TW201509440A - 奈米粒子與奈米粒子組成物及其製造方法 - Google Patents

奈米粒子與奈米粒子組成物及其製造方法 Download PDF

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Abstract

本發明係有關一種奈米粒子組成物，其係藉由下述方法獲得：在高溫、高壓下使難溶性化合物溶解於水等，將所得的溶液冷卻以獲得含有均勻結晶之懸浮液等，並將該懸浮液等進行破碎。

Description

奈米粒子與奈米粒子組成物及其製造方法
本發明係有關不溶或難溶於水的醫藥品之奈米粒子及奈米粒子組成物的製造方法、以及該奈米粒子及奈米粒子組成物。更詳言之，係有關一種製造方法及可藉由其所得的奈米粒子及奈米粒子組成物，其方法之特徵在於：於高溫、高壓下使對於水為不溶性或難溶性的化合物溶解於水等中，將所得的溶液冷卻以得到含有均勻結晶之懸浮液或分離之結晶，並將該懸浮液成分離之結晶進行破碎。
將水溶性或可溶於可施用的溶劑中之藥物作為注射劑等的液劑而調製醫藥品時，使藥物溶解於水或適當的溶劑中作成溶液，可使其施用。另一方面，如藥物與水或其他可施用的溶劑為難溶性時，只要可能即添加溶解補助劑而調製溶液(例如專利文獻1)，或將藥物粉碎成微粒子，調製成懸浮溶液等而施用的方法(例如專利文獻2)。不過，即使添加通常可使用之量的溶解補助劑也有不溶解的情形或不能充分溶解的情形，同時，也有因溶解補助劑 所得的溶液之pH為遠大於生物可容許的中性附近的情形。
同時，即便在調製成懸浮溶液時，也有懸浮的藥物粒子之大小並不夠小的情形，或使調製後或保存中的粒子凝聚之情形，故不一定可稱為萬能的方式。尤其在使用懸浮溶液作為注射劑時，必須有懸浮溶液的無菌過濾等滅菌步驟，雖然必須調製含有粒徑0.2μm(200nm)以下的可過濾滅菌的安定之奈米粒子的藥物之懸浮溶液，但現實上並不容易調製含有此種安定的奈米粒子之藥物的懸浮溶液，故調製可注射的難溶性藥物之懸浮溶液係有其困難。
同時，近年隨著生活習慣的變化，使得心肌栓塞、狹心症、腦中風、末梢血管疾病等動脈硬化性疾病日益增加。相對於此種動脈硬化性疾病的確實治療方法，例如已廣泛使用可以心臟的冠狀動脈中的經皮性冠動脈形成術為代表的，以外科使血管的狹窄部位或閉塞部位擴大之經皮性血管形成術(Percutaneous Transluminal Angioplasty；以下稱為PTA)。PTA係將尖端附有氣球的微細導管或支架由手腕或大腿的動脈插入而直通到心臟冠動脈的狹窄部位之後，使尖端的氣球膨脹，以擴張狹窄血管，而使血流回復的技術。但，經PTA的血管部位，會受到內皮細胞的剝離或彈性板損壞等傷害，造成血管壁的治癒反應之血管內膜的增長，在藉由PTA而使狹窄病變部位擴大的成功案例之中，大約有30至40%再度造成狹窄。
因此，與其在以金屬或高分子材料所形成的支架或球囊導管之表面上，使用已承載消炎劑或平滑肌 細胞的生長抑制劑之藥物溶出型的管腔內留置用醫療裝置，不如在管腔內的留置部位中長期使局部藥物釋出，試圖降低再狹窄率的提案頗為積極(專利文獻3、4)。例如在專利文獻3中的提案，係已在支架體上塗布內含治療用生理活性物質之生物相容性奈米粒子的藥物溶出型支架(Drug-Eluting Stent：以下簡稱為DES)及其製造方法，有記載球形晶析法作為生物相容性奈米粒子的製造方法。不過，有抗血栓作用的西洛他唑(cilostazol)等幾乎不溶解於水中的難水溶性藥物，不易以奈米粒子之有效量保持在支架或氣球表面上，雖然已嘗試各種有關其塗布方法等的方法，但迄未見到有效的方式。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO 2009/017259
[專利文獻2]WO 2006/052018
[專利文獻3]日本特開2007-215620號公報
[專利文獻4]WO 2011/024831
因此，如同上述，欲調製難溶性藥物之注射劑等液劑為安定的醫藥品，仍然有其困難，尤其亟待確立可使含有可過濾滅菌的安定之奈米粒子的藥物之懸浮液(分散溶液)安定的調製方法，及確立對使用奈米粒子之支 架等的塗布方法。
本發明人在重複各種研究之中，發現可將對於水為不溶性或難溶性的化合物安定地製成奈米粒子或含有奈米粒子之組成物的製造方法，而完成本發明。即，本發明人發現，於高溫、高壓下，使對於水為不溶性或難溶性的化合物溶解於水或含有乙醇的水中，一旦使其冷卻即可調製含有所得之均勻結晶的懸浮液或經分離之結晶，將其粉碎即可製造以奈米粒子之形式含有該化合物的分散溶液或固形粉末的新穎方法。
即，本發明係有關以下的發明。
[1]奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其特徵在於包含：步驟(1)：使對於水為不溶性或難溶性的化合物於高溫、高壓下溶解於水、醫藥品製造時可容許的溶劑或其混合液中；步驟(2)：使所得的溶液冷卻而得到含有所得的均勻結晶之懸浮液或經分離之結晶；步驟(3)：將所得的懸浮液或經分離之結晶進行破碎。
