CN105636603A - 包含蓝靛果果实的提取物作为活性成分的预防或治疗甲状腺疾病的药物组合物 - Google Patents
包含蓝靛果果实的提取物作为活性成分的预防或治疗甲状腺疾病的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于预防或治疗甲状腺疾病的药物组合物和用于改进甲状腺功能的食品组合物,其包括作为活性成分的来自蓝靛果果实的提取物。本发明的组合物可以用于预防或治疗甲状腺疾病诸如甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺结节或甲状腺炎以及改进甲状腺功能。因为来自蓝靛果果实的提取物——其是本发明的活性成分——来源于天然产品,因此与合成药物相比不存在副作用诸如毒性的顾虑。
Description
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗甲状腺疾病的药物组合物和用于改进甲状腺功能的食品组合物,其包括作为活性成分的来自蓝靛果(LoniceracaeruleaL.car.Edulis)果实的提取物。
背景技术
甲状腺属于内分泌系统,位于颈部中心前面并且在喉部和气管的前面连接,从前面看为蝴蝶形。在左侧和右侧的每个中有叶并且该叶被峡连接。甲状腺产生并分泌甲状腺激素和降钙素,并且在这些中,甲状腺激素——其由作为基础材料的碘形成——在维持体温和身体代谢平衡中起到重要作用。由于这些活动的结果,甲状腺激素对于正常生长和发育以及神经系统的成熟是必要的。
甲状腺疾病主要分为甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症和甲状腺结节(瘤),在甲状腺功能亢进症中过量的甲状腺激素被分泌,在甲状腺功能减退症中少量的甲状腺激素被分泌,甲状腺结节(瘤)是由甲状腺细胞的超常增生引起的。
如果甲状腺不正常地起作用,由于体内代谢活性降低,基础代谢通常降低,并且温度下降,并且可以很容易增重。进一步地,由于能量供应减少,容易变得疲劳并且智力活动的能力也下降,这被称为甲状腺功能减退症。相比之下,甲状腺的过度活性显示包括高基础代谢率、高体温、体重下降和兴奋增盛的症状,并且也引起心脏劳损,它被称为格雷夫斯氏病。甲状腺结节是指由于在甲状腺中形成肿块,甲状腺形状的畸形,并且大约10%的结节被诊断为恶性瘤(甲状腺癌)。
如最近的趋势显示患甲状腺疾病的患者快速增加,国家健康保险服务(NationalHealthInsuranceService)宣布在过去五年中从2007年的730,000名患者至2012年的1,130,000名患者增加了55%。特别地,根据来自国家癌症中心(NationalCancerCenter)的报告材料,甲状腺癌被列为2010年韩国人中最常发生的癌并且为最常见的女性癌(30%)。2010年相比于1999年甲状腺癌的发生率在男性和女性二者中增加了差不多10倍。甲状腺疾病——已知很大程度上发生在女性中,最近显示了男性患者的发生率快速增加的趋势,并且当包括尽管没有甲状腺功能缺陷但患自身免疫甲状腺疾病的患者时预测数量增加许多。
药物治疗诸如合成激素已被用于治疗甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症,并且具体地,就甲状腺功能亢进症而言,当甲状腺功能被放射性碘疗法抑制或者不受药物控制时外科手术被限制性地应用。对于甲状腺炎和甲状腺结节,基于症状,提供包括药物治疗或观察发展过程的疗法。如果诊断有恶性瘤(甲状腺癌),外科切除手术被主要地操作,并且接着,包括甲状腺激素抑制治疗和放射性同位素治疗的抗癌疗法被结合使用,但是这些用于治疗的方法在改进副作用和临床症状上具有局限性。
目前,对于使用提取物的发明,韩国专利号10-0699790涉及包括来自蓝靛果果实的提取物的药物组合物,该提取物具有预防并治疗肝病的效果,并且其中公开了预防并治疗包括肝炎、肝硬化或脂肪肝的疾病的效果。进一步地,韩国专利特开公开号10-2009-0130140公开了保健功能性食品,当使用蓝靛果果实时其具有减轻宿醉症状的突出效果,并且公开了用于制备该保健功能性食品的方法。然而,如本发明中所示,来自蓝靛果果实的提取物在预防或治疗甲状腺疾病上的效果是未知的。
发明内容
技术问题
本发明人已经做出大量的努力以从天然产品获得新物质——其对于甲状腺疾病具有突出的预防或治疗活性,以便克服用于甲状腺疾病的传统治疗方法的副作用和在改进临床症状上的局限性。结果,他们已经证实来自蓝靛果果实的提取物可以减轻甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺炎或甲状腺结节的症状,从而完成本发明。
技术方案
本发明的一个目的是提供用于预防或治疗甲状腺疾病的药物组合物,其包括作为活性成分的来自蓝靛果果实的提取物。
本发明的另一个目的是提供用于改进甲状腺功能的食品组合物,其包括作为活性成分的来自蓝靛果果实的提取物。
本发明的仍另一个目的是提供用于改进或治疗甲状腺疾病的方法,其包括将来自蓝靛果果实的提取物施用至被怀疑有甲状腺疾病的患者。
本发明的仍另一个目的是提供来自蓝靛果果实的提取物用于制备用于预防或治疗甲状腺疾病的药物的用途。
本发明的仍另一个目的是提供来自蓝靛果果实的提取物用于制备用于预防或治疗甲状腺疾病的食品的用途。
有益效果
本发明的组合物对于预防或治疗甲状腺疾病,诸如甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺结节或甲状腺炎,以及对于改进甲状腺功能可以是有效的。因为来自蓝靛果果实的提取物——其是本发明的活性成分——是从天然产物分离的,与合成药物相比不存在副作用诸如毒性。
附图说明
图1显示了图表,其显示实施例3的通过将来自蓝靛果的提取物施用至LT4-诱导的甲状腺功能亢进症动物模型观察在预防或治疗甲状腺功能亢进症上的效果的方法。
图2显示了图表,其显示完好对照大鼠和LT4-诱导的甲状腺功能亢进症大鼠二者的重量改变。
图3显示了从完好对照大鼠和LT4-诱导的甲状腺功能亢进症大鼠二者提取的甲状腺的图像。
图4显示了从完好对照大鼠和LT4-诱导的甲状腺功能亢进症大鼠二者提取的甲状腺的组织病理学图像。
图5显示了图表,其显示实施例4的通过将来自蓝靛果的提取物施用至PTU-诱导的甲状腺功能减退症动物模型观察在预防或治疗甲状腺功能减退症上的效果的方法。
图6显示了显示完好对照大鼠和PTU-诱导的甲状腺功能减退症大鼠二者的重量改变的图表。
图7显示了从完好对照大鼠和PTU-诱导的甲状腺功能减退症大鼠二者提取的甲状腺的图像。
图8显示了从完好对照大鼠和PTU-诱导的甲状腺功能减退症大鼠二者提取的甲状腺的组织病理学图像。
图9显示了图表,其显示在来自蓝靛果的提取物中含有的甜菜碱的HPLC图。
图10显示了从完好对照大鼠和PTU-诱导的甲状腺功能减退症大鼠二者提取的睾丸和附睾的图像。
图11显示了从完好对照大鼠和PTU-诱导的甲状腺功能减退症大鼠提取的睾丸的组织病理学图像。
