JPWO2015020139A1 - ナノ粒子及びナノ粒子組成物並びにその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
工程(1):水に不溶または難溶性の化合物を水、医薬品製造に許容される溶媒、またはその混合液に高温・高圧下溶解させ、
工程(2):得られた溶液を冷却することで得られる均一な結晶を含む懸濁液または単離した結晶を得て、
工程(3):得られた懸濁液または単離した結晶を破砕する
を含むことを特徴とする方法。
ナノ粒子またはナノ粒子組成物(ナノ粒子を含む分散溶液)の製造方法であって、
工程(1)水に不溶または難溶性の化合物を水、医薬品製造に許容される溶媒、またはその混合液に高温・高圧下溶解させ、
工程(2)得られた溶液を冷却することで得られる均一な結晶を含む懸濁液を得て、
工程(3)得られた懸濁液を水中破砕法で破砕する
を含むことを特徴とする方法。
ナノ粒子またはナノ粒子組成物(結晶)の製造方法であって、
工程(1)水に不溶または難溶性の化合物を水、医薬品製造に許容される溶媒、またはその混合液に高温・高圧下溶解させ、
工程(2)得られた溶液を冷却することで得られる均一な結晶を含む懸濁液から単離した結晶を得て、
工程(3)単離した結晶を乾式または湿式破砕法で破砕する
を含むことを特徴とする方法。
分散剤が低置換メチルセルロース、および/または
荷電中和剤がドキュセートNa
である[5]に記載のナノ粒子またはナノ粒子組成物の製造方法。
分散剤が低置換メチルセルロース、および/または
荷電中和剤がドキュセートNa
である[7]に記載のナノ粒子またはナノ粒子組成物の製造方法。
工程(2):得られた溶液を冷却することで得られる均一な結晶を含む懸濁液または単離した結晶を得て、
工程(3):得られた懸濁液または単離した結晶を破砕する
製造方法により製造されたシロスタゾールのナノ粒子またはシロスタゾールのナノ粒子組成物。
また、工程(2)で結晶を単離し、工程(3)でその結晶を破砕することによって得たナノ粒子粉末組成物においては、用時調製用の注射用製剤の調製が可能であり、また塗布剤への適用も可能である。
更に、平均粒子径が200nm以下のナノ粒子であるシロスタゾールにおいては、後述の試験例2などで示したように、新たな脳梗塞治療剤としての適用が期待される。
また、本発明のナノ粒子組成物は、有効量をステントやバルーン表面に保持させることができる。更に、従来これら医療器具へのコーティングの際に使用されている高分子の量を、本発明のナノ粒子組成物を用いることで、ごく少量にとどめることができる。
本発明における「ナノ粒子組成物」とは、ナノ粒子を含む組成物をいい、例えばナノ粒子を含む懸濁液や、更に他の医薬的に許容される成分を含むナノ粒子またはその懸濁液などが挙げられる。またナノ粒子自身もナノ粒子組成物に包含される。
また、微粒子を含む懸濁液で、その微粒子がナノ粒子である場合は、懸濁液と溶液の間の「分散溶液」と通常定義される。
本発明の工程(1)における「水、医薬品製造に許容される溶媒、またはその混合液」としては、好ましくは水または、医薬品製造に許容される溶媒と水の混合液であり、特に好ましくは水またはエタノールと水の混合液である。
また、工程(2)において懸濁液を得て、工程(3)において懸濁液として破砕する場合で、その後得られた分散溶液を濾過滅菌して注射液とする場合は、「水、医薬品製造に許容される溶媒、またはその混合液」は水が好ましい。
ここで用いられる「水」は、医薬品製造に用いられるグレードであり、例えば精製水が挙げられる。
