CN101966182B - 复方脑保护制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一种复方脑保护制剂及其制备方法，所述制剂由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，其中药物活性成分为：依达拉奉和尼莫地平，质量比为2～30∶1-3。本发明的制剂通过不同机制作用于脑损伤的多个环节起到脑保护的作用，与单一的药物制剂相比能更好地预防及治疗脑血管相关疾病。

Description

复方脑保护制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种复方制剂，具体涉及一种以依达拉奉和尼莫地平为主要活性药物成分的复方脑保护制剂及其制备方法。

背景技术

脑血管相关疾病系由多种脑损伤机制参与其病理发展过程，其发病机制复杂，病死率和致残率极高，目前无特效治疗方法。而急性脑卒中缺血半暗区的神经保护治疗一直是神经科临床热点问题。研究发现氧自由基病理反应、钙超载、兴奋性氨基酸的毒性作用是脑损伤中的不同病理过程，但又互相联系，针对不同的病理机制，寻找脑损伤的保护措施，为脑保护剂的研究开辟了一条重要途径。

依达拉奉是新型的自由基清除剂，国内外的临床试验中已证实依达拉奉能改善脑卒中患者神经功能缺损及日常生活能力。其作用机制主要是抑制脑细胞脂质过氧化和调控凋亡相关基因表达，清除脑内的活性羟自由基，从而保护神经细胞、血管内皮细胞和血脑屏障，减轻脑水肿，抑制脑缺血-再灌注损伤及脑血管痉挛，减轻自由基导致的级联损伤，改善脑功能。

尼莫地平是一种亲脂性钙离子通道拮抗剂，是选择性作用于颅内血管，能够透过血脑屏障进入脑组织，作用于神经元和脑部小血管，能拮抗钙离子的内流，抑制脑血管痉挛，缺血性脑血管病时，最早的始动因子是缺血，造成钙离子通道开放。改善脑组织的血液供应，并能阻止因细胞内钙离子超载所引起的细胞水肿、坏死和死亡，保护神经元，提高神经元对缺血的耐受力。同时可以改善急性脑组织供血障碍患者脑组织损伤，提高脑组织的灌注量。

鉴于以上所述，本发明联合使用钙通道阻滞剂尼莫地平和自由基清除剂依达拉奉，在通过加入适量的辅料制成任何可药用的剂型，以达到通过不同机制作用于脑损伤的多个环节起到脑保护的作用。其中，复方脂肪乳制剂在不使用助溶剂的情况下、具有稳定性好，见效快，副作用少等优点，具有开发成为临床用药的价值，该制剂的成功研发，必将为脑血管相关疾病患者提供一种高效、安全的脑保护制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗效果显著，稳定性优越的复方脑保护制剂。

本发明所述的制剂通过不同机制作用于脑损伤的多个环节起到脑保护的作用。

本发明所述的复方制剂，其药物活性成分为依达拉奉和尼莫地平，质量比为2～30∶1～3。优选的质量比为15∶2。

本发明所述的复方制剂，还可以加入任何药学上可接受的载体。

其中，药学上可接受的载体包括但不限于：甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、业硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60-80、司班-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁，植物油：大豆油、中链油、橄榄油、茶油、棕榈油、当归油、沙棘油、莪术油、川芎油、薏米仁油、红花油、花椒油、大蒜油；磷脂：蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、人工合成磷脂；聚乙二醇磷脂或其衍生物，选自：聚乙二醇-脑磷脂或其衍生物、聚乙二醇-胆固醇或其衍生物、聚乙二醇-二-脂肪酸甘油酯或其衍生物、聚乙二醇-脂肪酸酯或其衍生物、聚乙二醇-脂肪胺或其衍生物、聚乙二醇-脂肪醇或其衍生物、以及含有脂溶性高分子片段的聚乙二醇磷脂衍生物；油酸或油酸盐，选自：油酸、油酸钾盐、油酸钠盐；抗氧化剂：维生素E；亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C；控制阳离子浓度的络合剂，选自：EDTA或其它离子络合剂。

本发明的制剂，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的药物活性物质0.1-1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。

本发明所述的制剂，根据常规药剂学上的方法制备成任何药用剂型。所述剂型选自：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。

优选的剂型为注射用剂型，包括：注射用水针剂，冻干粉针剂，脂肪乳注射液。

本发明所述注射用水针剂，每100ml由以下成分加工制成：

依达拉奉    100～300mg、

尼莫地平    10～50mg、

乙醇        5～30％(v/v)、

丙二醇      5～50％(v/v)、

抗氧化剂    100～300mg、

EDTA        10～100mg、

其余为注射用水。

其中，所述抗氧化剂选自：亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C中的一种或几种，优选亚硫酸氢钠。