[2]如[1]項的製造方法，其係於步驟(2)獲得懸浮液，於步驟(3)將所得的懸浮液以水中破碎法進行破碎。即，一種奈米粒子或奈米粒子組成物(含有奈米粒子的分散溶液)的製造方法，其特徵在於包含：步驟(1)：於高溫、高壓下，使對於水為不溶性或難溶 性的化合物溶解於水、製造醫藥品時可容許的溶劑或其混合液，步驟(2)：將所得的溶液冷卻而獲得含有所得的均勻結晶之懸浮液，步驟(3)：以水中破碎法將所得的懸浮液進行破碎。
[3]如[1]項的製造方法，其係以步驟(2)獲得經分離之結晶，於步驟(3)將經分離之結晶以乾式或濕式破碎法進行破碎。
即，一種奈米粒子或奈米粒子組成物(結晶)的製造方法，其特徵在於包含：步驟(1)：於高溫、高壓下，使對於水為不溶性或難溶性的化合物溶解於水、製造醫藥品時可容許的溶劑或其混合液中；步驟(2)：使所得的溶液冷卻而從含有所得的均勻結晶之懸浮液獲得經分離之結晶；步驟(3)，以乾式或濕式破碎法將經分離之結晶進行破碎。
[4]如[1]至[3]項的任一項中所述之奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其中前述奈米粒子之粒徑為200nm以下之平均粒徑。
[5]如[1]至[4]項的任一項中所述之奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其中包含在步驟(1)中的溶解溶劑中，添加環糊精類、分散劑、及/或荷電中和劑之工序。
[6]如[5]項中所述之奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其中環糊精類為2-羥基丙基-β-環糊精(HP-β-CD)、及/或分散劑為低取代甲基纖維素、及/或荷電中和劑為多庫酯鈉(Docusate Na)。
[7]如[1]至[6]項的任一項中所述之奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其中步驟(3)的破碎步驟中，包含添加環糊精類、分散劑及/或荷電中和劑之工序。
[8]如[7]項中所述之奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其中環糊精類為2-羥基丙基-β-環糊精(HP-β-CD)、及/或分散劑為低取代甲基纖維素、及/或荷電中和劑為多庫酯鈉。
[9]如[1]至[8]項的任一項中所述之奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其中步驟(1)中的高溫溫度為120℃至140℃。
[10]如[1]至[9]項的任一項中所述之奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其中步驟(1)中的高壓條件，係將含有化合物的溶解溶劑密封在容器中，使其達到高溫時所得的壓力。
[11]如[1]至[10]項的任一項中所述之奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其中對於水為不溶性或難溶性的化合物，係西洛他唑、曲尼司特(tranilast)、吲哚美辛(indometacin)、阿西美辛(acemetacin)、或此等的醫 藥上可容許之鹽。
[12]如[11]項中所述之奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其中對於水為不溶性或難溶性的化合物，係西洛他唑或其醫藥上可容許之鹽。
[13]一種奈米粒子或奈米粒子組成物，其係藉由[1]至[12]項的任一項中所述之製造方法所製造者。
[14]一種西洛他唑的奈米粒子或西洛他唑的奈米粒子組成物，其係藉由如下步驟之製造方法所製造者：步驟(1)：於高溫、高壓下，使西洛他唑溶解於水、醫藥品製造時可容許的溶劑或其混合液中；步驟(2)：將所得的溶液冷卻而獲得含有所得的均勻結晶之懸浮液或經分離之結晶，步驟(3)：將所得的懸浮液或經分離之結晶進行破碎。
[15]一種西洛他唑，其係平均粒徑為200nm以下的奈米粒子。
[16]一種注射用腦栓塞治療劑，其中含有平均粒徑為200nm以下的奈米粒子之西洛他唑。
[17]一種支架或球囊導管，其係已塗布有藉由[1]至[12]項的任一項中所述之製造方法所製造的奈米粒子或奈米粒子組成物。
[18]如[17]項中所述之支架或球囊導管，其中對於水為不溶性或難溶性的化合物為西洛他唑或其醫藥上可容許之鹽。
若藉由本發明，即便為對於水為不溶性或難溶性的化合物，也可調製安定的注射水溶劑，而其中含有的化合物粒子係可過濾滅菌的奈米粒子。同時，由本發明獲得的注射水溶劑，也可冷凍乾燥而作為使用時調製用的注射用製劑。
同時，於步驟(2)中將結晶分離，於步驟(3)將該結晶進行破碎而得的奈米粒子粉末組成物中，可調製使用時調製用的注射用製劑，同時也可適用於塗布劑。
並且，平均粒徑為200nm以下的奈米粒子之西洛他唑中，如後述的試驗例2等表示，可期待適用作為新穎的腦栓塞治療劑。
同時，本發明的奈米粒子組成物，可將有效量保持在支架或氣球表面上。並且，已往在此等醫療器具上塗布時使用的高分子之量，可因使用本發明的奈米粒子組成物，而維持在非常少的量。
第1圖係實施例3的結果，表示西洛他唑散裝粉末的研磨前後之顯微鏡照片。
第2圖係實施例3的結果，表示西洛他唑水溶劑結晶的研磨前後之顯微鏡照片。
第3圖係實施例3的結果，表示西洛他唑50%乙醇溶劑結晶的研磨前後的顯微鏡照片。