ここで水中破砕法とはビーズミル及びマイクロフルダイザー等の破砕装置を用いての破砕をいう。乾式破砕法とはボールミル及びローラーミル等の破砕装置を用いての破砕をいう。湿式破砕法とはボールミル及びローラーミル等の破砕装置を用いての破砕をいう。
ここで加えられる製剤成分の添加量は、医薬品の活性、ナノ粒子化に悪影響を及ぼさなければ特に制限はなく、例えば医薬品化合物に対して製剤成分の合計が5000%(w/w)以下であり、好ましくは10%(w/w)〜2000%(w/w)である。
これらの製剤成分の添加の方法は特に制限されないが、工程(2)において懸濁液を得る場合は、工程(1)において、工程(2)において単離した結晶を得る場合は、工程(3)において添加するのが好ましい。
水難溶性医薬品であるシロスタゾール、トラニラスト、インドメタシン及びアセメタシンを用い、表1の条件にて均一な結晶を含む懸濁液を調製した(本発明の製造方法における工程(1)から工程(2)に相当する)。
いずれの医薬品の水中結晶化においても、100mlのスクリュー栓付き耐圧性ガラス瓶を使用し、表1の各条件にて混合物を調製して、加温・加圧し全てを溶解後、直ちに冷水中にて冷却し、結晶の析出を促進させた。析出した結晶の結晶形を確認し、実施例1−1、1−4、1−7、1−10を除く全てにおいて、医薬品結晶を吸引濾過により濾紙上に回収後、減圧下60℃にて乾燥し、結晶を回収し、回収物の秤量を行い、回収率を求めた(結晶を単離しなかった実施例1−1、1−4、1−7、1−10においては回収率を100%とした)。
実施例1−1、1−4、1−7、1−10を除く単離した乾燥結晶は、下記の実施例2において乾式破砕法によるナノ粒子化医薬品の調製に用いた。実施例1−1、1−4、1−7、1−10の結晶を含む懸濁液は、下記の実施例2において水中破砕法によるナノ粒子化医薬品の調製に用いた。
上記実施例1で得られた実施例1−1〜1−12の医薬品結晶を用いて、表2の実施例2−1〜2−12にそれぞれ対応した条件にて結晶を破砕した(本発明の製造方法における工程(3)に相当する)。
実施例2−1、2−4、2−7、2−10では、実施例1で得られた懸濁液を水中破砕法で破砕し、一方、実施例2−2、2−3、2−5、2−6、2−8、2−9、2−11、2−12では、実施例1で得られた乾燥結晶を乾式破砕法で破砕した。乾式破砕法においては表2の添加剤を添加して破砕を行った(水中破砕法において表2に記載した添加剤は、実施例1にて添加された分散媒を示した)。
得られたナノ粒子結晶の平均粒子径と粒度分布を求め、その値を表2に示す。回収率はメンブランフィルター(細孔径200nm)で濾過された粒子に基づいて求めた。
表2に示す医薬品のナノ粒子の平均粒子径は、いずれも150nm以下であり、得られたナノ粒子を水に分散後、メンブランフィルター(細孔径200nm)にて濾過した濾液中の薬物の回収率はいずれも高く、また水中破砕法によって調製されたナノ粒子の回収率は特に高かった(90%以上)。
本発明の水中結晶化の効果を確認する目的から、水中結晶化を経ずに、医薬品原末(結晶化処理をしていないもの)を水中破砕法または乾式破砕法により破砕した場合の粒子を調製し、その粒子径および回収率を求めた。表3にその破砕条件と得られた粒子の粒子径および回収率を示す。
水中結晶と破砕の2段階でナノ粒子化した上記実施例2の各実施例での粒子径に比べ、水中結晶化を経ずに破砕した比較例3−1〜3−8では粒子径も大きく、粒子径のばらつきも大きく、また200nm以下のナノ粒子の回収率は低値(2〜30%)を示した。
