KR20160040605A - 나노입자 및 나노입자 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

나노입자 및 나노입자 조성물 및 그의 제조 방법 Download PDF

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KR20160040605A
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crystals
suspension
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요시마사 이토
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갓코 호진 긴키 다이가쿠
오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 난용성 화합물을 물 등에 고온 및 고압 하 용해시키고, 수득된 용액을 냉각시키는 것에 의해 수득한 균일한 결정을 함유하는 현탁액 등을 파쇄하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 수득되는 나노입자 조성물에 관한 것이다.

Description

나노입자 및 나노입자 조성물 및 그의 제조 방법{NANOPARTICLES AND NANOPARTICLE COMPOSITION, AND METHOD FOR PRODUCING NANOPARTICLES AND NONPARTICLE COMPOSITION}
본 발명은 의약품의 나노입자 또는 의약품의 나노입자를 포함하는 조성물(여기서, 상기 의약품은 물에 불용성 또는 난용성임)을 제조하는 방법; 나노입자; 및 나노입자를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 고온에서 그리고 고압 하에 물에 불용성 또는 난용성인 화합물을 물 등에 용해시키는 단계, 생성된 용액을 냉각시켜 화합물의 균일한 결정을 포함하는 현탁액을 생성시키거나, 이후 단리하여 단리된 결정을 생성시키는 단계, 및 현탁액 또는 단리된 결정을 분쇄하는 단계를 포함하는 방법; 이에 의해 얻은 나노입자; 및 나노입자를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
물 또는 투여에 이용 가능한 용매 중에 가용성인 약물은 투여될 수 있는 주사액과 같은 의약품을 조제하기 위해 물 또는 적절한 용매에 의해 용액으로 제형화될 수 있다. 한편, 약물이 물 또는 투여에 허용되는 용매 중에 난용성인 경우, 약물은 가능한 경우 약물 용액을 조제하기 위해 가용화제를 첨가함으로써 용해될 수 있거나(예를 들어, 특허 문헌 1), 약물은 마이크로입자로 분쇄되고, 투여를 위해 현탁액으로 제형화된다(예를 들어 특허 문헌 2). 그러나, 몇몇 경우에서는, 일부 약물이 통상적인 양의 가용화제를 첨가하여도 용해되지 않거나 불충분하게 용해되거나, 다른 경우에서는, 일부 가용화제가 이의 용액의 pH 값을 생체이용가능한 중성 근처를 훨씬 넘어서게 할 수 있다.
그러나, 또한 현탁액을 사용하는 방법은 반드시 보편적 절차인 것은 아닌데, 왜냐하면 몇몇 경우에서는 입경(particle size)이 충분히 작지 않거나, 다른 경우에서는 입자가 조제 직후에 또는 저장 동안 응집될 수 있기 때문이다. 특히, 주사에 현탁액을 사용하는 경우, 무균 여과와 같은 멸균 단계가 필수적이고, 따라서 입경이 여과 멸균에 이용 가능한 0.2 ㎛(200 ㎚) 이하인 안정한 나노입자 형태의 약물을 포함하는 현탁액을 조제하는 것이 필수적이다. 그러나, 안정한 나노입자의 형태의 약물을 포함하는 이러한 현탁액을 조제하는 것이 현실적으로 쉽지 않고, 즉 난용성 약물을 포함하는 주사용 현탁액을 조제하는 것이 어렵다.
라이프 스타일의 최근의 변화와 관련하여, 심근 경색, 협심증, 뇌졸중 및 말초 혈관 질환과 같은 동맥경화 질환이 증가하였다. 경피 경관 혈관성형술(percutaneous transluminal angioplasty)(이하, "PTA"라 칭함)은, 예를 들어 심장의 관상동맥에서의 경피적 관동맥 형성술(percutaneous transluminal coronary angioplasty)에 의해 대표되는, 좁아지거나 폐색된 혈관 부분의 수술에 의한 개대(opening)에 의해 동맥경화 질환을 치료하는 신뢰할만한 방법으로서 널리 사용되고 있다. PTA는 팔 또는 대퇴동맥으로부터 벌룬 카테터(balloon catheter)(선단에 벌룬을 갖는 관) 또는 스텐트를 삽입하고, 이것을 관상동맥에서 협착부에 배치하고, 이후 선단에 부착된 벌룬을 부풀려서 협착성 혈관을 확장시키는, 혈류를 회복시키는 기법이다. 그러나, PTA 처리된 혈관은 내피 세포의 박리 및 탄성판(elastic lamina)의 손상과 같이 상해를 입고, 혈관 내막은 혈관벽에서의 치유 반응으로 인해 성장하여서, PTA에 의해 협착증 병변 부위가 개대된 환자는 약 30% 내지 40%의 비율로 재협착을 겪을 수 있다.
이후, 금속 또는 중합체 물질로 제조된 스텐트 또는 벌룬 카테터의 표면에 항염증제 또는 평활근 세포 증식의 저해제가 담지된, 약물 용해 유형의 관강내 배치를 위한 의학 장치를 사용하여, 관강내 배치를 위한 부위에서 긴 시간 동안 국소적으로 약물을 방출함으로써 재협착률을 줄이고자 하는 시도가 제안되었다(특허 문헌 3, 4). 예를 들어, 특허 문헌 3은 약물 용리 스텐트(이하, "DES(drug-eluting stent)"라 축약)(여기서, 스텐트의 본체가 치료를 위한 생활성 물질을 포함하는 생체적합성 나노입자로 코팅됨), 및 이의 제조 방법을 제시하며, 이 문헌은 생체적합성 나노입자의 제조방법으로서 구형 결정화 기법을 개시한다. 그러나, 항혈전 활성을 갖는 실로스타졸과 같은 물에 난용성인 약물의 유효량의 나노입자가 스텐트 또는 벌룬의 표면에 나노입자로서 있게 하는 것이 어렵다. 다양한 코팅 방법이 시도되었지만, 어떠한 유용한 절차도 발견되지 않았다.
(특허문헌 1) WO 2009/017259
(특허문헌 2) WO 2006/052018
(특허문헌 3) JP-A-2007-215620
(특허문헌 4) WO 2011/024831
상기 기술한 바와 같이, 난용성 약물을 포함하는 주사와 같은 안정한 액체 의약품을 제조하는 것이 여전히 어렵고, 특히 여과 멸균에 이용 가능한 안정한 나노입자의 형태의 약물을 포함하는 안정한 현탁액(분산된 용액)을 제조하는 방법, 및 나노입자로 스텐트 등을 코팅하는 방법을 확립하는 것이 요망된다.
본 발명자들은 본 발명을 달성하기 위해 물에 불용성 또는 난용성인 화합물의 안정한 나노입자 또는 나노입자를 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 다양한 연구에 의해 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 물에 불용성 또는 난용성인 화합물이 고온에서 고압 하에 물 또는 에탄올을 함유하는 물 등에 용해되도록 하는 단계, 생성된 용액을 냉각시켜 화합물의 균일한 결정을 포함하는 현탁액을 생성시키거나, 이후 단리하여 단리된 결정을 생성시키는 단계, 및 생성물을 분쇄하여 나노입자로서 화합물을 포함하는 분산된 용액 또는 고체 분말을 제조하는 단계를 포함하는 신규 방법을 발견하였다.