图12显示了从完好对照大鼠和PTU-诱导的甲状腺功能减退症大鼠提取的附睾的组织病理学图像。
图13显示了从完好对照大鼠和PTU-诱导的甲状腺功能减退症大鼠提取的前列腺的组织病理学图像。
A=完好对照大鼠
B=PTU处理的对照大鼠
C=LT40.5mg/kg处理的大鼠
D=LF250mg/kg处理的大鼠
E=BH500mg/kg处理的大鼠
F=BH250mg/kg处理的大鼠
G=BH125mg/kg处理的大鼠
具体实施方式
本发明提供用于预防或治疗甲状腺疾病的药物组合物,其包括作为活性成分的来自蓝靛果果实的提取物。
如本文所使用,术语“蓝靛果”是指忍冬科川续断目家族的双子叶植物。它是生长至1.5m的落叶灌木,是密集分枝的,并且在树枝的节点具有盾形苞片。树枝的内部是白色的。树叶是相对的矛状至椭圆形以及钝或尖锐末端的,在边缘没有齿,在边缘和表面上具有短毛,并且在下面有许多毛茸茸的毛。花通常有短柄,其从叶腋上升,具有喇叭形的乳白色的花冠,并且在夏天盛开。每个花萼分离为五个锯齿状萼片。花冠是淡黄白色,圆柱形的钟状,1.2cm至1.5cm长,并且稍微多毛的形式。进一步地,雄蕊比花柱更短且无毛,并且两个子房融合在一起。“蓝靛果”被称为北极植物,其在西伯利亚、库页岛、中国的北方地区、西藏、朝鲜和其他地方普遍存在。
蓝靛果果实是椭圆形或接近圆形,在七月和十月之间成熟为紫黑色,并且覆盖有白色粉末。对于蓝靛果的药理学活性,来自蓝靛果果实的提取物在预防和治疗疾病诸如肝炎、肝硬化或脂肪肝的效果,以及蓝靛果果实在消除宿醉的效果是已知的。然而,来自蓝靛果果实的提取物用于预防或治疗甲状腺疾病诸如甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺炎或甲状腺结节的用途是未知的并且由本发明人首次研究。在本发明中,可以购买市售的蓝靛果果实,或者可以使用已经收集或天然栽培的那些。
在本发明中,术语“来自蓝靛果果实的提取物”——其通过从蓝靛果果实提取获得——具有控制甲状腺功能的效果。通过使用水、有机溶剂或其混合物与蓝靛果果实的切碎的产物的提取方法获得来自蓝靛果果实的提取物,并且该来自蓝靛果果实的提取物可包括提取物、提取物的粉末和由其配制的所有形式。进一步地,对于提取方法,可以利用热水提取、冷吸提取、回流提取或超声提取,但是方法不限于此。
水、有机溶剂和其混合物可以优选地用于提取以从蓝靛果果实获得提取物。
当有机溶剂用于提取时,虽然不限于以下,但可以使用包括以下的具体实例:甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙烯、丙酮、己烷、乙醚、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、1,3-丁二醇、丙二醇或者为其混合物的有机溶剂。可以在防止原料药物的活性成分被破坏或最小化这种破坏的状况下在室温或者加热的温度实施提取。由于提取程度和活性成分的损失可以依赖于用于提取的有机溶剂变化,所以应当选择和使用适当的有机溶剂。
提取方法可进一步包括过滤提取物以去除漂浮的固体颗粒的步骤。可以使用棉、尼龙、超滤、冷冻过滤、离心等去除颗粒,但是本发明不限于这些实例。
利用减压、反渗透等可以进行提取物的浓缩。在浓缩之后的干燥步骤包括冷冻干燥、真空干燥、热风干燥、喷雾干燥、减压下干燥、泡沫干燥、高频干燥、红外线干燥等,但是本发明不限于这些实例。如果期望,可以进一步包括研磨最终干燥的提取物的步骤。
此外,提取方法可以进行进一步分馏过程。例如,将提取物悬浮在蒸馏水中并且使用非极性有机溶剂诸如己烷、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物提取以分离并获得非极性溶剂可溶解的层。获得的非极性溶剂可溶解的层可以被浓缩和/或干燥。
例如,使用比蓝靛果果实——其提供蓝靛果的提取物——的干重重5至25倍,优选地7至15倍的水、C1至C4低级醇或其溶剂混合物通过热水提取、冷吸提取、超声提取或回流提取,优选地回流提取,可以获得本发明的提取物。提取可以在20℃至100℃下,优选地在60℃至100℃下进行0.5小时至2天,优选地1小时至1天的时间段,并且可以连续地进行1至5次,优选地2至3次。此外,提取物可以通过滤纸。可以在减压下利用旋转真空浓缩器在20℃至100℃,优选地50℃至70℃浓缩滤液,并且干燥,从而产生根据本发明的粉末形式的来自蓝靛果果实的提取物。以其本身或在以预定的浓度溶解在溶剂中后使用粉末形式的来自蓝靛果果实的提取物。
在本发明的实施方式中,通过使用水或含有水和醇的混合溶剂作为用于提取的溶剂,将100g研磨的蓝靛果果实添加至1L蒸馏水或25%乙醇水溶液并且充分搅拌。将所得的溶液在回流提取下在从80℃至95℃的提取温度下提取3小时并且将提取物分离。将获得的提取物在减压下在55℃至65℃的温度下浓缩减压并且冻干,从而产生草本组合物的粉末提取物(实施例1)。
来自蓝靛果果实的提取物可含有甜菜碱。
如本文所使用,术语“甜菜碱”,其是三烷基胺的集合术语,可以化学上包括含有季铵的两性电解质。已知甜菜碱具有生物活性,诸如抗脂肪肝作用、抗高血压、抗血糖、视力恢复、解毒作用以及通过经由甲基基团供体刺激蛋氨酸合成的细胞克隆。来自蓝靛果果实的提取物可以含有这种甜菜碱,并且其含量可以含有1%至10%,优选地含有3%至5%。
因为来自蓝靛果果实的提取物具有改进甲状腺功能的活性,所以提取物可以用于预防或治疗甲状腺疾病,诸如甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺结节或甲状腺炎。进一步,来自蓝靛果果实的提取物可以用作补充剂以增加用于治疗接受甲状腺疾病治疗的患者的甲状腺疾病的治疗剂的功能。
如本文所使用,术语“甲状腺疾病”包括所有由甲状腺功能缺陷引起的疾病。甲状腺疾病包括由甲状腺激素的产生不平衡引起的疾病,这种不平衡来自甲状腺腺体本身、产生甲状腺刺激激素(TSH)的垂体腺体和通过促甲状腺激素释放激素(TRH)控制垂体腺体的下丘脑的功能缺陷;其包括甲状腺癌或甲状腺结节和甲状腺炎。具体的实例包括甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺结节、甲状腺炎、甲状腺癌和甲状腺毒症,但不限于此。
本发明的甲状腺疾病可优选地是甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺结节或甲状腺炎。
术语“甲状腺功能减退症”可以指其中由于甲状腺中的甲状腺激素的产生不充分在体内甲状腺激素浓度降低或耗尽的状态。原因可以分成其中由于甲状腺本身的问题引起甲状腺激素的产生降低的情况和其中由于使在甲状腺中能够产生激素的信号传导的问题引起甲状腺激素的产生降低的情况。最常见的原因是甲状腺本身降低甲状腺激素的产生,其由桥本甲状腺炎(自身免疫性甲状腺炎)引起。由于在垂体功能减退症的情况下不分泌TSH也可以发生甲状腺功能减退症。甲状腺功能减退症的症状包括慢性疲劳、食欲丧失、重量增加、耐受寒冷的能力差和便秘。