シロスタゾール(CLZ)原末、CLZ水溶媒結晶(実施例1−2で得られた結晶)、CLZ 50%エタノール溶媒結晶(実施例1−3で得られた結晶)、トラニラスト(TRA)原末、TRA水溶媒結晶(実施例1−5で得られた結晶)、TRA 50%エタノール溶媒結晶(実施例1−6で得られた結晶)をそれぞれ1g秤取し、メノウ乳鉢に加え、室温にて手動にて30分間研和したものを走査型顕微鏡にて観察した(倍率はいずれも100倍、実際の大きさはスケールに示した)。結果を図1〜図6に示す。いずれの場合も再結晶化したものの方が、細粉化されていた。
シロスタゾール・ナノ粒子分散液を静注投与した場合の血中動態が、HP−β−CDによりシロスタゾールを完全に溶解したシロスタゾール溶液を静注投与した場合の血中動態とどの程度異なるか確認するために以下の実験を行った。
上記表2に示す実施例2−1で得られたシロスタゾール・ナノ粒子分散液(0.5%)及びシロスタゾール溶液(0.05%、10%HP−β−CD溶液中)を滅菌濾過(0.2μmボアーサイズ、メンブランフィルター)し、Wistar系雄性ラット(体重約200g)に0.6mg/kg(シロスタゾールとして)の量で大腿静脈より注射し、頸静脈より経時的に採血を行い血中動態について解析した。
得られた血中シロスタゾール濃度を図7示した。ナノ粒子シロスタゾール及び溶液シロスタゾール共に2相性の消失挙動を示し、ここから2−コンパートメントモデルにより解析した速度論的パラメータは、両者の間には有意な差異は認められず(図7)、ナノ粒子分散液はシロスタゾールの血中動態において、溶液とほぼ同等であった。
シロスタゾールの抗血栓活性について、上記試験例1のシロスタゾール・ナノ粒子分散液(0.5%)及びシロスタゾール溶液(0.05%、10%HP−β−CD溶液中)を用い、以下のラット脳虚血モデルに静脈投与を行い、その治療効果について検討し、両者の効果を比較した。
ラットにソムノペンチル麻酔(29.8mg/kg、i.p.)を行い、両側総頸動脈を露出し、動脈クレンメで血流を遮断する。15分後再灌流し、20分後(その間大腿静脈を露出する)、シロスタゾール・ナノ粒子分散液及びシロスタゾール溶液を静脈投与し、開腹部を縫合し、24時間後脳血流を測定する。
被験ラットにウレタン麻酔(1.2mg/kg、i.p.)を行い、頭部を切開し頭蓋骨に穴を開ける。レーザー組織血流計オメガフローFLO−N1(オメガウェーブ社製)を用いて脳血流を測定し、以下の式より血流量、血液量、血流速度を求める。
血流量=k1∫ωP(ω)dω/I2
血液量=In[1-k2∫P(ω)dω]/I2
血液速度=k3[血流量/血液量]
k1−k3:比例定数
ω:角周波数(2πf)
P(ω):信号のパワースペクトル
I:受光量
結果を図8に示す。脳虚血モデルラットにおいては、より高い効果が期待されたシロスタゾール溶液の投与よりも、ナノ粒子分散液の投与の方がむしろ治療効果が高く、図8の結果からは0.6mg/kgの投与量でシロスタゾール・ナノ粒子分散液の静脈投与のみに、脳血流量及び脳血液量の改善が認められた。
シロスタゾール・ナノ粒子を含有する水性ゲル軟膏経皮適用した場合の血中動態について、原末のシロスタゾールを含有する同ゲル軟膏と比較して、以下の実験を行った。
シロスタゾール・ナノ粒子を含有する水性ゲル軟膏とPEG軟膏、および原末のシロスタゾールを含有する同ゲル軟膏を図9に示す組成にて調製した。
との比較を行った。
(試験方法)
実験前処置として7週齢Wistar雄性ラット腹部を除毛した。翌日、除毛部の腹部皮膚(直径3.5cm)を適出し拡散型セルに装着した。また、これとは別にラット皮膚の代わりにラバーシート(厚さ75μm)を模擬皮膚として用い実験を行った。セル下部はリン酸緩衝液pH 7.2で満たし、セル上部の角質層側に軟膏0.3gを塗布後、アルミホイルで密閉した。セル下部を撹拌子で撹拌し恒温層で37℃に保ち、経時的にセル下部から0、2、4、6、8、10、24、28、32、50時間後に試料100μlを採取するとともに、同容量の緩衝液を補充した。試料中のシロスタゾール量はHPLCにて測定した。