본 발명은 하기 발명에 관한 것이다.
[1] 나노입자 또는 나노입자를 포함하는 조성물을 제조하는 방법으로서,
단계 (1): 물에 불용성 또는 난용성인 화합물을 물, 의약품의 제조에 허용되는 용매 또는 이들의 혼합물 중에 고온에서 고압 하에 용해시키는 단계;
단계 (2): 생성된 용액을 냉각시켜 화합물의 균일한 결정을 포함하는 현탁액을 생성시키거나, 이후 단리하여 단리된 결정을 생성시키는 단계; 및
단계 (3): 생성된 현탁액 또는 단리된 결정을 분쇄하는 단계
를 포함하는 방법.
[2] [1]에 있어서, 단계 (2)에서 현탁액이 수득되고, 생성된 현탁액은 수 중 분쇄 절차에 의해 단계 (3)에서 분쇄되는 방법. 특히, 이것은
단계 (1): 물에 불용성 또는 난용성인 화합물을 물, 의약품의 제조에 허용되는 용매 또는 이들의 혼합물 중에 고온에서 고압 하에 용해시키는 단계;
단계 (2): 생성된 용액을 냉각시켜 화합물의 균일한 결정을 포함하는 현탁액을 생성시키는 단계; 및
단계 (3): 생성된 현탁액을 수 중 분쇄 절차에 의해 분쇄하는 단계
를 포함하는, 나노입자 또는 나노입자를 포함하는 조성물(즉, 나노입자를 포함하는 분산된 용액)을 제조하는 방법이다.
[3] [1]에 있어서, 단계 (2)에서 단리된 결정이 수득되고, 단리된 결정은 건식 또는 습식 분쇄 절차에 의해 단계 (3)에서 분쇄되는 방법. 특히, 이것은
단계 (1): 물에 불용성 또는 난용성인 화합물을 물, 의약품의 제조에 허용되는 용매 또는 이들의 혼합물 중에 고온에서 고압 하에 용해시키는 단계;
단계 (2): 생성된 용액을 냉각시켜 화합물의 균일한 결정을 포함하는 현탁액을 생성시키고, 이후 현탁액으로부터 결정을 단리하는 단계; 및
단계 (3): 단리된 결정을 건식 또는 습식 분쇄 절차에 의해 분쇄하는 단계
를 포함하는, 나노입자 또는 나노입자를 포함하는 조성물(즉, 결정)을 제조하는 방법이다.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 나노입자의 평균 입경은 200 ㎚ 이하인 방법.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 사이클로덱스트린, 분산제 및/또는 하전 중화제가 단계 (1)에서 용해 용매에 함유된 방법.
[6] [5]에 있어서, 사이클로덱스트린은 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)이고/이거나,
분산제는 저치환 메틸셀룰로스이고/이거나,
하전 중화제는 도쿠세이트 Na인 방법.
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 사이클로덱스트린, 분산제 및/또는 하전 중화제가 단계 (3)의 분쇄 단계에서 첨가되는 방법.
[8] [7]에 있어서, 사이클로덱스트린은 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)이고/이거나,
분산제는 저치환 메틸셀룰로스이고/이거나,
하전 중화제는 도쿠세이트 Na인 방법.
[9] [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, 단계 (1)에서의 고온은 120℃ 내지 140℃인 방법.
[10] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 단계 (1)에서의 고압 조건은 화합물을 포함하는 용해 용매를 용기에서 밀봉하고 용기를 고온으로 가열함으로써 수득되는 압력인 방법.
[11] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, 물에 불용성 또는 난용성인 화합물은 실로스타졸, 트라닐라스트, 인도메타신, 아세메타신 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
[12] [11]에 있어서, 물에 불용성 또는 난용성인 화합물은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
[13] [1] 내지 [12] 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된, 나노입자 또는 나노입자를 포함하는 조성물.
[14] 단계 (1): 실로스타졸을 물, 의약품의 제조에 허용되는 용매 또는 이들의 혼합 용액 중에 고온에서 고압 하에 용해시키는 단계;
단계 (2): 생성된 용액을 냉각시켜 실로스타졸의 균일한 결정을 포함하는 현탁액을 생성시키거나, 이후 단리하여 단리된 결정을 생성시키는 단계; 및
단계 (3): 생성된 현탁액 또는 단리된 결정을 분쇄하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된, 실로스타졸의 나노입자 또는 실로스타졸의 나노입자를 포함하는 조성물.
[15] 평균 입경이 200 ㎚ 이하인 나노입자의 형태인 실로스타졸.
[16] 평균 입경이 200 ㎚ 이하인 나노입자의 형태인 실로스타졸을 포함하는, 뇌경색을 치료하기 위한 주사용 제제.
[17] [1] 내지 [12] 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된, 나노입자 또는 나노입자를 포함하는 조성물로 코팅된, 스텐트 또는 벌룬 카테터.
[18] [17]에 있어서, 물에 불용성 또는 난용성인 화합물은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 스텐트 또는 벌룬 카테터.
본 발명은 화합물이 물에 불용성 또는 난용성이더라도 이러한 화합물을 포함하는 안정한 수성 주사의 조제를 가능하게 하며, 여기서 화합물 입자는 여과 멸균에 이용 가능한 나노입자의 형태이다. 본 발명에 의해 제공된 수성 주사는 사용 시에 조제를 위한 주사용 제형을 제공하기 위해 동결 건조될 수 있다.
단계 (2)에서 결정을 단리하고 단계 (3)에서 결정을 분쇄함으로써 수득된 나노입자 분말을 포함하는 조성물은 사용 시에 조제를 위한 주사용 제형으로 제형화될 수 있고, 도포제(embrocation)로서 또한 적용될 수 있다.
평균 입경이 200 ㎚ 이하인 나노입자의 형태의 실로스타졸은 하기 기재된 시험예 2에 제시된 것처럼 뇌경색을 치료하기 위한 신규 제제로서 적용될 것으로 기대된다.
본 발명의 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물은 스텐트 또는 벌룬의 표면에 로딩되고 보유될 수 있다. 본 발명의 조성물은 의학 장치의 코팅에 종래에 사용된 중합체의 양을 매우 적은 양으로 감소시킬 수 있다.
도 1은 실시예 3의 결과인 실로스타졸 벌크 분말을 빻기(levigation) 전 및 후의 현미경사진을 보여준다.
도 2는 실시예 3의 결과인 물 용매로부터의 결정화에 의해 얻은 실로스타졸 결정을 빻기 전 및 후의 현미경사진을 보여준다.
도 3은 실시예 3의 결과인 50% 에탄올 용매로부터의 결정화에 의해 얻은 실로스타졸 결정을 빻기 전 및 후의 현미경사진을 보여준다.
도 4는 실시예 3의 결과인 트라닐라스트 벌크 분말을 빻기 전 및 후의 현미경사진을 보여준다.
도 5는 실시예 3의 결과인 물 용매로부터의 결정화에 의해 얻은 트라닐라스트 결정을 빻기 전 및 후의 현미경사진을 보여준다.
도 6은 실시예 3의 결과인 50% 에탄올 용매로부터의 결정화에 의해 얻은 트라닐라스트 결정을 빻기 전 및 후의 현미경사진을 보여준다.