本发明所述冻干粉针剂，每100ml由以下成分加工制成：

依达拉奉    100～300mg、

尼莫地平    10～50mg、

乙醇        5～30％(v/v)、

丙二醇      5～50％(v/v)、

支架剂      300～500mg、

抗氧化剂    100～300mg、

EDTA        10～100mg、

其余为注射用水。

其中，所述抗氧化剂选自：亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C中的一种或几种，优选亚硫酸氢钠。

其中，所述支架剂选自：甘露醇、氯化钠、葡萄糖、山梨醇中的一种或几种，优选甘露醇。

本发明所述脂肪乳注射液，每100ml由以下成分加工制成：

依达拉奉    100～300mg、

尼莫地平    10～50mg、

注射用油    5～30g、

乳化剂      0.5～5g、

维生素E     0.1～1g、

甘油        0.01～1g、

EDTA        0.01～0.1g、

pH调节剂    适量

其余为注射用水。

其中，所述注射用油为：中链油、红花油、大豆油、橄榄油、茶油中的一种或几种，优选大豆油。

其中，所述的乳化剂为：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化卵磷脂中的一种或几种，优选蛋黄卵磷脂。

其中，所述的pH调节剂为盐酸或氢氧化钠溶液，通过加入适量pH调节剂控制脂肪乳制剂的pH值为7～9之间。

本发明的另一个目的在于提供本发明制剂的制备方法。包括：注射用水针制剂，冻干制剂，和脂肪乳注射液。

其中，一种复方脑保护注射用水针制剂的制备方法，包括以下步骤：

首先将乙醇、丙二醇、水按照一定体积比制成混合溶剂；然后混合溶剂中充氮气饱和，随后将一定量的抗氧化剂、EDTA溶解于上述混合溶剂中；充分溶解后将一定量的依达拉奉、尼莫地平先后超声溶解于上述溶液中；脱色，0.22μm微孔滤膜过滤后充氮气密封在安瓿瓶中，湿热灭菌即得。

其中，一种复方脑保护冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：

在洁净的条件下首先将乙醇、丙二醇、水按照一定体积比制成混合溶剂；然后混合溶剂中充氮气饱和，随后将一定量的抗氧化剂、支架剂、EDTA溶解于上述混合溶剂中；充分溶解后将一定量的依达拉奉、尼莫地平先后超声溶解于上述溶液中；脱色，无菌过滤，将此无热原的澄明溶液分装于无菌西林瓶中，按冻干工艺冻干即得产品。

其中，一种复方脑保护脂肪乳注射液的制备方法，包括以下步骤：

(1)用注射用油将乳化剂完全溶解，加入依达拉奉、尼莫地平和维生素E，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解；

(2)将甘油、EDTA溶解于注射用水中同时加热至70℃左右；

(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，得到初乳；

(4)将制备好的初乳，用高压均质机进行均质，得到最终产品脂肪乳注射液。

本发明所述的制剂，可以更加有效地减少脑缺血再灌注损伤导致的内源性氧自由基清除剂SOD活力的消耗，减轻脂质过氧化损伤，降低血清MDA含量；可以更加有效地下调Fas表达，减少凋亡细胞，从而对脑缺血再灌注大鼠神经元产生保护作用；对脑保护起到很好的协同效果。

另外，本发明所述的制剂还具有稳定性好，保质期长，副作用少，安全性高，制备工艺简单，成本低等诸多优点，适合大规模生产等诸多优点。

具体实施方式

以下几个实施例，详细说明本发明的复方脑保护制剂及其制备过程，但并不作为对本发明的限制。

实施例1一种复方脑保护注射用水针剂配方及其制备工艺

配方：

制备工艺：

首先，在洁净的条件下按照上述配方把20ml的乙醇、30ml丙二醇加入到50ml注射用水中，混合均匀后再加入50ml的注射用水定容至100ml；然后通氮气饱和1h；精确称取300mg亚硫酸氢钠、10mgEDTA溶于上述溶液中；然后精确量取150mg依达拉奉、20mg尼莫地平，超声溶解。脱色，0.22μm微孔滤膜过滤后充氮气密封在安瓿瓶中，121℃湿热灭菌15min即得。

实施例2一种复方脑保护冻干粉针剂配方及其制备工艺

配方：

制备工艺：

首先，在洁净的条件下按照上述配方把20ml乙醇、30ml丙二醇加入到50ml注射用水中，混合均匀后再加入50ml的注射用水定容至100ml；然后通氮气饱和1h；精确称取300mg亚硫酸氢钠、10mgEDTA、500mg甘露醇溶于上述溶液中；然后精确量取150mg依达拉奉、20mg尼莫地平，超声溶解。加入0.3％针用炭处理后，微孔滤膜过滤，所得无热源的澄明液分装于无菌西林瓶中，按冻干工艺制备即得。