さらに得られたデータは以下に示す拡散式(1)および(2)に当てはめ、5つの速度論的パラメータを求めた。
Jcは薬物透過速度、Kmは皮膚/製剤の分配係数、Dは皮膚内での拡散係数、τはラグタイム、δは皮膚の厚さ(平均0.071cm)、Aは用いた皮膚の有効面積(2.01cm2)、Qはt時間にセル下部に透過した積算薬物量、Ccはシロスタゾール軟膏製剤中のシロスタゾール濃度を示す。皮膚透過係数KpはJc/Ccから算出した。
サンプル10μLと内標であるメチルフェニトイン溶液(15μg/mL)90μLを加え、撹拌後、遠心分離(4℃、20min、15000rpm)を行い、この上清を用いて測定を行った。高速液体クロマトグラフィー装置LC−10AD(島津製作所)、35℃に保たれたクロマトチャンバーCTO−6A及びInertsil ODS−3(2.1×50mm、ジーエルサイエンス株式会社)を用い、移動相CH3CN/MeOH/H2O=35/15/50(v/v/v)にて平衡化を行った。移動相の流速は0.25mL/min、試料注入量は4μLとし、オートインジェクターSIL−9Aを用いて自動的にカラムに注入した。シロスタゾールの検出はフロースルーセル型検出器SPD−10Aを用い、吸収波長254nmにて行い、クロマトグラフEPC−500にて記録、測定を行った。
結果を図10及び図11に示す。シロスタゾール・ナノ粒子を含有する水性ゲル軟膏とPEG軟膏では、原末のシロスタゾールを含有する同ゲル軟膏より、シロスタゾールのラット皮膚透過性の高いことが判明した。ただし、シリコンラバー膜(厚さ75μm)の模擬皮膚をいずれの軟膏も透過しなかった。このことは、シロスタゾールナノ粒子の皮膚透過が、薬物の単純拡散によるものではなく、生体膜を形成する細胞のトランスサイトーシス作用であることが明らかとなった。
一方、シロスタゾールの経皮適用後の血中動態についてin vivoでも以下のように確認を行った。
(試験方法)
実験前処置として7週齢Wistar雄性ラット腹部の除毛及び頸静脈カニュレーションを行った(頸静脈カニュレーションの方法については後述参照)。翌日、除毛部に軟膏0.22gを図12に示したディバイスを用いて塗布した。ディバイスは外径24mm、内径18mmの円形に切り出したシリコーンゴムシート及びアルミホイル(日本製箔社製)にて作製した。軟膏適用0、2、4、6、8、10、12、24、28、32、50時間後に頸静脈から血液を採取した。採取した血液を遠心分離(4℃、15000rpm、20min)により上清を採取し、上記in vitroの実験の際のHPLC条件にて測定を行った。
ラットからの採血は頸静脈カニュレーションにより行った。ラットをソムノペンチル麻酔下(30mg/kg、i.p.)背位に固定し、頸部の皮膚を右寄り約1.5cm切開し、ピンセットを用いて筋肉を分離し、外頸静脈を露出させた。その後、ヘパリン(10IU/mLヘパリンナトリウム注)で満たしたファイコンチューブ(SH No.00)を皮下を通して頚背部より体外に貫通させ、注射筒と接続した。次に、外頸静脈に二本の縫合糸をかけ、心臓側の糸を引っ張り固定し血流を止め、頸部側を強く結紮した。露出している血管にはさみで切れ目を入れ、先ほどのファイコンチューブを3cm程挿入して注射筒でチューブに血流を確認後、心臓側の結紮を行った。その後、切開部を縫合した。軟膏塗布後の血中濃度の変化は無麻酔下にて行い、経時的に採血を行った。採血した血液約0.2mLは0.5mLのマイクロチューブに入れ、遠心機(MX−200 TOMY)にて4℃、20min、15000rpmの条件で遠心し、この上清をHPLC法による定量に用いた。