第4圖係實施例3的結果，表示曲尼司特散裝粉末的研磨前後之顯微鏡照片。
第5圖係實施例3的結果，表示曲尼司特水溶劑結晶的研磨前後之顯微鏡照片。
第6圖係實施例3的結果，表示曲尼司特50%乙醇溶劑結晶的研磨前後的顯微鏡照片。
第7圖係試驗例1的結果，表示西洛他唑的血中動態與參數。圖中CLZ係表示西洛他唑(以下亦同)
第8圖係試驗例2的結果，表示西洛他唑‧奈米粒子分散液之靜脈施用有助於腦血流的影響。
第9圖係表示試驗例3的西洛他唑軟膏之組成。
第10圖係試驗例3的結果，表示西洛他唑軟膏的體外(in vitro)老鼠皮膚及模擬皮膚之透過性。
第11圖係試驗例3的結果，表示西洛他唑軟膏的透過體外老鼠皮膚中之動力學分析結果。
第12圖係表示在老鼠腹部塗布軟膏的裝置。
第13圖係試驗例3的結果，表示西洛他唑軟膏的體外老鼠皮膚之透過性中藥物的血中動態。
第14圖係試驗例3的結果，表示西洛他唑軟膏的體內老鼠皮膚之透過性中藥物的血中動態。
第15圖係試驗例4的結果，表示曲尼司特軟膏施用後老鼠的腳水腫之隨時間變化。此處的圖形A表示右腳變化，圖形B表示左腳變化。圖中，TRA係表示作成曲尼司特日期，足蹠腫脹(paw edema)係表示腳水腫日期，輔助注 射後的一天(day after adjuvant injection)係作成佐劑性關節炎的日期(以下亦同)。
第16圖係試驗例4的結果，表示曲尼司特軟膏的體外老鼠皮膚之透過性。
第17圖係試驗例4的結果，表示曲尼司特軟膏施用後的曲尼司特之血中濃度。
第18圖係試驗例4的結果，表示曲尼司特軟膏施用後的曲尼司特對皮膚的滯留濃度。
本發明之「對於水為不溶性或難溶性的化合物」，只要係不溶或難溶於水即可，無特別的限制，尤其係對於水為不溶性或難溶性的醫藥品化合物，可列舉：例如西洛他唑、曲尼司特、吲哚美辛、阿西美辛、或此等的醫藥上可容許之鹽。其中，尤其以具有抗血栓活性的口服劑西洛他唑之轉用成注射劑、或具有抗過敏活性之口服劑曲尼司特之轉用成塗布劑，更係本發明的技術之期待。
本發明中的「奈米粒子」，雖然係指平均粒徑為奈米級(不到1μm)的粒子，但通常係指可過濾滅菌的200nm以下之粒子，並以100nm以下的粒子為佳。
本發明中的「奈米粒子組成物」係指含有奈米粒子的組成物，可列舉：例如含有奈米粒子之懸浮液，或另外含有其他的醫藥上可容許的成份之奈米粒子或其懸浮液。同時，奈米粒子本身也包含在奈米粒子組成物中。
同時，在含有微粒子的懸浮液，且其微粒子為奈米粒 子時，通常定義為懸浮液與溶液之間的「分散溶液」。
尤其本發明的「平均粒徑為200nm以下的奈米粒子之西洛他唑」中，如同後述的試驗例2中所示，對於腦缺血模型可完全溶解的西洛他唑溶液，在靜脈內施用中的治療效果變高，期望以作為取代tPA等腦栓塞治療薬的新腦栓塞治療劑。此處使用的靜脈內施用，包含由點滴的施用。
本發明的步驟(1)中使用的「醫藥品製造中可容許之溶劑」，只要係醫藥品製造中通常使用的溶劑，即無特別的限制，通常可使用乙醇等醇類、丙酮等酮類、乙腈等腈類、二乙醚、THF等醚類等水溶性溶劑，並以乙醇為佳。
本發明的步驟(1)中的「水、醫藥品製造中可容許之溶劑或其混合液」，係以水或醫藥品製造中可容許之溶劑與水的混合液為佳，並以水或乙醇與水之混合液尤佳。
同時，在步驟(2)中獲得懸浮液，步驟(3)中將懸浮液破碎的情況，然後將所得的分散溶液過濾滅菌而作成注射液時，「水、醫藥品製造中可容許之溶劑或其混合液」係以水為佳。
此時使用的「水」，係醫藥品製造中可使用的等級，可列舉：例如精製水。
本發明的「高溫、高壓」，只要可使對於水為不溶性或難溶性的化合物溶解於水、醫藥品製造中可容許的溶劑或其之混合液中，且不使該化合物分解等，即無 特別的限制，例如40至150℃，並以60至140℃、80至140℃或100至140℃為佳，而以120至140℃更佳，而以120至130℃又更佳，高壓條件係以將已含有化合物的溶解溶劑密封在容器中，使其達到高溫時所獲得的壓力為佳。
本發明的步驟(1)中的溶解所需要的時間，係至化合物溶解的時間，通常大約係10分鐘至2小時。
本發明的步驟(2)中的冷卻，可列舉：例如水冷、冰水冷、空氣冷却等，並以水冷為佳。
本發明的步驟(2)中的「經分離之結晶」，係指將步驟(2)中獲得的懸浮液過濾，以過濾物之形式所獲得的結晶。亦可進行離心沉降而藉傾析得到。
本發明的步驟(3)中的「破碎」，在將懸浮液破碎時，例如可以水中破碎法進行，在將分離之結晶破碎時，例如可以乾式破碎法或濕式破碎法進行。
此處水中破碎法係指利用珠磨機及微流化機等破碎裝置的破碎。乾式破碎法係指利用球磨機及輥磨機等破碎裝置的破碎。濕式破碎法係指利用球磨機及輥磨機等破碎裝置的破碎。
本發明的奈米粒子組成物中，除了醫藥化合物以外，也可含有可添加在各種製劑中的成份。較佳係可舉出溶解補助劑、分散劑、荷電中和劑等，具體上，溶解補助劑可列舉：例如環糊精類(例如2-羥基丙基-β-環糊精)，分散劑可舉出低取代甲基纖維素，荷電中和劑可舉出多庫酯鈉等。
此處所加入之製劑成份的添加量，只要不使醫藥品的活性、奈米粒子化受到不良影響，即無特別的限制，例如對於醫藥品化合物的製劑成份之合計為5,000%(w/w)以下，並以10%(w/w)至2,000%(w/w)為佳。