实施例3一种复方脑保护脂肪乳注射液配方及其制备工艺(低药物含量)

配方：

制备工艺：

取10g大豆油，在氮气保护条件下，70℃左右磁力搅拌，将1.2g蛋黄卵磷脂完全溶解，然后加入100mg依达拉奉、10mg尼莫地平和0.1g维生素E，加热搅拌使其溶解，形成油相。将1g甘油、0.01gEDTA溶解于80ml注射用水中同时加热至70℃左右。在8000r/min高速剪切条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，得到初乳，用注射用水定容至100ml。用pH值调节剂将初乳pH调节至7～9之间。用高压均质机800～900bar压力下进行均质8～9次，得到最终产品脂肪乳注射液。

实施例4一种复方脑保护脂肪乳注射液配方及其制备工艺(中等药物含量)

配方：

制备工艺：

取10g大豆油，在氮气保护条件下，70℃左右磁力搅拌，将1.2g蛋黄卵磷脂完全溶解，然后加入150mg依达拉奉、20mg尼莫地平和0.1g维生素E，加热搅拌使其溶解，形成油相。将1g甘油、0.01gEDTA溶解于80ml注射用水中同时加热至70℃左右。在8000r/min高速剪切条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，得到初乳，用注射用水定容至100ml。用pH值调节剂将初乳pH调节至7～9之间。用高压均质机800～900bar压力下进行均质8～9次，得到最终产品脂肪乳注射液。

实施例5一种复方脑保护脂肪乳注射液配方及其制备工艺(高药物含量)

配方：

制备工艺：

取10g大豆油，在氮气保护条件下，70℃左右磁力搅拌，将1.2g蛋黄卵磷脂完全溶解，然后加入300mg依达拉奉、50mg尼莫地平和0.1g维生素E，加热搅拌使其溶解，形成油相。将1g甘油、0.01gEDTA溶解于80ml注射用水中同时加热至70℃左右。在8000r/min高速剪切条件下，将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，得到初乳，用注射用水定容至100ml。用pH值调节剂将初乳pH调节至7～9之间。用高压均质机800～900bar压力下进行均质8～9次，得到最终产品脂肪乳注射液。

实施例6、复方脑保护注射用水针剂配方

配方：

制备方法同实施例1。

实施例7、复方脑保护冻干粉针剂配方

配方：

制备方法同实施例2。

实施例8、复方脑保护脂肪乳注射液配方

配方：

制备方法同实施例4。

实施例9、复方脑保护制剂稳定性试验

供试品：具体实施例1复方脑保护注射用水针剂，规格20ml含30mg依达拉奉和4mg尼莫地平，自制；具体实施例2复方脑保护冻干粉针剂，复溶后规格20ml含30mg依达拉奉和4mg尼莫地平，自制；实施例4复方脑保护脂肪乳(中等含量)，规格同上，自制；实施例6，自制；实施例7，自制；实施例8，自制。依达拉奉注射液对照品，规格20ml:30mg(购自南京先声东元药业有限公司)；尼莫地平注射液对照品，规格20ml:4mg(购自天津药业集团新郑股份有限公司)；实施例6注射用水针剂、实施例7冻干粉针剂、实施例8脂肪乳。

试验方法：分别取上述供试品，放入恒温恒湿箱中，控制在60℃和相对湿度75％条件下，放置10天，取0、5、10天取供试品，进行高效液相分析依达拉奉和尼莫地平的含量。色谱条件为：色谱柱：Agllent HC-C184.6×250mm 5Micron；流动相：甲醇-乙腈-水(40∶30∶30，v/v)；流速：1ml/min；柱温：室温；进样量：20μL；UV-Vis紫外检测，检测波长分别为236.6nm和241nm；单次走时间30min。

试验结果：

试验结果显示：10天内实施例4中复方脑保护脂肪乳注射液中，依达拉奉和尼莫地平的含量几乎不变，最稳定；效果优于实施例8脂肪乳。

其次实施例2中复方脑保护冻干粉针剂和实施例1中复方脑保护注射用水针剂中依达拉奉和尼莫地平含量分别有一定程度的降低；但各项指标都优于实施例6注射用水针剂和实施例7冻干粉针剂。