通过血液测试测量血液中甲状腺激素的浓度进行甲状腺功能减退症的诊断。在甲状腺功能减退症的情况下,甲状腺激素(T4或T3)浓度被测量低于正常值。
术语“甲状腺功能亢进症”可以指其中由于由甲状腺分泌的激素(T3或T4)由于某些原因被过度分泌的甲状腺毒症的状态。甲状腺功能亢进症的主要原因是格雷夫斯病,并且此外,来自垂体腺瘤的TSH的过多分泌或者甲状腺激素的过量摄入可以是其他的原因。甲状腺功能亢进症的症状包括体重下降、心动过速、心悸、特发性震颤、疲劳、焦虑、紧张、肌肉瘫痪、干眼综合征和角膜炎。通过血液测试测量血液中甲状腺激素浓度进行甲状腺功能亢进症的诊断,并且甲状腺激素(T4或T3)浓度被测量高于正常值。
术语“甲状腺结节”包括肿块的形成,其由于甲状腺细胞的超常增生从组织的某些部分的增大引起。甲状腺结节,其是最常见的内分泌疾病之一,已知临床上在4%至7%的成年人中发生。
基于病因和组织学特点,甲状腺结节可以分成增生性结节、胶质结节、炎性结节、囊性结节和包括甲状腺癌的致瘤结节。增生性结节,通常为阳性结节,已知由于诱导甲状腺细胞增生的环境因素诸如碘不足而发生。存在由在甲状腺细胞中产生称为胶质的液体成分的蓄积形成的胶质结节、由结节形式的淋巴细胞甲状腺炎的生长形成的甲状腺炎(炎症)结节和由现有结节的坏死和变性引起的一种类型的囊性结节。在致瘤结节诸如恶性结节(甲状腺癌)的情况下,许多基因改变被识别为疾病的原因。
术语“甲状腺炎”,其包括从急性细菌感染至慢性自身免疫甲状腺炎的各种形式的炎症疾病,基于患者陈诉的症状和疾病的原因可以分成急性甲状腺炎、亚急性甲状腺炎、慢性淋巴细胞甲状腺炎和无痛甲状腺炎。虽然所有的原因可以依赖于每种甲状腺炎而变化,但是1)急性甲状腺炎是细菌或微生物入侵患有甲状腺疾病的现有患者引起的,2)对于亚急性甲状腺炎,虽然原因不是非常清楚,但是在许多患有亚急性甲状腺炎的患者中观察到了包括感冒的上呼吸道感染的历史,3)无痛甲状腺炎预计是桥本甲状腺炎的变异形式,4)产后甲状腺炎,其是在分娩之后发生的一种类型的无痛甲状腺炎,以及5)慢性淋巴细胞甲状腺炎(桥本甲状腺炎)是一种类型的自身免疫性疾病。
关于症状,1)在急性甲状腺炎中,可能出现在感染部位周围的疼痛和潮热以及皮肤颜色的改变。2)除了疼痛之外(无痛状腺炎的症状和桥本甲状腺炎的症状)亚急性甲状腺炎的其余的症状基于甲状腺激素的状况。可能出现所有甲状腺毒症的症状(在甲状腺功能亢进症中显示的症状,诸如心悸、体重下降等)和甲状腺功能减退症的症状(重量增加、水肿、疲劳和便秘)。
术语“甲状腺癌”包括在甲状腺内形成的癌,并且基于组织学形状、癌的祖细胞和分化程度可以分成乳头状癌、滤泡状癌、髓状癌和间变癌(未分化癌)。通常当甲状腺结节被确定为恶性结节时,它被称为甲状腺癌。
进一步,本发明的包括来自蓝靛果果实的提取物的组合物具有抑制或改进可能由甲状腺缺陷引起的生殖器官中的缺陷以及有效地预防或治疗甲状腺疾病的效果。
具体地,睾丸——其进行两个生理学上重要的需要高能量的活动,诸如生殖激素合成(类固醇生成)和精子生成(精子发生),已知与其他器官相比在过氧化试剂中是脆弱的。因此,众所周知,睾丸的氧化应激是目前男性不孕症的重要因素(ReprodFertilDev.1994.6:19-24.;JAndrol.1996;17:449-54)并且精子的数量基于甲状腺状况改变(Endocrinology.1991;129:244-8.;NewEnglJMed.1984;311:1353-62)。因此,甲状腺激素含量和男性不孕症之间存在密切的关系。
如以上所述,睾丸——其是受甲状腺激素影响的有代表性的器官,已知伴随萎缩连同睾酮和二氢睾酮(DHT)——其是雄性激素——的水平降低,和滤泡刺激激素(FSH)的水平升高(Andrologia.2003;35:131-40.;GenCompEndocrinol.2008a,156:63-70)。
在本发明的一个实施方式中,除了甲状腺功能的恢复之外,将来自蓝靛果果实的提取物施用至通过PTU给药制备的甲状腺功能减退症动物模型的结果如下。(1)证实有效地增加了睾丸、附睾和前列腺的重量,其由于甲状腺功能被PTU给药降低而降低,(2)也增加了雄性激素的减小的量,(3)增加了附睾管头的直径,其由于萎缩而减小,并且增加了附睾管的增加比率;并且(4)证实增加了细精管的平均直径,其由于萎缩而减小,并且增加了在I至II期之间细精管的增加比率。(5)进一步,证实增加了前列腺导管上皮的厚度,其由于萎缩而减小,并且也增加了前列腺导管的增加比率。因此,表明来自蓝靛果果实的提取物有效地改进了PTU-诱导的生殖器官缺陷和被PTU恶化的抗氧化剂防御系统。
另一方面,据观察,在包括睾丸、前列腺和附睾的生殖器官中的缺陷在LT4处理的大鼠中变得相当恶化,并且认识到了生殖器官缺陷的恶化。因此,与对于甲状腺功能减退症具有治疗活性、但涉及生殖器官缺陷为副作用的LT4不同,本发明的来自蓝靛果果实的提取物不会使伴随甲状腺功能减退症的生殖器官缺陷恶化,而是抑制或治疗该缺陷,并且实现有效地治疗甲状腺功能减退症的效果。因此,本发明的组合物可以有效地用作甲状腺功能的改进剂或甲状腺功能减退症的治疗剂而无任何副作用。
如本文所使用,术语“预防”是指所有通过施用组合物抑制或延迟甲状腺疾病的发生的活动,并且术语“治疗”是指由甲状腺疾病引起的症状通过组合物变得改进或有利地改变的所有活动。
本发明的包括来自蓝靛果果实的提取物的药物组合物可以进一步包括通常用于制备药物组合物的适当的载体、赋形剂或稀释剂。在本文中,组合物中包含的蓝靛果果实的提取物的含量不具体地限于实例,但是基于组合物的总量可以含有按重量计0.01wt%至100wt%,优选地1wt%至80wt%的量。
药物组合物可以具有选自以下的任一种剂型:片剂、丸剂、粉剂、颗粒、胶囊剂、混悬剂、药液、乳剂、糖浆剂、无菌水溶液、非水溶液、混悬剂、乳剂、冻干产品和栓剂,并且可以是口服或肠胃外剂型。当配制时,一般通过使用包括填充剂、膨胀剂、结合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等的稀释剂或赋形剂制备组合物。用于口服给药的固体配方包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒、胶囊剂等。这种固体配方是通过将至少一种化合物与至少一种赋形剂,例如,淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等混合制备的。进一步,除了简单的赋形剂之外还使用润滑剂,诸如硬脂酸镁、滑石粉等。除了一般使用的简单的稀释剂,诸如水和液体石蜡之外,用于口服给药的液体配方还包括混悬剂、药液、乳剂、糖浆剂等,但是也可以包括各种赋形剂,例如,润湿剂、甜味剂、空气清新剂、防腐剂等。用于肠胃外给药的配方包括无菌水溶液、非水溶剂、混悬剂、乳剂、冻干剂和栓剂。作为非水溶剂和混悬剂,可以使用丙二醇、聚乙二醇、包括橄榄油的植物油、包括油酸乙酯等的能够注射的酯。作为用于栓剂的基础材料,可以使用合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温61、可可脂、月桂酸甘油酯(laurinum)、甘油明胶等。