雖然此等製劑成份的添加方法並無特別的限制，但如在步驟(2)中獲得懸浮液時，以在步驟(1)中添加為佳，在步驟(2)中獲得分離之結晶時，係以於步驟(3)中添加為佳。
本發明的步驟(1)中的化合物之濃度，只要可於高溫、高壓條件下溶解，以步驟(2)的冷卻使結晶析出，即無特別的條件，可列舉：例如5%(w/v)以下，並以2%(w/v)以下更佳，而以2至0.2%(w/v)又更佳。
本發明中，對支架、球囊導管等醫療器具之塗布，可使用電泳法等電性修飾法或超音波霧化法、噴霧法、空氣刷法等噴霧法等通常的塗布方法進行。
[實施例]
以下，係舉出實施例、參考例及試驗例以更具體的說明本發明，但本發明並不侷限於此等例之範圍。
實施例1. 難溶性醫藥品的水中結晶化
使用水難溶性醫藥品的西洛他唑、曲尼司特、吲哚美辛及阿西美辛，以表1的條件調製含有均勻結晶的懸浮液(相當於本發明的製造方法中之步驟(1)至步驟(2))。
在任何之醫藥品的水中結晶化中，均使用100mL的附有螺栓的耐壓性玻璃瓶，以表1的各條件調製混合物，加溫、加壓使其完全溶解後，立即在冷水中冷卻，促使結晶 析出。確認析出結晶的結晶形狀，除去實施例1-1、1-4、1-7、1-10的其他所有例中，藉由抽氣過濾在濾紙上將醫藥品結晶回收後，以減壓下60℃乾燥，回收結晶，量秤回收物，求得回收率(將未分離結晶的實施例1-1、1-4、1-7、1-10中的回收率設為100%)。
除去實施例1-1、1-4、1-7、1-10的分離之乾燥結晶，係使用於下述實施例2中藉由乾式破碎法之奈米粒子化醫藥品的調製。含有實施例1-1、1-4、1-7、1-10的結晶之懸浮液，係使用下述實施例2中藉由水中破碎法之奈米粒子化醫藥品的調製。
實施例2. 藉由水中結晶化法而得的結晶醫藥品之破碎而致的奈米粒子化
使用以上述實施例1獲得的實施例1-1至1-12的醫藥品結晶，以各別對應於表2的實施例2-1至2-12的條件將結晶破碎(相當於本發明的製造方法中之步驟(3))。
在實施例2-1、2-4、2-7、2-10中，以水中破碎法將實施例1中所得的懸浮液破碎，另一方面，在實施例2-2、2-3、2-5、2-6、2-8、2-9、2-11、2-12中，以乾式破碎法將實施例1中所得的乾燥結晶破碎。乾式破碎法中係添加表2的添加劑後進行破碎(水中破碎法中表2中所述之添加劑，係表示實施例1中添加的分散媒)。
求取所得的奈米粒子結晶之平均粒徑與粒度分布，其值如表2中所示。回收率係依據經薄膜過濾器(細孔徑200nm)過濾的粒子求得。
表2中表示的醫藥品奈米粒子之平均粒徑，均在150nm以下，使所得的奈米粒子分散於水中後，經薄膜過濾器(細孔徑200nm)過濾的濾液中之藥物的回收率均高，同時以水中破碎法調製的奈米粒子之回收率尤其高(90%以上)。
比較例1. 不經水中結晶化而破碎的粒子
為確認本發明的水中結晶化之效果的目的，調製不經水中結晶化，而係藉由水中破碎法或乾式破碎法將醫藥品散裝粉末(未結晶化處理者)破碎時的粒子，求得其粒徑及回收率。表3中表示其破碎條件與所得的粒子之粒徑及回收率。
比較以水中結晶與破碎的二階段而奈米粒子化的上述實施例2之各實施例中的粒徑，不經水中結晶化而破碎的比較例3-1至3-8中，粒徑較大，粒徑之變異也大，同時顯示200nm以下的奈米粒子之回收率值低(2至30%)。
實施例3. 西洛他唑及曲尼司特的再結晶化而致的粉碎性變化
分別秤取1g的西洛他唑(CLZ)散裝粉末、CLZ水溶劑結晶(以實施例1-2獲得的結晶)、CLZ 50%乙醇溶劑結晶(以實施例1-3獲得的結晶)、曲尼司特，(TRA)散裝粉末、TRA水溶劑結晶(以實施例1-5獲得的結晶)、TRA 50%乙醇溶劑結晶(以實施例1-6獲得的結晶)，加入瑪瑙研缽中，以掃描型顯微鏡觀察在室溫中以手動研磨30分鐘後之物質(倍率均為100倍，實際大小如比例尺表示)。將結果表示於第1圖至第6圖中。任何情況均以再結晶化者，為細粉化。
試驗例1. 西洛他唑‧奈米粒子分散液的靜脈施用後之血中動態
進行以下的實驗，確認靜脈施用西洛他唑‧奈米粒子分散液時的血中動態，與靜脈施用以HP-β-CD使西洛他唑完全溶解的西洛他唑溶液時的血中動態有何種程度的不同。
將上述表2中表示以實施例2-1獲得的西洛他唑‧奈米粒子分散液(0.5%)及西洛他唑溶液(0.05%，10%HP-β-CD溶液中)滅菌過濾(0.2μm孔徑，薄膜過濾器)，以0.6mg/kg(西洛他唑)的量由大腿靜脈注射至Wistar系雄性老鼠(體重約200g)中，隨時的由頸靜脈採取血液，分析血中動態。
將所得的血中西洛他唑濃度表示於第7圖中。表示奈米粒子西洛他唑及溶液西洛他唑兩者的雙相性之消失行 為，由此藉由二室模型分析的動力學參數，兩者之間並無顯著的差異(第7圖)，奈米粒子分散液在奈米粒子西洛他唑的血中動態中，幾乎與溶液同等。
試驗例2. 靜脈施用西洛他唑‧奈米粒子分散液後的腦栓塞治療效果
就西洛他唑的抗血栓活性而言，係使用上述試驗例1的西洛他唑‧奈米粒子分散液(0.5%)及西洛他唑溶液(0.05%，10%HP-β-CD溶液中)，對以下的老鼠腦缺血模型進行靜脈施用，探討其治療效果，並比較兩者的效果。
(老鼠前腦缺血模型的作成)