对照品依达拉奉注射液和尼莫地平注射液中各自含量也有一定程度的降低。详细试验结果见表1。

表1复方脑保护制剂样品稳定性试验结果

其中Y表示依达拉奉，N表示尼莫地平

实施例10、复方脑保护制剂对脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织Fas及细胞凋亡的影响

主要试剂及仪器：依达拉奉注射液(规格20ml:30mg，南京先声东元药业有限公司)；尼莫地平注射液对照品，(规格20ml:4mg，天津药业集团新郑股份有限公司)；实施例4样品复方脑保护脂肪乳注射液(中等含量)，规格20ml含30mg依达拉奉和4mg尼莫地平，自制；GL-22M低温离心机(湖北赛特湘仪)；BI2000图象分析仪(成都泰盟公司)；SOD、MDA测试盒(南京建成生物工程研究所)；Fas、TUNEL试剂盒(武汉博士德生物工程有限公司)；其余试剂均为国产分析纯。

实验动物及分组：健康雄性SD大鼠40只，由第四军医大学实验动物中心提供，体重300～320g，随机分为5组：假手术组(SH组，n＝8)、缺血再灌注组(IR组，n＝8)、依达拉奉注射液治疗组(EDA组，n＝8)、尼莫地平注射液治疗组(NMD组，n＝8)、实施例4样品组(FE组，n＝8)。

动物模型制备及处理：大鼠腹腔注射10％水合氯醛350mg/kg麻醉后，参照Zea Longa改良法，取颈部正中切开，分离右侧颈总动脉、结扎右侧颈外动脉各分支，由颈外动脉远端剪一小口置入预先备好的栓线，经颈总动脉与颈外动脉分叉浸入颈内动脉，至大脑中动脉前端，栓线浸入深度18～19mm；妥当固定栓线，逐层缝合伤口。术毕放置于情节保温箱苏醒，脑缺血模型制备成功的标准：大鼠苏醒后右侧出现Horner综合症并左侧偏瘫。IR组、EDA组、NMD组和FE组严格按照要求制备脑缺血再灌注模型，SH组栓线只进入颈外动脉。动物苏醒后自由进食进饮。2h后拔出栓线实现再灌注。EDA组、NMD组和FE组于再灌注前30min和再灌注12h后分别腹腔注射依达拉奉3mg/kg、0.4mg/kg及等含量依达拉奉、尼莫地平的复方脂肪乳注射液。SH组、IR组则于相同时间点注射等量生理盐水。

标本采集及制备：预再灌注24h，麻醉状态下取股动静脉混合血，置于4℃低温离心机，3500r/min离心20min，取上清液于-20℃冰箱保存备检测SOD、MDA。取血后经心尖插入灌注针至升主动脉，以4℃生理盐水快速灌注至流出液变澄亮，继以4％多聚甲醛磷酸缓冲液灌注固定，开颅取脑，取视交叉前后2mm脑组织固定；脱水，透明，浸蜡，包埋；连续切取脑部连续冠状组织病理切片待用。

SOD、MDA检测：严格按照试剂盒说明书要求检测SOD、MDA。

Fas检测：采用免疫组化法检测。脑组织石蜡切片脱蜡至水，3％H₂O₂消除内源性过氧化物酶的活性，蒸馏水冲洗3次。枸橼酸钠缓冲液热修复抗原，小牛血清室温下密闭15min；滴加兔抗鼠Fas抗体，4℃过夜，滴加生物素化山羊抗兔IgG，37℃水浴20min，PBS冲洗5MIN连续4次，DAB显色，充分冲洗，不复染，梯度酒精脱水，二甲苯透明，封片固定。高倍光学显微镜下通过摄像头采集并输入图像分析系统进行图像分析，每张切片随机选取5个不重叠视野，每个视野选取5个区域测量灰度值，计算平均灰度值，其平均灰度值与表达的阳性率成反比。

细胞凋亡检测：采用TUNEL法检测。脑组织石蜡切片脱蜡至水，3％H₂O₂消除内源性过氧化物酶的活性，蒸馏水洗涤2min，连续冲洗3次，加标记液37℃标记2h，加封闭液室温封闭30min，加生物化抗地高辛抗体，37℃反应30min，加SABC37℃反应30min，TBS冲洗5min，连续4次，DAB显色；充分冲洗，苏木素轻度复染，梯度酒精脱水，二甲醛透明，封皮固定。每张切片随机选取半暗带5个不重叠视野，输入图象分析系统，分别计数凋亡细胞个数，去平均值记为凋亡细胞数。