도 7은 시험예 1의 결과인 실로스타졸의 혈중 동역학 및 매개변수를 보여준다. 도면에서의 CLZ는 실로스타졸을 나타내고; 동일사항이 하기 적용될 수 있다.
도 8은 시험예 2의 결과인 대뇌 혈류에 대한 실로스타졸 나노입자의 분산 용액의 정맥 투여의 효과를 보여준다.
도 9는 시험예 3에서의 실로스타졸 연고의 조성을 보여준다.
도 10은 시험예 3의 결과인 시험관내 랫트 피부 및 모의 피부에 대한 실로스타졸 연고의 투과성을 보여준다.
도 11은 시험예 3의 결과인 실로스타졸 연고의 시험관내 랫트 피부 투과성에 대한 동역학 분석 결과를 보여준다.
도 12는 랫트의 복부에 연고를 도포하는 장치를 보여준다.
도 13은 시험예 3의 결과인 생체내 랫트 피부에 대한 실로스타졸 연고의 투과성에 대한 혈중 약동학을 보여준다.
도 14는 시험예 3의 결과인 생체내 랫트 피부에 대한 실로스타졸 연고의 투과성에 대한 혈중 약동학을 보여준다.
도 15는 시험예 4의 결과인 트라닐라스트 겔 연고의 투여 후 랫트 발 부종의 시간 의존적 변화를 보여준다. A 그래프는 오른쪽 발의 변화를 보여주고, B 그래프는 왼쪽 발의 변화를 보여준다. 도면에서, TRA는 트라닐라스트를 나타내고, 발 부종은 발의 부종을 나타내고, 애쥬번트 주사 후 일수는 애쥬번트 관절염의 제조 후 일수를 의미하고; 동일사항이 하기 적용될 수 있다.
도 16은 시험예 4의 결과인 트라닐라스트 겔 연고의 시험관내 랫트 피부 투과성을 보여준다.
도 17은 시험예 4의 결과인 트라닐라스트 겔 연고의 투여 후 트라닐라스트의 혈중 수치를 보여준다.
도 18은 시험예 4의 결과인 트라닐라스트 겔 연고의 투여 후 피부에서의 트라닐라스트의 보유 수치를 보여준다.
본 발명에서 "물에 불용성 또는 난용성인 화합물"은 화합물이 물에 불용성 또는 난용성인 한 제한되지 않고, 특히 이것은 예를 들어 실로스타졸, 트라닐라스트, 인도메타신, 아세메타신 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 물에 불용성 또는 난용성인 의학품 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 기법을 통해, 항혈전 활성을 갖는 실로스타졸의 경구 제제가 주사로서 적용되고, 항알레르기 활성을 갖는 트라닐라스트의 경구 제제가 도포제로서 적용되는 것으로 특히 기대된다.
본 발명에서 "나노입자"는 여과 멸균에 이용 가능한 일반적으로 200 ㎚ 이하, 바람직하게는 100 ㎚ 이하인 나노 차수(1 ㎛ 미만)의 평균 입경을 갖는 입자를 의미한다.
본 발명에서 "나노입자를 포함하는 조성물"은 나노입자를 포함하는 조성물을 의미하고, 예를 들어 나노입자를 포함하는 현탁액, 및 추가의 다른 약학적으로 허용되는 성분을 포함하는 나노입자 및 이의 현탁액을 포함한다. 나노입자 자체는 나노입자를 포함하는 조성물에 포함된다.
입자를 포함하는 현탁액 중에서, 입자가 나노입자인 현탁액은 보통 현탁액과 용액 사이의 상태인 "분산된 용액"으로 정의된다.
특히, 본 발명에서 "평균 입경이 200 ㎚ 이하인 나노입자의 형태인 실로스타졸"은 하기 기재된 시험예 2에 기재된 것처럼, 실로스타졸을 완전히 용해한, 실로스타졸 용액의 투여보다 뇌 허혈 모델에 대한 정맥 투여에서 더 높은 치료 효과를 나타내고, tPA에 대한 대안인 뇌경색을 치료하기 위한 신규 물질로서 기대된다. 본 명세서에 사용된 정맥 투여는 점적을 통한 투여를 포함한다.
본 발명에서 단계 (1)에 사용된 "의약품의 제조에 허용되는 용매"는 용매가 의약품의 제조에 사용되는 종래의 용매인 한 제한되지 않고, 수성 용매, 예를 들어 알코올, 예컨대 에탄올, 케톤, 예컨대 아세톤, 나이트릴, 예컨대 아세토나이트릴, 및 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 THF, 바람직하게는 에탄올을 일반적으로 포함한다.
본 발명에서 단계 (1)에 사용된 "물, 의약품의 제조에 허용되는 용매 또는 이들의 혼합물"은 바람직하게는 물 또는 의약품의 제조에 허용되는 용매와 물의 혼합물, 특히 물 또는 에탄올과 물의 혼합물을 포함한다.
현탁액이 단계 (2)에서 수득되는 경우, 현탁액은 단계 (3)에서 분쇄되고, 생성된 분산된 용액은 주사를 제조하기 위해 멸균 여과되고, 그러면 "물, 의약품의 제조에 허용되는 용매 또는 혼합된 용액"은 바람직하게는 물이다.
본 명세서에서 사용된 "물"은 의약품의 제조에 사용되는 등급이고, 정제수를 포함한다.
본 발명에서 "고온 및 고압"은 물에 불용성 또는 난용성인 화합물이 이러한 고온에서 이러한 고압 하에 물, 의약품의 제조에 허용되는 용매 또는 이들의 혼합물 중에 용해되고 화합물이 분해되지 않는 한 제한되지 않고, 예를 들어, 40℃ 내지 150℃, 바람직하게는 60℃ 내지 140℃, 80℃ 내지 140℃ 또는 100℃ 내지 140℃, 더 바람직하게는 120℃ 내지 140℃, 훨씬 더 바람직하게는 120℃ 내지 130℃를 포함하고, 고압 조건은 바람직하게는 화합물을 포함하는 용해 용매를 용기에서 밀봉하고 용기를 고온으로 가열함으로써 수득되는 압력이다.
본 발명에서 단계 (1)에서 용해하기에 필요한 시간은, 보통 대략 10분 내지 2시간인, 화합물이 용해될 때까지의 시간이다.
본 발명에서 단계 (2)에서 "냉각"은 물, 빙수 및 공기에 의한 냉각, 바람직하게는 물에 의한 냉각을 포함한다.
본 발명에서 단계 (2)에서 "단리된 결정"은 단계 (2)에서 얻은 현탁액의 여과 후 필터에서 수득된 결정에 관한 것이다. 결정은 원심분리 침전, 이후 경사여과에 의해 또한 수득될 수 있다.
본 발명에서 단계 (3)에서 "분쇄"에 대해 말하자면, 현탁액은 예를 들어 수 중 분쇄 절차에 의해 분쇄되고, 단리된 결정은 예를 들어 건식 분쇄 절차 또는 습식 분쇄 절차에 의해 분쇄된다.
본 명세서에서 사용된 수 중 분쇄 절차는 분쇄 장치, 예컨대 비드 밀 및 미세유동화기에 의해 수행된다. 건식 분쇄 절차는 분쇄 장치, 예컨대 볼 밀 및 롤러 밀에 의해 수행된다. 습식 분쇄 절차는 분쇄 장치, 예컨대 볼 밀 및 롤러 밀에 의해 수행된다.