對老鼠予以戊巴比妥鈉(Somnopentyl)麻醉(29.8mg/kg、i.p.)，將兩側總頸動脈露出，以動脈夾阻斷血流。15分鐘後再灌流，20分鐘後(其間將大腿靜脈露出)，靜脈施用西洛他唑‧奈米粒子分散液及西洛他唑溶液，將開腹部縫合，24小時後測定腦血流。
(腦血流的測定)
對被驗老鼠予以胺基甲酸乙酯麻醉(1.2mg/kg、i.p.)，將頭部切開，在頭蓋骨上開孔。利用雷射組織血流計歐米佳流量FLO-N1(Omega Wave公司製)測定腦血流，由以下之式求取血流量、血液量、血流速度。
血流量=k1 ∫ ω P(ω)d ω/I2
血液量=In[1-k2 ∫ P(ω)d ω]/I2
血液速度=k3[血流量/血液量]
k1-k3：比例常數
ω：角頻率(2 π f)
P(ω)：訊號的功率譜
I：受光量
(結果)
結果如第8圖中所示。腦缺血模型老鼠中，相較於原期望會有更高效果的西洛他唑溶液之施用，反而係奈米粒子分散液之施用有更高的治療效果，由第8圖的結果可確認，僅以0.6mg/kg施用量的西洛他唑‧奈米粒子分散液的靜脈施用，即可改善腦血流量及及腦血液量。
試驗例3. 經皮適用含有西洛他唑‧奈米粒子凝膠軟膏後之血中動態
對於含有西洛他唑‧奈米粒子的水性凝膠軟膏經皮適用時的血中動態，在與含有散裝粉末的西洛他唑之相同軟膏比較後，進行以下的實驗。
以第9圖中表示的組成調製含有西洛他唑‧奈米粒子的水性凝膠軟膏與PEG軟膏、及含有散裝粉末的西洛他唑之相同軟膏。進行比較。
體外老鼠皮膚及模擬皮膚的透過實驗
(試驗方法)
實驗前處置，係將7週大的Wistar系雄性老鼠腹部除毛。第二天，擬合出除毛部的腹部皮膚(直徑3.5cm)安裝至擴散型池中。同時，另外一個係使用橡膠片(厚度75μm)替代老鼠皮膚作為模擬皮膚，進行實驗。池下方係充滿pH7.2的磷酸緩衝液，在池上方的角質層側塗布軟膏0.3g 後，以鋁箔將其密閉。以攪拌子攪拌池下方，以恒溫層保持在37℃中，隨時地自池下方於0、2、4、6、8、10、24、28、32、50小時後取出試料100μL，同時補充相同容量的緩衝液。以HPLC測定試料中的西洛他唑量。
並且使所得的數據與以下表示的擴散式(1)及(2)擬合，求得5個動力學參數。
Jc係表示藥物透過速度、Km係表示皮膚/製劑的分配係數、D係表示皮膚內的擴散係數、τ係表示滯後時間、δ係表示皮膚的厚度(平均0.071cm)、A係表示使用皮膚的有效面積(2.01cm2)、Q係表示t時間中透過池下方的累計藥物量、Cc係表示西洛他唑軟膏製劑中的西洛他唑濃度。皮膚透過係數Kp係由Jc/Cc計算出。
(以HPLC測定西洛他唑的濃度)
加入取樣10μL與內標的甲基苯妥英溶液(15μg/mL)90μL，攪拌後，進行離心分離(4℃、20分鐘、1,500rpm)，使用上方澄清液進行測定。利用高速液體層析儀裝置LC-10AD(島津製作所)、保持在35℃的色譜室CTO-6A及Inertsil ODS-3(2.1×50mm，GL Science公司)，以移動相CH3CN/MeOH/H2O=35/15/50(v/v/v)進行平衡化。移動相之流速設定為0.25mL/分鐘，試料注入量為4μL，利用 自動注射器SIL-9A自動地注入分離柱內。西洛他唑的檢測係利用流通池(flow-through cell)型檢測器SPD-10A，以吸收波長254nm進行，以層析儀EPC-500進行記錄、測定。
(結果)
結果如第10圖及第11圖中所示。含有西洛他唑‧奈米粒子的水性凝膠軟膏與PEG軟膏中，發現其西洛他唑之老鼠皮膚透過性係比含有散裝粉末的西洛他唑之相同軟膏還高。但，任一種軟膏均未能透過矽膠膜(厚度75μm)之模擬皮膚。此乃表示，西洛他唑奈米粒子的透過皮膚並非藥物之單純擴散，而可知係形成生物膜的細胞之胞轉作用(transcytosis action)。
體內經皮吸收實驗
另一方面，對於西洛他唑之經皮適用後的血中動態也如下述的進行體內(in vivo)確認。
(試驗方法)
實驗前處置，係進行7週大的Wistar系雄性老鼠腹部除毛及頸靜脈插管(頸靜脈插管的方法係參照後述)。第二天，利用第12圖中所示的裝置，在除毛部上塗布軟膏0.22g。裝置係以裁切成外徑24mm、內徑18mm的圓形之矽膠片及鋁箔(日本製箔社製)製作。在適用軟膏0、2、4、6、8、10、24、28、32、50小時後，自頸靜脈採取血液。將採取出的血液離心分離(4℃，15,000rpm，20分鐘)，取出上方清液，以上述體外的實驗時之HPLC的條件進行測定。
(頸靜脈插管法)
自老鼠的採血，係藉由頸靜脈插管進行。將老鼠於戊巴比妥鈉麻醉(30mg/kg、i.p.)下以仰臥位固定，向頸部皮膚右方切開約1.5cm，利用鑷子將肌肉分離，使外頸靜脈露出。然後，將滿充肝素(10IU/mL肝素鈉注)的Phicon管(Phicon tube)(SH No.00)通過皮下，使其自頸部背部貫通至體外，與注射筒連接。接著，在外頸靜脈上掛二條縫線，將心臟側的縫線拉伸固定以阻止血流，將頸部側的縫線強力結紮。用剪刀在露出的血管上作出切口，插入先前的Phicon管大約3cm，以注射筒確認血流後，進行心臟側的縫線結紮。然後，將切開部縫合。軟膏塗布後的血中濃度之變化係在無麻醉下進行，隨時地進行採血。採血的血液大約0.2mL係放入0.5mL的微管(microtube)內，利用離心機(MX-200 TOMY)以4℃、20分鐘、15,000rpm的條件進行離心分離，將上方的清液使用於HPLC法的定量上。