统计学处理：采用SPSS10.0统计学软件进行分析，计量资数以均数±标准差

组建比较采用单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果：SH组很少有Fas阳性细胞表达；其他各组在皮层半暗带有不同程度地表达，显微镜观察，细胞膜及细胞浆呈棕黄色者为Fas阳性细胞。与SH组比较，其他各组平均灰度值均降低(P＜0.05)，IR组低于EDA组、NMDP组、FE组(P＜0.05)，其中FE组要显著高于EDA组和NMDP组(P＜0.01)。SH组很少有凋亡细胞，其他各组在皮层半暗带有不同程度的分布，显微镜观察，细胞核中有棕黄色颗粒者为凋亡细胞。与SH组比较，其他各组的凋亡细胞增多，但给药组要显著低于IR组，其中FE组要显著低于EDA组和NMDP组(P＜0.01)，具体数据见表2。

表2各组血清SOD活力、MDA含量和半暗带神经元Fas表达及凋亡细胞的比较(n＝8，)

注：与SH组比较，*P＜0.05；与IR组比较，#P＜0.05；与EDA组比较，◎P＜0.05；与NMDP组比较，&P＜0.05

结论：

复方脑保护脂肪乳注射液与单独的依达拉奉注射液相比可以更加有效地减少脑缺血再灌注损伤导致的内源性氧自由基清除剂SOD活力的消耗，减轻脂质过氧化损伤，降低血清MDA含量。与单独的尼莫地平注射液相比可以更加有效地下调Fas表达，减少凋亡细胞，从而对脑缺血再灌注大鼠神经元产生保护作用。总之复方脑保护脂肪乳注射液很好地发挥了依达拉奉和尼莫地平的作用，对脑保护起到协同作用。

实施例11、复方片剂

依达拉奉    2g

尼莫地平  3g

根据药剂学常规技术制备成片剂。

实施例12、复方口服液

依达拉奉    2g

尼英地平    1g

根据药剂学常规技术制备成口服液。

实施例13、复方胶囊

依达拉奉    30g

尼莫地平    1g

根据药剂学常规技术制备成胶囊。

实施例14、复方颗粒剂

依达拉奉    30g

尼莫地平    3g

根据药剂学常规技术制备成颗粒剂。

实施例14、复方丸剂

依达拉奉    15g

尼莫地平    2g

根据药剂学常规技术制备成丸剂。

Claims (6)

1.一种复方脑保护制剂，其特征在于，所述制剂为注射用水针剂，每100ml注射用水针剂由以下成分加工制成：

其余为注射用水

其中，所述抗氧化剂选自：亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C中的一种或几种。

2.一种复方脑保护制剂，其特征在于，所述制剂为冻干粉针剂，每100ml冻干粉针剂由以下成分加工制成：

其余为注射用水

其中，所述抗氧化剂选自：亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C中的一种或几种；

其中，所述支架剂选自：甘露醇、氯化钠、葡萄糖、山梨醇中的一种或几种。

3.一种复方脑保护制剂，其特征在于，所述制剂为脂肪乳注射液，每100ml脂肪乳注射液由以下成分加工制成：

其余为注射用水

其中，所述注射用油为：中链油、红花油、大豆油、橄榄油、茶油中的一种或几种；

其中，所述的乳化剂为：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化卵磷脂中的一种或几种；

其中，所述的pH调节剂为：盐酸或氢氧化钠溶液，通过加入适量pH调节剂控制脂肪乳制剂的pH值在7～9之间。

4.一种制备权利要求1所述制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

首先将乙醇、丙二醇、水按照一定体积比制成混合溶剂；然后混合溶剂中充氮气饱和，随后将一定量的抗氧化剂、EDTA溶解于上述混合溶剂中；充分溶解后将一定量的依达拉奉、尼莫地平先后超声溶解于上述溶液中；脱色，0.22μm微孔滤膜过滤后充氮气密封在安瓿瓶中，湿热灭菌即得。

5.一种制备权利要求2所述制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

在洁净的条件下首先将乙醇、丙二醇、水按照一定体积比制成混合溶剂；然后混合溶剂中充氮气饱和，随后将一定量的抗氧化剂、支架剂、EDTA溶解于上述混合溶剂中；充分溶解后将一定量的依达拉奉、尼莫地平先后超声溶解于上述溶液中；脱色，无菌过滤，将此无热原的澄明溶液分装于无菌西林瓶中，按冻干工艺冻干即得产品。

6.一种制备权利要求3所述制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)用注射用油将乳化剂完全溶解，加入依达拉奉、尼莫地平和维生素E，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解；

(2)将甘油、EDTA溶解于注射用水中同时加热至70℃；

(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，得到初乳；

(4)将制备好的初乳，用高压均质机进行均质，得到最终产品脂肪乳注射液。