本发明的组合物可以以药学上有效的量给药。
如本文所使用,术语“药学上有效的量”是指以可适用于医学治疗的合理的利益/风险比足以用于治疗疾病的量,并且可以依赖于患者的类型、疾病的严重性、年龄、性别、疾病的类型、药物活性、药物敏感性、给药时间、给药途径和排泄率、治疗周期、包括同时使用药物的因素和其他医学领域熟知的因素确定有效剂量的量。本发明的组合物可以作为单独的治疗剂或与其他治疗剂组合给药,并且可以依次或同时与常规治疗剂给药。本发明的组合物也可以以单剂量或多剂量给药。综合考虑各种因素,重要的是以能够实现最大的效果而无不良效果的最小剂量进行给药,这种剂量容易被本领域普通技术人员实现。本发明组合物的优选剂量可以基于患者的状况和重量、疾病的严重性、药物形式、给药途径和期间变化。每日使用的总量可以由主管医生在医学测定的正确范围内确定,但是一般地,可以以0.001mg/kg至1000mg/kg,优选地0.05mg/kg至200mg/kg,更优选地0.1至100mg/kg的量每天给药一次或几次。只要组合物是用于预防或治疗甲状腺疾病目的的对象,该对象没有特别限制,并且任何对象都可以适用。例如,可以使用任何非人类的动物,诸如猴子、狗、猫、兔子、豚鼠、大鼠、小鼠、牛、绵羊、猪和山羊、人类、鸟类、鱼等,并且如果给药方法是本领域的常规方法,该方法没有任何限制地被包括。例如,可以通过口服、直肠或静脉内、肌肉内、皮下注射,以及通过在硬脑膜内、在母体子宫内或在脑血管中注射而施用组合物。
在本发明的一个实施方式中,通过使患有甲状腺功能减退症、甲状腺炎或恶性瘤结节的三个志愿者能够每天口服给药3g来自蓝靛果果实的提取物两次,进行临床试验。作为甲状腺功能测试(T3、T4、游离T4和TSH)的诊断结果,甲状腺功能减退症患者显示了在摄取30天之后甲状腺功能恢复正常。作为通过超声观察结节的状况改变的结果,证实患有甲状腺炎或恶性甲状腺结节的患者显示了在摄取来自蓝靛果果实的提取物1年之后恶性瘤(甲状腺癌)消失并且结节尺寸减小(实验实施例2)。
进一步地,作为将来自蓝靛果果实的提取物给药至由左旋甲状腺素(LT4)诱导的甲状腺功能亢进症的动物模型的结果,证实(1)增加了减小的重量和甲状腺重量并且(2)增加了血清中TSH的降低水平并且降低了T3和T4增加的水平(实验实施例3)。
进一步地,作为将来自蓝靛果果实的提取物给药至由丙基硫氧嘧啶(PTU)诱导的甲状腺功能减退症动物模型的结果,证实(1)增加了减小的重量,(2)减小了增加的甲状腺重量,并且(3)减小了血清中TSH的增加水平连同增加了T3和T4的降低水平(实验实施例4)。
结果表明,本发明的包括来自蓝靛果果实的提取物的组合物对于预防和治疗甲状腺疾病是有用的。
本发明提供用于改进甲状腺功能的食品组合物,其包括作为活性成分的来自蓝靛果果实的提取物。
蓝靛果果实、来自蓝靛果果实的提取物和甲状腺与以上所描述的相同。
特别地,为了改进甲状腺功能的目的,可以将本发明的提取物添加至食品组合物。特别地,本发明的来自蓝靛果果实的提取物改进由甲状腺功能的缺陷或损伤引起的病况。因此,为了预防或治疗甲状腺功能减退症、甲状腺炎、甲状腺结节或甲状腺癌的目的可以将提取物添加至食品组合物。进一步地,因为来自蓝靛果果实的提取物是从天然产物获得的,所以包括提取物的组合物是安全的并且不引起副作用或其抗性,并且因此可以用作食品组合物。在一个实施方式中,作为本发明的来自蓝靛果果实的提取物的细胞毒性测试的结果,证实毒性未被诱导(实验实施例1)。
进一步,可以将组合物施加至其中甲状腺功能可能降低的人类以及包括牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、羚羊和狗的牲畜,但是对其没有具体的限制。
基于食品组合物的总重量,来自蓝靛果果实的提取物可以含有按重量计0.01wt%至100wt%,更优选地1wt%至80wt%的量。当食品是饮料时,在100ml的饮料中,来自蓝靛果果实的提取物以1g至30g,优选地3g至20g的量存在。进一步地,组合物可包括附加成分,其通常用于食品组合物以增强气味、味道和视觉。例如,可以包括维生素A、C、D、E、B1、B2、B6、B12、烟酸、生物素、叶酸、泛酸等。进一步地,可以包括诸如锌(Zn)、铁(Fe)、钙(Ca)、铬(Cr)、镁(Mg)、锰(Mn)、铜(Cu)等的矿物。除此之外,可以包括诸如赖氨酸、色氨酸、半胱氨酸、缬氨酸等的氨基酸。进一步地,可以补充食品添加剂,诸如防腐剂(例如,山梨酸钾,苯甲酸钠、水杨酸、脱氢乙酸钠等)、消毒剂(例如,漂白粉、高级漂白粉、次氯酸钠等)、抗氧化剂(丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)等)、着色剂(例如,焦油染料等)、固色剂(例如,硝酸钠、亚硝酸钠等)、漂白剂(例如,亚硫酸钠)、调味剂(例如,MSG、谷氨酸钠等)、甜味剂(例如,甘素、甜蜜素、糖精、钠等)、调味剂(例如,香草醛、内酯等)、发泡剂(例如,明矾、D-酒石酸钾等)、增强剂、乳化剂、增稠剂(增稠试剂)、成膜剂、胶基、消泡剂、溶剂和调节剂。当本发明的来自蓝靛果果实的提取物用作食品添加剂时,可以将提取物本身或者与其他食品或成分组合添加或使用,并且然后基于常规方法使用。可以基于预期的用途适当地确定活性成分的混合量。
本发明的食品类型没有任何特别的限定。可含有具有作为活性成分的来自蓝靛果果实的提取物的组合物的实例包括甜食、饮料、酒精饮料、发酵食品、罐头食品、加工的乳制品、加工的肉制品、面条等。甜食包括饼干、馅饼、蛋糕、面包、巧克力、糖果、果冻、口香糖、谷物(包括用于膳食的替代食品,诸如农作物片)、冰淇淋等。饮料包括碳酸饮料、功能性离子饮料、果汁(例如,苹果、梨、葡萄、芦荟、橘子、桃、胡萝卜、番茄汁等)、米蜜(由发酵的大米制成的韩国传统的甜米酒)、能量饮料、茶等。在本文中,饮料可以含有用于制备天然果汁、果汁饮料、蔬菜汁饮料等的果肉。酒精饮料包括清酒(cheongju)(韩国传统的清米酒)、威士忌、烧酒(韩国传统的白酒)、啤酒、葡萄酒、果酒等。发酵食品包括酱油、豆酱、辣椒酱等。罐头产品包括海洋罐头产品(例如,罐装的金枪鱼、鲭鱼、秋刀鱼、顶壳(角蝾螺)等)、罐装的库存农产品(例如,罐装的牛肉、猪肉、鸡肉、火鸡肉等)、罐装的农产品(例如,罐装的玉米、桃、菠萝等)。加工的乳制品包括奶酪、黄油、酸奶等。加工的肉制品包括猪肉片、牛肉片、鸡肉片、香肠、糖醋肉(tangsuyuk)(糖醋猪肉)、肌肉块(nugget)、烤牛肉(neobiani)(韩国烤牛肉)等。面条制品包括密封包装的湿面条、拉面等。此外,组合物可用在蒸煮食品、汤等中使用。进一步地,也可以包括用于动物饲料的食品。