結果如第13圖及第14圖中所示。可確認含有西洛他唑‧奈米粒子的水性凝膠軟膏與PEG軟膏中，西洛他唑的血中濃度高、經皮吸收率高。尤其係水性凝膠軟膏中的吸收速度(ka)及吸收率甚高。另一方面，含有散裝粉末的西洛他唑之凝膠軟膏中，未能確認出血中的西洛他唑。
試驗例4. 由含有曲尼司特‧奈米粒子之凝膠軟膏的調製與其經皮適用對於佐劑性關節炎老鼠的治癒效果
對於曲尼司特的抗過敏活性，係使用含有曲尼司特‧奈米粒子的水性凝膠軟膏及含有散裝粉末的曲尼司特之相同軟膏，經皮施用至以下的老鼠之類風濕性關節炎模型中，探討其治療效果，並比較兩者的效果。
(老鼠類風濕關節炎模型的作成)
實驗係使用7週大的Dark Agouti(DA)老鼠。將DA老鼠吸入麻醉後，在右後腳及尾部分別注入佐劑50μL，作為佐劑誘發關節炎(AA)老鼠。佐劑之調製係如以下進行。將Mycobacterium Butyricum死菌体100mg(DIFCO LABORATORIES)在瑪瑙研缽中充分研磨後，以少量少量地加入Bayol F(Wako社製)10mL，一邊使其混合一邊研磨。然後，將懸浮液以每500μL分裝至Prastic Cryogenic Vial(IWAKI社製)中，蓋上蓋子以鋁箔包裝，以高壓釜(120℃，15分鐘)進行滅菌。滅菌後，在使用前一直保存在冰箱中。
(含有曲尼司特‧奈米粒子的水性凝膠軟膏及含有散裝粉末的曲尼司特之相同軟膏的調製)
將卡波波爾934(註冊商標，羧基乙烯聚合物)溶解於精製水中放置1小時後，加入5%氨水，一邊攪拌一邊中和，加入曲尼司特‧奈米粒子分散液，加入適宜精製水後攪拌，調製含有曲尼司特‧奈米粒子的水性凝膠軟膏。
對於含有散裝粉末的曲尼司特之凝膠軟膏，係使用曲尼司特散裝粉末之懸浮液替代曲尼司特‧奈米粒子分散液，以上述方法調製。
老鼠水腫測定方法
(試驗方法)
自施佐劑的14天後每天早上9：00，僅在右腳一天一次適用0.3g的軟膏。老鼠關節的發炎症之程度，係以測定足容積表示。在足容積測定時，係在精製水400mL中放入一小茶匙的羧基甲基纖維素鈉鹽，使其溶解，使用經Evans Blue 3、4粉染色的溶液。在此溶液中測定腳的水腫變化。
體外經皮透過實驗
(試驗方法)
實驗前處置係將7週大的Wistar系雄性老鼠腹部除毛。第二天，擬合出除毛部的腹部皮膚(直徑3.5cm)安裝至擴散型池中。池下方係充滿pH7.2的磷酸緩衝液，在池上方的角質層側塗布軟膏0.3g後，以鋁箔將其密閉。以攪拌子攪拌池下方，以恒溫層保持在37℃中，隨著時間自池下方採取出試料100μL，同時補充相同容量的緩衝液。以HPLC測定試料中的曲尼司特量。
(以HPLC測定TRA濃度)
加入取樣10μL與內標的對-氧基苯甲酸乙酯(3μg/mL)90μL，攪拌後，進行離心分離(4℃、20分鐘、1,500rpm)，使用上方澄清液進行測定。利用高速液體層析儀裝置LC-10AD(島津製作所)、保持在35℃的色譜室CTO-6A及Inertsil ODS-3(2.1×50mm，GL Science公司)，以移動相(CH3CN/50mM乙酸銨=20/80)進行平衡化。移動相之流速設定為0.25mL/分鐘，試料注入量為4μL，利用自動注射器SIL-9A自動地注入分離柱內。TRA的檢測係利用流通 池型檢測器SPD-10A，以吸收波長230nm進行，以層析儀EPC-500進行記錄、測定。
體內經皮吸收實驗
(試驗方法)
實驗前處置係進行7週大的Wistar系雄性老鼠腹部除毛及頸靜脈插管(頸靜脈插管的方法係參照後述)。第二天，利用第12圖中所示的裝置，在除毛部上塗布軟膏0.3g。裝置係以裁切成外徑24mm、內徑18mm的圓形之矽膠片及鋁箔(日本製箔社製)製作。適用軟膏經過0至12小時，隨時間自頸靜脈採取血液。將採取出的血液離心分離(4℃，15,000rpm，20分鐘)，取出上方澄清液，以上述體外實驗時之HPLC的條件進行測定。
(頸靜脈插管法)
老鼠的採血係藉由頸靜脈插管進行。戊巴比妥鈉麻醉(30mg/kg、i.p.)下以仰臥位固定老鼠，向頸部皮膚右方切開約1.5cm，利用鑷子將肌肉分離，使外頸靜脈露出。然後，將滿充肝素(10IU/mL肝素鈉注)的Phicon管(SH No.00)通過皮下，使其自頸部背部貫通至體外，與注射筒連接。接著，在外頸靜脈上掛二條縫線，拉伸固定心臟側的縫線以阻止血流，將頸部側的縫線強力結紮。用剪刀在露出的血管上作出切口，插入先前的Phicon管大約3cm，以注射筒確認血流後，進行心臟側的縫線結紮。然後，將切開部縫合。軟膏塗布後的血中濃度之變化係在無麻醉下進行，隨時地進行採血。採血的血液大約0.2mL係放入0.5mL的微 管內，利用離心機(MX-200 TOMY)以4℃、20分鐘、15,000rpm的條件進行離心分離，將上方澄清液使用於HPLC法的定量中。
體內皮膚滯留性實驗
(試驗方法)
實驗前處置係進行7週大的Wistar系雄性老鼠腹部除毛。第二天，利用下述所示的裝置，在除毛部上塗布軟膏0.3g。裝置係以裁切成外徑24mm、內徑18mm的圓形之矽膠片及鋁箔(日本製箔社製)製作。適用軟膏經過12小時後，以含有生理食鹽水的脫脂棉擦拭曲尼司特凝膠軟膏或曲尼司特凝膠奈米軟膏塗布部5次，使角質剝離後，將皮膚(不含脂肪)剝離。將所得的皮膚放入0.5mL的微管內，加入精製水500μL使其均勻後，利用離心機以4℃、20分鐘、15,000rpm的條件進行離心分離，將所得的上方澄清液以上述體外實驗時的HPLC條件進行測定。