トラニラストの抗アレルギー活性について、トラニラスト・ナノ粒子を含有する水性ゲル軟膏及び原末のトラニラストを含有する同ゲル軟膏を用い、以下のラットのリュウマチ関節炎のモデルに経皮投与し、その治療効果について検討し、両者の効果を比較した。
実験には7週齢Dark Agouti(DA)ラットを用いた。DAラットを吸入麻酔後、右後足及び尾部にそれぞれアジュバントを50μL注入しアジュバント誘発関節リウマチ(AA)ラットとした。アジュバントの調製は以下のようにして行った。Mycobacterium Butyricum死菌体100mg(DIFCO LABORATORIES)をメノウ乳鉢にとりよく研磨後、Bayol F (Wako社製)10mLを少量ずつ加えかき混ぜながらさらに研磨した。その後、懸濁液500μLずつPrastic Cryogenic Vial(IWAKI社製)に小分けし、蓋をしてアルミホイルで包みオートクレーブ(120℃、15 min)にて滅菌を行った。滅菌後は使用時まで冷蔵庫にて保存した。
カルボポール934(登録商標、カルボキシビニルポリマー)を精製水に溶かし1時間放置後、5%アンモニア水を加えて攪拌しながら中和し、トラニラスト・ナノ粒子分散液を加え、適宜精製水を加えて攪拌し、トラニラスト・ナノ粒子を含有する水性ゲル軟膏を調製する。
原末のトラニラストを含有する同ゲル軟膏については、上記方法にてトラニラスト・ナノ粒子分散液の代わりに、トラニラスト原末の懸濁液を用いて調製する。
(試験方法)
軟膏はアジュバント投与14日後から毎朝9:00に1日1回0.3gを右足のみに適用した。ラット関節における炎症の程度は足容積を測定することで表した。足容積測定には精製水400mLにカルボキシメチルセルロースナトリウム塩を小さじ1杯分入れ溶かし、Evans Blue 3、4粉にて染色した溶液を用いた。この溶液に足をつけ浮腫変化を測定した。
(試験方法)
実験前処置として7週齢Wistar雄性ラット腹部を除毛した。翌日、除毛部の腹部皮膚(直径3.5cm)を適出し拡散型セルに装着した。セル下部はリン酸緩衝液pH 7.2で満たし、セル上部の角質層側に軟膏0.3gを塗布後、アルミホイルで密閉した。セル下部を撹拌子で撹拌し恒温層で37℃に保ち、経時的にセル下部から試料100μlを採取するとともに、同容量の緩衝液を補充した。試料中のトラニラスト量はHPLCにて測定した。
サンプル10μLと内標であるp−オキシ安息香酸エチル(3μg/mL)90μLを加え、撹拌後、遠心分離(4℃、20min、15000rpm)を行い、この上清を用いて測定を行った。高速液体クロマトグラフィー装置LC−10AD(島津製作所)、35℃に保たれたクロマトチャンバーCTO−6A及びInertsil ODS−3(2.1×50mm、ジーエルサイエンス株式会社)を用い、移動相(CH3CN/50mM酢酸アンモニウム=20/80)にて平衡化を行った。移動相の流速は0.25mL/min、試料注入量は4μLとし、オートインジェクターSIL−9Aを用いて自動的にカラムに注入した。TRAの検出はフロースルーセル型検出器SPD−10Aを用い、吸収波長230nmにて行い、クロマトグラフEPC−500にて記録、測定を行った。
(試験方法)