본 발명에서 나노입자를 포함하는 조성물은 의학품 화합물 이외에 제형에 첨가될 수 있는 다양한 성분을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 바람직하게는 가용화제, 분산제 및 하전 중화제를 포함하고, 구체적으로 가용화제로서 사이클로덱스트린(예를 들어, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린), 분산제로서 저치환 메틸셀룰로스 및 하전 중화제로서 도쿠세이트 Na를 포함한다.
본 발명에서 첨가되는, 제형에 대한 성분의 양은, 그 양이 의약품의 활성 및 나노입자화에 영향을 미치지 않는 한 제한되지 않고, 예를 들어 제형에 대한 성분의 총량은 의학품 화합물의 양당 5000% (w/w) 이하, 바람직하게는 10% (w/w) 내지 2000% (w/w)이다.
성분을 첨가하는 방법은 제한되지 않지만, 단계 (1)에서의 첨가는 단계 (2)에서 현탁액을 수득하기에 바람직하거나, 단계 (3)에서의 첨가는 단계 (2)에서 단리된 결정을 수득하기에 바람직하다.
본 발명에서 단계 (1)에서의 화합물의 농도는 화합물이 고온에서 고압 하에 용해되고, 이후 단계 (2)에서 냉각시킴으로써 5% (w/v) 이하, 더 바람직하게는 2% (w/v) 이하, 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 0.2% (w/v)를 포함하는 화합물의 결정이 침전되는 한 제한되지 않는다.
본 발명에서, 스텐트 및 벌룬 카테터와 같은 의학 장치는 종래의 코팅 기법, 예를 들어 전자 개량, 예컨대 전기영동 또는 원자화 방법, 예컨대 초음파 미스트, 스프레이 및 공기 브러시에 의해 코팅될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기에 실시예, 참조예 및 시험예에 의해 상세히 예시되고, 이들은 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1. 물로부터의 난용성 의약품의 결정화
난용성 의약품인 실로스타졸, 트라닐라스트, 인도메타신 및 아세메타신을 사용하여 표 1의 조건 하에 각각의 균일한 결정을 포함하는 각각의 현탁액을 제조하였다(본 발명의 제조 방법에서 단계 (1) 내지 단계 (2)에 상응한다).
물로부터의 각각의 의약품의 결정화에서, 스크루 마개를 갖는 100 ㎖ 내압 유리병에서 표 1의 조건 하에 표 1에서의 각각의 성분을 혼합하였다. 혼합물을 가열 및 가압 하에 전부 용해시키고, 이후 혼합물을 냉수로 즉각 냉각시켜 의약품의 결정의 침전을 가속하였다. 침전된 결정질 형태가 관찰되었고, 실시예 1-1, 1-4, 1-7 및 1-10을 제외한 모든 실시예에서, 결정을 흡인에 의해 필터 페이퍼에서 여과시키고, 이후 감압 하에 60℃에서 건조하여 결정을 수집하였다. 결정을 칭량함으로써 회수율을 계산하였고; 회수율은 결정이 단리되지 않은 실시예 1-1, 1-4, 1-7 및 1-10에서 100%으로 간주되었다.
실시예 1-1, 1-4, 1-7 및 1-10 이외의 건조된 단리된 결정을 하기 실시예 2에서 건식 분쇄 절차에 의해 나노입자화 의약품의 제조에 사용하였다. 실시예 1-1, 1-4, 1-7 또는 1-10의 결정을 포함하는 현탁액을 하기 실시예 2에서 수 중 분쇄 절차에 의해 나노입자화 의약품의 제조에 사용하였다.
[표 1]
Figure pct00001
Figure pct00002
실시예 2. 물로부터의 결정화에 의해 얻은 결정질 의약품의 분쇄에 의한 나노입자화
상기 실시예 1에서 수득된 실시예 1-1 내지 1-12의 의약품 결정을 표 2의 실시예 2-1 내지 2-12에 상응하는 조건 하에 분쇄하였다(본 발명의 제조 방법에서 단계 (3)에 상응한다).
실시예 2-1, 2-4, 2-7 및 2-10에서, 실시예 1에서 수득된 현탁액을 수 중 분쇄 절차에 의해 분쇄한 반면, 실시예 2-2, 2-3, 2-5, 2-6, 2-8, 2-9, 2-11 및 2-12에서, 실시예 1에서 수득된 건조된 결정을 건식 분쇄 절차에 의해 분쇄하였다. 표 2에서 첨가제의 첨가 후에 건식 분쇄 절차를 수행하였고; 수 중 분쇄 절차에 대한 표 2에 기재된 첨가제는 실시예 1에서 사용된 분산 매질에 상응한다.
수득된 나노입자 결정의 평균 입경 및 입경 분포를 계산하고, 그 값을 표 2에 기재하였다. 회수율을 막 필터(기공 크기 200 ㎚)를 통해 여과된 입자에 기초하여 계산하였다.
표 2에서 나노입자화 의약품의 평균 입경은 모두 150 ㎚ 이하의 나노입자이고, 수득된 나노입자를 물 중에 분산시키고, 이후 막 필터(기공 크기 200 ㎚)를 통해 여과시켜 여과액을 생성시켰다. 여과액에서의 약물의 회수율은 모두 높았고, 수 중 분쇄 절차에 의해 제조된 나노입자의 회수율은 특히 높았다(90% 이상).
[표 2]
Figure pct00003
Figure pct00004
비교예 1. 물로부터의 결정화 없이 분쇄된 입자
본 발명에서 물로부터의 결정화의 효과를 조사하기 위해, 물로부터의 결정화 없이 의약품 벌크 분말(결정화로 처리되지 않음)을 수 중 분쇄 절차 또는 건식 분쇄 절차에 의해 분쇄하여 입자를 제조하고, 입자의 입경 및 회수율을 결정하였다. 분쇄 조건, 및 수득된 입자의 입경 및 회수율이 표 3에 기재되어 있다.
물로부터의 결정화 및 분쇄의 2 단계에서 나노입자화된, 상기 실시예 2의 각각의 실시예에서의 입경과 비교하여, 물로부터의 결정화 없이 분쇄된 비교예 3-1 내지 3-8에서 입경은 크고, 입경의 변동성은 넓고, 200 ㎚ 이하의 나노입자의 회수율은 낮았다(2% 내지 30%).
[표 3]
Figure pct00005
실시예 3. 재결정화에 의한 실로스타졸 및 트라닐라스트의 분쇄 특성의 변경
실로스타졸(CLZ) 벌크 분말, 물로부터의 CLZ 재결정(실시예 1-2에서 수득된 결정), 50% 에탄올로부터의 CLZ 재결정(실시예 1-3에서 수득된 결정), 트라닐라스트(TRA) 벌크 분말, 물로부터의 TRA 재결정(실시예 1-5에서 수득된 결정) 및 50% 에탄올로부터의 TRA 재결정(실시예 1-6에서 수득된 결정)을 각각 1 g 측정하여 마노 유발(agate mortar)에 첨가하고, 이후 실온에서 30분 동안 수동으로 빻아서 주사 현미경(여기서, 배율은 각각 100배이고, 실제 크기는 축척으로 도시됨)에 의해 관찰하였다. 결과는 도 1 내지 도 6에 도시되어 있다. 임의의 경우에, 재결정된 결정은 더욱 미분된 것이었다.