(結果)
將施用後的老鼠之腿部水腫隨時間的變化表示於第15圖中，將施用後的曲尼司特凝膠軟膏之體外老鼠皮膚透過性表示於第16圖中，將施用後的曲尼司特之血中濃度表示於第17圖中，將施用後的曲尼司特對皮膚的滯留濃度表示於第18圖中。
由第15圖的結果，藉由含有曲尼司特‧奈米粒子之凝膠軟膏的經皮適用，可強力抑制作為老鼠佐劑關節炎之類風濕性關節炎模型造成的水腫。在作為比較的含有散裝粉 末曲尼司特之相同軟膏中，則未見到此作用。
由第16圖的結果，含有0.35至0.75%曲尼司特的凝膠軟膏中，任一含有量中與散裝粉末懸浮比較時，在含有奈米分散粒子的軟膏中，均顯示有優異的透過性。
由第17圖的結果，在含有曲尼司特‧奈米粒子之凝膠軟膏中，血中移行性係明顯高於含有散裝粉末的曲尼司特之相同軟膏。
由第18圖的結果，皮膚內的曲尼司特濃度，係含有散裝粉末的曲尼司特之水性凝膠軟膏者比含有曲尼司特‧奈米粒子之水性凝膠軟膏顯示有較高之值。
同時，在適用含有曲尼司特‧奈米粒子之凝膠軟膏後自老鼠皮膚的藥物吸收上，可看出容量相關性。
由於本案的圖為顯微鏡照片以及實驗數據，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (18)

  1. 一種奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其特徵在於包含：步驟(1)：於高溫、高壓下，使對於水為不溶性或難溶性的化合物溶解於水、醫藥品製造時可容許的溶劑或其混合液中；步驟(2)：使所得的溶液冷卻以獲得含有所得的均勻結晶之懸浮液或經分離之結晶；步驟(3)：將所得的懸浮液或經分離之結晶進行破碎。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其係於步驟(2)獲得懸浮液，並於步驟(3)將所得的懸浮液以水中破碎法進行破碎。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其係於步驟(2)獲得分離之結晶，並於步驟(3)將分離之結晶以乾式或濕式破碎法進行破碎。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其中前述奈米粒子之粒徑為200nm以下之平均粒徑。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其係包含在步驟(1)中的溶解溶劑中，添加環糊精類、分散劑及/或荷電中和劑的工序。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之奈米粒子或奈米粒子組 成物的製造方法，其中，環糊精類為2-羥基丙基-β-環糊精(HP-β-CD)、及/或分散劑為低取代甲基纖維素、及/或荷電中和劑為多庫酯鈉。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其中在步驟(3)的破碎步驟中，包含添加環糊精類、分散劑及/或荷電中和劑的工序。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其中，環糊精類為2-羥基丙基-β-環糊精(HP-β-CD)、及/或分散劑為低取代甲基纖維素、及/或荷電中和劑為多庫酯鈉。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其中步驟(1)中的高溫溫度為120℃至140℃。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其中步驟(1)中的高壓條件，係將含有化合物的溶解溶劑密封在容器中，使其達到高溫時所得的壓力。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其中對於水為不溶性 或難溶性的化合物，係西洛他唑、曲尼司特、吲哚美辛、阿西美辛或此等的醫藥上可容許之鹽。
  12. 如申請專利範圍第11項中所述之奈米粒子或奈米粒子組成物的製造方法，其中對於水為不溶性或難溶性的化合物，係西洛他唑或其醫藥上可容許之鹽。
  13. 一種奈米粒子或奈米粒子組成物，其係藉由申請專利第1至12項中任一項所述之製造方法所製造者。
  14. 一種西洛他唑的奈米粒子或西洛他唑的奈米粒子組成物，其係藉由如下之步驟的製造方法所製造者；步驟(1)：於高溫、高壓下，使西洛他唑溶解於水、醫藥品製造時可容許的溶劑、或其混合液中；步驟(2)：使所得的溶液冷卻以獲得含有所得的均勻結晶之懸浮液或已分離之結晶；步驟(3)：將所得的懸浮液或經分離之結晶進行破碎。
  15. 一種西洛他唑，其係平均粒徑為200nm以下的奈米粒子。
  16. 一種注射用腦栓塞治療劑，其含有平均粒徑為200nm以下的奈米粒子之西洛他唑。