进一步地,可以基于已知的制备方法将食品制备成片剂、颗粒、胶囊剂、液相中的溶液、丸剂等形式。除了包括本发明的来自蓝靛果果实的提取物的事实之外对于其它成分不存在具体的限制,并且可以进一步包括许多常规的调味剂或天然碳水化合物作为额外成分。
进一步地,本发明提供用于预防、改进或治疗甲状腺疾病的方法,其包括将来自蓝靛果果实的提取物施用至被怀疑有甲状腺疾病的患者。
特别地,本发明的用于预防、改进或治疗的方法包括将药学上有效量的来自蓝靛果果实的提取物施用至被怀疑有甲状腺疾病的患者。该患者是指其中甲状腺疾病已经发生或可能发生的包括人类的所有动物。来自蓝靛果果实的提取物可以以药物组合物的形式施用。提取物也可以通过口服给药或肠胃外给药的方法给药。进一步地,来自蓝靛果果实的提取物的优选的给药剂量可以基于患者的状况和体重、疾病的严重性、药物形式以及给药途径和周期而变化,并且可以因此由本领域普通技术人员确定。
本发明提供来自蓝靛果果实的提取物用于制备用于预防或治疗甲状腺疾病的药物的用途。进一步地,本发明提供来自蓝靛果果实的提取物用于制备用于预防或治疗甲状腺疾病的食品的用途。
对于来自蓝靛果果实的提取物的解释与以上描述的相同。可以作为活性成分包括在用于预防或改进甲状腺疾病的食品组合物中并使用的事实也与以上描述的相同。
实施例
在下文中,将参考以下实施例详细地描述本发明。然而,这些实施例仅为了说明性的目的,并且本发明的范围不限于这些实施例。
实施例1:来自蓝靛果果实的提取物的制备
实施例1-1:使用水溶剂的热水提取方法
蓝靛果果实,其直接收获自中国黑龙江地区,干燥并且用于本实验。
特别地,将100g研磨蓝靛果果实添加至1L的蒸馏水中并且充分搅拌。将所得的溶液在90℃至95℃范围内的提取温度下在回流提取下提取3小时并且分离提取物。将所获得的提取物在55℃至65℃范围内的温度下在减压下浓缩并且冻干,从而产生21.2g的草本组合物的提取物粉末。
实施例1-2:使用含有水和醇的混合溶剂的热水提取方法
如在实施例1-1,将1L的25%乙醇添加至100g研磨的蓝靛果果实并且充分搅拌。将所得的溶液在80℃至90℃范围内的加热的提取温度下在回流提取下提取3小时并且分离提取物。将所获得的提取物在从55℃至65℃范围内的温度下在减压下浓缩并且冻干,从而产生19.5g的草本组合物的提取物粉末。
实验实施例1:毒性测试
将在实施例1中制备的热水提取物或热水醇提取物溶解在蒸馏水中并且将每个以500mg/kg分别施用至每只小鼠(每组10只)。然后,监测小鼠7天。未观察到死亡,表明提取物是无毒的。
实验实施例2:来自蓝靛果果实的提取物对治疗甲状腺功能减退症、甲状腺炎和甲状腺结节的效果。
患有甲状腺功能减退症、甲状腺炎或甲状腺结节的三位志愿者每天两次口服给药3g来自蓝靛果果实的提取物。以下显示了每个志愿者的信息和在口服给药之前和之后的结果。
(1)受试者1:女性,39岁
A.给药之前的症状:
-陈诉由于甲状腺功能减退症而疲劳和嗜睡
-T4(甲状腺素):4.98(低)
-TSH(甲状腺-刺激激素):19.17(高)
B.给药之后:
-在30天给药之后,游离T4:1.33(正常),TSH:1.97(正常)恢复
(2)受试者2:女性,49岁
A.给药之前的症状:
-由于甲状腺功能减退症的水肿和慢性疲劳的症状
-游离T4:0.85(低),TSH:100(高)
B.给药之后:
-在30天给药之后,游离T4:1.51(正常),TSH:0.918(正常)恢复
(3)受试者3:女性,60岁
A.给药之前的症状:
-在甲状腺中显示散发性结节的甲状腺炎,恶性瘤
B.给药之后:
-在1年的给药之后,在甲状腺的左叶和右叶二者中结节减小并且恶性瘤消失。
-T3(三碘甲状腺原氨酸):1.34(正常),游离T4:1.29(正常),TSH:0.973(正常)
如结果表明,甲状腺功能测试(T3、T4、游离T4和TSH)的治疗结果显示在甲状腺功能减退症患者中在30天的摄取之后甲状腺功能恢复正常。通过超声观察结节的状况改变的结果,证实恶性瘤(甲状腺癌)消失并且在患有甲状腺炎或恶性甲状腺结节的患者摄取来自蓝靛果果实的提取物1年之后结节的尺寸减小。
结果表明来自蓝靛果果实的提取物对于治疗甲状腺疾病诸如甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺结节或甲状腺炎是有用的。
实验实施例3:来自蓝靛果果实的提取物对治疗甲状腺功能亢进症的效果
(1)甲状腺功能亢进症动物模型的制备
A.实验动物
准备总数150只雄性SPF.VAFOutbred-大鼠、Crl:CD[Sprague-Dawley,SD]大鼠(6周大,OrientBio,Seungnam,韩国)并在实验环境中精制8天。在那之后,选择具有一致重量的大鼠(平均:233.70g±10.47g,217g至252g),并且将每组8只大鼠(总共56只大鼠)用于实验。在本发明中,根据大邱韩医大学的动物实验伦理委员会的动物伦理处理所有的实验动物。在预先批准之后进行实验。
B.甲状腺功能亢进症的诱导
基于本领域已知的常规方法(ClinExpPharmacolPhysiol.2007Nov;34(11):1217-9,等),通过施用LT4(左旋甲状腺素)制备甲状腺功能亢进症动物模型。特别地,通过将3mgLT4溶解到10ml盐水溶液中并且每天一次皮下注射1ml/kg的容量到动物模型的背颈持续27天的时间,诱导甲状腺功能亢进症。另一方面,在完好对照组中,代替LT4将相同量的盐水溶液以如上所述相同的方式施用相同的时间(图1)。
(2)通过施用来自蓝靛果果实的提取物对治疗甲状腺功能亢进症的效果
A.实验物质的施用
针对如上制备的甲状腺功能亢进症动物,将500、250和125mg/kg在实施例1-1中制备的来自蓝靛果果实的提取物(BH)分别溶解在灭菌的蒸馏水中,并且从治疗开始的第12天至第15天强制地每天一次口服施用5ml/kg的容量。
另一方面,金银花热水提取物(LF)——实验组——也溶解在灭菌的蒸馏水中,并且以如上所述相同的方式口服施用250mg/kg的容量相同的时间。将10mg/kg的PTU溶解在盐水溶液中,并且以如上所述的相同的方式腹腔施用1ml/kg的容量相同的时间(表1、图1)。
表1
接着,通过观察每组大鼠的重量改变、甲状腺重量改变、血液甲状腺激素(TSH、T3和T4)的含量改变和甲状腺中组织病理学改变(其中被切下细胞的甲状腺的厚度、甲状腺滤泡的平均直径和甲状腺上皮的厚度),证实对治疗甲状腺功能亢进症的效果。
B.重量改变
在LT4施用的对照组中,与未施用LT4的完好对照组相比,显示了显著的重量减小。
另一方面,与LT4对照组相比,在PTU(10mg/kg)腹腔注射施用组、LF(250mg/kg)口服施用组以及500mg/kg、250mg/kg和125mg/kgBH口服施用组从分别施用5、14、5、5和10天后重量明显降低。特别地,BH(500mg/kg和250mg/kg)施用组中的活性优于LF(250mg/kg)施用组,其是实验组,因为BH施用组比LF施用组早大约9天显示了重量的明显增加(表2)。
表2
数值表示为八只大鼠的平均值±S.D.