시험예 1. 실로스타졸 나노입자를 포함하는 분산 용액의 정맥 투여 후 혈중 약동학
실로스타졸 나노입자를 포함하는 분산 용액을 정맥 투여할 때와 HP-β-CD에 의해 실로스타졸을 완전히 용해한 실로스타졸 용액을 정맥 투여할 때 사이의 혈중 동역학의 차이를 연구하기 위해 하기 실험을 수행하였다.
표 2에서 실시예 2-1로서 수득된 실로스타졸 나노입자를 포함하는 분산 용액(0.5%) 및 실로스타졸 용액(10% HP-β-CD 용액 중의 0.05%)을 멸균 여과(0.2 ㎛ 기공 크기, 막 필터)하여, 위스타르(Wistar) 수컷 랫트(체중: 약 200 g)의 대퇴 정맥에 (실로스타졸로서) 0.6 ㎎/㎏의 양으로 주사하였다. 경정맥(cervical vein)으로부터 일시적으로 채혈하고, 혈중 약동학을 분석하였다.
생성된 실로스타졸 혈중 수치가 도 7에 도시되어 있다. 실로스타졸 나노입자 및 실로스타졸 용액 둘 모두는 2상 소산 거동을 나타냈다. 2 구획 모델에 의해 분석된 운동 매개변수에서 이들 사이에 어떠한 유의차도 인지되지 않았고(도 7), 나노입자를 포함하는 분산 용액은 혈액 중의 실로스타졸의 약동학의 면에서 용액에 거의 필적하였다.
시험예 2. 실로스타졸 나노입자를 포함하는 분산 용액의 정맥 투여 후 뇌경색에 대한 치료 효과
본 발명에서 실로스타졸의 항혈전 활성을 시험하기 위해, 시험예 1의 실로스타졸 나노입자를 포함하는 분산 용액(0.5%) 및 실로스타졸 용액(10% HP-β-CD 용액 중의 0.05%)을 하기 랫트 뇌 허혈 모델에 정맥 투여하여 이들의 치료 효과를 연구하여 서로 비교하였다.
(랫트 전뇌 허혈 모델의 준비)
랫트를 솜노펜틸(29.8 ㎎/㎏, i.p.)로 마취시키고, 이의 양측 총경동맥(bilateral common carotid artery)을 노출시키고, 이의 혈류를 동맥 겸자(artery clamp)에 의해 차단하였다. 15분 후 재관류를 실행하고, 20분 후, (대퇴 정맥은 노출시키면서) 실로스타졸 나노입자를 포함하는 분산 용액 및 실로스타졸 용액을 정맥 투여하였다. 복부를 봉합하고, 24 시간 후 대뇌 혈류를 측정하였다.
(대뇌 혈류의 측정)
시험 랫트를 우레탄(1.2 ㎎/㎏, i.p.)으로 마취시키고, 두부를 절개하고, 두개골에 구멍을 만들었다. 대뇌 혈류를 레이저 조직 혈류계 OMEGAFLO FLO-N1(Omegawave, Inc.사 제작)에 의해 측정하고, 하기 식으로부터 혈류, 혈액량 및 혈류 속도를 계산하였다.
혈류 =
Figure pct00006
혈액량 =
Figure pct00007
혈류 속도 = k3[혈류/혈액량]
k1-k3: 비례 상수
ω: 각 진동수(2πf)
P(ω): 신호의 전력 스펙트럼
I: 수신된 광량
(결과)
결과는 도 8에 도시되어 있다. 뇌 허혈 모델 랫트에서 나노입자를 포함하는 분산 용액의 투여는, 더 높은 치료 효과가 기대되었던, 실로스타졸 용액의 투여보다도 더 높은 치료 효과를 나타냈고, 도 8의 결과에 따라, 오직 0.6 ㎎/㎏의 용량의 실로스타졸 나노입자를 포함하는 분산 용액의 정맥 투여에서 대뇌 혈류 및 대뇌 혈액량의 개선이 인지되었다.
시험예 3. 실로스타졸 나노입자를 포함하는 겔 연고의 경피 도포 후 혈중 약동학
실로스타졸 나노입자를 포함하는 수성 겔 연고의 경피 도포에서의 혈중 동역학을 실로스타졸 벌크 분말을 포함하는 겔 연고의 경피 도포에서의 혈중 동역학과 비교하기 위해 하기 실험을 수행하였다.
실로스타졸 나노입자를 포함하는 수성 겔 연고, PEG 연고 및 실로스타졸 벌크 분말을 포함하는 겔 연고를 도 9에 도시된 조성에 따라 제조하였다.
시험관내 랫트 피부 및 모의 피부 투과 실험
(시험 방법)
7주령 위스타르 수컷 랫트들의 복부를 제모함으로써 실험을 위해 전처리하였다. 다음날, 제모 부위의 복부 피부(직경 3.5 ㎝)를 적출하여 확산형 세포에 세팅하였다. 별도로, 랫트 피부 대신에 고무 시트(두께 75 ㎛)를 모의 피부로서 실험에 사용하였다. 세포의 하부를 인산염 완충제(pH 7.2)로 충전하고, 세포의 상부에서 각질층 부분에 연고(0.3 g)를 도포한 후, 알루미늄 호일로 밀봉하였다. 세포의 하부를 항온 배쓰에 의해 37℃의 온도를 유지시키면서 회전자에 의해 교반하고, 동일량의 완충제를 보충하면서 세포의 하부로부터 0, 2, 4, 6, 8, 10, 24, 28, 32 및 50시간 후 샘플(100 ㎕)을 수집하였다. 샘플에서의 실로스타졸 함량을 HPLC로 측정하였다.
얻은 데이터를 하기 확산 식 (1) 및 (2)에 적용하여 5개의 운동 매개변수를 계산하였다.
Figure pct00008
Figure pct00009
J c 는 약물 투과율을 나타내고, K m 은 피부/제형의 분배 계수를 나타내고, D는 피부에서의 확산 계수를 나타내고, τ는 래그타임(ragtime)을 나타내고, δ는 피부의 두께(평균 0.071 ㎝)를 나타내고, A는 사용된 피부의 유효 면적(2.01 ㎠)을 나타내고, Q는 t 시간에 대한 셀의 하부를 투과한 누적 약물 양을 나타내고, C c 는 실로스타졸 연고 제형에서의 실로스타졸 수치를 나타낸다. J c /C c 로부터 피부 투과 계수(K p )를 계산하였다.
(HPLC에 의한 실로스타졸 수치의 측정)
샘플(10 ㎕) 및 내부 표준품으로서 메틸페니토인 용액(15 ㎍/㎖, 90 ㎕)을 혼합하여 교반한 다음 원심분리(4℃, 20분, 15000 rpm)하였다. 생성된 상청액으로 측정을 수행하였다. 고성능 액체 크로마토그래프 LC-10AD(Shimadzu Corporation), 35℃에서 유지된 크로마토그래피 챔버 CTO-6A, 및 이너르트실(Inertsil) ODS-3(2.1 x 50 ㎜, GL Sciences Inc.)로 이루어진 HPLC를 사전에 CH3CN/MeOH/H2O=35/15/50(v/v/v)의 이동상에 의해 실행하였다. 이동상의 유속은 0.25 ㎖/분이고, 샘플 주입 양은 4 ㎕이고, 샘플을 자동 주사기 SIL-9A에 의해 칼럼으로 자동 주입하였다. 실로스타졸을 254 ㎚의 흡수 파장에서 흐름 통과 세포 검출기(flow-through cell detector) SPD-10A로 검출하고, 크로마토그래프 EPC-500으로 기록하였다.