実験前処置として7週齢Wistar雄性ラット腹部の除毛及び頸静脈カニュレーションを行った(頸静脈カニュレーションの方法については後述参照)。翌日、除毛部に軟膏0.3gを図12に示したディバイスを用いて塗布した。ディバイスは外径24mm、内径18mmの円形に切り出したシリコーンゴムシート及びアルミホイル(日本製箔社製)にて作製した。軟膏適用0〜12時間にわたり、経時的に頸静脈から血液を採取した。採取した血液を遠心分離(4℃、15000rpm、20min)により上清を採取し、上記in vitroの実験の際のHPLC条件にて測定を行った。
ラットからの採血は頸静脈カニュレーションにより行った。ラットをソムノペンチル麻酔下(30mg/kg、i.p.)背位に固定し、頸部の皮膚を右寄り約1.5cm切開し、ピンセットを用いて筋肉を分離し、外頸静脈を露出させた。その後、ヘパリン(10IU/mLヘパリンナトリウム注)で満たしたファイコンチューブ(SH No.00)を皮下を通して頚背部より体外に貫通させ、注射筒と接続した。次に、外頸静脈に二本の縫合糸をかけ、心臓側の糸を引っ張り固定し血流を止め、頸部側を強く結紮した。露出している血管にはさみで切れ目を入れ、先ほどのファイコンチューブを3cm程挿入して注射筒でチューブに血流を確認後、心臓側の結紮を行った。その後、切開部を縫合した。軟膏塗布後の血中濃度の変化は無麻酔下にて行い、経時的に採血を行った。採血した血液約0.2mLは0.5mLのマイクロチューブに入れ、遠心機(MX−200 TOMY)にて4℃、20min、15000rpmの条件で遠心し、この上清をHPLC法による定量に用いた。
(試験方法)
実験前処置として7週齢Wistar雄性ラット腹部を除毛した。翌日、除毛部に軟膏0.3gを下記に示したディバイスを用いて塗布した。ディバイスは外径24mm、内径18mmの円形に切り出したシリコーンゴムシート及びアルミホイル(日本製箔社製)にて作製した。軟膏適用12時間経過後、トラニラストゲル軟膏又はトラニラストnanoゲル軟膏塗布部を生理食塩水を含ませた脱脂綿にて5回ふき取り角質を剥離後、皮膚(脂肪は含まない)を剥離した。得られた皮膚を0.5mLのマイクロチューブに入れ、精製水500μLを加えホモジナイズした後、遠心機にて4℃、20min、15000rpmの条件で遠心し、得られた上清を上記in vitroの実験の際のHPLC条件にて測定を行った。
投与後のラットの足の浮腫の経時変化を図15に、投与後のトラニラストゲル軟膏のin vitroラット皮膚透過性を図16に、投与後のトラニラストの血中濃度を図17に、投与後のトラニラストの皮膚への滞留濃度を図18に示す。
図15の結果から、トラニラスト・ナノ粒子含有ゲル軟膏の経皮適用によりリュウマチ関節炎のモデルとされるラットアジュバント関節炎による浮腫を強力に抑制した。比較とした原末トラニラストを含む同様な軟膏においてはこの作用は認められなかった。
図16の結果から、0.35〜0.75%トラニラスト含有ゲル軟膏において、いずれの含有量においても原末懸濁に比較し、ナノ分散粒子を含む軟膏において、優れた透過性を示した。
図17の結果から、トラニラスト・ナノ粒子を含有する水性ゲル軟膏では、原末のトラニラストを含有する同ゲル軟膏より血中移行性は有意に高かった。
図18の結果から、皮膚内のトラニラスト濃度は原末のトラニラストを含有する水性ゲル軟膏の方が、トラニラスト・ナノ粒子を含有する水性ゲル軟膏より高値を示した。
また、トラニラスト・ナノ粒子含有ゲル軟膏適用後のラット皮膚からの薬物の吸収には容量相関性が認められた。
Claims (18)
- ナノ粒子またはナノ粒子組成物の製造方法であって、
工程(1):水に不溶または難溶性の化合物を水、医薬品製造に許容される溶媒、またはその混合液に高温・高圧下溶解させ、
工程(2):得られた溶液を冷却することで得られる均一な結晶を含む懸濁液または単離した結晶を得て、