ap<0.01,通过LSD测试,与完好对照相比
ap<0.01,通过LSD测试,与LT4对照相比
ap<0.01,通过LSD测试,与LF250mg/Kg相比
ap<0.01,通过MW测试,与完好对照相比
C.甲状腺重量的改变
在宰杀的最后一天,提取并分离所有实验动物的左甲状腺,并且接着测量重量并且指定为绝对重量。为了最小化伴随重量改变的二次改变,计算相对甲状腺腺体重量(绝对肾脏重量/宰杀时体重×100),其是甲状腺的绝对重量基于体重的比率。
结果证实,与未施用LT4的完好对照组相比,在LT4施用对照组中显示了显著的甲状腺萎缩,并且绝对和相对甲状腺重量也明显减小。
另一方面,与LT4对照组相比,在包括PTU施用组和BH治疗组的所有实验组中分别识别出了绝对和相对甲状腺重量的相当大的增加。特别地,与LF(250mg/kg)施用组相比,BH(500mg/kg、250mg/kg和125mg/kg)施用组中甲状腺重量的增加是相当大的(表3)。
表3
数值表示为八只大鼠的平均值±S.D.
ap<0.01和bp<0.05,通过LSD测试,与完好对照相比
cp<0.01和dp<0.05,通过LSD测试,与LT4对照相比
ep<0.05,通过LSD测试,与LF250mg/Kg相比
fp<0.01和gp<0.05,通过MW测试,与完好对照相比
hp<0.01和ip<0.05,通过MW测试,与LT4对照相比
jp<0.01和kp<0.05,通过MW测试,与LF250mg/Kg相比
D.血液中甲状腺激素含量的改变
基于放射免疫测试(Radioimmunoassay)方法(ToxicolSci69(1):79-91,2002)利用CoatAcountTotalTSH、T3或T4试剂盒(DPC,CA,USA)通过GammacountCobraII(PackardCo.,IL,USA)以包括ng/ml或μg/ml的单位分别测量血液中TSH、T3和T4含量。
结果,与未施用LT4的对照组相比,在LT4施用组中,血液中TSH含量明显地降低并且血液中T3和T4含量明显增加。
另一方面,与LT4对照组相比,证实在分别包括PTU施用组和BH治疗组的所有实验组中TSH含量中的明显增加和T3和T4含量的明显降低。特别地,证实了在BH(500mg/kg/250mg/kg和125mg/kg)施用组中,TSH含量中的明显增加以及T3和T4含量中的明显降低(表4)。
表4
数值表示为八只大鼠的平均值±S.D.
ap<0.01和bp<0.05,通过LSD测试,与完好对照相比
cp<0.01和dp<0.05,通过LSD测试,与LT4对照相比
ep<0.01和fp<0.05,通过LSD测试,与LF250mg/Kg相比
E.甲状腺的组织病理学观察
证实与未施用LT4的完好对照组相比,在LT4施用对照组中甲状腺的总厚度和甲状腺滤泡上皮的厚度明显地薄并且滤泡直径明显增加。这表明甲状腺滤泡(follicle)的萎缩由蓄积在滤泡中的胶质物质引起。
另一方面,证实与LT4对照组相比在包括PTU施用组和BH治疗组的所有实验组中甲状腺的总厚度和滤泡上皮的厚度明显地增加,并且平均甲状腺滤泡直径明显增加。特别地,与LF250mg/kg施用组相比,BH(500、250和125mg/kg)施用组中的效果更明显(表5)。
表5
数值表示为八只大鼠的平均值±S.D.
ap<0.01和bp<0.05,通过LSD测试,与完好对照相比
cp<0.01和dp<0.05,通过LSD测试,与LT4对照相比
ep<0.01和fp<0.05,通过LSD测试,与LF250mg/Kg相比
gp<0.01,通过MW测试,与完好对照相比
hp<0.01,通过MW测试,与LT4对照相比
ip<0.01,通过MW测试,与LF250mg/Kg相比
实验实施例4:施用来自蓝靛果果实的提取物对治疗甲状腺功能减退症的效果
(1)甲状腺功能减退症动物模型的制备
A.实验动物
实验动物与实验实施例3中描述的相同。
B.甲状腺功能减退症的诱导
基于本领域已知的常规方法(NeuroEndocrinolLett.1999;20:311-14;ToxicolSci.2002;69:79-91;KoreanJOrientPhysiolPathol.2010;24:630-7),通过施用丙基硫氧嘧啶(PTU)制备甲状腺功能减退症动物模型。特别地,通过将100mg的PTU溶解到10ml的盐水溶液中并且每天一次皮下注射1ml/kg的容量到动物模型的背颈,持续28天的时间,诱导甲状腺功能减退症。另一方面,在完好对照组中,以如上描述的相同方式将相同量的盐水溶液代替PTU施用相同的时间(图5)。
(2)施用来自蓝靛果果实的提取物对治疗甲状腺功能减退症的效果
A.实验物质的施用
针对如上制备的甲状腺功能减退症动物,将在实施例1-1中制备的500、250和125mg/kg来自蓝靛果果实的提取物(BH)分别溶解在灭菌的蒸馏水中,在PTU处理之前2周将5ml/kg的容量一天一次强制性地口服施用连续42天。另一方面,LF,实验组,也被溶解在灭菌的蒸馏水中,并且以如以上所述相同的方式将250mg/kg的容量口服施用相同的时间。
将0.5mg/kg的LT4溶解在盐水溶液中,并且从PTU处理日起以如上所述相同的方式将1ml/kg的容量一天一次腹腔注射施用连续28天(表6、图5)。
表6
接着,通过观察每组大鼠的重量改变、甲状腺重量改变、血液中甲状腺激素含量改变(TSH、T3和T4)以及甲状腺中组织病理学变化(其中细胞被切割的甲状腺的总厚度和甲状腺滤泡的平均直径),证实对治疗甲状腺功能减退症的效果。
B.重量的改变
在甲状腺功能减退症的情况下,一般都知道因为代谢延迟、代谢减慢以及甲状腺激素分泌不足而组织中糖蛋白沉积,发生重量增加。然而,为了弥补由甲状腺功能减退症引起的重量增加,痩素分泌可能增加,并且因此,食欲可能下降,并且可能诱导体重下降(KoreanEndocrinologyJournal,17(2):197-205,2002.)。然而,因为已知施用至少10mg/kgPTU诱导显著的体重下降(ToxicolSci69(1):79-91,2002),一般地,显著的体重下降被认为在PTU-诱导的甲状腺功能减退症动物模型中被诱导(LifeSci84(11-12):372-379,2009)。
作为实验的结果,与完好对照组相比,在PTU对照组中,在PTU施用后两周识别出重量的明显下降,并且在4周PTU施用期间和6周实验前期间重量增加也明显减小。然而,证实在LF250mg/kg和BH(500、250和125mg/kg)口服施用组中重量的减小和重量增加被明显地抑制。结果表明BH有效地抑制由PTU-施用甲状腺功能减退症引起的体重下降(表7、图6)。
表7
数值表示为八只大鼠的平均值±S.D.