(결과)
결과가 도 10 및 도 11에 도시되어 있다. 실로스타졸 나노입자를 포함하는 수성 겔 연고 및 PEG 연고는 실로스타졸의 벌크 분말을 포함하는 유사한 겔 연고보다 실로스타졸의 더 높은 랫트 피부 투과성을 나타냈다. 어떠한 연고도 75 ㎛의 두께의 실리콘 고무를 갖는 모의 피부를 투과하지 않았다. 이것은 실로스타졸 나노입자의 피부 투과가 약물의 간단한 확산에 기초하지 않고, 생체막을 구성하는 세포의 통과세포외배출(transcytosis)에 기초한다는 것을 나타낸다.
생체내 경피 흡수 실험
경피 도포 후 혈액에서의 실로스타졸의 약동학을 생체내 평가하였다.
(시험 방법)
7주령 위스타르 수컷 랫트들의 복부를 제모하고 경정맥(경정맥의 캐뉼라 삽입 절차는 하기 기재됨)에 캐뉼라 삽입함으로써 실험을 위해 전처리하였다. 다음날, 연고(0.22 g)를 도 12에 도시된 장치에 의해 제모 부위에 도포하였다. 장치를 실리콘 검 시트 및 알루미늄 호일(Nippon Foil Mfg. Co., Ltd.사 제조)을 사용하여 준비하고, 상기 실리콘 검 시트를 외경이 24 ㎜이고 내경이 18 ㎜인 원으로 절단하였다. 연고 도포 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 28, 32 및 50시간 후 경정맥으로부터 채혈하였다. 채혈된 혈액을 원심분리(4℃, 15000 rpm, 20분)하여 상청액을 수집하고, 상청액을 하기 언급된 시험관내 실험의 HPLC 조건 하에 측정하였다.
(경정맥의 캐뉼라 삽입)
경정맥의 캐뉼라 삽입에 의해 랫트로부터 채혈하였다. 랫트를 솜노펜틸(30 ㎎/㎏, i.p.)로 마취시켜 이들을 앙와위(supine position)에 유지시키고, 경부(cervical part)의 피부를 우측에서 약 1.5 ㎝ 절개하고, 핀셋에 의해 근육을 분리하여 외경정맥을 노출시켰다. 이후, 헤파린(10 IU/㎖ 헤파린 나트륨 주사)으로 충전된 피콘(Phycon) 관(SH 00호)을 피하로 목의 뒤로부터 체외를 통해 관통시켜 주사통(syringe barrel)에 연결시켰다. 이후, 외경정맥을 2개의 봉합사에 의해 묶고, 이 중 1개는 심장 측에서 당겨져서 혈류를 고정하고 중지시키고, 이 중 다른 1개는 경부 측에서 강하게 결찰되었다. 노출된 혈관에 가위로 절단 선을 만들고, 피콘 관을 여기에 약 3 ㎝ 삽입하였다. 관에서의 혈류를 주사통에 의해 관찰한 후, 심장 측에서 봉합사를 결찰하였다. 이후, 절개 부위를 봉합하였다. 연고 도포 후 혈중 수치의 변화를 마취 없이 평가하였다. 시간에 따라 채혈하였다. 약 0.2 ㎖의 채혈된 혈액을 0.5 ㎖의 마이크로관에 넣고, 4℃, 20분 및 15000 rpm의 조건 하에 원심분리기(MX-200 TOMY)에 의해 원심분리하였다. 생성된 상청액을 HPLC에 의한 약물 정량화에 대해 분석하였다.
결과가 도 13 및 도 14에 도시되어 있다. 실로스타졸의 혈중 수치 및 경피 흡수율이 실로스타졸 나노입자를 포함하는 수성 겔 연고 및 PEG 연고에서 더 높은 것으로 관찰되었다. 특히, 수성 겔 연고는 더 높은 흡수 속도(ka) 및 흡수율을 나타냈다. 그러나, 실로스타졸은 실로스타졸 벌크 분말을 포함하는 겔 연고에 대해 혈액에서 관찰될 수 없었다.
시험예 4. 트라닐라스트 나노입자를 포함하는 겔 연고의 제조 및 경피 도포에서 애쥬번트 관절염 랫트에서 이것의 치료 효과
하기 랫트 류마티스 관절염 모델에 따라 트라닐라스트 나노입자를 포함하는 수성 겔 연고의 경피 투여를 트라닐라스트 벌크 분말을 포함하는 수성 겔 연고의 경피 투여와 비교하기 위해 항알레르기 활성에 대한 트라닐라스트의 치료 효과를 연구하였다.
(랫트 류마티스 관절염 모델의 준비)
7주령 다크 아고티(Dark Agouti: DA) 랫트를 실험에서 사용하였다. DA 랫트를 흡입으로 마취시키고, 이후 각각 50 ㎕의 애쥬번트를 이들의 오른쪽 뒷다리 및 꼬리에 주사하여 애쥬번트 유발 류마티스 관절염(adjuvant-induced rheumatoid arthritis: AA) 랫트를 준비하였다. 애쥬번트를 하기와 같이 제조하였다. 사멸화된 마이코박테리움 부티리쿰(Mycobacterium butyricum)(100 ㎎; DIFCO LABORATORIES)을 마노 유발에 넣어 빻고, 이후 여기에 바이올(Bayol) F(와코(Wako)사 제조; 10 ㎖)를 소량 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 추가로 빻았다. 생성된 현탁액을 프라스틱 크리오제닉 바이알(Prastic Cryogenic Vial)(IWAKI & Co., Ltd.사 제조)에서 각각 500 ㎕로 분할하였다. 바이알을 알루미늄 호일로 덮고 오토클레이브(120℃, 15 분)에 의해 멸균시키고, 이후 사용할 때까지 냉장고에 보관하였다.
(트라닐라스트 나노입자를 포함하는 수성 겔 연고 및 트라닐라스트 벌크 분말을 포함하는 수성 겔 연고의 제조)
카보폴(Carbopol) 934(등록 상표, 카복시비닐 중합체)를 정제수 중에 용해시켜 1시간 동안 정치되게 하고, 이후 교반하면서 5% 암모니아수를 첨가하여 중화시켰다. 정제수를 임의로 첨가하여 트라닐라스트 나노입자를 포함하는 분산 용액을 여기에 첨가하여 트라닐라스트 나노입자를 포함하는 수성 겔 연고를 제조하였다.
트라닐라스트 나노입자를 포함하는 분산 용액 대신에 트라닐라스트 벌크 분말의 현탁액에 의해 상기 절차에 따라 트라닐라스트 벌크 분말을 포함하는 수성 겔 연고를 제조하였다.