工程(3):得られた懸濁液または単離した結晶を破砕する
を含むことを特徴とする方法。 - 工程(2)で懸濁液を得て、工程(3)で得られた懸濁液を水中破砕法で破砕する請求項1の製造方法。
- 工程(2)で単離した結晶を得て、工程(3)で単離した結晶を乾式または湿式破砕法で破砕する請求項1の製造方法。
- 前記ナノ粒子の粒子径が200nm以下の平均粒子径である請求項1〜3のいずれかに記載のナノ粒子またはナノ粒子組成物の製造方法。
- 工程(1)における溶解溶媒中に、シクロデキストリン類、分散剤、および/または荷電中和剤を添加することを含む請求項1〜4のいずれかに記載のナノ粒子またはナノ粒子組成物の製造方法。
- シクロデキストリン類が2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP−β−CD)、および/または
分散剤が低置換メチルセルロース、および/または
荷電中和剤がドキュセートNa
である請求項5に記載のナノ粒子またはナノ粒子組成物の製造方法。 - 工程(3)の破砕工程において、シクロデキストリン類、分散剤、および/または荷電中和剤を添加することを含む請求項1〜6のいずれかに記載のナノ粒子またはナノ粒子組成物の製造方法。
- シクロデキストリン類が2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP−β−CD)、および/または
分散剤が低置換メチルセルロース、および/または
荷電中和剤がドキュセートNa
である請求項7に記載のナノ粒子またはナノ粒子組成物の製造方法。 - 工程(1)での高温温度が120℃〜140℃である請求項1〜8のいずれかに記載のナノ粒子またはナノ粒子組成物の製造方法。
- 工程(1)での高圧条件が、化合物を含んだ溶解溶媒を容器に密封し、それを高温にすることで得られる圧力である請求項1〜9のいずれかに記載のナノ粒子またはナノ粒子組成物の製造方法。
- 水に不溶または難溶性の化合物が、シロスタゾール、トラニラスト、インドメタシン、アセメタシン、またはそれらの医薬的に許容される塩である請求項1〜10のいずれかに記載のナノ粒子またはナノ粒子組成物の製造方法。
- 水に不溶または難溶性の化合物が、シロスタゾールまたはその医薬的に許容される塩である請求項11に記載のナノ粒子またはナノ粒子組成物の製造方法。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の製造方法により製造されたナノ粒子またはナノ粒子組成物。
- 工程(1):シロスタゾールを水、医薬品製造に許容される溶媒、またはその混合液に高温・高圧下溶解させ、
工程(2):得られた溶液を冷却することで得られる均一な結晶を含む懸濁液または単離した結晶を得て、
工程(3):得られた懸濁液または単離した結晶を破砕する
製造方法により製造されたシロスタゾールのナノ粒子またはシロスタゾールのナノ粒子組成物。 - 平均粒子径が200nm以下のナノ粒子であるシロスタゾール。
- 平均粒子径が200nm以下のナノ粒子であるシロスタゾールを含む注射用脳梗塞治療剤。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の製造方法により製造されたナノ粒子またはナノ粒子組成物をコーティングしたステントまたはバルーンカテーテル。
- 水に不溶または難溶性の化合物が、シロスタゾールまたはその医薬的に許容される塩である請求項17に記載のステントまたはバルーンカテーテル。
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