ap<0.01,通过LSD测试,与完好对照相比
bp<0.01和cp<0.05,通过LSD测试,与PTU对照相比
dp<0.01和ep<0.05,通过LSD测试,与LF250mg/Kg相比
fp<0.01,通过MW测试,与完好对照相比
gp<0.01,通过MW测试,与PTU对照相比
hp<0.01,通过MW测试,与LF250mg/Kg相比
C.甲状腺的改变
在PTU施用对照组中,证实与未施用PTU的完好对照组相比,甲状腺明显地生长并且甲状腺的绝对和相对重量也明显地增加。
另一方面,与PTU对照组相比,在包括LT4施用组和BH治疗组的所有实验组中,分别识别出绝对和相对的甲状腺重量的明显的减小。特别地,与LF(250mg/kg)施用组相比,在BH(500mg/kg、250mg/kg和125mg/kg)施用组中甲状腺重量减小是相当大的(表8)。
表8
数值表示为八只大鼠的平均值±S.D.
ap<0.01和bp<0.05,通过LSD测试,与完好对照相比
cp<0.01,通过LSD测试,与PTU对照相比
dp<0.01,通过LSD测试,与LF250mg/Kg相比
ep<0.01,通过MW测试,与完好对照相比
fp<0.01和gp<0.05,通过MW测试,与PTU对照相比
hp<0.01,通过MW测试,与LF250mg/Kg相比
D.血液中甲状腺激素含量的改变
与未施用PTU的完好对照组相比,在PTU施用对照组中血液中TSH含量明显增加并且血液中T3和T4含量明显减小。
另一方面,与PTU对照组相比,在包括LT4施用组和BH治疗的大鼠的所有的实验组中,分别证实了TSH含量的明显降低和T3和T4含量的明显增加。特别地,在BH(500、250和125mg/kg)施用组中证实了TSH含量的明显降低和T3和T4含量的明显增加(表9)。
表9
数值表示为八只大鼠的平均值±S.D.
ap<0.01和bp<0.05,通过MW测试,与完好对照相比
cp<0.01和dp<0.05,通过MW测试,与PTU对照相比
ep<0.01和fp<0.05,通过MW测试,与LF250mg/Kg相比
E.甲状腺的组织病理学观察
证实与未施用PTU的完好对照组相比,在PTU施用对照组中甲状腺的总厚度增加并且平均甲状腺滤泡直径明显减小。这表明甲状腺的生长由滤泡中的胶质物质的减少引起。
另一方面,证实与PTU对照组相比,在包括LT4施用组和BH治疗的大鼠的所有实验组中甲状腺的总厚度明显地减小并且平均甲状腺滤泡直径明显地增加。特别地,与LF250mg/kg施用组相比,在BH(500、250和125mg/kg)施用组中效果甚至更明显(表10)。
表10
数值表示为八只大鼠的平均值±S.D.
ap<0.01和bp<0.05,通过LSD测试,与完好对照相比
cp<0.01,通过LSD测试,与PTU对照相比
dp<0.01和ep<0.05,通过LSD测试,与LF250mg/Kg相比
fp<0.01,通过MW测试,与完好对照相比
gp<0.01,通过MW测试,与PTU对照相比
hp<0.01,通过MW测试,与LF250mg/Kg相比
(3)评估施用来自蓝靛果果实的提取物对生殖器官的影响
A.生殖器官的重量的改变
与完好对照组相比,在PTU施用对照组中,观察到了睾丸和附睾的明显萎缩以及睾丸、附睾和前列腺的相对和绝对重量的明显减小。
另一方面,与PTU对照组相比,在LF施用组和BH治疗组中分别识别了睾丸、附睾和前列腺的相对和绝对重量的明显增加。相反,与PTU对照组相比,在LT4施用组中睾丸、附睾和前列腺的相对和绝对重量明显下降(表11和12)。
表11
数值表示为八只大鼠的平均值±S.D.
ap<0.01和bp<0.05,通过LSD测试,与完好对照相比
cp<0.01,通过LSD测试,与PTU对照相比
dp<0.01,通过LSD测试,与LF250mg/Kg相比
ep<0.01,通过MW测试,与完好对照相比
fp<0.01和gp<0.05,通过MW测试,与PTU对照相比
hp<0.01,通过MW测试,与LF250mg/Kg相比
表12
数值表示为八只大鼠的平均值±S.D.
ap<0.01和bp<0.05,通过LSD测试,与完好对照相比
cp<0.01和dp<0.05,通过LSD测试,与PTU对照相比
ep<0.01和fp<0.05,通过LSD测试,与LF250mg/Kg相比
gp<0.01和hp<0.05,通过MW测试,与完好对照相比
ip<0.01和jp<0.05,通过MW测试,与PTU对照相比
kp<0.01和lp<0.05,通过MW测试,与LF250mg/Kg相比
B.血清中性激素含量的改变
与完好对照组相比,在PTU施用对照组中观察到了明显增加水平的血清滤泡刺激激素以及明显降低水平的睾酮和二氢睾酮(DHT)。
另一方面,与PTU对照组相比,在LF施用组和BH治疗组中分别识别出了明显降低水平的血清滤泡刺激激素和明显增加水平的睾酮和DHT。相反,与PTU对照组相比,在LT4施用组中血清滤泡刺激激素的水平明显地增加并且睾酮和DHT的水平降低(表13)。
表13
数值表示为八只大鼠的平均值±S.D.
ap<0.01,通过LSD测试,与完好对照相比
bp<0.01和cp<0.05,通过LSD测试,与PTU对照相比
dp<0.01和ep<0.05,通过LSD测试,与LF250mg/Kg相比
fp<0.01和gp<0.05,通过MW测试,与完好对照相比
hp<0.01和ip<0.05,通过MW测试,与PTU对照相比
jp<0.01和kp<0.05,通过MW测试,与LF250mg/Kg相比
C.睾丸抗氧化剂防御系统的改变
与完好对照组相比,在PTU施用对照组中观察到了睾丸中脂质过氧化的小降低、H2O2水平的明显增加和睾丸内超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)活性的明显降低。
另一方面,与PTU对照组相比,在LF施用组和BH治疗组内分别识别出了H2O2水平的明显降低和睾丸内SOD和CAT活性的增加的水平。相反,与PTU对照组相比,在LT4施用组中,H2O2水平明显地增加并且SOD和CAT活性明显地降低(表14)。
表14
数值表示为八只大鼠的平均值±S.D.