랫트 부종의 측정
(시험 방법)
애쥬번트 투여 후 14 일로부터 1일 1회 매일 아침 9:00에 오른쪽 다리에만 연고(0.3 g)를 도포하였다. 랫트 관절에서의 염증의 정도를 나타내도록 다리 용적을 측정하였다. 정제수(400 ㎖) 중에 일 티스푼의 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 용해시켜 제조한 용액에 의해 다리 용적을 측정하고, 3 또는 4 분말의 에반스 블루(Evans Blue)에 의해 염색하였다. 다리를 이 용액 중에 담가서 부종 변화를 측정하였다.
시험관내 경피 투과 실험
(시험 방법)
7주령 위스타르 수컷 랫트들의 복부를 제모함으로써 실험을 위해 전처리하였다. 다음날, 제모 부위의 복부 피부(3.5 ㎝의 직경)를 적출하여 확산형 세포에 세팅하였다. 세포의 하부를 인산염 완충제(pH 7.2)로 충전하고, 세포의 상부에서 각질층 부분에 연고(0.3 g)를 도포한 후, 알루미늄 호일로 밀봉하였다. 세포의 하부를 항온 배쓰에 의해 37℃의 온도를 유지시키면서 회전자에 의해 교반하고, 동일량의 완충제를 보충하면서 세포의 하부로부터 시간에 따라 샘플(100 ㎕)을 수집하였다. 샘플에서의 트라닐라스트 함량을 HPLC로 측정하였다.
(HPLC에 의한 TRA 수치의 측정)
샘플(10 ㎕) 및 내부 표준품으로서 에틸 p-옥시벤조에이트(3 ㎍/㎖; 90 ㎕)를 혼합하여 교반한 다음 이후 원심분리(4℃, 20분, 15000 rpm)하였다. 생성된 상청액으로 측정을 수행하였다. 고성능 액체 크로마토그래프 LC-10AD(Shimadzu Corporation), 35℃에서 유지된 크로마토그래피 챔버 CTO-6A, 및 이너르트실 ODS-3(2.1 x 50 ㎜, GL Sciences Inc.)로 이루어진 HPLC를 사전에 (CH3CN/50 mM 아세트산암모늄 = 20/80)의 이동상에 의해 실행하였다. 이동상의 유속은 0.25 ㎖/분이고, 샘플 주입 양은 4 ㎕이고, 샘플을 자동 주사기 SIL-9A에 의해 칼럼으로 자동으로 주입하였다. TRA를 230 ㎚의 흡수 파장에서 흐름 통과 세포 검출기 SPD-10A로 검출하고, 크로마토그래프 EPC-500으로 기록하였다.
생체내 경피 흡수 실험
(시험 방법)
7주령 위스타르 수컷 랫트들의 복부를 제모하고 경정맥(경정맥의 캐뉼라 삽입 절차는 하기 기재됨)에 캐뉼라 삽입함으로써 실험을 위해 전처리하였다. 다음날, 연고(0.3 g)를 도 12에 도시된 장치에 의해 제모 부위에 도포하였다. 장치를 실리콘 검 시트 및 알루미늄 호일(Nippon Foil Mfg. Co., Ltd.사 제조)을 사용하여 준비하고, 상기 실리콘 검 시트를 외경이 24 ㎜이고 내경이 18 ㎜인 원으로 절단하였다. 연고 도포 후 0 내지 12시간에 걸쳐 시간에 따라 경정맥으로부터 채혈하였다. 채혈된 혈액을 원심분리(4℃, 15000 rpm, 20분)하여 상청액을 수집하고, 상청액을 상기 언급된 시험관내 실험의 HPLC 조건 하에 측정하였다.
(경정맥의 캐뉼라 삽입)
경정맥의 캐뉼라 삽입에 의해 랫트로부터 채혈하였다. 랫트를 솜노펜틸(30 ㎎/㎏, i.p.)로 마취시켜 이들을 앙와위에 유지시키고, 경부의 피부를 우측에서 약 1.5 ㎝ 절개하고, 핀셋에 의해 근육을 분리하여 외경정맥을 노출시켰다. 이후, 헤파린(10 IU/㎖ 헤파린 나트륨 주사)으로 충전된 피콘 관(SH 00호)을 피하로 목의 뒤로부터 체외를 통해 관통시켜 주사통에 연결시켰다. 이후, 외경정맥을 2개의 봉합사에 의해 묶고, 이 중 1개는 심장 측에서 당겨져서 혈류를 고정하고 중지시키고, 이 중 다른 1개는 경부 측에서 강하게 결찰되었다. 노출된 혈관에 가위로 절단 선을 만들고, 피콘 관을 여기에 약 3 ㎝ 삽입하였다. 관에서의 혈류를 주사통에 의해 관찰한 후, 심장 측에서 봉합사를 결찰하였다. 이후, 절개 부위를 봉합하였다. 연고 도포 후 혈중 수치의 변화를 마취 없이 평가하였다. 시간에 따라 채혈하였다. 약 0.2 ㎖의 채혈된 혈액을 0.5 ㎖의 마이크로관에 넣고, 4℃, 20분 및 15000 rpm의 조건 하에 원심분리기(MX-200 TOMY)에 의해 원심분리하였다. 생성된 상청액을 HPLC에 의한 약물 정량화에 대해 분석하였다.
생체내 피부 보유 실험
(시험 방법)
7주령 위스타르 수컷 랫트들의 복부를 제모함으로써 실험을 위해 전처리하였다. 다음날, 연고(0.3 g)를 하기 도시된 장치에 의해 제모 부위에 도포하였다. 장치를 실리콘 검 시트 및 알루미늄 호일(Nippon Foil Mfg. Co., Ltd.사 제조)을 사용하여 준비하고, 상기 실리콘 검 시트를 외경이 24 ㎜이고 내경이 18 ㎜인 원으로 절단하였다. 연고 도포 12시간 후, 트라닐라스트 겔 연고 또는 트라닐라스트 나노 겔 연고가 도포된 피부 부위를 식염수를 함유하는 흡수제 면으로 5회 닦아 큐티클을 박피하였다. 이후, 지방을 함유하지 않는 피부를 박피하였다. 생성된 피부를 0.5 ㎖ 마이크로관에 넣고, 정제수(500 ㎕)에 의해 균질화하였다. 이후, 균질화된 용액을 4℃, 15000 rpm 및 20분의 조건 하에 원심분리기에 의해 원심분리하여 상청액을 제공하고, 상기 언급된 시험관내 실험의 HPLC 조건 하에 상청액을 측정하였다.
(결과)
도 15는 투여 후 랫트 다리 부종의 시간 의존적 변화를 보여주고, 도 16은 투여 후 트라닐라스트 겔 연고의 시험관내 랫트 피부 투과성을 보여주고, 도 17은 투여 후 트라닐라스트의 혈중 수치를 보여주고, 도 18은 투여 후 피부에 대한 트라닐라스트의 보유 수치를 보여준다.
도 15의 결과는 트라닐라스트 나노입자를 포함하는 겔 연고의 경피 도포가 류마티스 관절염 모델의 랫트 애쥬번트 관절염에서 부종을 강하게 저해한다는 것을 보여준다. 그 효과는 비교로서 트라닐라스트 벌크 분말을 포함하는 유사한 연고에서는 관찰되지 않았다.
