CN104055777B - 一种含有甲硫氨酸维b1的冻干药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种含有甲硫氨酸维B1的冻干药物组合物及其制备。本发明所述的药物组合物，包括以下成分：甲硫氨酸40-100g，维生素B1？4-10g，甘露醇0-100g，缬氨酸4-6g，果糖4-6g，注射用水定容至1000-2500ml？pH为3.7-3.9。
Description
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种含有甲硫氨酸维B1的冻干药物组合物及其制备。
背景技术：
甲硫氨酸为人体必需的八种氨基酸之一。人体内不能合成，必须依靠外源补
充。甲硫氨酸在人体内与ATP结合生成S-腺苷氨酸。可以促进肝细胞膜磷脂甲基化，减少肝内胆汁淤积，转硫基作用加强。有利于肝细胞恢复正常生理功能，促进黄疸消退和肝功能恢复。通过供给甲基，促进胆碱的合成，促进肝脂肪代谢、保肝及解毒。
维生素B1在体内与焦磷酸结合成辅羧酶，参与糖代谢中丙酮酸和а-酮戊二酸的氧化脱羧反应，是糖类代谢所必需。
注射甲硫氨酸维B10.5mg/kg后生物利用度为93％，静脉注射0.5mg/kg后表观分布容积为0.220L/kg，血浆蛋白结合率低于5％，消除半衰期为80分钟，慢性肝脏疾病患者静脉注射400mg本品后，药物的消除半衰期为121分钟，而肝功能正常者为95分钟。
现有技术中对甲硫氨酸维B1注射剂有多种报道，本发明发现，现有甲硫氨酸维B1注射剂在注射时具有血管刺激性，甚至引发局部疼痛，不利于药物的使用，为此本发明对配方进行了进一步的研究，发现将缬氨酸和果糖加入到配方中和甲硫氨酸维B1一起制备成冻干制剂，血管刺激性大大减轻，同时可以加快药物的复溶速度，有利于冻干制剂的使用。
本发明提供一种含有甲硫氨酸维B1的冻干药物组合物及其制备方法，主要成份为甲硫氨酸、维生素B1。本发明所述的冻干药物组合物包括以下成分：甲硫氨酸、维生素B1、甘露醇、缬氨酸和果糖。用于改善肝脏功能，对肝脏疾病，如急慢性肝炎、肝硬化，尤其是脂肪肝有较明显的疗效。能改善肝内胆汁淤积；可用于酒精、巴比妥类、磺胺类药物中毒时的辅助治疗。
发明内容：
本发明提供一种含有甲硫氨酸和维生素B1的冻干药物组合物，其配方组成如下：
优选的，处方：每1000支(40mg：4mg：1ml/支；100mg：10mg：2.5ml/支)
制备方法
取处方量的甲硫氨酸、维生素B1、甘露醇，缬氨酸和果糖→加总体积90％注射用水→搅拌混匀→1mol/L盐酸溶液调节pH值至3.7-3.9→加水定容→加0.1％(w/v)活性碳搅拌混匀→0.45μm滤膜过滤脱碳，测pH值，在3.7-3.9→0.22μm滤膜除菌过滤至澄明→灌装→冻干→压盖→灯检→包装→成品。
本发明在研究注射剂过程中发现，缬氨酸和果糖可以降低血管刺激性和局部疼痛，同时本发明经过筛选发现缬氨酸和果糖的使用量在5mg，该剂量不会产生任何的副作用，但可以起到辅助的作用。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果：
对比实验：
考察实施例1和不加缬氨酸和果糖的对比例以及已经上市的注射用甲硫氨酸维B1样品的各项指标
另外，实验发现，单独加入缬氨酸或果糖，无法取得上述缬氨酸和果糖同时加入的效果，可见，两者发挥了协同作用。
血管刺激性实验方法
选体重2.5～3.0kg、雌雄各半的大耳白家兔9只，随机分三组，每组3只。分别设为实施例1样品(加缬氨酸和果糖)组、对比例1样品(不加缬氨酸和果糖)组、已经上市的甲硫氨酸维B1样品组。分别于耳缘静脉给予临床使用浓度下的样品，连续7天给药，每天给药前及给药后48～96小时肉眼观察动物和注射部位。末次给药后48～96小时观察期结束，取部分动物给药部位组织切片进行病理学检查。留下的动物根据受试物的特点和刺激性反应情况，继续观察14－21天再进行组织病理学检查。
局部疼痛实验方法
从自愿参加试验研究的健康人中随机抽取60例，男女各半，年龄25-55岁。随机分为3组，每组20人。分别设为实施例1样品(加缬氨酸和果糖)组、对比例1样品(不加缬氨酸和果糖)组、已经上市的甲硫氨酸维B1样品组。静脉给予样品后，观察受试者的疼痛反应。采用Wong—Banker面部表情量表(FPS—R)进行评估，脸谱下标有0－5的数字，数字越大，表示疼痛强度越大。试验结束后，采用SPSS11.5版软件进行统计学处理，以P<0.05为差别有统计意义。
溶解速度实验方法
取甲硫氨酸维11.8g，维生素B11.18g，溶于10ml灭菌注射用水中。观察样品溶解情况。
加速3个月药物含量测定实验方法
随机取3个批次的样品进行加速试验，放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，试验条件为40℃±2℃/RH75％±5％，考察时间为3个月。
甲硫氨酸：采用高效液相色谱法测定甲硫氨酸的含量。方法原理：供试品制成流动相溶液，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长210nm处检测甲硫氨酸吸收值，计算出其含量。(含量合格范围：90.0％-110.0％)
维生素B1：采用紫外-可见分光光度法测定维生素B1的含量。方法原理：供试品照紫外-可见分光光度法，在246nm的波长处测定吸光度。(含量合格范围：90.0％-110.0％)
具体实施方式：
实施例1
处方：每1000支(40mg：4mg：1ml/支；100mg：10mg：2.5ml/支)
制备方法
取处方量的甲硫氨酸、维生素B1、甘露醇，缬氨酸和果糖→加总体积90％注射用水→搅拌混匀→1mol/L盐酸溶液调节pH值至3.7-3.9→加水定容→加0.1％(w/v)活性碳搅拌混匀→0.45μm滤膜过滤脱碳，测pH值，在3.7-3.9→0.22μm滤膜除菌过滤至澄明→灌装→冻干→压盖→灯检→包装→成品。
对比例1
处方：每1000支(40mg：4mg：1ml/支；100mg：10mg：2.5ml/支)
制备方法
取处方量的甲硫氨酸、维生素B1、甘露醇→加总体积90％注射用水→搅拌混匀→1mol/L盐酸溶液调节pH值至3.7-3.9→加水定容→加0.1％(w/v)活性碳搅拌混匀→0.45μm滤膜过滤脱碳，测pH值，在3.7-3.9→0.22μm滤膜除菌过滤至澄明→灌装→冻干→压盖→灯检→包装→成品。
Claims (3)
1.一种含有甲硫氨酸和维生素B1的冻干药物组合物，其配方组成如下：
2.一种含有甲硫氨酸和维生素B1的冻干药物组合物，其配方组成如下：每1000支，规格为40mg：4mg：1ml/支
3.一种含有甲硫氨酸和维生素B1的冻干药物组合物，其配方组成如下：每1000支，规格为100mg：10mg：2.5ml/支
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