ap<0.01,通过LSD测试,与完好对照相比
bp<0.01,通过LSD测试,与PTU对照相比
cp<0.01和dp<0.05,通过LSD测试,与LF250mg/Kg相比
ep<0.01和fp<0.05,通过MW测试,与完好对照相比
gp<0.01,通过MW测试,与PTU对照相比
hp<0.01,通过MW测试,与LF250mg/Kg相比
D.生殖器官的组织病理学观察
与完好对照组相比,在PTU施用对照组中观察到了明显的改变:(1)降低的细精管的平均直径和在I和II期中细精管的比率,(2)附睾管头的降低的平均直径和附睾管的增加的比率;以及(3)前列腺管上皮的降低的平均厚度和前列腺管的增加的比率。
另一方面,与PTU对照组相比,在LF施用组和BH治疗组中分别发现显著的观察:(1)细精管的增加的平均直径和在I和II期中细精管的比率降低,(2)附睾管头的增加的平均直径和附睾管的降低的比率;以及(3)前列腺管上皮的增加的平均厚度和前列腺管降低的比率。相反,与PTU施用对照组相比,在LT4施用组发现明显的观察:(1)降低的细精管平均直径和I和II期中细精管的比率,(2)附睾管头的降低的平均直径和附睾管的增加的比率;以及(3)前列腺管上皮的减小的平均厚度和前列腺管的增加的比率(表15)。
结果表明,BH对于(1)由甲状腺功能减退症引起的细精管、附睾头和前列腺管的萎缩和(2)抑制精子数量的减少是有效的。
表15
数值表示为八只大鼠的平均值±S.D.
ap<0.01,通过LSD测试,与完好对照相比
bp<0.01,通过LSD测试,与PTU对照相比
cp<0.01,通过LSD测试,与LF250mg/Kg相比
dp<0.01和ep<0.05,通过MW测试,与完好对照相比
fp<0.01和gp<0.05,通过MW测试,与PTU对照相比
hp<0.01和ip<0.05,通过MW测试,与LF250mg/Kg相比
实验实施例5:在来自蓝靛果果实的提取物中甜菜碱含量的测量
将用于定量的测试液体与来自蓝靛果果实的提取物均匀混合。将1g混合物添加至50ml水中,进行超声提取1小时,并且用具有0.45μm或更小孔尺寸的薄膜过滤器过滤。
利用Agilent的1100系列(AgilentTechnologies,SantaClara,CA,USA)、AgilentG1315BDAD检测器和YMC-PackPolyamineII(ShimadzuCorp.,日本东京;4.6×250mm,5μm)进行HPLC。在室温下分析柱温,UVD的波长是210nm,并且乙腈(Sigma-Aldrich,St.Loiuise,MO,USA)和水的混合物(85:15)用作流动相。将10μl样品以1.0ml/min的流速注入,并且基于保留时间进行量化。利用峰-面积方法对样品进行3次重复的量化。另一方面,在制备标准未稀释溶液——其每1ml含有1μg甜菜碱——之后,稀释的溶液被指定为标准溶液。
作为利用HPLC系统测量BH中甜菜碱含量的结果,观察到了4.54%(4.45%至4.63%)的平均含量(图4)。
制备实施例1:粉末胶囊剂的制备
将100mg在实施例1中制备的热水提取物与14.8mg乳糖、3mg结晶纤维素和0.2mg硬脂酸镁混合。利用合适的设备将混合物填充到5号明胶胶囊。
粉剂胶囊剂组成如下:
活性成分:100mg
乳糖:14.8mg
结晶纤维素:3mg
硬脂酸镁:0.2mg
制备实施例2:注射液的制备
含有100mg实施例1中制备的热水提取物的注射液制备如下。将100mg在实施例1中制备的热水提取物、600mg氯化钠和100mg抗坏血酸溶解在蒸馏水中,并且将最终体积调节至100ml。将该溶液放置在瓶中,并且在120℃加热并消毒30分钟。
注射液组成如下:
活性成分:1000mg
氯化钠:6000mg
抗坏血酸:1000mg
蒸馏水:适量
制备实施例3:粉剂的制备
基于KoreanPharmacopoeiaGeneralMedicationProvisions公开的制备粉剂的方法,利用如下组成制备粉剂。
1)每个药囊含有:
来自活性成分的提取物(干燥粉剂):100mg
乳糖:100mg
滑石粉:10mg
2)每个药囊含有:
活性成分的水可溶部分:100mg
乳糖:100mg
滑石粉:10mg
制备实施例4:片剂的制备
基于KoreanPharmacopoeiaGeneralMedicationProvisions公开的制备片剂的方法,利用如下组成制备片剂。
1)每个片剂含有:
来自活性成分的提取物(干燥粉剂):100mg
玉米淀粉:100mg
乳糖:100mg
硬脂酸镁:2mg
2)每个片剂含有:
活性成分的水可溶部分:100mg
玉米淀粉:100mg
乳糖:100mg
硬脂酸镁:2mg
制备实施例5:胶囊剂的制备
基于KoreanPharmacopoeiaGeneralMedicationProvisions公开的制备胶囊剂的方法,利用如下组成制备胶囊剂。
1)每个胶囊剂含有:
来自活性成分的提取物(干燥粉剂):100mg
玉米淀粉:100mg
乳糖:100mg
硬脂酸镁:2mg
2)每个胶囊剂含有:
活性成分的水可溶部分:100mg
玉米淀粉:100mg
乳糖:100mg
硬脂酸镁:2mg
制备实施例6:注射液的制备
基于KoreanPharmacopoeiaGeneralMedicationProvisions公开的制备注射液的方法,利用如下组成制备注射液。
1)每个安瓿瓶(2ml)含有:
来自活性成分的提取物(干燥粉剂):50mg
无菌的注射用蒸馏水:适量
pH调节剂:适量
2)每个安瓿瓶(2ml)含有:
活性成分的水可溶部分:50mg
无菌的注射用蒸馏水:适量
pH调节剂:适量
制备实施例7:溶液的制备
基于KoreanPharmacopoeiaGeneralMedicationProvisions公开的制备溶液的方法,利用如下组成制备溶液。
1)每个溶液(100ml)含有:
来自活性成分的提取物(干燥粉剂):1mg
异构酶:10g
甘露醇:5g
纯化水:适量
2)每个溶液(100ml)含有:
活性成分的水可溶部分:100mg
异构酶:10g
山梨醇:5g
纯化水:适量
本文公开的示例性实施方式仅为了说明性的目的并且不应当被解释为限制本发明的范围。相反,本发明意欲不仅覆盖示例性的实施方式而且也覆盖各种改变、改进、等价物和其它实施方式,其可包括在由所附的权利要求限定的本发明的精神和范围内。
Claims (9)
1.一种用于预防或治疗甲状腺疾病的药物组合物,其包括作为活性成分的来自蓝靛果果实的提取物。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中用水、有机溶剂或其混合物提取所述来自蓝靛果果实的提取物。
3.根据权利要求1所述的组合物,其中所述甲状腺疾病是甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺结节或甲状腺炎。
4.根据权利要1所述的组合物,其中所述组合物被配制为选自以下的任一种形式:片剂、丸剂、粉剂、颗粒、胶囊剂、混悬剂、药液、乳剂、糖浆剂、无菌水溶液、非水溶液、冻干产品和栓剂。
5.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物抑制或改进由甲状腺功能缺陷引起的生殖器官中的损伤。
6.一种用于改进甲状腺功能的食品组合物,其包括作为活性成分的来自蓝靛果果实的提取物。
7.一种用于改进或治疗甲状腺疾病的方法,其包括将来自蓝靛果果实的提取物施用至被怀疑有甲状腺疾病的患者。
8.来自蓝靛果果实的提取物用于制备预防或治疗甲状腺疾病的药物的用途。
9.来自蓝靛果果实的提取物用于制备预防或治疗甲状腺疾病的食品的用途。
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