도 16의 결과는, 0.35 내지 0.75%의 트라닐라스트를 포함하는 겔 연고에서, 분산된 나노입자를 포함하는 연고가 벌크 분말 현탁액보다 각각의 함량에서 더 우수한 투과성을 갖는다는 것을 보여준다.
도 17의 결과는 트라닐라스트 나노입자를 포함하는 수성 겔 연고가 트라닐라스트 벌크 분말을 포함하는 유사한 겔 연고보다 혈액에서 상당히 더 높은 이행성(transitivity)을 갖는다는 것을 보여준다.
도 18의 결과는 트라닐라스트 벌크 분말을 포함하는 수성 겔 연고가 트라닐라스트 나노입자를 포함하는 수성 겔 연고보다 피부에서 더 높은 트라닐라스트 수치를 갖는다는 것을 보여준다.
트라닐라스트 나노입자를 포함하는 겔 연고의 도포 후 랫트 피부로부터 약물 흡수에서 용량 반응 상관관계가 인지되었다.

Claims (18)

  1. 나노입자 또는 나노입자를 포함하는 조성물을 제조하는 방법으로서,
    단계 (1): 물에 불용성 또는 난용성인 화합물을 물, 의약품의 제조에 허용되는 용매 또는 이들의 혼합물 중에 고온에서 고압 하에 용해시키는 단계;
    단계 (2): 생성된 용액을 냉각시켜 화합물의 균일한 결정을 포함하는 현탁액을 생성시키거나, 이후 단리하여 단리된 결정을 생성시키는 단계; 및
    단계 (3): 생성된 현탁액 또는 단리된 결정을 분쇄하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (2)에서 현탁액이 수득되고, 생성된 현탁액은 수 중 분쇄 절차에 의해 단계 (3)에서 분쇄되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (2)에서 단리된 결정이 수득되고, 단리된 결정은 건식 또는 습식 분쇄 절차에 의해 단계 (3)에서 분쇄되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자의 평균 입경(particle size)은 200 ㎚ 이하인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로덱스트린, 분산제 및/또는 하전 중화제(charged neutralizing agent)가 단계 (1)에서 용해 용매에 함유되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 사이클로덱스트린은 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)이고/이거나,
    분산제는 저치환 메틸셀룰로스이고/이거나,
    하전 중화제는 도쿠세이트 Na인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로덱스트린, 분산제 및/또는 하전 중화제가 단계 (3)의 분쇄 단계에서 첨가되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 사이클로덱스트린은 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)이고/이거나,
    분산제는 저치환 메틸셀룰로스이고/이거나,
    하전 중화제는 도쿠세이트 Na인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (1)에서의 고온은 120℃ 내지 140℃인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (1)에서의 고압 조건은 화합물을 포함하는 용해 용매를 용기에 밀봉하고 용기를 고온으로 가열함으로써 수득되는 압력인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 물에 불용성 또는 난용성인 화합물은 실로스타졸, 트라닐라스트, 인도메타신, 아세메타신 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 물에 불용성 또는 난용성인 화합물은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된, 나노입자 또는 나노입자를 포함하는 조성물.
  14. 단계 (1): 실로스타졸을 물, 의약품의 제조에 허용되는 용매 또는 이들의 혼합 용액 중에 고온에서 고압 하에 용해시키는 단계;
    단계 (2): 생성된 용액을 냉각시켜 실로스타졸의 균일한 결정을 포함하는 현탁액을 생성시키거나, 이후 단리하여 단리된 결정을 생성시키는 단계; 및
    단계 (3): 생성된 현탁액 또는 단리된 결정을 분쇄하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 제조된, 실로스타졸의 나노입자 또는 실로스타졸의 나노입자를 포함하는 조성물.
  15. 평균 입경이 200 ㎚ 이하인 나노입자의 형태인 실로스타졸.
  16. 평균 입경이 200 ㎚ 이하인 나노입자의 형태인 실로스타졸을 포함하는, 뇌경색을 치료하기 위한 주사용 제제.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된, 나노입자 또는 나노입자를 포함하는 조성물로 코팅된, 스텐트 또는 벌룬 카테터(balloon catheter).
  18. 제17항에 있어서, 물에 불용성 또는 난용성인 화합물은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 스텐트 또는 벌룬 카테터.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108296492A (zh) * 2017-01-12 2018-07-20 丰田自动车株式会社 合金纳米粒子的制造方法
TW202322815A (zh) * 2019-07-09 2023-06-16 日商大塚醫療器材股份有限公司 藥劑溶出型支架

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6682761B2 (en) 2000-04-20 2004-01-27 Rtp Pharma, Inc. Water-insoluble drug particle process
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
CN100435880C (zh) * 2003-02-28 2008-11-26 微创医疗器械(上海)有限公司 一种药物洗脱介入医疗器械及其制备方法
CN100346850C (zh) 2003-05-28 2007-11-07 微创医疗器械(上海)有限公司 一种药物涂层支架
EP1516597A4 (en) 2002-06-27 2010-11-10 Microport Medical Shanghai Co MEDICINES ELUTIONSSTENT
WO2005123033A2 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Fine particles of cilostazol and processes for production thereof
JP4590224B2 (ja) 2004-07-20 2010-12-01 株式会社日本点眼薬研究所 トラニラストまたは薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物
TWI363626B (en) 2004-11-15 2012-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide
US20090297596A1 (en) * 2005-05-23 2009-12-03 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and Controlled Release Compositions Comprising a Platelet Aggregation Inhibitor
JP4297221B2 (ja) 2006-02-15 2009-07-15 株式会社ホソカワ粉体技術研究所 薬剤溶出型ステントの製造方法
AU2013206706B2 (en) 2006-05-04 2015-03-26 Bio-Synectics Inc. Method for preparing nano-scale particle of active material
US20090202646A1 (en) 2006-05-04 2009-08-13 Kab Sig Kim Method For Preparing Nano-Scale Particle of Active Material
KR101402734B1 (ko) * 2007-07-06 2014-06-02 엠. 테크닉 가부시키가이샤 강제 초박막 회전식 처리법을 사용한 나노입자의 제조방법
AR067746A1 (es) 2007-08-02 2009-10-21 Otsuka Pharma Co Ltd Un medicamento para tratar glaucoma que comprende como elemento activo compuesto de ciclodextrina - clatrato de cilostazol
EP2471497A4 (en) 2009-08-26 2013-10-09 Otsuka Medical Devices Co Ltd MEDICAL DEVICE FOR PLACING IN A LIGHT AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME
BR112013007276A2 (pt) * 2010-10-01 2016-06-14 Cipla Ltd composição farmacêutica, processo para preparar uma composição farmacêutica, uso da coposição farmacêutica e método para tratar sobrecarga crônica de ferro
US9066882B2 (en) 2011-08-04 2015-06-30 Indian Institute Of Technology, Bombay Method and a system for producing thermolabile nanoparticles with controlled properties and nanoparticles matrices made thereby

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Publication number Publication date
TW201509440A (zh) 2015-03-16
TWI697337B (zh) 2020-07-01
EP3031448A4 (en) 2017-03-08
PH12016500261A1 (en) 2016-05-02
HK1225644A1 (zh) 2017-09-15
CA2918722A1 (en) 2015-02-12
AU2014303394A1 (en) 2016-02-18
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