  17. 一種支架或球囊導管，其係已塗布有藉由申請專利範圍第1至12項中任一項所述之製造方法所製造的奈米粒子或奈米粒子組成物。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之支架或球囊導管，其中對於水為不溶性或難溶性的化合物為西洛他唑或其醫 藥上可容許之鹽。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108296492A (zh) * 2017-01-12 2018-07-20 丰田自动车株式会社 合金纳米粒子的制造方法
WO2021006291A1 (ja) * 2019-07-09 2021-01-14 大塚メディカルデバイス株式会社 薬剤溶出型ステント

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2407027C (en) 2000-04-20 2011-02-15 Rtp Pharma Inc. Improved water-insoluble drug particle process
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
WO2004002367A1 (fr) 2002-06-27 2004-01-08 Microport Medical (Shanghai) Co., Ltd. Stent eluant des medicaments
CN100435880C (zh) * 2003-02-28 2008-11-26 微创医疗器械(上海)有限公司 一种药物洗脱介入医疗器械及其制备方法
CN100346850C (zh) 2003-05-28 2007-11-07 微创医疗器械(上海)有限公司 一种药物涂层支架
WO2005123033A2 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Fine particles of cilostazol and processes for production thereof
JP4590224B2 (ja) * 2004-07-20 2010-12-01 株式会社日本点眼薬研究所 トラニラストまたは薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物
TWI363626B (en) 2004-11-15 2012-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide
KR20080047509A (ko) 2005-05-23 2008-05-29 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 혈소판 응집 억제제를 함유하는 나노입자형 조절 방출조성물
JP4297221B2 (ja) 2006-02-15 2009-07-15 株式会社ホソカワ粉体技術研究所 薬剤溶出型ステントの製造方法
JP4830019B2 (ja) 2006-05-04 2011-12-07 バイオ−シネクティクス インク． ナノスケールの活物質粒子の製造方法
AU2013206706B2 (en) 2006-05-04 2015-03-26 Bio-Synectics Inc. Method for preparing nano-scale particle of active material
JP2009082902A (ja) 2007-07-06 2009-04-23 M Technique Co Ltd 強制超薄膜回転式処理法を用いたナノ粒子の製造方法
AR067746A1 (es) 2007-08-02 2009-10-21 Otsuka Pharma Co Ltd Un medicamento para tratar glaucoma que comprende como elemento activo compuesto de ciclodextrina - clatrato de cilostazol
RU2012111217A (ru) 2009-08-26 2013-10-10 Оцука Медикал Дивайсез Ко., Лтд. Медицинское устройство для размещения в просвете и способ его изготовления
MY165826A (en) * 2010-10-01 2018-05-17 Cipla Ltd Pharmaceutical composition
US9066882B2 (en) 2011-08-04 2015-06-30 Indian Institute Of Technology, Bombay Method and a system for producing thermolabile nanoparticles with controlled properties and nanoparticles matrices made thereby

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