东省医学动物实验中心提供，实验符合实验动物管理和使用委员会(IACUC)要求。在所有小鼠的左耳涂上10μL丙酮(空白组)，右耳涂上10μL佛波酯(TPA)丙酮溶液(TPA组)，1小时后所有小鼠右耳红肿，说明炎症模型建立成功。将炎症模型建立成功的45只小鼠随机分成9组，每组5只小鼠。

实验方法：将实施例1-4的根皮素的温敏性凝胶制剂、对比实施例1-4的根皮素的温敏性凝胶制剂以及空白样，分别用10％聚乙二醇400水溶液分散均匀，以100mg/kg体重的涂抹剂量分别施用于9组小鼠耳部红肿处。施用6小时后处死小鼠，两耳钻孔(直径9mm)，取出耳片称重，并计算肿胀抑制率，公式如下。

计算公式：肿胀度(mg)＝右耳重量-左耳重量

肿胀抑制率＝[(TPA组肿胀度)-(实施例肿胀度)]/[/TPA组肿胀度]×100％。

实验测得TPA组的肿胀度为15mg。

表2和图1示出了小鼠耳肿胀模型实验结果。耳肿胀抑制率数值越大，说明抗炎效果越显著。由图1可以看出：相比于根皮素的温敏性凝胶制剂，涂覆实施例1-4的根皮素的温敏性凝胶制剂的小鼠耳朵肿胀度显著消减，而涂覆对比实施例1-4的根皮素的温敏性凝胶制剂的小鼠耳朵肿胀度消减程度略低于实施例1-4，而涂覆空白样的消暑耳朵肿胀度几乎未有消减。图1很好的证明了根皮素的温敏性凝胶制剂的凝胶温度与其配方的抗炎效果具有正相关的关系。

表2小鼠耳肿胀模型实验结果。

Claims (9)

1.一种根皮素的温敏性凝胶制剂，其特征在于，由按重量比计的以下组分组成：

其中，所述根皮素的温敏性凝胶制剂的平均粒径为50-200nm。

2.根据权利要求1所述的根皮素的温敏性凝胶制剂，其特征在于，所述温敏性凝胶剂选自于聚氧乙烯聚氧丙烯、木糖琼脂，海藻琼脂，乳糖琼脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素或聚丙烯酸的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的根皮素的温敏性凝胶制剂，其特征在于，所述油相选自于大豆油、玉米油、葡萄籽油、蓖麻油或葵花籽油的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的根皮素的温敏性凝胶制剂，其特征在于，所述表面活性剂选自于聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甘露醇、聚氧乙烯蓖麻油、环糊精、半乳糖、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或抗坏血酸的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的根皮素的温敏性凝胶制剂，其特征在于，所述聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯选自于聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯20，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯60或聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯80的一种或多种。

6.根据权利要求4所述聚乙二醇选自于聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000或聚乙二醇4000的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的根皮素的温敏性凝胶制剂，其特征在于，所述溶剂选自于水、乙醇、甲醇、丙酮、氯仿或乙酸乙酯的一种或多种。

8.权利要求1-7中任一项所述的根皮素的温敏性凝胶制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将根皮素、表面活性剂、油相与溶剂混合，得到初步溶液；

2)向初步溶液中加入温敏性凝胶剂，搅拌后将混合物pH值调至5-8，得到凝胶溶液；

3)将凝胶溶液超声粉碎、高压均质处理，即得成品。

9.权利要求1-7中任一项所述的根皮素的温敏性凝胶制剂在化妆品或药物领域中的应用。